HU201928B

HU201928B - ELJÁRÁS 2-GUANIDINO-4-(2-METlL-4- — IMID AZOLIL ) —TIAZOL— SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Info

Publication number: HU201928B
Application number: HU524586A
Authority: HU
Inventors: Paul D Hill; William M Snyder; Stanley W Walinsky
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-10-29
Filing date: 1986-10-29
Publication date: 1991-01-28

Abstract

Λ találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü vegyületek - a képletben R benzil- csoport vagy 3-5 szénatomos alkilcsoport és R1 1-4 szénatomos alkilcsoport - és azok sói előállítására oly módon, hogy egy (III, általános képletü vegyületet és egy savkatalizátort, vagy a (III) általános képletü vegyület savaddiciós sóját legalább egy mólekvivalens RNH2 általános képletü aminnal reagáltatnak oldószer nélkül vagy a reakció körülményei között közömbös oldószerben. A leírás terjedelme: 5 oldal, 2 rajz, 3 ábra

Description

A találmány tárgya az (1) általános képletű guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazolok, valamint ezek előnyös tulajdonságú kristályos, hidratált dihidrokloridsójának előnyös előállítási eljárása.

A 4 560 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Reiter a 2—{l— -pentil-3-guanidino )-4-( 2-metil-4-imidazolil)~ ' -tiazolt és különböző analógjait ismerteti, amely vegyületek gyomorfekély-ellenes hatást mutatnak. A fenti szabadalmi leii'ásban további részletek találhatók a gyógyászati készítményekre és a gyomorfekély ezekkel a vegyületekkel való gátlásának módjára vonatkozóan.

Reiter a szóban forgó vegyületeket az I. reakcióvázlatnak megfelelően állította elő, ahol a képletekben R benzilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkilcsoport és R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoport. A termékeket általában dihidrobromidsóik formájában különítették el, és aztán alakították át a szabad bázison keresztül az előnyös dihidrokioridsókká. Ez az eljárási mód toxikus reagenseket, igy nátrium-diciánamidot és hidrogén-szulfidot alkalmaz, amelyek környezeti problémákat jelentenek. Különösen a hidrogén-szulfid nagy feleslegének alkalmazása vagy más esetben a hidrogén-szulfid nyomás alatti alkalmazása olyan gondokat jelent, amelyek korlátozzák a sarzsok méretét. Ez a régi eljárás emellett egyáltalán nem rugalmas, azaz minden előállítani kívánt (1) általános képletű vegyület esetében a teljes reakciósort el kell végezni.

A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítása egy savkatalizált amin-kicserélődési reakcióval, amelyet úgy valósítunk meg, hogy egy RNH2 általános képletű aminnal reagáltatunk egy (III) általános képletű 2-guanidino-4-(2-alkil-4-imidazolil)-tiazolt, amikor is közvetlenül a fentebb meghatározott (I) általános képletű vegyület képződik. A reakciót oldószer nélkül vagy a reakció körülményei között közömbös oldószer jelenlétében végezzük.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint egy (III) általános képletű vegyület savval képzett sóját, például dihidrokloridját az amin legalább egy mólekvivalensével oldószer nélkül vagy a reakció körülményei között közömbös oldószer vagy oldószerek jelenlétében, előnyösen az amin feleslegében reagáltatjuk, és így közvetlenül a megfelelő (I) általános képletű vegyület savval képzett sója keletkezik.

A reakció körülményei között közömbös oldószer kifejezés egy olyan oldószerre utal, amely a kiindulási anyagokkal, a közbenső termékkel vagy a termékekkel nem lép olyan kölcsönhatásba, amely a kívánt termék hozamát csökkentené. Az 1-5 szénatomos alkilcsoport olyan egyenes vagy elágazó szénláncű csoportot jelent, amely 1-5 szénatomot tartalmaz. R¹ előnyösen metilcsoport; R előnyös jelentése pedig benzil-, pentil- vagy 2-metil-butil-csoport.

A jelen találmány kiterjed a kristályos

2-( l-pentil-3-guanidino-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrátra is. Ez a vegyület megkülönböztetett előnyökkel bír a korábbi Reiter által előállított vízmentes dihidrokloriddal szemben, amely amorf, kevésbé könyilyen tisztítható, és olyan tulajdonságai vannak, amelyek általában kevésbé teszik alkalmassá formálásra és ember esetében a gyógyszerként való alkalmazásra.

A találmány szerinti eljárás könnyen megvalósítható. Ha közvetlenül az (I) általános képletű guanil-tiazol-származékot állítjuk eló, a reakcióhoz a (III) általános képletű vegyület elkülönített egy vagy két molekula savval alkotott sóját használjuk, amely egyúttal a szükséges sav katalizátort is biztosítja. A savkatalizátor lehet erős sav, például hidrogénbromid, hidrogén-klorid, p-toluolszulfonsav, vagy gyenge sav, például ecetsav vagy ammónium-klorid. A legelőnyösebb, ha a (III) általános képletű vegyület dihidrokloridját alkalmazzuk. A sót legalább egy mólekvivalens RNH2 általános képletű aminnal melegítjük. A hőmérséklet általában jóval a szobahőmérséklet felett van, azonban nem kritikus vonása a jelen találmánynak; így az 50 és 150 °C közötti tartomány általában kielégítő, a 95-115 °C közötti pedig az előnyös. Ha az amin forráspontjánál magasabb hőmérsékleten dolgozunk, a reakciót nyomás alatt kell végeznünk. Kívánt esetben a reakciót egy, a reakció körülményei között közömbös oldószerben, mint hígitószerben hajtjuk végre, azonban előnyösen úgy járunk el, hogy a komponenseket az amin feleslegének jelenlétében, például 5-20 mólekvivalens aminban reagáltatjuk.

A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket a 4 374 843 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban LaMattina és munkatársai által ismertetett eljárással állítjuk elő. Az R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet LaMattina és munkatársai monohidrobromidsóként izolálták. Az utóbbi előállítása dihidrobromidsó formájában előnyösebb (Cue, 1986 áprilisában nyilvánosságra hozott 178,123 számú európai szabadalmi bejelentés). Az utóbbit könnyű a bázison keresztül más savval képzett sóvá, jelen esetben az előnyös dihidrokloridsóvá alakítani.

Az amin-kicserélési reakciókat szokásos vékonyréteg-kromatográfiás és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárásokkal követjük.

A találmány szerinti kristályos 2-(l-pentil-3-guariidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrátot adott esetben vízzel elegyedő oldószerrel, például acetonitrillel elegyített híg vizes sósavból, 0-50 °C-on végzett kristályosítással kapjuk. Kívánt esetben a terméket vizes oldószerekből, például víz és acetonitril elegyéből kristályosit3

HU 201928 Β juk át a fenti hőmérséklet-tartományban. Az 50 °C alatti hőmérsékleten és környezeti nyomáson a trihidrát stabil, így megmarad kristályos trihidrát formában. 50 °C feletti hőmérsékleten (például 70 '’C-on és környezeti nyomáson) lassan elveszti a hidratációs vizet, de könnyen visszanyeri, ha szobahőmérsékleten és nagy relatív nedvességtartalmú helyen tároljuk. A trihidrát jellegzetes erős hőelnyelést mutat 107-109 °C-on a differenciál termogravimetriás vizsgálat során.

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak.

1. példa

2-(l-Pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-in}idazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrat

A) Egy 3 nyakú, 50 ml-es lombikba, amelyet hűtővel, hőmérővel és mechanikai keverővei látunk el, 15,0 g (172 mmol) pentil-amint és 10,0 g (23,8 mmol) 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidrokloridot mérünk be. A sűrű szuszpenziót forrásig (104 °C-ra) melegítjük nitrogén alatt, és körülbelül 90 °C-on a reakcióelegy homogénné válik. A reakcióelegyet 19 órán át forraljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás és nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálatok azt mutatják, hogy a reakció teljesen végbement. A sűrű, barna színű szirupot 50 °C-ra hűtjük és 130 ml acetont, majd 12 ml tömény sósavat adunk hozzá. Szilárd anyag kiválása indul meg. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és 1 órán át granuláljuk. A piszkosfehér szinű szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk. A nyers száraz szilárd anyag tömege 6,93 g (48,8%).

A nyers teméket 80 ml 45 °C hőmérsékletű aceton-víz 1:1 térfogatarányú elegyben oldjuk, majd 1,0 g aktív szenet adunk hozzá. A szénnel kezelt oldatot diatomafölddel bélelt tölcséren keresztül szűrjük, és a szűrőréteget még 11 ml aceton-víz 1:1 térfogatarányú eleggyel mossuk. A szűrletet tiszta lombikba visszük és jégfürdöben hűtjük. Lassan 32 ml tömény sósavat adunk hozzá. A tömény sav körülbelül 20%-ának hozzáadása után megindul a szilárd anyag kiválása. Amikor a sav adagolását befejeztük, a szilárd anyagot 1 órán át szobahőmérsékleten granuláljuk. A fehér szilárd anyagot acetonnal mossuk, majd levegőn szárítjuk, így 5,85 g (41,5% összhozam) kristályos trihidrát-dihidrokloridsót kag púnk. A polarizációs mikroszkóppal végzett vizsgálut tűszerű kristályokat mutat. A differenciál terniogravimetriás görbe 107-109 °C-nál nagy höelnyelést mutat, amely vákuumban, hőközlés nélkül végzett szárítás után változatlan.

Elemi analízis a <3ΐ3Η2θΝ65·2Η01·3Η2θ összegképlet alapján:

számított:

c	37.22%,	H	6.74%,	N 20.04%,
15 S talált:	7.64%,	Cl	16.90%,	H2O 12.87%;
C	36.97%,	H	6.57%,	N 19.89%,
S	7.82%,	Cl	16.83%,	H2O 13.32%.

A termék 50 °C feletti hőmérsékleten tárolva vizet veszt. Például egy hét alatt 70 °C-on a víztartalom 5,69%-ra csökken. Szobahőmérsékleten és 84% relatív nedvességtartalom mellett két hét alatt a trihidrát üjraképzödik.

Elemi analízis:

talált: C 37.02%, H 6.66%, N 19.83%,

HzO 13.45%.

Ha az anyagot vákuumban 65 °C-on súlyállandóságig szárítjuk, a kapott vízmentes termék a mikroszkopikus vizsgálat szerint amorf. A differenciál termogravimetriás vizsgálat során 107-109 °C-nál hőelegyedés már nem észlelhető.

A HPLC analíziseket mikroBONDAPAK C18 oszlopon (7,8 mm belső átmérő x 30 cm) UV detektor (254 nm) alkalmazásával végezzük.

Eluálószerként vizes puffer és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használunk 1 ml/perc sebességgel. A puffer 0,05 M kálium-dihidrogén-foszfátot, 0,01 M nátrium-hexánszulfonátot és 0,1% trietil-amint tartalmaz, amelynek pH-ját foszforsavval 3,0-ra állítjuk.

A vékonyréteg-kromatográfiás analíziseket Merck elóregyártott szilikagél lemezeken (60F-254, végezzük, futtatóelegyként metanol: viz:dietil-amin 20:4:1 térfogatarányú ele50 gyet használunk.

A mólarányok, a reakcióidő és a hőmérséklet változtatása a következő eredményekhez vezet:

HU 201928 Β

	Változók			Összhozam
Amin	Sav	Hőmérsék-	Idő	Nyers	Átkristá-
mólekvi-	(mólekvi-	let	(óra)	(X)	lyositott
v&lens	valens)	(°C)			(X)
5.1	HC1 (2.0)	104	19	48
10.0	HC1 (2.0)	102	24	38	32
10.0	HC1 (2.0,	102-107	19	48	43
17.6	HC1 (2.0)	103	17.5	43	—
13.4	HOAc* (1.0,	104	32	60	—
13.4	PTS^b (1.0,	104	18	61^c	—

ecetsav p-toluolszulfonsav HPLC vizsgálat alapján

B) A 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol amorf dihidrokloridját a 4 560 690 számú amerikai .egyesült államokbeli szabadalmi leirás 5. példája ezerint készítjük. A leirás szerint 8,1 g dihidrobromidsót 150 ml vízben 50 °C-on feloldunk. 1 óra alatt, keverés közben 8,86 g Na2CO3-H2O 80 ml vizzel készült oldatát adjuk hozzá. A keverést még egy félórán át szobahőmérsékleten folytatjuk, a bázist szűréssel elkülönítjük és 48 órán át vákuumban szárítjuk, nem teljesen vízmentesre. Az anyagot 200 ml acetonban felvesszük, szűrés után tiszta oldatot kapunk, amelyet 3,4 ml 12 n sósavval megsavanyitunk és 100 ml friss acetonnal hígítunk. A kivált anyagot szűrjük, 60 °C-on vákuumban 24 órán át szárítjuk, igy 6,3 g amorf dihidrokloridot kapunk, amelynek elemi analízise a 0ΐ3Η»Ν53·2Η01·0,5Η2θ összegképletre helyes eredményt adott.

számított:

C 41.71X, Η 6.19X, talált:

C 41.90X, Η 6.20X,

41.60X, 6.23X,

N 22.45X;

N 22.55X, 22.48X.

Ebből a termékből 3,01 g-ot 75 ml vízben oldunk keverés közben. Az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, 15 percen át keverjük, majd szűrjük az. elegyet. A szűrlethez 25 ml tömény sósavat adunk. Néhány percen belül a kristályosodás megindul. A kristályos, cim szerinti terméket egy órán át granuláljuk, majd szűréssel összegyűjtjük, 4 ml vizzel mossuk és 18 órán ét szárítjuk, igy 2,9 g terméket kapunk, amelynek víztartalma 12,6X; fizikai tulajdonságai megegyeznek az A) módszerrel előállított termékével. Adott esetben a kapott terméket Kis mennyiségű acetonnal mossuk vagy 60 ml acetonitrillel két órán át keverjük, majd ismét szűrjük a száradás elősegítése érdekében.

A terméket kívánt esetben úgy kristályosítjuk át, hogy a trihidrátból 3,4 g-ot 34 ml vízben 50 °C-on oldunk. 180 ml acetonitrilt adunk a kapott oldathoz, miközben hőmérsékletét 50 °C-on tartjuk. Az elegyet lassan, keverés közben 20 °C-ra hűtjük. A kristályosodás 32 °C-on kezdődik meg. A terméket trihidrát formájában (víztartalom 12,95X) nyerjük ki, amelynek fizikai tulaj20 donságai változatlanok.

2, példa

2-fi - (2-Metil-butil)-3-guanidino]-4-(2-metil-4-imidazolill-tiazol

500 ml-es háromnyakú gömblombikba 125,0 g (1,43 mól) racém 2-metil-butil-amint és 42,2 g (0,143 mól) 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidrokloridot adunk. Az elegyet forrásig (97 °C-ra) melegítjük, és igy gyorsan biborszinű oldat keletkezik. Az oldatot 19 órán át forraljuk, a HPLC analízis szerint a reakció ennyi idő alatt teljesen végbemegy. Az illékony komponenseket a reakcióelegyböl atmoszferikus desztillációval eltávolítjuk, majd a 70 °C-ra hütött koncentrátumot 525 ml acetonban oldjuk. Erőteljes keverés közben 50 ml tömény sósavat adunk lassan az oldathoz, igy sűrű szuszpenziót kapunk, amelynek hőmérséklete 40 °C. Az elegyet 25 °C-ra hűtjük és két órán át granuláljuk. A szilárd anyagot szűrjük, 100 ml acetonnal mossuk, majd szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk. 36,5 g (70X) rózsaszínes szilárd anyagot kapunk.

A nyers terméket 316 ml acetonban és 316 ml vízben oldjuk, majd 2,0 g aktivált szenet adunk hozzá. 10 perces keverés után az elegyet diatomaföldön keresztül szűrjük, és így sárga színű szűrletet kapunk. Ehhez lassan tömény sósavat adunk zavarosodásig, majd az elegyet 5 percig keverjük, igy sűrű fehér szuszpenzió keletkezik. A maradék 173 ml tömény sósavat is hozzáadjuk a szuszpenzióhoz és 1,5 órán át 25 °C-on granuláljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és egy éjszakán át vákuuro60 bán szárítjuk. 33,2 g fehér, kristályos trihidrát-dihidrokloridot kapunk, az átkristályositás hozama 92X.

3. példa

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
2-(l-Benzil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolilf-tiazol

Az elózó példában leírt eljárást követve, benzil-amint és 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidrokloridot 2 órán át 110 °C-on reagáltatva HPLC analízissel meghatározva 24-44% nyers, cím szerinti terméket kapunk. Op.: 306-307 °C (dihidroklorid), 273 °C (dihidrobromid)

4. példa

100 mgA 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazolt tartalmazó kapszula előállítása

A) A következő anyagokat a megjelölt tömegarányban alaposan összekeverjük:

2-( l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid-trihidrét 144.9¹ vízmentes tejcukor . 173.8 keményítő 1500 173.8 magnézium-sztearat 7.5 * A 144,9 mg dihidroklorid-trihidrát 100 mg vízmentes szabad bázissal ekvivalens, azaz 100 mg aktivitású (100 mgA).

Megfelelő méretű kemény zselatin kapszulákat a fenti keverék 500-500 mg-javai megtöltünk, igy a kapszulák 100 mgA hatóanyagot tartalmaznak. Ezek a kapszulák jó kémiai és fizikai stabilitást mutatnak kihívó körülmények között való tárolás során (15 perc alatt 96% hatóanyag-felszabadulás vízben, a szokásos oldási módszerekkel).

50 mgA hatóanyag-tartalmú kapszulákat hasonló módon készítünk 7.2,5 tömegrész dihidroklorid-trihidrátból, 211,2 tömegrész vízmentes tejcukorból, 211,2 tömegrész 1500-as keményítőből és 5,1 tömegrész magnézium-sztearátból álló 500 mg keverék alkalmazásával.

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíci5 ós sóik - a képletben R benzilcsoport vagy
3-5 szénatomos alkilcsoport és R¹ 1-4 ezénatomos alkilcsoport - előállítására azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet és egy savkatalizátort, vagy a (III)

10 általános képletű vegyület savaddíciós sóját legalább egy mólekvivalens RNH2 általános képletű aniinnal reagáltatunk oldószer nélkül vagy a reakció körülményei között közömbös oldószerben, majd kívánt esetben az (I) álta15 lános képletű bázist savaddíciós sójából felszabadítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹helyén melilcsoporlol tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jelle20 mez ve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület savaddíciós sóját reagáltatjuk az amin

25 moláris feleslegében.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület dihidrokloridsóját reagáltatjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás R he30 lyén penlilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás R he35 lyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás R he40 lyén 2-metil-butil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. A 3. igénypont szerinti eljárás R he45 lyén pentilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításéra, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (III) általános képletű vegyület acetátsóját alkalmazzuk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a (III) általános képletű vegyület p-toluolszulfonsavas sóját alkalmazzuk.