HU201763B - Process for producing imidazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

Találmányunk új imidazodiazepin-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű imidazodiazepin-származékok és az e vegyűleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására (a képletben

A a két oC- és β-jelzésű szénatommal együtt valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot képez;

R^l jelentése valamely (d) vagy (e) általános képletű csoport;

R² jelentése hidrogénatom és

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R² és R¹ együtt dimetilén- vagy trimetilén-csoportot képeznek;

R⁴ és R⁵ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy halogénatom vagy R⁴ 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és R⁵ hidrogénatomot;

R⁶ jelentése hidrogénatom, halogénatom; adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetben egy oxocsoporttal vagy egy hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesi, tett 3-7 szénatornos cikloalkilcsoport;

és amennyiben R² és R³ együtt dimetilénvagy trimetilén-csoportot képeznek, úgy az (I) általános képletű vegyületekben levő ^-jelzésű szénatom (S)- vagy (R, S)-konfigurációjú, és amennyiben az (e) vagy (d) képletben R⁶ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a (d) általános képletű csoportban levő kettőskőtés E- és/vagy Z-konfígurációjú).

Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek betegségek kezelésére vagy megelőzésére (különösen konvulziók, szorongásos állapotok, feszült állapotok, izgalmi állapotok és alvászavarok kezelésére vagy megelőzésére és/ /vagy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokra kifejtett egyes vagy összes hatásainak részleges vagy teljes szelektív antagonizálására/ illetve a fenti indikációs területeken hatásos gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A leírásban használt .kis szénatomszámú ' jelző általában legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat és vegyieteket jelöl. A .kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butilcsoport stb.). A .kis szénatomszámú alkoxicsoport kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó, a fentiekben meghatározott kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik. Az .arilcsoport kifejezésen adott esetben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy halogén-helyettesitót stb. hordozó monociklusos aromás szénhidrogéncsoportok értendők. A .halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel feltéve, hogy mást nem közlünk.

A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok illetve cikloalkil-alkil-csoportok példáiként az alábbi csoportokat említjük meg: ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopropil-metil-, diciklopropil-metil- és 1-ciklopropil-etil-csoport. A hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített alkil- vagy cikloalkil-csoport, pl. valamely alábbi csoport lehet: hidroxi-metil-, metoxi-metil-, 1-hidroxi-etil-,

1-metoxi-etil-, 1-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-2-propíl-, 2-metoxi-2-propil-, 2-etoxi-2-propil-, 3-hidroxi-3-pentil-, 1-hidroxi-l-ciklobutil—, 1-hidroxi-l-ciklopentil-, 1-metoxi-l-ciklopentil-, 1-oxo-etil- és diciklopropil-hidroxi-metil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekben R¹ helyén levő (d) általános képletű csoport pl. vinil-, 1-propenil-, 1-pentenil- vagy 2-klór-vinil-csoport lehet; R¹ azonban előnyösen valamely (e) általános képletű csoportot képvisel.

R⁶ jelentése előnyösen hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxi—alkil—, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(4-7 szónatomos cikloalkil)-, kis szénatomszámú alkoxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-! kis szénatomszámú alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(kis szénatomszámú hidroxi-alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil—(kis szénatomszámú alkoxi-alkil)-csoport. R⁶ különösen előnyösen hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, l-hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, 1—(kis szénatomszámú alkoxi)-alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-hidroxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, l-(kis szénatomszámú alkoxi)-(4-7 szénatomos cikloalkil)vagy 1-(3-7 szénatomos cikloalkil)-l-hidroxi-kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel. R⁶ jelentése legelőnyösebben kis szénatomszámú alkil-, l-hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, pl. metil-, etil-, izopropil-, tercier butil-, 3-pentil-, hidroxi-métil-, 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-2-propil-, 3-hidroxi-3-pentil- vagy cikiopropilcsoport.

Amennyiben R² jelentése hidrogénatom és R³ jelentése kis szénatomszémú alkilcsoportot képvisel, úgy R³ jelentése célszerűen

HU 201763 Β metilcsoport. Amennyiben R² és R³ együtt dimetilén- vagy trimetiléncsoportot képeznek, a γ-jelzésű szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú.

Amennyiben A jelentése (a) általános képletű csoport, úgy R⁴ és R⁵ közül célszerűen az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogénatomot vagy halogénatomot képvisel, így pl· R⁴ és R⁵ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy R⁴ hidrogénatomot ós R⁵ fluoratomot vagy R⁴ klóratomot és R⁵ hidrogénatomot képvisel.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyős képviselői az alábbi származékok: 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imídazo[ l,5-a][l,4]benzodíazepin-6-on; 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on;.

7-bróm-4,5-dihidro-3-( 3-hidroxi-3-metil-1-butimi )-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on;

7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on;

4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(3-metil-l-butinil)-6H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on; 7-klór-4,5-dihidro-3-( 3-hidroxi- l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és

7-klór-3-(ciklopropil-etinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-iraidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, R² és R³ jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R⁶¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom; adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetben egy oxocsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/ /vagy egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport: vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és Ar jelentése arilcsoport), majd kivánt esetben egy ily módon kapott (IV) általános képletű vegyületből (mely képletben A, R² és R³ jelentése a fent megadott; R⁶² jelentése hidrogénatom és Y jelentése halogénatom) hidrogén-halogenidet hasítunk le; vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületból (ahol A, R² és R³ a fent megadott és R⁶² és Y halogénatomot képvisel) hidrogén-halogenidet hasítunk le; vagy

c) valamely (VI) általános képletű vegyületet [mely képletben R² és R³ jelentése a fent megadott; X’ jelentése bróm- vagy jódatom és A’ jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben A' jelentése (a) általános képletű csoport és R⁴ és/vagy R⁵ halogénatomot képvisel, úgy ez a halogénatom fluorvagy klóratom, ha X’ brómatomot képvisel, illetve fluor-, klót— vagy brómatom, ha X’ jódatomot képviseli valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R⁶⁴ jelentése hidrogénatom; adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetben egy oxocsoporttal vagy egy hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport); vagy

d) valamely (VIII) általános képletű vegyületból [mely képletben A, R² és R³ jelentése a fent megadott és Z jelentése tri-(1-4 szénatomos alkil)-szilil-csoport], a Z csoportot lehasítjuk;

majd kivánt esetben egy, az a), c) vagy d) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

i) egy R¹ helyén (e) általános képletű csoportot és R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet erős bázis jelenlétében 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy halogén bevitelére képes szerrel, vagy egy oxocsoporttal és adott esetben egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkánnal, vagy egy oxocsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkánnal reagáltatunk; vagy (ii) egy (VIII) általános képletű vegyületból [mely képletben R², R³ és A jelentése a fent megadott és Z jelentése oC-hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport], a Z csoportot lehasitjuk; vagy (iii) egy R* helyén (d) vagy (e) általános képletű csoportot és R⁶ helyén hidroxilcsoporttal és adott esetben egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoportot vagy egy hidroxilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkilcsoport bevitelére képes szerrel kezelünk; és/ /vagy (iv) egy R^l helyén (d) vagy (e) általános képletű csoportot és R⁶ helyén oxocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben levó karbonilcsoportot redukálunk.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás első lépése során olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R¹ jelentése (d) általános képletű csoport, azonban R⁶ csak a (III) általános képletű kiindu-45

HU 201763 Β lási anyagokban levő R⁶¹ szimbólumnál megadott csoportokat jelentheti.

A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert és a szakember számára kézenfekvő módszerekkel könnyen előállíthatok. A (II) általános képletű kiindulási anyagok egyes képviselőinek előállítását a példákban részletesen ismertetjük. A (III) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő a megfelelő helyettesített foszfónium-halogenidekból (pl. metil-trifenil-foszfóniumbromidból, etil-trifenil-foszfónium-bromidból, butil- trifenil-foszfónium-bromidból, (klór-metil)-trífenil-foszfóniuni-kloridból stb.) erős bázissal (pl. nátrium-amiddal, butil-lítiummal stb.) történő kezeléssel. így pl. oly módon járhatunk el, hogy a megfelelő foszfóniumhalogenidet (pl. etil-trifenil-foszfónium-bromidot) az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerbe (pl. tetrahidrofuránba, éterbe, Ν,Ν-dimetil-formamidba, toluolba stb.) bemérjük, majd az erős bázis ekvimoláris mennyiségét vagy kis fölöslegét hozzáadjul·. E célból pl. valamely inért szerves oldószerrel (pl. n-hexánnal stb.) képezett n-butil-litium-oldatot csepegtethetünk hozzá. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű kiindulási anyagot nátrium-amid és valamely foszfónium-halogenid (pl. metil-trifenil-foszfónium- bromid, butil-trifenil-foszfónium-bromid, (klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid stb.) ekvimoláris keverékeiből állíthatjuk elő; utóbbiak részben kereskedelmi forgalomban levő termékek. A fenti keverékeket közvetlenül használhatjuk fel oly módon, hogy azokat inért szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, éterben, Ν,Ν-dinietil-formamidban, toluolban, dioxánban stb.) felvesszük. A (III) általános képletű vegyületet tartalmazó, fenti módszerekkel elkészített oldatot vagy szuszpenziót ezután a (II) általános képletű vegyülettel elegyítjük. A (II) általános képletű vegyületet célszerűen szilárd alakban adhatjuk hozzá vagy a (II) általános képletű vegyület inért szerves oldószerrel (pl. tetrahidrofuránnal, dioxánnal, éterrel stb.) képezett oldatát hozzácsepegtetjük. A kiindulási anyagok és a reakcióközegként felhasznált oldószer vagy oldószer-elegy jellegétől függően a (III) és (II) általános képletű vegyület reakcióját szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Általában célszerűen kb. -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióidő általában kb. félóra és néhány óra közötti időtartam.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás második lépése és ab) eljárás szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R¹ jelentése (e) általános képletű csoport és R⁶ hidrogén- vagy halogónatomot képvisel. A hidrogénhalogenid lehasitását valamely bázissal végezhetjük el.

A reakciót pl. lehetőleg kevéssé nukleofil szerves bázisokkal (pl. célszerűen kálium-tercier-butiláttal stb.) vagy biciklikus vegyületekkel (pl. l,8-diazabiciklo(5.4.0]undec-7-énnel, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-énnel stb.) vagy szervetlen bázisokkal (pl. nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal stb.) végezhetjük el. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, tercier butanolban stb.) magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre. A hidrogénhalogenid lehasitását továbbá nátrium-amiddal folyékony ammóniában vagy nátrium és kis szénatomszániú alkohol (pl. metanol) oldatával is elvégezhetjük; a reakcióidő néhány óra (pl. mintegy 3-8 óra).

A találmányuk szerinti (i) lépés során egy R^l helyén (e) általános képletű csoportot és R⁶ helyén hidrogénatcmot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet előbb erős bázissal (pl. nátrium-hidriddel, kálium-tercier-butiláttal, butil-lítiummal stb.) deprotonálunk. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. Ν,Ν-dimetil-formamidban, toluolban, tetrahidrofuránban stb.) végezhetjük el. A deprotonáláshoz továbbá nátrium-amidot folyékony ammóniában vagy nátrium-hidroxidot kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) is felhasználhatunk. Ezután hozzáadjuk a kívánt csoport bevitelére képes ágenst, amelynek jellege természetesen a kivánt bevivendő csoporttól függ. így pl. kis szénatomszámú alkilcsoport bevitele esetén pl. kis szénatomszámú alkil-halogenideket (pl. metil-jodidot), kis szénatomszámú dialkil-szulfátokat vagy szulfonsavak (pl. metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav vagy p-bróm-benzolszulfonsav stb.) kis szénatomszámú alkil-észtereit alkalmazhatjuk.

Analóg módon elvileg bevihetjük a kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú alkil)-, 4-7 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(kis szénatomszámú alkilj-csoportot a megfelelő halogenid (pl. klór-dimetil-éter, ciklohexil-bromid, ciklopropil-metil-bromid stb.) segítségével. A hidroxilcsoportot ot-helyzetben hordozó csoportok beviteléhez a megfelelő karbonilvegyületeket alkalmazzuk; így pl. a hidroxi-metil-csoportot formaldehiddel, a 2-hidroxi-2-propil-csoportot acetonnal vihetjük be. A halogénatomok bevitelére elemi halogének alkalmazhatók. A reakciókörülményeket természetesen a kivánt bevivendő csoporttól függően választjuk meg. Amennyiben reagensként pl. metil-jodidot alkalmazunk, a reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, toluolban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban stb.), szobahőmérsékleten, néhány - kb. 2-5 - órán át végezhetjük.

HU 201763 Β

A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint a (VI) és (VII) általános képletű vegyület reakcióját palládium(II )só (pl. palládium-klorid vagy palládium-acetát), valamely szerves foszfin (pl. trifenil-foszfin), réz(I)jodid és szekunder vagy tercier amin (pl. dietil-amin vagy trietil-amin) jelenlétében végezzük el. Palládium!II)só és szerves foszfin helyett megfelelő komplexet is alkalmazhatunk [pl. bisz-( trifenil-foszfin (-palládium! II )dikloridot]. Oldószerként maguk a fent említett szekunder vagy tercier aminok, továbbá halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid stb.), Ν,Ν-dimetil-formamid stb. szolgálhatnak. (VII) általános képletű vegyületként pl. propint, 3,3-dimetil-l-butint, fenil-acetilént, propargil-alkoholt, 2-metil-3-butin-2-olt stb. alkalmazhatunk. A reakciót - a felhasznált (VII) általános képletű vegyülettól függően nyomás' alatt és kb. szobahőmérséklet és kb. 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. A reakcióidő - a további reakcióparamétertől függően - kb. 1-70 óra. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert, a szakember számára kézenfekvő módszerekkel kőnynyen előállíthatók. A példákban néhány (VI) általános képletű vegyület előállítását részletesen ismertetjük.

A találmányunk szerinti d) eljárással vagy az (ii) lépéssel R¹ helyén (e) általános képletű csoportot és R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő. A (VIII) általános képletű vegyületekben levő Z védöcsoport természetesen csak olyan védőcsoport lehet, amely a molekula egyéb részeinek károsodása nélkül szelektíven eltávolítható. A védőcsoport és szelektív eltávolitási módszerének megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Védőcsoportként trialkil-szilil-csoportok (pl. trimetil-szilil-csoport stb.) és cé-hidroxi-alkil-csoportok (pl. 2-hidroxi-2-propil-csoport stb.) jöhetnek tekintetbe. A trialkil-szilil-csoportokat pl. kálium-fluoriddal vízben vagy alkálifém-hidroxidokkal (pl. kálium-hidroxiddal) kis szénatomszámú alkanolban (pl. etanolban) és/vagy vízben hasíthatjuk le. A

2-hidroxi-2-propil-csoport és más hasonló csoportok lehasitását célszerűen alkalikus körülmények között, pl. alkálifém-hidroxidokkal (pl. nátrium-hidroxiddal), alkálifém-hidridekkel (pl. nátriura-hidriddel stb.) inért szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogénekben, mint pl. toluolban, benzolban, xilolban stb.) végezhetjük el. Azok a (VIII) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek nem esnek az (I) általános képlet alá, szintén újak és előállításuk ugyancsak a találmányunk szerinti eljárással történhet. Ezeket a vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű vegyületek készítésével analóg módon, pl. a c) eljárással analóg módon állíthatjuk elő.

Az (iii) lépés szerint egy hidroxilcsoportot kis szénatomszámú alkoxicsoporttá ala6 kitunk. A reakció során tehát éterezés játszódik le, amelyet általánosan ismert és a szakember számára kézenfekvő módszerekkel hajthatunk végre. A találmányunk szerinti éterezést célszerűen alkil-halogenidek (pi. metil-jodid) vagy dialkil-szulfátok vagy szerves szulfonsavak (pl. metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, p-bróm-benzolszulfonsav stb.) kis szénatomszámú alkil-és2terei segítségével hajthatjuk végre. Az alkilezést célszerűen valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. kálium-hidroxid) jelenlétében, inért szerves oldószerben (pl. Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, toluolban stb.) végezhetjük el.

Az (iv) lépés szerint egy karbonilcsoport a megfelelő aikoholcsoporttá redukálunk. A redukciót önmagukban ismert, a szakember számára kézenfekvő módszerekkel végezhetjük el. Redukálószerként pl. alkálifém-bór-hidridek (pl. nátrium-bór-hidrid) jöhetnek tekintetbe. A redukciót oldószeres közegben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. metanolban vagy etanolban; vagy dimetil-fot— mamidban vagy ezek elegyében) hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek mint már említettük - értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és toxicitásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek közös jellemző tulajdonsága, hogy a központi benzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és/vagy kifejezett anxiolitikus, antikonvulziv, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus tulajdonságokkal rendelkeznek és/vagy trankviiláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más vegyületeknek a központi benzodiazepin-receptorokra kifejtett bizonyos hatásait szelektíven vagy összes hatását antagonizálják.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi benzodiazepin-receptorokhoz való affinitását a Life Science 20, 2101-2110 (1977) és Science 198, 849-851 (1977) irodalmi helyeken leírt módszerekkel határozzuk meg. A teszt-módszer szerint meghatározzuk triciumozott Diazepamnak a cerebrális kortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésének a teszt-vegyület által előidézett gátlását. ICso értéknek (.50%-os gátlási koncetráció) a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amely triciumozott Diazepamnak a cerebrális cortexben levó specifikus benzodiazepin-receptorokhoz va!ó specifikus kötődését 50%-kal gátolja.

Az (I) általános képletű vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatásait pl. az alábbiakban ismertetésre kerülő, az antikonvulzív tulajdonságok meghatározására általánosan használatos antipentetrazol-teszttel határozzuk meg.

Az állatkísérletben 60-80 g tömegű nősténypatkányoknak u (eszt-vegyületet orálisan adjuk be, majd 30 perc múlva 120 mg/kg i.p.

HU 201763 Β pentetrazolt adagolunk be. Ez a pentetrazoldözis a kezeletlen (védetlen) állatokon 1-4 perccel az injekció befecskendezése után emprosthotonust és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus megmerevedését idézi eló. A teszt-vegyületek minden dózisához 10-10 állatot alkalmazunk. A megvédett kísérleti állatok összeszámlálása után az EDso értéket a probit-módszerrel határozzuk meg. EDso értéknek azt a dózist tekintjük, amely a kísérleti állatok 50%-át megvédi a görcsszerű rohamoktól.

A trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek egyik tipikus sajátossága, hogy a kísérleti állatokon kifejezett antikonvulzív hatást fejtenek ki, amely pl. az ismert és általánosan használatos pentetrazol-teszttel igazolható. Ezt a tulajdonságot használjuk fel az alábbiakban ismertetésre kerülő tesztben a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszerre ható tulajdonságainak antagonizálására képes vegyületek vizsgálatánál.

A teszt során egereknek a Pentetrazol (120 mg/kg i.p.) beadása előtt egy órával Diazepamot (szupramaximális dózis, amely a pentetrazol-tesztben 900 egéren kipróbálva az összes kísérleti állatot megvédi a górcsszerű rohamoktól) és a Pentetrazol beadása előtt 15 perccel a teszt-vegyületet orálisan beadagoljuk. A teszt-vegyület antagonista hatását - azaz azt a tulajdonságát, hogy a

Diazepamnak a Pentetrazol-tesztben mutatott hatását kivédi - oly módon határozzuk meg, hogy összeszámoljuk a fenti teszt során görcsszerű rohamokat szenvedett egereket. EDso értéknek a teszt-vegyúlet azon dózisát tekintjük [mg/kg, p.o.], amely az állatok 50%-ánál a Diazepam-hatást kivédi.

Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott teszt-eredményeket foglaljuk öesze. A táblá20 zatban továbbá a teszt-vegyületek akut toxieitását is megadjuk (DL» mg/kg egyszeri orális adagolás patkányon).

I. táblázat

Teszt- vegyület	Affinitás benzodiazepin receptorokhoz ICm mmól/1	Antipentetrazol-teszt, EDm mg/kg p.o.	Diazepam- -antago- nizmus EDso mg/kg p.o.	Toxicitás LD» rag/kg p.o.
A	4.5		0.24	312-625
B	24		1.5	312-625
C	2.3		0.36	>5000
D	2.4	1.5	>50	>4000
E	2.0	0.29		500-1000
F	7.6		1.2	1250-2500

A = 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-S-metil-6H-imidazo[ 1,5-a]l 1,4 ] benzodiazepin-6-on;

B = 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoí 1,5-a)[ 1,4 ] benzodiazepin-6-on;

C = 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on;

D = (S)-8-klór-l-etinil-ll, 12,13,13a-tetrahidro- 9H-imidazo[ l,5-a]pir rolol 2,1-c K1,4 ] benzodiazepin-9-on;

E = 7-bróm-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazoll,5-a][l,41benzodiazepin-6-on;

F - 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-vinil-6H-imidazo[ l,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on.

Az (1) általános képletű vegyületek sok képviselője által mutatott szelektív antagonista komponens nagy gyógyászati jelentőségű, minthogy az (I) általános képletű vegyületek kívánatos hatásai (pl. anxiolitikus vagy antikonvulzív hatás) mellett a bizonyos felhasználási esetekben nemkívánatos járulékos hatások (pl. szedativ, izomrelaxáns és a motorikus koordinációt zavaró hatások) háttérbe szoríthatók.

Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények orális (pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák), rektális (pl. kúpok) vagy parenterális (pl. injekciós oldatok) adagolására alkalmasak lehetnek.

A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák hordozóanyagként pl. lakLózt, kukoricakemériyÍLót vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatják. A lágyzseluLin-kapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A lágyzsela7

-711

HU 201763 Β tin-kapszulák azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően - külön hordozó alkalmazása nélkül is készülhetnek. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítése során hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények továbbá konzerválószereket, oldásközvetitóket, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomós változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes további anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket mint már említettük - betegségek kezelésére illetve megelőzésére alkalmazhatjuk, éspedig különösen konvulziók és szorongásos állapotok kezelésére és/vagy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett egyes vagy összes hatásainak részleges vagy teljes antagonizálására használhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. A napi orális dózis általában kb. 0,1-100 mg.

Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyászati készítmények előállítására, különösen olyan gyógyszerek készítésére, amelyek konvulziók, szorongásos állapotok, feszült állapotok, izgalmi állapotok és alvási zavarok kezelésére illetve megelőzésére, továbbá trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett egyes vagy összes hatásainak szelektív antagonizálására használhatók.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

a) 14,14 g (49,5 millimól) 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 100 ml tetrahidrofurán oldatához forrási hőmérsékleten részletekben 1,35 g (62 millimól) litium-bór8

-hidridet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, óvatosan 20 ml víz és 20 ml tömény sósav elegyét csepegtetjük hozzá, 30 percen át forrási hőmérsékleten keverjük, majd ismét lehűtjük és tömény ammóniával ineglúgositjuk. A szerves oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk. A kapott vizes szuszpenziót lehűtjük és szűrjük. A szűrőn levő maradékot vizzel mossuk és szárítjuk. A kapott 4,5-dihidro-3-(hidroxi-metil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a J( 1,4 )benzodiazepin-6-on 219-221 “C-on olvad.

b) 6,73 g (27,6 millimól) 4,5-dihidro-3-(hidroxi-metil )-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a)[ 1,4 ]benzodiazepin-6-on, 33,0 g (380 millimól) mangén-dioxid és 100 inl metilén-klorid elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőn levő anyagot kb. 1,5 liter metilén-kloriddal alaposan mossuk és a szűrletet bepároljuk. A kapott 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo( 1,5— -a][l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid 202-203 “C-on olvad.

c, (Klór-metill-trifenil-foszfónium-klorid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (13,50 g) 50 ml tetrahidrofuránban 15 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet 42 °C-ra emelkedik. Részletekben 6,2 g (25,7 raillimól) 5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5- a] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk hozzá, a reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. A kapott 3-l(Z)-2-klór-venil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-Íniidazo[ l,5-a){ l,4)benzodiazepin-6-on 197-199 °C-on olvad. Kitermelés:

2,2 g (31%).

2. példa

2,20 g (8 millimól) 3-[(Z)-2-klór-vinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-aJl 1,4]benzodiazepin-6-on, 1,43 ml (9,6 millimól) 1,8-diazabiciklo{5.4.0]undec-7-én és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 6 órán át 145 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat vizzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 191-193 “C-on olvadó 3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ l,5-al[ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 1,23 g (64%).

3. példa (Klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (100 g)

-813

HU 201763 Β

450 ml tetrahidrofuránban 45 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet 37 °C-ra emelkedik. Az elegyhez szobahőmérsékleten részletekben 62,23 g (229,7 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4)benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk és a reakcióelegyet az adagolás befejeződése után további egy órán át keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-3-[(Z)-2-klór-vinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazol 1,5-a]( 1,4 lbenzodiazepin-6-on 205-207 °C-on olvad.

4. példa

20,2 g (65,5 millimól) 7-klór-3-[(Z)-2-klór-vinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo(l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on és 11,7 ml (78,5 millimól) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 800 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Acetonitrilből és etil-acetátból végzett két egymás utáni kristályosítás után 201-202 °C-on olvadó 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a][ 1,4 ]— benzodiazepin-6-ont kapunk.

5. példa

2,72 g (10 millimól) 7-klór-3-etinil-4,5-dihid ro-5- metil-6H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4 ] be nzodiazepin-6-ont 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. 1,31 g (30 minimól) nátrium-hidrid-diszperziót (55%-os olajos, n-hexánnal mosunk és szobahőmérsékleten a fenti oldathoz adunk. A reakcióelegyhez 10 perc múlva 0,95 ml (15 millimól, metil-jodidot adunk és & reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 243-244 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil )-6H-imidazo[ 1,5-a]( 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 1,82 g (63%).

6. példa

Metil-trifenil-foszfónium-bromid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (6,25 g, 15 percen át 40 ml tetrahidrofuránban keverjük. A sárga szuszpenzióhoz 4,13 g (15 miUimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l,5-a]ll,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk, miközben a hőmérséklet 43 °C-ra emelkedik és a szuszpenzió elszintelenedik. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük, szűrjük, a szúrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 205-207 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-vinil-6H-imidazo( l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 3,29 g (82%).

7. példa g etil-trifenil-foszfónium-bromidot 60 ml tetrahidrofuránba bemérünk és -40 °C-on 28 ml (45 millimól) 1,6 mólos n-hexános n-butil-litium-oldattal cseppenként elegyítjük. A kapott narancsszínű szuszpenziót 20 percen át -40 °C-on tovább keverjük, majd 50 perc alatt -40 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 10 g (36 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ l,5-a]( l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehid 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szúrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-[(Z>-propenÍlJ-6H-imidazoll,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 169,5-170,5 °C-on letil-acetát/hexán elegyből] és a 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-l(E)-propenil]-6H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-6-on 200-201 “C-on (acetonitrilből, olvad.

8. példa (Klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és nátrium-amid ekvimoláros keverékét (25 g) 120 ml tetrahidrofuránban 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 12,9 g (50 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-S-metil-6-oxo-4H-imidazo[ l,5-a]l 1,4 )benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten, majd 10 percen keresztül forrásponton keverjük, ezután lehűtjük, szűrjük és a szúrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Acetonitriles átkristályositás után 220-221 °C-on olvadó 3- [ÍZ)—2-klór-vinil]-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a J[ 1,4 ] benzodiazepin-6-ont kapunk.

-915

HU 201763 Β

9. példa

3,70 g (12,7 millimól, 8. példa szerinti terméket és 2,26 ml (15,2 millimól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént 30 ml N,N-dimetil-formamidban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, szénnel kezeljük és etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott

3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepin-6-on 207-208 °C-on olvad.

10. példa

Butil-trifenil-foszfónium-bromid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (40,70 g) 150 ml tetrahidrofuránban 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 20,73 g (80 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 150-151 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil—3— (l-pentenil)-6H-imidazo[ l,5-a)( l,4)benzodiazepin-6-ont kapunk.

11. példa (Klór-metil)-trifenil-foszfónium-klorid és. nátrium-amid ekvimoláris keverékét (17,5 g) 100 ml tetrahidrofuránban 15 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet 33 °C-ra emelkedik. Ezután részletekben 11,1 g (38,58 millimól) (S )-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H ,1 lH-azeto[2,l-c ]imidazo[ 1,5-aJl 1,4 )benzodiazepin-l-karboxaldehidet adunk hozzá, miközben a hőmérséklet ammóniafejlődés közben 45 “C-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 189-191 “C-on olvadó (S)-8-klór~l-[(Z)-2-klór-vinil]-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c)imidazoll,5-a)[l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

12. példa

2,21 g (6,9 millimól) (S)-8-klói-1-((Z)-2-klór-vinil]-12,12a-dihidro-9H,HH-azetol2,ΙΙΟ

-cjimidazol 1,5—a)[ 1,4 Jbenzodiazepin-9-on és 1,23 ml (8,3 millimól) l,8-diazabiciklol5.4.0]undec-7-én 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett elegyét 4 órán ét visszafolyató hütö alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 300 ml vizbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositása után 219-250 “C-on olvadó (S)-8-klór-l-etinil-12,12a-dihidro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]ll,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

13. példa

Metil-trifenil-foszfónium-bromid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (8,70 g) 60 ml tetrahidrofuránban 20 percen át keverjük. Ezután részletekben 6 g (20 millimól) (S)-8-klór-12,12a-dihidro-9-0X0-911,1 lH-azetoI2,l-c)imidazo[ l,5-al| l,4]benzodiazepin-l-karboxaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 171-172 “C-on olvadó (S)-8-klór-12,12a-dihidro-l-vinil-9H,HH-azeto[2,l-c]iniidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

14. példa (Klór-metil)-trifenil-foszfóniura-klorid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (15 g) 60 ml tetrahidrofuránban 20 percen át keverjük. Ezután 10 g (33 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazoll,5-a] pir rolo[ 2,1-c] [ 1,4] benzodiazepin-1- karboxaldehidet adunk hozzá, miközben a hőmérséklet heves ammóniafejlődés közben gyorsan 54 “C-ra emelkedik. A reakcióelegyet további 45 percen át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 209-210 “C-on olvadó (S>— -8-klór-l-[(Z)-2-klór-vinil]-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

15. példa

2,5 g (7,5 millimól) (S)-8-klór-l-t(Z)-2-klór-vinil]-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[ 2,l-c]( 1,4 ]benzodiazepin-9-ont és 1,66 ml (11,2 millimól) 1,8-diazabiciklol5.4.0]undec-7-ént 30 ml N,N-dimetil-formamidban 5 órán át visszafolyató hűtő alkalnia-10η

HU 201763 Β zása mellett forralunk. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, a kiváló kristályokat szűrjük, szárítjuk és N,N-diraetil-formamidból átkristályositjuk. A kapott (S)-8-klór-l-etinil-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo(l,5-a]pirrolol 2,1-c J[ 1,4 ] benzodiazepin-9-on 324-325 °C-on olvad. Kitermelés: 2 g (89%).

16. példa

250 mg (0,85 millimól) (S)-8-klór-l-etinil-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo(2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk. 50 mg (1 millimól) nátrium-hidrid-diszperziót (55%-os olajos) n-hexénnal mossuk, majd a fenti szuszpenzióhoz adjuk. Az elegyhez 10 perc múlva 0,1 ml (1,5 millimól) metil-jodidot adunk és 4,5 órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-aceátos átkristályositás után 205-20 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-propinil-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo(2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

17. példa

Metil-trifenil-foszfónium-bromid és nátrium-amid ekvimoláris keverékét (20,8 g, 80 ml (tetrahidrofuránban 20 percen át keverjük. Ezután részletekben 15,08 g (50 millimól) (S,-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo( 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxaldehidet adunk hozzá, miközben a hőmérséklet ammóniafejlódés közben 43 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexén-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 213-215 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-vinil-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo(2,1-c](1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

18. példa

a) 2,31 g 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 8,88 g (35 millimól) jód és 25 ml N,N-dimetil-formamid elegyét másfél órán át 95 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, nátrium-tioszulfát-oldattal szintelenitjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vizzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositása után 187-188 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

b) 2,08 g (5,9 millimól, 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont lezárható lombikban 50 mg bisz-( trifenil-foszfin )-palládium(II)dikloriddal és 7 mg réz(I)jodiddal elegyítünk 20 ml dietil-aminban. A reakcióelegyet acetonos-szárazjeges fürdőn lehűtjük és néhány csepp propint adunk hozzá. A lombikot szorosan lezárjuk és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét -70 °C-ra hűtjük. A lombikot kinyitjuk és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és vizzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kétszeri etil-acetátos átkristályositás után 219-220 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo[ l,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

19. példa

a) 27,3 g (100 millimól, (S,-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 88 g {350 millimól) jód és 200 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 3 órán ót 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on 298-300 °C-on olvad.

b) 3,0 g (7,5 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazol l,5-a]pirrolo[2,l-c]H,4]benzodiazepin-9-on, 70 mg bisz- (trifenil-foszfin )-palládium( III diklorid és 10 mg réz(I,jodid 30 ml dietil-aminnal képezett elegyét nyomásálló csőben kb. -60 °C-ra hütjük és kb. 2 ml propinnal elegyítjük. A nyomásálló csövet lezárjuk és 20 órán át 100 °C-on hevítjük. Ezután a nyomásálló csövet lehűtjük és kinyitjuk, majd a reakcióelegyet metilén-kloridban felvesszük, szűrjük és a szűrletet vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A maradékot etil-acetátból és hexánból kristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(l-propinil)-9H-imidazoll,5-a]pirrolo[.2,l-c][ 1,4 ]benzodiazepin-9-on 208-209 °C-on olvad. Kitermelés: 1,1 g (47%).

20. példa

a) 12,38 g (50 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazol l,5-a][ 1,4 jbenzodiazepin-6-on, 9,80 g (55 millimól) N-bróm-szukcinimid és 80 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 40 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A

-1119

HU 201763 Β reakcióelegyet 800 ml vízbe öntjük és a képződő szuszpenziót szúrjuk. A szűrőn levő anyagot vízzel utánmossuk és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 178-179 °C-on olvadó 3-bróm-7-klór-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo(l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

b) 3,26 g (10 millimól) 3-bróm-7-klór-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,10 g (12 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(n)diklorid és 10 mg réz(I)jodid, 20 ml dietil-amin és 15 ml metilén-klorid elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Kovasavgélen végzett kromatografálás és etil-acetátos eluálás, majd etil-acetátos kristályosítás után 194-195 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

21. példa

3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 1,10 g (12 millimól) 2-metil-3-butin-2-ollal és 20 ml dietil-aminnal elegyítünk. Ezután 70 g bisz-(trifenil-foszfin)-paHádium(U)dikloridot és 10 mg réz(I)jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után kapott 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil- 1-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 193-194 °C-on olvad. Kitermelés: 2,38 g (72%).

22. példa

660 mg (2 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-6-on, 80 mg nátrium-hidroxid és 10 ml toluol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnezium-szuiiat telett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után 200-201 °C-on olvadó 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 0,3 g (55%).

23. példa

3,72 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a](l,4Jbenzodiazepin-6-on, 1,46 ml (12 millimól) 3,3-dimetil-l-butin, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin,-palládiumul >-diklorid és 10 mg réz(I)jodid 30 ml dietil-aminnal képezett elegyét 24 órán át forralás közben keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloridban felvesszük és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3:3:1 arányú ciklohexán-éter-izopropanol-eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 126-128 °C-on olvadó 7-klör-3-(3,3-dimetil-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

24. példa

3,73 g (10 millimól) 7-klór-3,4-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazoll,5-a]ll,4]benzodiazepin-6-on, 1,12 g (11 millimól) fenil-acetilén, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(l)jodid és 20 ml dietil-amin elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett száritjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosltása után kapott 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(fenil-etinil)-6H-imidazo( l,5-a][ 1,4]— benzodiazepin-6-on 205-206 °C-on olvad.

25. példa

a) 19,1 (56,8 millimól) 7-bróm-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ l,5-a]ll,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 290-300 °C-on dekarboxilezünk. Az ömledéket metilén-kloridban felvesszük, az oldatot etil-acetáttal és etanollal hígítjuk, majd állati szénnel színtelenítjük. Bepárlás után a maradékot etil-acetátból és etanolból átkristályositjuk. A kapott

7-bróm-4,5-dihidro-5-raetil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 196-197 °C-on olvad.

b) 12,80 g (44 millimól) 7-bróm-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 39 g (154 millimól) jód és 80 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 3,5 órán át 95 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és vizben felvesszük, majd nátrium-tioszulfét hozzáadásával szintelenitjük. Az elegyet szúrjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-kloridból és etil-acetátból történő átkristályosítás után 203-204 °C-on olvadó 7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazol 1,5-a ] 11,4 J benzodiazepin-6-ont kapunk.

-1221

HU 201763 Β c, 3,74 g (8,95 millimól) 7-bróm-4,5-dihidro-3- jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on, 0,80 g (9,5 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(l)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét forrásponton másfél órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott 7-bróm-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butÍnil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4)benzodiazepin-6-on 207-208 °C-on olvad.

26, példa

a) 109,03 g (300 millimól) (S)-8-bróm-11,12,13,13a-tetrahidro- 9-oxo-9H-imidazo[ 1,5— -a)pirrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 Jbenzodiazepin- 1-kar bonsavat 290 °C-on dekarboxilezünk. Az ömledéket kb. 400 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 2,5 liter vízbe öntjük. Az elegyet 30 percen át keverjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel utánmossuk és szárítjuk. A kapott (S)-8-bróm-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on 232-233 °C-on olvad.

b, 15,90 g (50 millimól) (S)-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a)pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 44 g (175 millimól) jód, 14 g (100 millimól) kálium-karbonát és 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 3 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, 30 perces keverés után a kiváló terméket szűrjük. A szűrőn levó anyagot vízzel utánmossuk, szárítjuk és Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-bróm-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l- jód-9H-imidazo[ 1,5- a]pir rolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] be nzodiazepin-9-on 301-303 °C-on olvad.

c, 2,22 g (5 millimól) (S)-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo(l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,44 g (5 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 25 mg palládiumul (acetát, 100 mg trifenil-foszfin, 10 mg réz(I)jodid, 20 ml trietil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,1-c Hl,4 ]benzodiazepin-9-on 227-228 °C-on olvad.

27. példa

2,83 g (7 millimól) (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo(2,1—c][ l,4)benzodiazepin-9-on, 1,10 g (11 millimól) fenil-acetilén, 25 mg palládium(II)acetát, 100 mg trifenil-foszfin, 15 mg réz(I)jodid, 40 ml trietil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 60 órán át 105 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-kloridból és etil-acetátból történő átkristályosítés után 241-242 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(fenil-etinil)-9H-imidazoll,5-a)pirrolo[2,l-c][ 1,4 ]benzodiazepin-9-ont kapunk.

28. példa

3,99 g (10 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4Jbenzodiazepin-9-on, 0,88 g (10,5 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 25 mg palládium(II)acetát, 100 mg trifenil-foszfin, 10 mg réz(I)jodid, 40 ml trietil-amin és 20 ml N,N- dimetil-formamid elegyét 100 °C-on egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 234-235 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-9H-imidazo[ 1,5-a] pirrolol 2,1-c ](1,41 benzodiazepin-9-ont kapunk.

29. példa

4,18 g (10 millimól) 7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,12 g (11 millimól) fenil-acetilén, 0 mg bisz-(trifenii-foszfin)-palládium(II,diUorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 207-209 °C-on olvadó 7-bróm-4,5-dihidro-5-metil-3-(fenil-etinil)-6H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-6-ont kapunk.

30. példa

3,40 g (10 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-aJl l,4]benzodiazepin-6-on, 0,925 g (11 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin,-palládium(ll)diklorid, 10 mg réz(l)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett másfél órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 168-169 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a]ll,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

-1323

HU 201763 Β

31. példa

3,90 g (11,5 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-aJl 1,4) benzodiazepin-6-on, 0,67 g (12 millimól) propargil-alkohol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(n)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, a szilárd anyagot leszűrjük és etil-acetáttal utánmossuk. Szárítás után 240-241 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

32. példa

1,20 g (18,6 millimól) frissen porított kálium-hidroxidot 15 ml dimetil-szulfoxidban 5 percen át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután egymásután 1,65 g (5 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi- 3-metil- l-butinil)-5-metil-6H-imidazo( 1,5-aJ[ 1,4 ] benzodiazepin-6-ont és 1,42 g (10 millimól) metil-jodidot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 35 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 45 percen ét keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. Az elegyet metilén-kloriddal ótezör extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Diizopropil-éteres átkristályosítás után 172-174 °C-on olvadó 7-klör-4,5-dihidro-3- (3-metoxi-3-metil-1-bu tini Q-5- metil-6H-imidazo[l,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 0,95 g (55%).

33. példa

7,47 g (20 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3- jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a]( 1,4 Jbenzodiazepin-6-on, 1,75 g (25 millimól) 3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(n)diklorid, 10 mg réz(I)jodid, 50 ml dietil-amin és 20 ml etilén-klorid elegyét 4 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot metilén-kloridban felvesszük és a kapott szuszpenziót leszűrjük. A kapott terméket metilén-kloriddal mossuk. Etil-acetátos átkristályositás után 251-252 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4 Jbenzodiazepin-6-ont kapunk.

34. példa

3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo(l,5-a][l,4)benzodiazepin-6-on, 1,40 g (12,5 millimól) 3-etil-l-pentin-3-ol, 70 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládiuro(II (diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml di14 etil-amin elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos étkristályositás után 186-188 °C-on olvadó 7-klór-3-(3-etil-3-hidroxi-l-pentinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo11,5-aJl 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

35. példa

9,57 g (25,5 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jőd-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on, 3,52 g (32 millimól) 1-etinil-ciklopentanol, 170 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il(diklorid, 30 mg réz(l)jodid és 60 ml dietil-amin elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 7-klór-4,5-dihidro-3-[(l-hidroxi-ciklopentii)-etinil]-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a](l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, op.: 207-208 °C.

36. példa

3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-iinidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on, 1,09 g (13 millimól) etinil-etil-karbinol, 70 mg bisz-( trifenil-foszfin (-palládiumfii (diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 178 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-pentinil,-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

37. példa

10,0 g (26,7 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo(l,5-a][ l,4)benzodiazepin-6-on, 140 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 40 mg réz(I)jodid,

3,4 ml (40,3 millimól) metil-propargil-éter és 100 ml dietil-amin elegyét 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása meUett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 154-156 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazoll,5-a]ll,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

38. példa

3,73 g (Ϊ0 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4)benzodiaze-1425

HU 201763 Β pin-6-on, 0,87 g 3-metil-l-butin, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(n)diklorid, 19 mg réz(l)jodid, 20 ml dietil-amin és 10 ml etilén-klorid elegyét 20 órán át nyomásálló csőben 20 órán át 100 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgéien kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kivánt termék és a kiindulási anyag kb. 2:1 arányú keverékét kapjuk. A kiindulási anyag eltávolítása céljából a keveréket 0,8 ml 2-metil-3-butin-2-ollal, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)dik)oriddal, 15 mg réz(I)jodiddal és 15 ml dietil-aminnal 5 órán át viszszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgéien kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon a mellékterméket a kivánt terméktől elválaszthatjuk. Éteres átkristályosítás után 128-130 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(3-metil-l-butinil)-6H-imidazo[ l,5-a]( 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk.

39. példa

3,37 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-on, 1,47 g ciklopropil-acetilén, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(ll)diklorid, mg réz(I)jodid, 20 ml dietil-amin és 10 ml etilén-klorid elegyét 16 órán át 75 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgéien kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kivánt termék és a kiindulási anyag keverékét kapjuk. A kiindulási anyag eltávolítása céljából a keveréket 1 ml 2-metil-3-butin-2-ollal, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin )-palládium(II)dikloriddal, 20 mg réz(I)jodiddal, 10 ml dietil-aminnal és 10 ml etilén-kloriddal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgéien kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon a mellékterméket a kivánt terméktől elválaszthatjuk. Etil-acetátos kristályosítás után 177-178 °C-on olvadó 7-klór-3-(ciklopropil-etinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

40. példa

4,07 g (15 millimól) 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ l,5-aj[ 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd 35 perc alatt -5 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten 20 ml (30 millimól) 1,5 mólos hexános butil-lítium-oldattal elegyítjük. Az elegyet jégfürdón másfél órán át keverjük, majd -74 °C-ra hútjük, 5 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk hozzá és utána 10 perc elteltével 3,30 g (30 millimól) diciklopropil-ketont adagolunk be. A reakcióelegyet 6 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy hétvégén át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, 4 n sósavval pH 7-re savanyítjuk és etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgéien kromatografáljuk és 19:1 arányú metilén-klorid/ /metanol eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 179-181 °C-on olvadó 7-klór-3-(3,3-diciklopropil-3-hidroxi-l-propinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a)[ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

41. példa

2,72 g (10 millimól) 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoll,5-a]U,4]benzodiazepin-6-ont 30 ml metanolban szuszpendálunk, majd 10 °C-ra hütjük. Ezután egyidejűleg kb. 10 perc alatt 5 ml 28%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 3 g jódot adunk részletekben hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a szuszpenziót kb. 30 ml vízzel hígítjuk és szűrjük. A szűrőlepényt szárítjuk. Metilén-kloridból és etil-acetátból történő kétszeri átkristályosítás után 215-216 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(2-jód-etinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

42. példa

4,0 g (69,5 millimól) frissen porított kálium-hidroxidot 40 ml N,N-dimetil-formamidban 10 percen át keverünk, majd 10 °C-ra hütjük. Ezután egymásután 5,48 g (17,3 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a]|.l,4]benzodiazepin-6-ont és 4,94 g (35 millimól) metil-jodidot adunk hozzá, a jégfürdöt eltávolítjuk és egy órán ót keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositása után 139-141 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 3,36 g (59%).

43. példa

2,35 g (42 millimól) frissen porított kálium—hidroxidot 5 percen át 30 ml dimetil-szulfoxiddal elkeverünk. Ezután egymásután 4,0 g (11,25 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-l(l-hidroxi-ciklopentil)-etinil|-5-metil-6H-imidazol 1,5-a 111,41 benzodiazepin-6-ont és

3,12 g (22,5 millimól) metil-jodidot adunk

-1527

HU 201763 Β hozzá és a reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd a dimetil-szulfoxidot eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 174-175 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-[(l-metoxi-ciklopentil)-etinilJ-5-metil-6H-imidazo(l,5-aJ[l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 2,79 g (67%).

44. példa

a) 3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a)[l,4]benzodiazepin-6-on, 1,30 g (12,5 millimól) etinil-trimetilszilán, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéból történő átkristályositás után 186-187 °C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-I( trimetil-szilil )-etinil]-6H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-ont kapunk.

b) 12,7 g (37 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-l(trimetil-szilil)-etinil]-6H-imidazo[l,5-al[l,4]benzodiazepin-6-ont 40 ml metanolban oldunk, majd 40 ml 1 n kélium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk és a vizes szuszpenzíót hűtés után szűrjük. Szárítás után 194-195 °C-on olvadó 7-klór-3-etinil-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 9,84 g (98%).

45. példa

a) 3,0 g (10,9 millimól) 7-klór-5,6-dihidro- 5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-aJ[ 1,4 Jbenzodiazepin-3-karboxaldehidet ée 5,7 g (21,7 millimól) trifenil-foszfint 80 ml metilén-kloridban szobahőmérsékleten oldunk. Az elegyet jégfürdón 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 4,0 g (12,0 millimól) tetrabróm-metán 15 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, keverés közben 10 °C-ra lehűtjük, szűrjük és szárítjuk. A kristályos nyersterméket alkoholból átkristályosítjuk. Fehér, 215-217 °C-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-3-(2,2-dibróm-vinil)-4,5-dihidro-5-me16 til-6H-imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on-hidrobromidot kapunk.

b) 3,3 g (6,44 millimól) fenti vegyületet 100 ml metanolban oldunk. Ezután 0,31 g (13,4 millimól) nátrium 30 ml metanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, 120 g kovasavgélen (metilén-kloridban) kromatografáljuk, majd metilén-klorid és etil-acetát 9:1, 8:2 és 7:3 térfogatarányú elegyeivel eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta frakciókat egyesítjük és etil-acetát/hexán elegyből átkristályositjuk. A kapott 3-(bróm-etinil)-7-klór-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a)[l,4]benzodiazepin-6-on 190 °C felett olvadó (bomlás, fehér kristályokat képez.

46. példa

10,3 g (29 millimól) acetonil-trifenil-foszfónium-kloridot argonatmoszférában

100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ezután 3,3 g (29,4 millimól) kálium-tercier- butiiá tót adunk hozzá és 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 10 °C-ra hütjük, majd 4,0 g (14,5 millimól, 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át 20 °C-on keverjük, majd 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióeleg.vet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és viz között megosztjuk. A szerves fázist vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 8:2, 7:3 és 1:1 arányú metilén-klorid/etil-acetét elegyekkel eluáljuk. Az egyesített tiszta frakciók etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályositása után fehér, 235-237 °C-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-4,5-dihidro-3-[(E)-3-oxo-l-buteni))-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a]ί 1,4 )benzodiazepin-6-ont kapunk.

47. példa

2,4 g 7-klór-4,5-dihidro-3-[(E,-3-oxo-l-butenil)-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a]| l,4)benzodiazepin-6-ont 50 ml dimetil-formamidban melegítés közben oldunk. Az oldatot 280 ml etanollal hígítjuk. Az oldathoz 0,6 g (15,8 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk és 2,5 órán át 20 °C-on keverjük, majd további 0,2 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet összesen 4,5 órán reakcióidő után vákuumban bepároljuk. A dimetil-formamidot

-1629

HU 201763 Β tartalmazó maradékot jegesvizbe öntjük és egy órán át 0 °C-on keverjük. A kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk. Fehér, 232-233 °C-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-4,5-dihidro-3-[(E)-3-hidroxi-l-butenil]-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 1,6 g (66%).

48. példa

3,57 g (10 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3- jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont, 0,925 g (11 millimól, 2-metil-3-butin-2-olt, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládiumlIUdikloridot és 10 mg réz(I)jodidot 30 ml dietil-aminban 6,5 órán át visszafolyatö hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 165-167 °C-on olvadó 8-f luor-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imίdazo( 1,5-a ] 11,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk.

49. példa

8,93 g (25 millimól, 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on, 3,03 g (27 millimól) 3-etil-l-pentin-3-ol, 100 mg bisz-(trifenil-foszfin )-palládium(II)diklorid és 20 mg réz(I)jodid 60 ml dietil-aminnal képezett elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 0,87 g (7,7 millimól) 3-etil-l-pentin-3-olt, 50 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)dikloridot és 50 mg réz(I)jodidot adunk hozzá és félórán át forrásponton keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A nyersterméket aktiv szénnel szintelenitjük és etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott 8-f luor-3-(3-etil-3-hidroxi-l-pentinil(-4,5-dihidro-5-me til-6H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-6-on 135-136 °C-on olvad.

50. példa

3,57 g (10 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,22 g (12,5 millimól) 3-metoxi-3-metil-l-butin, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid és 10 mg réz(I)jodid 30 ml dietil-aminnal képezett elegyét 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 149-150 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-3-metil-l-butinil,-5-metil-6H-imidazo( 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk.

51. példa g (19,9 millimól) 8-f)uor-4,5-dihidro-3- jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—all 1,4 Ibenzodiazepin-6-on, 2,5 ml (29 millimól) propargil-éter, 100 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II,diklorid és 30 mg réz(I)jodid 70 ml dietil-aminnal képezett elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályositás után 8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a] (1,4 ] benzodiazepin-6-ont kapunk. Op.: 146-147 °C.

52. példa

3,6 g (10 millimól, 8-fluor-4,5 dihidro-3- jód-5-metil-6H-imidazol 1,5-a]l 1,4 Jbenzodiazepin-6-on, 1,5 g (11 millimól) p-klór-fenil-acetilén, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin,-palládium(Il)diklorid és 15 mg réz(I)jodid 15 ml dietil-aminnal képezett elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 175 ml metilén-kloriddal hígítjuk és vizzel háromszor mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid/etil-acetát elegyből átkristályositjuk. A kapott 3-[(p-klór-fenil,-etinil]-8-f luor-4,5-dihid ro-5-metil-6H-imidazol 1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 221-222 °C-on olvad.

53. példa

3,6 g (10 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3- jód-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-on, 1,5 g (11 millimól) o-klór-fenil-aceLilén, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid és 15 mg réz(I)jodid 20 ml dietil-aminnal képezett elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 175 ml metilén-kloriddal higitjuk és vízzel háromszor mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid/ /metanol eleggyel eluáljuk. Átkristályositás után 259-261 °C-on olvadó 3-[(o-klór-fenil)-etinil]-8-f luor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

54. példa

1,27 g (5 millimól) 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoll,5-a)ll,4]benzodiazepin-6-ont 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd -5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 20 perc alatt 6,4 ml (10 millimól) butil-lítium 1,6 mólos hexános oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet jégfürdón keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük,

-1731

HU 201763 Β

1,7 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 0,6 g (10 millimól) acetont adunk egymásután hozzá. A reakcióelegyet 4,5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, egy éjjelen át állni hagyjuk, majd kb. 120 ml vízbe öntjük. Ezután 4 n sósavval megsavanyitjuk, éterrel négyszer extraháljuk, és etil-acetáttal hatszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil— -acetátos eluálás után 163-164 °C-on olvadó

8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5—a] [ 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont kapunk.

55. példa

2,55 g (10 millimól) 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-aJ[l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd -5 °C-on 13 ml (20 millimól) 1,6 mól hexános n-butil-lítium-oldattal 30 perc alatt cseppenként elegyítjük. Az elegyet jégfürdőn 2 órán át keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük és egymásután 3,4 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 1,68 g (20 millimól) ciklopropil-metil-ketont adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd egy éjjelen át keverjük és kb. 200 ml vízbe öntjük. Az elegyet 4 n sósavval megsavanyitjuk és etil— -acetáttal ötször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 191-192 °C-on olvadó 8-fluor-3-(3-ciklopropil-3-hidroxi-l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4lbenzodiazepin-6-ont kapunk.

56. példa

3,38 g (15 millimól) 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo(l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd legfeljebb -5 °C-os hőmérsékleten 20 ml (30 millimól) 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldattal 30 perc alatt cseppenként elegyítjük. Az elegyet jégfürdőn 2 órán át keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük és egymásután 5 ml hexametil-foszforsav-triamidot és 2 g (28 millimól) ciklobutanont adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, egy éjjelen át keverjük és 300 ml vízbe öntjük. Az elegyet 4 n sósavval megsavanyitjuk és etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-ace18 tátos kristályosítás után 177-179 °C-on olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3-[(l-hidroxi-ciklobutil)-etinill-5-metil-611-imidazo[ l,5-a)[l,4 jbenzodiazepin-6-ont kapunk.

57. példa

3,0 g (9,5 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-(3-hidroxÍ-3~metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazoll,5-a][l,4Jbenzodiazepin-6-ont 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, majd 3 °C-on 2,97 g (19 millimól) etil-jodiddal és 2,13 g frissen porított kálium-hidroxiddal (38 millimól) elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd a hűtőfürdöt eltávolítjuk és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, 4 n sósavval megsavanyitjuk és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból és hexánból átkristályositjuk. A kapott 8-fluor-3-(3-etoxi-3-metil- l-butinil)-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo(l,5-a]ll,4]benzodiazepin-6-on 136-138 °C-on olvad.

58. példa

a) 67,8 g (190 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-3-jöd-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 23,4 g (238 millimól) etinil-trimetil-szilán, 300 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(IIIdiklorid és 70 mg réz(I)jodid 280 ml dietil-aminnal és 25 ml etilén-kloriddal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 ólán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kromatografáljuk és 3:1 arányú kloroform/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos átkristélyosítás után a kapott 8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-3-l(trimetil-szilil)-etinil]-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 184-185 °C-on olvad.

b) Az a) bekezdés szerint előállított vegyületből a 44b) példában ismertetett eljárással analóg módon 3-etinil-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo( l,5-a]( 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont állítunk elő (lásd 9. példa).

59. példa

a) 4,0 g (15,43 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-ő-metil-6-oxo-4H-imidazol l,5-a]| 1,4 Jbenzodiazepin-3-karboxaldehid és 8,1 g (30,88 millimól) trifenil-foszfin 150 ml metilén-kloriddal képezett elegyét szobahőmérsékleten oldjuk. Az oldatot jégfürdön 0 °C-ra hütjük és ezen a hőmérsékleten 5,6 g (16,88 millimól) tetrabróm-metán és 80 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd

-1833

HU 201763 Β bepároljuk. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket etanolból átkristályositjuk. Fehér, 260 °C felett bomlás közben olvadó kristályok alakjában 3-(2,2-dibróm-vinil)-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-aJ[ l,4]benzodiazepin-6-on-hidrobromidot kapunk.

b) 3,4 g (6,85 millimól) fenti vegyületet 100 ml metanolban oldunk. Ezután 0,33 g (14,35 millimól) nátrium 30 ml metanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot viz és metilén-klorid között megosztjuk és a vizes fázist metilón-kloriddai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. Fehér, 167 “C-on olvadó kristályok alakjában 3-(bróm-etinil)-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-ont kapunk.

60. példa

6,78 g (20 millimól) 4,S-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont nyomásálló csőben 80 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II(diklorid, 30 mg réz(I)jodid, kb. 2 ml propin és 60 ml dietil-amin elegyével egy éjjelen át 100 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A nyerstermék etanolos átkristály ősi tása után 206-207 °C-on olvadó

4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

61. példa

6,78 g (20 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,75 g (25 millimól) 3-butin-2-ol, 70 mg bisz- (trifenil-foszfin )-palládium( II) diklorid, mg réz(I)jodid, 50 ml dietil-amin és 30 ml etilén-klorid elegyét 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos és hexános átkristályositás után 161-162 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-ont kapunk.

62. példa

2,92 g (10 millimól) 3-bróm-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazoll,5-a][l,4)benzodiazepin-6-on, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 30 mg réz(I)jodid, 2,5 ml (20 millimól) 3,3-dimetil-l-butin, 30 ml dietil-amin és 10 ml etilén-klorid elegyét nyomásálló csőben 24 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és kovasavgél-ágyon átszűrjük. Hexános kristályosítás után 148-150 “C-on olvadó 3-(3,3-dimetil-1-butinil )-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-6-ont kapunk.

63. példa

5,05 g (90 millimól) frissen porított kálium- hidroxidot 50 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 3 “C-ra hütjük. Ezután egymásután 6,0 g (22,5 millimól) 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[ l,5-a]| 1,4 ]benzodiazepin-6-ont és

6,39 g (45 millimól) metil-jodidot adunk hozzá, a jégfürdőt eltávolitjuk és további egy órán át keverjük. *A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, 4 n sósavval pH 7-re savanyítjuk és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítása után 114-115 “C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-metoxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

64. példa

4,58 g (80 millimól) frissen porított kálium-hidroxidot 65 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd 5 “C-ra hütjük. Ezután egymásután 5,67 g (19,2 millimól) 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a 1 [ 1,4 ] benzodiazepin-6-ont és 5,47 g (38,5 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. A hütófürdőt eltávolitjuk és további egy órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 19,5:0,5 arányú metilén-klorid/ /metanol eleggyel eluáljuk. (Tercier-butil)-metil-éteres. kristályosítás után 136-137 “C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-metoxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

65. példa

a) 14,55 g (43 millimól) 7-klór-8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a][1,4 J benzodiazepin-3-kar bonsav-etil-észter, 1,90 g (45,7 millimól) nátrium-hidroxid, 80 ml etanol és 30 ml víz elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 10,4 ml 4 n sósavval elegyítjük. A képződő szuszpenziót szúrjuk és a terméket szárítjuk. A kapott 719

-1935

HU 201763 Β

-klór-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-imidazo(1,5-a J[ 1,4 Jbenzodiazepin-3-kar bonsav 260 °C-on bomlik.

b) 11,64 g (37,5 millimól) 7-klór-8-fluor-5,6-dihidro-6-oxo-4H-iraidazol 1,5-aJl 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsavat fémfürdőban a szén-dioxid lehasadás befejeződéséig 285 °C-on hevítünk. Az ömledéket 50 ml etanolba öntjük, a kiváló terméket szűrjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. A kapott 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]1 l,4jbenzodiazepin-6-on 234-235 °C-on olvad.

c) 6,08 g (22,8 millimól) 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4Jbenzodiazepin-6-on, 20 g (79,5 millimól) jód és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 100 “C-on 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és vízben felvesszük, nátrium-tioszulfáttal derítjük és nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A kapott 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-3- jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a) [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on 218-219 °C-on olvad.

dl 4,40 g (11,2 millimól) 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,4 g (17 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 20 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és metanolban oldjuk, majd aktív szénnel szintelenítjük. Metanolból és vízből történő kristályosítás után 208-209 “C-on olvadó 7-klór-8-fluor-4,5-dihidro-3-( 3- hidroxi- 3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazot 1,5-a][ 1,4 ] benzodiazepin-6-ont kapunk.

66. példa

a) 25 g (85 millimól) 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter és 3,40 g (85 millimól) nátrium-hidroxid 300 ml etanollal és 15 ml vízzel képezett elegyét egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt eltávolítjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és 21 ml 4 n sósavval megsavanyitjuk. A kapott szuszpenziót leszűrjük, vízzel mossuk, a szűrőlepényt szárítjuk. A kapott 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karbonsav 274-275 “C-on bomlik.

b) 22,20 g (81,8 millimól) 5,6-dihidro-5,7-dimeti)-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4 Jbenzodiazepin-3-karbonsavat fémfürdón a szén-dioxid-lehasadás befejeződéséig 290-300 °C20

-on hevítünk. Az ömledéket metilén-kloridban és etanolban oldjuk, majd az oldatot addig pároljuk be, mig több metilén-klorid már nem desztillál át. Az oldatból kikristályosodó 4,5-dihidro-5,7-diinetil-6H-iinidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-6-on 224-225 “C-on olvad.

c) 15,85 g (69,7 millimól) 4,5-dihidro-5,7-dimetil-6H-imidazol l,5-a]l l,4]benzodiazepin-6-ont és 67 g (264 millimól) jódot 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 2,5 órán át 95 “C-on melegítünk. A reakcióelegyet 450 ml vízbe öntjük, metilén-kloriddal elegyítjük, nátrium-tioszulfáttal szintelenítjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos és hexános átkristályositás után 106-108 “C-on olvadó 4,5-dihidro-3-jód-5,7-dimetil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

d) 5 g (14,2 millimól) 4,5-dihidro-3-jód-5,7-dimetil-6H-imidazo(l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 1,50 g (17,8 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 20 mg réz(I)jodid és 40 ml dietil-amin elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepéroljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 165-167 “C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butiriil)-5,7-dimetil-6H-imidazo( 1,5-a]1 l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

67. példa

5,20 g (14 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo| 1,5-all l,4)benzodiazepin-6-on, 1,04 g (18,5 millimól) propargil-alkohol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid, 10 mg réz(I)jodid és 35 ml dietil-amin elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szuszpenziót szűrjük és a szürőlepényt etil-acetáttal mossuk. Etanolból illetve Ν,Ν-dimetil-formamidból történő kétszeri átkristályosítás után 250-252 “C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-propinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

68. példa

2,0 g (5 millimól) (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-1-jód-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolol2,l-c][l,4)benzodiazepin-9-on, 0,73 g (5,5 millimól) 4-metoxi-fenil-acetilén, 50 mg bisz-|trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid, 50 mg réz(I)jodid, 25 ml dietil-amin és 25 ml N,N-2037

HU 201763 Β

-dimetil-formamid elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Metilén-kloridból és etil-acetátból történő átkristályositás után 186-187 °C-on olvadó (S,-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-[(p-metoxi-fenil)-etinil]-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

69. példa

2,0 g (5 millimól) (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,73 g (5,6 millimól) 3-metoxi-fenil-acetilén, 65 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 65 mg réz(I)jodid, 20 ml dietil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 204-205 °C-on olvadó (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-[(m-metoxi-fenil )-etinil]-9H-imidazo[ 1,5-aH 1,4 ] benzodiazepin-9-ont kapunk.

70. példa

2,0 g (5 millimól) (S,-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo|2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,75 g (5,5 millimól) 3 klór-fenil-acetilén, 65 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)diklorid, 65 mg réz(I)jodid, 20 ml dietil-amin és 20 ml N,Ndimetil-formamid elegyét 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99,2:0,8 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 207-209 °C-on olvadó (S,-8-klór-l~l (m-klór-f enil)-etinil J-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[l,5-a]pirrolol2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

71. példa

1,0 g (4,9 millimól) (S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 0,71 g (5,2 millimól) 2-klór-fenil-acetilén, 65 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(n)diklorid, 65 mg réz(I)jodid, 25 ml dietil-amin és 25 ml N,Ndimetil-formamid elegyét 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 217-219 °C-on olvadó (S )-8-klór-l-[ (o-klór-fenil )-etinil]-11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c]ll,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

72. példa

a) 44,26 g (185 millimól) (S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo| 1,5-a]pirrolol2,l-c]ll,4]benzodiazepin-9-on, 162,8 g (645 millimól) jód és 300 ml Ν,Ν-diinetil-formamid elegyét 4 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vizben és metilén-kloridban felvesszük, nátrium-tioszulfáttal színtelenítjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-klorid és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 222-223 °C-on olvadó (S)-ll,12,13,13a-tetrahidro-1- jód-9H-imidazol 1,5-a)pirrolo[ 2,1-c Π1,4]benzodiazepin-9-ont kapunk.

b) 3,65 g (10 millimól) (S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-jód-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,1—cj[l,4]benzodiazepin-9-on, 1,26 g (15 millimól) 2-metil-3-butin-2-ol, 70 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(IDklorid, 20 mg réz(I)jodid és 30 ml dietil-amin elegyét másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A nyersterméket metanol és víz elegyéből átkristályositjuk. A kapott (S)-ll, 12,13,13a-tetrahidro-l-(3-hidroxj-3-metil-l-butinil)-9H-imidazo[ l,5-a]pirrolo[2,l-c]l l,4]benzodiazepin-9-on 128 °C-on olvad.

73. példa

a) 27 g 5,6-dihidro-5-metil-4-oxo-4Himidazo[l,5-a]tieno[3,2-f ][ l,4]diazepin-7-karbonsavat argonnal töltött lombikban 280 °C-ra előmelegített fűtőfürdöbe merítünk. Az anyag dekarboxilezódés közben megolvad. A szén-dioxid-fejlődés befejeződése után (kb. 7-8 perc) a lombikot enyhén lehűtjük. A reakcióelegyet megdermedés előtt 250 ml triklór-inetánnal elegyítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 5,6-dihidro-5-inetil-4H-imidazo|l,5-a]tieno|3,2-fHl,4]diazepin-4-on 160-163 °C-on olvad. Etil-acetátos átkristályosítás után az olvadáspont 163-164 °C-ra emelkedik.

b) 22 g 5,6-dihidro-5-metil-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f](l,4]diazepin-4-ont 330 ml dimetil-formamidban oldunk és 50,6 g jódot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmér21

-2139

HU 201763 Β sékleten 24 órán át, majd 30 °C-on 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 9 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd triklór-metánnal négyszer extraháljuk. A triklór-metános oldatokat egymásután vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2,5 kg kovasavgélen kromatografáljuk. Előbb a szennyezéseket triklór-metánnal, majd a fóterméket 199:1 és 99:1 arányú triklór-metán/etanol elegyekkel eluáljuk. Az eluátumokat vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből, majd etil-acetátból többször átkristályositjuk. A kapott 5,6-dihidro-7-jód-5-metil-4H-imidazo[l,5-aJtieno[3,2-fJ[l,4]diazepin-4-on 175-177 °C-on olvad.

c) 5,52 g 5,6-dihidro-7-jód-5-metil-4H-imidazot 1,5-a Jtienoí 3,2-f 1( 1,4 ]diazepin-4-on, ml dietil-amin, 1,92 ml 2-metil-3-butin-2-ol, 75 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(Il)diklorid és 13 mg réz(I)jodid elegyét 2 órán át visszafolyató hütó alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vizzel kétszer mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálás során előbb 99:1, 98:2 és 97:3 arányú diklór-metán/etanol elegyekkel az átalakulatlan kiindulási anyagot oldjuk le, majd a kívánt terméket 96:4 és 95:5 arányú diklór-metán/etanol elegyekkel eluáljuk. Az olajos terméket etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 5,6-dihidro-7-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-4H-imidazof l,5-a]tieno[3,2-f ][ 1,4]diazepin-4-on 180-181 °C-on olvad.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi végtermékeket állítjuk elő:

d) (S )-10,11,12,12a-tetrahidro-l-( 3-hidroxi-3-metil-l-butinil )-8H-imidazo[ 5, l-c ]pir rolof l,2-a]tieno[2,3-e][l,4]diazepin-8-on, op.: 145-147 °C;

e) 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on, op.: 198-200 °C;

f) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-l-(3-hídroxi-3-metil-l-butinil)-8H-imidazo[5,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on, op.: 142-144 °C.

74. példa

a) 5,1 g 5,6-dihidro-7-jód-5-metil-4Himidazotl,5-a]tienol3,2-f][l,4]diazepin-4-ont la 73. példa szerint előállított vegyület) 47 ml dietil-aminban és 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Ezután 1,75 ml fenil-acetilént, 105 mg bisz-(trifenil-foszfin (-palládium! II )dikloridot és 17 mg réz(I)jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hütó alkalmazása mellett történő forralás közben ke22 verjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metánnal hígítjuk és vizzel kétszer mossuk. A mosóvizeket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. Triklór-metánnal és 199:1 és 99:1 arányú triklór-metán/etanol elegyekkel kezdjük az eluálést, majd 97:3 arányú triklór- metán/etanol eleggyel olajos anyagot eluálunk. Izopropanol és víz elegyéből történő kristályosítás, majd izopropanol-víz-elegyből történő többszöri átkristályosítás után 143-144 °C-on olvadó 5,6-dihidro-5-metil-7-(fenil-etinil)-4H-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-ont kapunk.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi végtermékeket állítjuk eló:

b) (S)-10,ll,12,12a-tetrahidro-l-(fenil-etinil)-8H-imidazoí5,l-cJpirrololl,2-a]tieno[2,3—e][l,4]diazepin-8-on, op.: 159-160 °C;

c) 4,5-dihidro-5-metil-3-(fenil-etinil)-6H-imidazon,5-ajtieno[2,3-f]l l,4Jdiazepin-6-on, op.: 200-202 °C;

d) (S )-10,11,12,12a-tetrahidro-l-(fenil-etinil)-8H-imidazo[S,l-c]pirrolo[l,2-a]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on, op.: 218-220 °C.

75. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség.

mg/tabletta

7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-imidazol l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on 0.2

Tejcukor 140

Kukoricakeményítő 50.8

Poli(vinil-pirrolidon) 8

Magnézium-sztearát 1__

Tabletta tömege: 200.0

76. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Kompojnens Mennyiség.

mg/kapszula

7-klór-4,5-dihidro-3- (3-hidroxi-3- me til-1-butinil)-5-metil-6H-imidazol 1,5—a][ 1,4 Jbenzodiazepin-6-on 0.5

Tejcukor 40

Kukoricakeményítő 8

Talkum l

Magnézium-sztearát 0.5

Kapszula töltőtömege: 50.0

-2241

HU 201763 Β

77. példa

Alábbi összetételű injekciós oldatokat készítünk:

Komponens Mennyiség

7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo[ 1,5-a ][ 1,4 J-

benzodiazepin-6-on	0.1	mg
Nátrium-klorid	45.0	mg
SESQUESTREN-Na2	0.5	mg
Ecetsav p.a.	0.5	mg
1 n nátrium-hidroxid-
-oldat pH 4,5 értékig	q.s.
Injekciós célokra al-
kalmas víz q.s. ad	5.0	ml

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (17)

1. Eljárás (1) általános képletű imidazodiazepin-származékok [mely képletben

A a két oC- és β-jelzésű szénatommal együtt valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot képez;

R¹ jelentése valamely (d) vagy (e) általános képletű csoport;

R² jelentése hidrogénatom és

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R² és R³ együtt dimetilén- vagy trimetilén-csoportot képeznek;

R⁴ és R⁵ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy halogénatom vagy R⁴ 1-4 szénatomos alkílcsoportot képvisel és R⁵ hidrogénatomot;

R⁶ jelentése hidrogénatom) halogénatom; adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetben egy oxocsoporttal vagy egy hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;

és amennyiben R² és R³ együtt dimetilénvagy trimetilén-csoportot képeznek, úgy az (I) általános képletű vegyületekben levő 7-jelzésű szénatom (S)- vagy (R.S)-konfigurációjú, és amennyiben az (e) vagy (d) képletben R^c hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy a (d) altalános képletű csoportban levő kettöskötés E- és/vagy Z-konfigurációjú] előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A, R² és R³ jelentése a fent megadott) valamely (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R⁶¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom; adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetben egy oxocsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/ /vagy egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és Ar jelentése arilcsoport), majd kívánt esetben egy ily módon kapott (IV) általános képletű vegyületből (mely képletben A, R² és R³ jelentése a fent megadott; R⁶² jelentése hidrogénatom és Y jelentése halogénatom) hidrogén-halogenidet hasítunk le; vagy ²³

-2343

HU 201763 Β

b) eg (IV) általános képletű vegyületből (ahol A, R² és R³ a fent megadott és R^C2 és V haiogónatomot képvisel) hidrogén-halogenidet hasítunk le; vagy

c) valamely (VI) általános képletű vegyületet [mely képletben R² és R³ jelentése a fent megadott; X’ jelentése bróm- vagy jódatom és A’ jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben A’ jelentése (a) általános képletű csoport és R⁴ és/vagy R⁵ halogénatomot képvisel, úgy ez a halogénatom fluorvagy klóratom, ha X’ brómatomot képvisel, illetve fluor-, klór- vagy brómatom ha X’ jódatomot képvisel] valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R⁶⁴ jelentése hidrogénatom; adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; adott esetben egy oxocsoporttal vagy egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egy hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport); vagy

d) valamely (VIII) általános képletű vegyületből Imely képletben A, R² és R³ jelentése a fent megadott és Z jelentése tri-(l-4 -szénatomos alkil)-szilil-csoport], a Z csoportot lehasitjuk;

majd kívánt esetben egy, az a), c) vagy d) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) egy R^l helyén (e) általános képletű csoportot és R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet erős bázis jelenlétében 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy halogén bevitelére képes szerrel, vagy egy oxocsoporttal és adott esetben egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkánnal, vagy egy oxocsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkánnal reagáltatunk; vagy (ii) egy (VIII) általános képletű vegyületböl [mely képletben R², R³ és A jelentése a fent megadott és Z jelentése oC-hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-csoport], a Z csoportot lehasitjuk; vagy (iii) egy R¹ helyén (d) vagy (e) általános képletű csoportot és R⁶ helyén hidroxilcsoporttal és adott esetben egy vagy két 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoportot vagy egy hidroxilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkilcsoport bevitelére képes szerrel kezelünk; és/ /vagy (iv) egy R¹ helyén (d) vagy (e) általános képletű csoportot és R^c helyén oxocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcso24 portot tartalmazó (1) általános képletű vegyületben levő karbonilcsoportot redukálunk. (Elsőbbség: 1988. január 8.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás oiyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

R¹ jelentése valamely (d) általános képletű csoport és

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-! 1-7 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport vagy halogénatom; vagy

R¹ jelentése valamely (e) általános képletű csoport és abban R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénalomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-7 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy az a), c), d) eljárás bármelyike és adott esetben az (i), (ii), (iii) és (iv) lépés szerint járunk el; és az a) eljárásnál kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R⁶¹ jelentése hidrogénatom; 1-7 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-7 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport vagy halogénatom; és az (i) lépésnél 1-7 szénatomos alkilcsoport bevitelére alkalmas szert vagy egy oxocsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos álként vagy 4-7 szénatomos cikloalkánt alkalmazunk; és a c) eljárásnál kiindulási anyagként olyan (VII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Fí^t4 jelentése a fentiekben az (e) általános képletű csoport értelmezése kapcsán R⁶ jelentésére megadott; és az (iii) lépésnél kiindulási anyagként olyan (d) vagy (e) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R⁶ jelentése hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)- vagy hidroxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-csoport.

(Elsőbbség: 1987. március 10.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^l jelentése (e) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1988. január 8.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,

-2445

HU 201763 Β amelyekben R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-7 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-7 szénatomos hidroxi-alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1988. január 8.)

5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, l-hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos-l-alkoxi-(l-7 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-hidroxi-(4-7 szénatomos cikloalkil)-, 1-(1-4 szénatomos alkoxi)-(4-7 szénatomos cikloalkil)- vagy 1-(3-7 szénatomos cikloalkil)-l-7 szénatomos-l-hidroxi-alkil-csoport - különösen előnyösen 1-7 szénatomos alkil-, 1-hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. január 8.)

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R² jelentése hidrogénatom és R³ jelentése metilcsoport vagy R² és R³ együtt dimetilén- vagy trimetiléncsoportot képeznek és a γ-jelzésű szénatom (S)-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1988. január 8.)

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése (a) általános képletű csoport és R⁴ és R⁵ közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogén- vagy halogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1988. január 8.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom; vagy R⁴ hidrogénatomot és R⁵ fluoratomot képvisel; vagy R⁴ jelentése klór- vagy brómatom és R⁵ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1988. január 8.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo(l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1987. március 10.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-4,5-dihidro-3- (3- hid roxi-3-metil-1- butinil)-5-metil-6H-imidazo(l,5-aHl,4]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy

5 a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. március 10.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-bróm-4,5-dihidro-3-i3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-5-metil-6H-iniidazo[l,5-a][l,4]benzodia0 zepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1987. március 10.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7.5 -klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinil)-5-metil-6H-imidazo( 1,5-a][ 1,4 ]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. január 8.)

Ϊ0

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5-dihidro-5-metil-3-(l-propinil)-6H-imidazo(l,5-aJ[l,4]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

!5 (Elsőbbség: 1988. január 8.)

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-4,5-dihidro-5-metil-3-(3-metil-l-butinil)-6H-imidazoll,5-aJ[l,4 Jbenzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfe10 lelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. január 8.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-propinil)-5-metil-6H-imidazo[l,5-aJl l,41benzodiazepin-6-on

5 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. január 8.)

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-3-(3-ciklopropil-etinil)-4,5-dihidro-50 -metil-6H-imidazo[ 1,5-a]l 1,4 ]benzodiazepin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1988. január 8.)

17. Eljárás gyógyászati készítmények 5 különösen antíkonvulziv, anxiolitikus, izomrelaxáns és szedativ-hipnotikus hatású és/vagy Lrankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett bizonyos

0 vagy összes hatásait szelektíven, részlegesen vagy teljesen antagonizáló gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű j vegyületet és kívánt esetben egy vagy több az (I) általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem adó további gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus for) mára hozunk.

(Elsőbbség: 1988. január 8.)

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető