HU200781B - Process for producing azetidinone-n-(phosphonomethyl)-esters - Google Patents

Process for producing azetidinone-n-(phosphonomethyl)-esters Download PDF

Info

Publication number
HU200781B
HU200781B HU884493A HU449388A HU200781B HU 200781 B HU200781 B HU 200781B HU 884493 A HU884493 A HU 884493A HU 449388 A HU449388 A HU 449388A HU 200781 B HU200781 B HU 200781B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
hydrogen
preparation
Prior art date
Application number
HU884493A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48264A (en
Inventor
Marvin Joseph Miller
Original Assignee
Univ Notre Dame Du Lac
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Notre Dame Du Lac filed Critical Univ Notre Dame Du Lac
Publication of HUT48264A publication Critical patent/HUT48264A/hu
Publication of HU200781B publication Critical patent/HU200781B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(54) ELJÁRÁS AZETIDINON-N-(EOSZFONO-METIL·)—ÉSZTEREK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (IA) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben
R4 jelentése hidrogénatom vagy 4,5-difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport;
R° jelentése, amennyiben Rí jelentése 4,5-difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport, hidrogénatom vagy, amennyiben Rí jelentése hidrogénatom cC-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benziloxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, tri-(l-6 szénatomos)-alkil-szililoxi-(l-4 szénatomos alkil )-csoport, formil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport;
Rz jelentése tri-(l-4 szénatomos alkil)-szilil—(1—4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil- vagy p-nitro-benzilcsoport, és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
’A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy -egy (II) általános képletű 0-hidroxi-foszfo'nil-metil-amidot - ahol R°, Rí, Rí, Rj ée Ri a tárgyi körben megadott - qiklizálunk, és kivánt esetben a termékben található védőcsoportokat eltávolítjuk, és kivánt esetben egy keletkezett Rí helyén hidroxl-álkil-csoportot tartalmazó ve5 gyületeket oxidálunk olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí formil- (1-4 szénatomos (-alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított azetidinonok antibakteriális hatású anyagok és biciklusos antibiotikumok szintézisének alkalmas közbenső termékei, ennélfogva gyógyszerészeiben alkalmazhatók.
A leírás terjedelme: 6 oldal, 4 rajz, 17 ábra
(IA)
ŰQ
HU 200781 Β
A találmány tárgya eljárás béta-laktám antibiotikumok előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás azetidin-2-onok előállítására, amelyek a gyűrű nitrogénatomján alfa-(dialkil vagy diaril-foszfono)-karboximetil-csoporttal szubsztituáltak, amely vegyületek baktériumellenes szerként, valamint biciklusos baktériumellenes szerek előállításának közbenső termékeként alkalmazhatók.
A monociklusos béta-laktám antibiotikumok, a karbacefémek és karbapenémek felfedezése óta igen aktív munkát végeztek ezeknek a vegyületeknek a szintetizálására. A szintézis kulcslépése gyakran a négyatomos béta-laktám gyűrű kialakítása. A 4 595 532 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban N-I(dietoxi-karbonil)-metil]-szubsztituált azetidinonok és észtereik szintézisét Írták le, amelynek során a dietilamino-malonátból és béta-hidroxi-savakból képzett béta -hidroxi-amidok ciklizálásával állították elő a vegyületeket.
A találmány tárgya eljárás az (IA) általános képletú l-(foezfono-metil)-azetidinonok előállítására, ahol az általános képletben R< jelentése hidrogénatom vagy 4,5-difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport;
R° jelentése, amennyiben Rí jelentése 4,5-difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport, hidrogénatom vagy amennyiben Rí jelentése -hidrogénatom oC-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benziloxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, tri-(l-6 szénatomos )-alkil-szililoxi-(l-4 szénatomos. alkil)- csoport vagy formil-(l-4 szénatomos )-alkilcsoport;
R2 jelentése tri-(l-4 szénatomos alkil)-szilil-(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil- vagy p-nitro-benzilcsoport, és
Rj jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
Az eljárás során egy (II) általános képletű béta-hidroxi-(foszfono-metil )-amidot, ahol az általános képletben, R°, Rí, Rí, R2 és R3 jelentése a fent megadott, ciklizálunk és kívánt esetben a termékben lévő bármely védőcsoportot eltávolítjuk, vagy kívánt esetben az Ri-ben lévő HO-alkil-csoportot oxidációval formil-alkil-csoporttá alakítjuk.
A reakciót előnyösen inért oldószerben, vízmentes körülmények között hajtjuk végre trifenil-foszfin és dif—1—3 szénatomszámú alkil)-azo~dikarboxilát ekvimoláris elegyének alkalmazásával és (IA) általános képletű azetidinon-2 vegyületet állítunk elő.
Az eljárást előnyösen 0 °C-45 °C közötti, különösen előnyösen 20 °C-30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárásban alkalmazható inért oldószerek a szokásosan alkalmazott aprotikus oldószerek lehetnek, mint például dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán és 1,2-dietoxi-etán, nitrilek, mint például acetonitril és halogénezett szénhidrogének, mint például diklórmetán, etilén-diklorid vagy triklóretán. Előnyösen alkalmazható oldószer a tetrahidrofurán.
Az eljárásban alkalmazható di-(l-3 szénatomszámú alkil)-azo-dikarboxilátok a dimetil-azo-dikarboxilát (DMAD), a dietil-azo-dikarboxilát (DEAD). a dipropil-azo-dikarboxilát (DPAD) és a diizopropil-azo-dlkarboxilát (DIÁD). Az előnyösen alkalmazható reagens a DIÁD.
A trifenil-foszfin:dialkil-azo-dikarboxilát ciklizálási reagenst a (II) általános képletű béta-hidroxi-(foszfono-metil)-amidra vonatkoztatva körülbelül 0,5:l-körülbelül 10:1 mólarányban alkalmazhatjuk. Az előnyösen alkalmazott mólarány körülbelül 1,5:1 és körülbelül 2,5:1 közötti. A legjobb béta-laktám termék termelést körülbelül 2,5:1 mólarány alkalmazásával érhetjük el.
Mint fent leírtuk a béta-hidroxilcsoporttól eltérő szabad hidroxilcsoportokat a (II) általános képletű vegyületben kívánatosán az eljárás során védócsoporttal kell ellátni. A védőcsoportot nem tartalmazó hidroxilcsoportok ugyancsak reakcióba léphetnek és nem kívánt melléktermék keletkezhet a ciklizációs reakció helyett. Az eljárásban alkalmazható védőcsoportokat az alábbiakban ismertetjük. A hidroxilcsoportok és kárboxilcsoportok védőcsoportjaként alkalmazható a benzilcsoport és a p-metoxi-benzil-csoport, például abban az esetben, amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, és Rí hidroxicsoportot tartalmaz.
Az eljárást előnyösen úgy vigezzük, hogy a (II) általános képle:ű vegyület inért oldSszerben készített oldatához először a trifenil-foszfint, majd ezt követően a dialkil-azo-dikarboxilátot adagoljuk. Ez utóbbi reagenst inért oldószerben készített oldat formájában adagolhatjuk, ahol az inért oldószer előnyösen a (II) általános képletű vegyület oldására alkalmazott oldószerrel megegyező. Más eljárás szerint a trifenil-foszfint és a dialkil-azo-dikarboxilátot inért oldószerben előzetesen elegyítjük, és ezt az oldatot adagoljuk a (XI) általános képletü vegyület oldatához. A trifenil-foszfin és a díalkil-azo-dikarboxilát komplexet képezhet, amely mint ciklizáló reagens alkalmazható.
A reakció előrehaladása vékonyréteg-kromatográfia segítségével követhető, és amennyiben szükséges, további reagenst adagolhatunk a reakcióelegyhez, hogy a 0-laktámmá történő átalakulást teljessé tegyük.
Az (IA) általános képletű terméket a reakcióelegyből a szokásosan alkalmazott eljárásokkal izolálhatjuk. Például az oldószert elpárologtathatjuk és a nyersterméket szilikagélen kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.
Az .1-4 szénatomszámú alkilcsoport alatt metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és szek-butil-csoportot értünk.
HU 200781 Β
Rí jelentése lehet 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil-, 2-formil-etil-,
3-formil-propil-, és hasonló csoport. Mint fent leirtuk, amennyiben Rí jelentése hidroxilcsoport, az eljárást előnyösen ezeket a csoportokat védócsoporttal ellátva végezzük. Alkalmas hidroxilcsoport védócsoport például a benzil-, a 2-(trimetil-szilil)-etil-, a 2-(terc-butil-dimetil-szilil)-etil-, a trimetil-szílil-csoport, vagy más, szokásos hidroxilcsoport védőcsoportok.
A (Vili) általános képletű of-foszfono-acetát-csoport az (IA) és (II) általános képletekben lehet például metil-oC-(dimetil-foszfono)-acetát-csoport (R3 és Rí jelentése metilcsoport), benzil-oC-(dietil-foszfono)-acetát-csoport (R3 jelentése etilcsoport, Rí jelentése metilcsoport), [2-(terc-butil-dimetil-szilil)-etil]-cC-(dietil-foszfono)-acetát-csoport IR3 jelentése etilcsoport, Rí jelentése 2-(terc-butil-dimetil-szilil)-etil-csoport], (p-nitrobenzil)—cC— (dimetil-foszfono)-acetát-csoport (R3 jelentése metilcsoport, Rí jelentése p-nitro-benzil-csoport) és hasonló csoportok.
A (II, általános képletű béta-hidroxi-foszfono-amidok ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése védett aminocsoport, az alfa-(védett-amino)-béta-hidroxi-sav és a (III) általános képletű amino-foszfono-acetát kapcsolási reakciójával állíthatók elő.
Az amidképzési kapcsolási reakciót például a savból aktív észtert képezve, majd az aktiv észtert az amino-foszfono-acetáttal reagáltatva hajthatjuk végre. Például a béta-hidroxi-savat az amino-foszfono-acetáttal, hidroxi-benzotriazollal (HBT) és diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) elegyítjük és aktív HBT észtert képezünk, amely azután az amint acilezi és (II) általános képletű termék keletkezik. Máe diimid dehidratálószerek és más aktiv észter csoportok is alkalmazhatók a kapcsolási reakcióban. Például l-ciklohexil-3-r -(morfolino-etil)-karbodiimid-meta-p-toluol-szulfonátot is alkalmazhatunk a hidroxi-benzotriazollal. N-hidroxi-szukcinimido-észterek vagy N-hidroxi-ftálimid-észterek is alkalmazhatók az amin és a sav kapcsolási reakciójában.
A (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R< jelentése hidrogénatom és R° jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a (III) általános képletű amino-foszfono-acetátot a (IX) általános képletű királis béta-hidroxi-N-acil-tiazolidin-2-tionnal reagáltatva állíthatjuk elő.
A reakciót előnyösen acetonitrilban katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP) jelenlétében szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Például a (IX) általános képletű N-acil-tiazolidin-2-tiont, ahol R° jelentése etilcsoport és Rl jelentése metil-tioacetát-csoport (-CHí-C/O/SCH3), benzil-alfa-(dietil-foszfono)-ami4 no-acetáttal reagáltatva a (Ha) képletű vegyületet állíthatjuk elő.
A királis N-acil-tiazolidin-2-on kiindulási anyagokat Miller a kapcsolódó 4 745 201 számú USA-beli 1985. szept. 25-én benyújtott szabadalmi leírásában, valamint Hsiao, C.*N., Ashburn, S. P., Miller, Vi. J,, Tetrahedron Letters, 1985, 26, 4885,- és Hsiao, C.-N., Liu, L., Miller, M. J:, J. Org. Chem.,'1987, 52, 2201 közleményeikben leirt eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az amino-foszfono-acetátok lehetnek például etil-alfa-(dimetil-foszfono)-amino-acetát, t-butil-alfa-(dibenzil-foszfono)-amino-acetát, benzil-alfa-(dietil-foszfono)-amino-acetát, (p-metoxi-benzil)-alfa-(difenil-foszfono)-amino-acetát, (difenil-metil)-alfa-(dibutil-foszfono)-amino-acetát, (p-nitro-benzil-)-alfa-ldi-(4-klór-benzil)-foszfono]-amino-acetát, és hasonló amino-acetátok.
A találmány szerinti eljárással előállított (IA) általános képletű azetidinonok alkalmas közbenső termékei a kondenzált gyűrűs biciklusos béta-laktám antibakteriális szerek mint például a karbapenémek és karbacefémek szintézisének. Például az (IB) általános képletű azetidinon, ahol R° jelentése etilcsoport és Rí jelentése 2-benziloxi-etil-csoport, aktiv szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel debenzilezhetó és a megfelelő (X, általános képletű vegyület állítható elő.
A (X) általános képletű alkoholt a megfelelő (XI) általános képletű 4-béta-formil-metil-vegyületté oxidálhatjuk piridinium-klorokromát és semleges alumínium-oxid alkalmazásával.
A (XI) általános képletű aldehidet inért száraz oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázissal, például nátriumhidriddel reagáltathatjuk és a (XII) általános képletű decyste-amino-PS-5-észtert állíthatjuk elő.
A fenti 4-béta-formil-metil-azetidinon PS-5 vegyületté is átalakítható. Az aldehidet először ismert eljárásokkal 2-(védett-amino)~ -etil-merkaptánnal tioészterré alakítjuk, majd ezt bázissal, mint például nátriumhidriddel, az alábbiak szerint a (XIV) karbapenémmé ciklizáljuk.
Hasonló eljárás szerint 1-karbacefém vegyületek állíthatók elő az (I) általános képletű azetidinonból, ahol Rí jelentése a (XIX) általános képletű csoport.
Például az (IC) általános képletű 3-béta-Ox-4-béta-(2-)metiltio-karbonil(-etil)-szubsztituált azetidinont bázissal mint például nátriumhidriddel reagáltatjuk és a (XV, általános képletű 6-béta-(védett-amino)-3-metiltio-l-karba-3-cefém-észtert állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
HU 200781 Β
1. példa [2-(Trimetil-szilil)-etiI}-alfa-(dimetil-foszfono)3béta-(4,5-difenil-4-oxazolin-2-on-3-il)-4béta(metil-azetidin-2-on-l-i])-acetát
2, példa
Metil-alfa-(dietil-foszfono)-(3béta-)4,5-difenil-4-oxazolin-2-on-3-il(-azetidin-2-on-l-il)-acetát
A. A foszfono-amid előállítása
212 mg (0,407 mmól) Οχ-védett L-treonin, 130 mg (0,407 mmól) [2-(trimetil-ezilil)-etil]-alfa-(dimetil-foszfono)-glicinát és 69 mg (0,509 mmól) hidroxi-benzotriazol 3 ml száraz diklórmetánban készült oldatát 0 °C-ra hűtjük és 105 mg (0,509 mmól) diciklohexil-karbodiimid diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 12 óra után az oldhatatlan csapadék diciklohexil-karbamidot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk.
A maradékot 1 ml benzolban oldjuk, az oldatot leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 0,5 n citromsavoldattal, majd telitett sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátriumszulfáton megszáritjuk s vákuumban bepároljuk. A nyersterméket radiális kromatográfia segítségével a szilikagélen, 75% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 110 mg (52% termelés) N-Ox-védett-L-treonin-foszfono-amidot kapunk.
IR (film): 3390, 3250, 2975, 1738, 1685, 1250,' 1035, 865, 750 és 675 cm'1
NMR (CDCb): δ 0,03 (s, 9H), 0,05 (t, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,28 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,31 (m, 2H), 4,50 (m, IH), 5,12 (m, IH), 5,23 (m, LH), 7,22 (s, 5H), 7,55 (m, 5H), 7,92 (m, IH), 8,09 (m, IH).
B. A foszfono-amid ciklizálása
260 mg (0,442 mmól) foszfono-amid, és 174 mg (0,663 mmól) (1,5 ekvivalens) trifenil-foszfin elegyét 4 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz keverés közben 134 mg (0,663 mmól) diizopropil-azodikarboxilát 4 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük, injekcióstű segítségével. A reakcióelegyet 6 óráig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével szilikagélen, gradiens 50% etilacetát/hexán-100% etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 61 mg (25% termelés) címbeli azetidinont kapunk.
IR (CHCb): cm-1 2960, 1740, 1250, 1060 és 840
NMR (200 MHz, CDCb): δ 0,03 (m, 9H), 1,20 (s, 3H), 1,22 is, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,82-3,95 (m, 8H), 4,25 (m, 2H), 4,92 (d, IH), 5,12 (d, IH), 7,22 (s, 5H), 7,43 (m, 5H), 7,57 (m, 5H).
A. A foszfonometil amid előállítása
247 mg (0,488 mmól) Ox-védett-szerin-diciklohexilamin só, 110 mg (0,488 mmól, metii-amino-(dietil-foszfono)-acetát és 82 mg (0,610 mmól) N-hidroxi-benzotiazol 5 ml diklórmetánban készült elegyéhez keverés kózben szobahőmérsékleten kis részletekben 258 mg (0,610 mmól, l-ciklohexil-3-(morfolino-etil)-karbodiimid-meta-p-toluolszulfonátot adunk. A reakcióelegyet 12 óráig keverjük, majd 10 ml diklórmetánnal hígítjuk és 0,18 mólos kénsavval, vizzel, majd telitett sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfonáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket radiális kromatográfia segítségével szilikagélen 5% metanol tartalmú diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 130 mg (50% termelés) diasztereomer keverék hidroxi-foszfono-metil-amidot kapunk,
IR (film): cm’1 3330, 2930, 2860, 1760, 1750, 1680, 1625, 1250, 1025, és 660.
NMR (200 MHz, CDCb): δ 8,00 (széles d, IH, 7,50 (m, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,14 (d, IH),
4,10-4,30 (m, 6H), 3,78 (s, 3H) 1,25 (m, 6H).
MS: 533 (M + 1)
B. ciklizálás mg (0,094 mmól) fent előállított hidroxi-amid és 30 mg (0,115 mmóljtrifenil-foszfin 1 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát körülbelül 0 °C-ra hűtjük, majd 33 mg (0,115 mmól) dimetil-azodikarboxilát 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk lassan a kevert elegyhez. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot radiális kromatográfia segítségével szilikagélen 50% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 20 mg (42% termelés) diasztereomer keverék címbeli azetidinont kapunk.
IR (film): cm’1 2980, 2920, 1765, 1750, 1390, 1250, 1020, 740 és 590.
NMR (200 MHz): δ 7,40-7,70 (m, 5H), 7,15 (s, 9H), 5,10 (d, J = 22Hz, IH), 4,98 (d, J = 23Hz, IH), 5,00 (m, IH), 4,80 (m, IH),
4,10-4,40 (m, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (ε, 3H), 1,30-1,55 (m, 6H).
MS: 515 (M + 1)
3. példa [2-(Trimetil-szilil)-etil/-alfa- ( dimetil-foszfono)-[3alfa-etil-4béta-(2-benziloxi-etil)-azetidin-2-on-l -il]-acetát
HU 200781 Β
A. A foszfono-amid előállítása
277 mg (0,676 mmól) N-(2-etil-3-hidroxi-4-benzoil-valeril)-4-(metoxi-karbonil)-tiazolidin-2-tion és 216 mg (0,676 mmól [2-(trimetil-szilil)-etil]-alfa-(dimetil-foszfono)-glicinát 2 ml száraz acetonitrilben készült oldatához 20 mg (dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott sárga olajos maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 75% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 254 mg (70% termelés) képletű foszfono-metil-amidot kapunk.
B. Azetidionná történő ciklizálás
245 mg (0,473 mmól) fent előállított amid és 248 mg (0,946 mmöl) trifenil-foszfin (2 ekvivalens) 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához injekcióstű segítségével 1 óra alatt 191 mg (0,946 mmól) diizopropil-azo-dikarboxilát 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 12 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot radiális kromatográfia segítségével szilikagélen, 75% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A címbeli azetidinont kapjuk, amely trifenil-foszfin-oxid szennyezést tartalmaz. A terméket gyorskromatográfia segítségével 75% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tovább tisztítjuk. A tisztított terméket dietiléterrel eldolgozzuk. A (XX) képletű vegyületet kapjuk.
NMR (200 MHz, CDCb): δ 0,04 (s, 9H), 0,99 (t, 2H), 1,24 (t, 3H), 1,70-2,00 (m, 2H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 3,55 (t, 2H), 3,82 (m, 6H), 4,25 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 5,03 (m, IH), 7,31 (ε, 5H).
4. példa [2-(Trimetil-szilil)-etil]-alfa-(dimetil-foszfono)-[3béta-etil-4béta-(2-hidroxi-etil)-azetidin-2-on-l-il]-acetát
A 3. példa szerinti eljárással előállított 4béta-(2-benzoil-etil)-azetidinont az alábbi eljárással debenzilezzűk.
10%-os aktiv szénre felvitt palládium katalizátor 95%-os etanolban készült szuszpenzióját előhidrogénezzük, majd 125 mg 3. példában előállított azetidinon 5 ml etanolban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 12 óráig hidrogénezzük, majd a katalizátort leszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen, etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 48 mg (47% termelés) címbeli világos olajos terméket kapunk.
IR (film): 3440, 2955, 1755, 1735, 1250, 1040, 855 és 835 cm'1
NMR (200 MHz, CDCla): é 0,06 (s, 9H), 1,04 (m, 5H), 1,60-2,10 (m, 3H), 2,30-2,50 (m, IH), 2,92 (m, IH), 3,55 (m, IH), 3,88 (m, 8H),
4,29 (m, 2H), 5,10 (d, J = 24Hz, IH).
5, példa [2-(Trimetil-szilil)-etil ]-alfa-(dimetil-foszfono)-[3béta-etil-4béta-(formil-metil)-azetidin-2-on-l-il]-acetát mg (0,128 mmól) piridinium-klorokromát és 140 mg semleges aluminiumoxid elegyét 10 percig 2 ml száraz diklórmetánnal keverjük, majd 10 °C-on a narancssárga szuszpenzióhoz 35 mg 4. példában előállított (0,085 mmól) 4-(2-hidroxi-etil)-azetidion 2 ml száraz diklórmetánban készült oldatét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy a reakció előrehaladásával sötétbarna színűvé válik. Az elegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml dietilétert adunk hozzá és szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük. A szűrölepényt etilacetáttal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. 24 mg (63% termelés) címbeli olajos aldehidet kapunk.
NMR (200 MHz, CDCla): δ 0,01 (s, 9H), 1,06 (m, 3H), 1,60-2,00 (m, 6H), 2,95 (m, IH), 3,85 (m, 7H), 4,30 (m, 2H), 5,10 (d, J = 24Hz, IH), 9,82 (d, IH).
6. példa [2-(Trimetil-szilil)-etil]-6alfa-etil-l-karba(detia)-2-peném-3-karboxilát
A példában bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított azetidinon penémmé történő átalakítási eljárást.
1,5 mg (0,063 mmól) 6%-os nátriumhidrid diszpenziót hexánnal mossuk, majd -20 °C-ra hűtünk. 10 mg 5. példában előállított azetidinon 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát hozzáadjuk a mosott nátriumhidridhez. A reakcióelegyet hagyjuk 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 6 óráig keverjük, majd szilikagélen 25% etilacetát tartalmú hexán mosófolyadék alkalmazásával leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a termék penémet gyorskromatográfia segítségével, 25% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tovább tisztítjuk. 2 mg címbeli penémet kapunk.
IR: 2960, 2930, 2860, 1770-1780, 1730, 1250, 860 és 835 cm'1,
NMR (200 MHz, CDCla): é 0,90-1,10 (m, 2H), 1,08 (dt, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,13 (m, IH), 4,00 (m, IH), 4,33 (m, 2H), 6,42 (m, IH).
HU 200781 Β
7. példa (p-Nitro-benzil)-alfa-(dimetil-foszfono)-alfa- (3alÍa-etil-4 béta-)2- ( dimetil)-2,3-dimetil-bután-2-il(-szililoxi)-etil(-azetidin-2-on-l-il)-acetát
450 mg (0,97 mmól) N-(2-etil-3-hidroxi-4- )dimetil-(2,3-dimetil-bután-2-il)-szililoxi[-valeril-4-(metoxi-karboníl)-tiazolidin]-2-tion, 164 mg (1,2 mmól) hidroxi-benzotriazol (HBT) és 76 mg (0,97 mmól) piridin 0,5 ml száraz acetonitrilben készült oldatát 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 387 mg (1,21 mmól) (p-nitro-benzil)-alfa-(dimetil-foszfono)-amino-acetát és néhány kristály dimetil-azo-dikarboxilát 0,5 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá. A reakció előrehaladásával a sárga szín eltűnik és csapadék válik ki. 48 óra múlva a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradék olajos anyagot kromatográfia segítségével szilikagélen gradiens 50%-etilacetát/hexán-100% etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 144 mg (22% termelés) világossárga olajos béta-hidroxi-alfa-foszfono-amidot kapunk. A diasztereoizomerek aránya körülbelül 1:1.
IR 3410, 3270, 2955, 2870, 1750, 1670, (széles), 1520, 1345, 1250, 1030, (széles),
830 cm*1,
NMR (200 MHz, CDCb): í 0,09 (s, 6H), 0,82 (s, 6H), 0,89 (d, J = 7.5HZ, 6H), 1,05 (m,
3H>, 1,50-1,90 (m, 5H), 2,30 (m, 1H), 3,74 (d,
3H), 3,80 (d, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,98 (m, 2H),
5,15-5,50 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,54 (d, J = = 8,6Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,6Hz, 2H).
A béta-hidroxi-alfa-foszfono-amidot a találmány szerinti eljárással ciklizáljuk és a címbeli vegyületet kapjuk.
IR (film): 2950, 1745, 1520, 1380, 1245, 1050, 850 cm*1.
NMR (200 MHz, CDCb): delta 0,04 (s, 6H), 0,78 (s, 6H), 0,83 (d, J = 6,9Hz, 6H), 1,00 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,5-1,8 (m, 5H), 2,9 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 7H), 5,1 (d, Jph = 24Hz, 1H), 5,25 (d, J = 13Hz, 1H), 5,34 (d, J = 13Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8Hz, 2H) és 8,22 (d, J = = 8Hz, 2H).
Tömegspektrum: m/e
C26H«N2O9SiP-re számított: 586, mért: (Cl) 587 (M* + 1).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (IA) általános képletű ve-

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (IA) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol az általános képletben
    Rí jelentése hidrogénatom vagy 4,5-difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport;
    R° jelentése, amennyiben Rí jelentése 4,5—
    -difenil-4-on-4-oxazolinil-csoport, hidrogénatom vagy, amennyiben Rí jelentése hidrogénatom dC-1-4 szénatomszámú alkilcsoport;
    Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benziloxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, tri—(1—6 szénatomos)-alkil-szililoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, formil- (1-4 szénatomos )-alkilcsoport;
    Rí jelentése tri-(l-4 szénatomos alkil)-szilil— (1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil- vagy p-nitro-benzilcsoport, és
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy. egy (II) általános képletű β-hidroxi-foszfonil-raetil-amidot ahol R°, Rí, Rí, Rz és R3 a tárgyi körben megadott - ciklizálunk és
    i) kívánt esetben a termékben található védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy ii) kívánt esetben egy keletkezett Rl helyén hidroxi-alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket oxidálunk olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí formil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése hidrogénatom és R° jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése 2-benziloxi-etil-csoport, 2-hidroxi-etü-ceoport vagy 2-formil-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (XXI) képletű vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (XXII) képletű vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizációt trifenil-foszfin és egy di—(1—3 szénatomos)-alkil-azo-dikarboxilát segítségével hajtjuk végre.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást trifenil-foszfin és diizopropil-azo-dikarboxilát segítségével hajtjuk végre.
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4954 - KJK
    90.3260.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
    -6HU 200781 Β
    Int Cl5 C 07 F 9/56
    A 61 K 31/675
    Hí
    0‘
    0<
    -N
    CHCOOR
    P(O)(OR,) (IA)
    Et H
    OCH2Ph >—N CO2R (l&) po(or3)
    3>z
    Η H
    OXfcJ: --^CH2CH2 C(o)SCH3
    CHCOOR,
HU884493A 1987-09-01 1988-08-30 Process for producing azetidinone-n-(phosphonomethyl)-esters HU200781B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/091,804 US4820815A (en) 1987-09-01 1987-09-01 Azetidinone N-phosphonomethyl esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48264A HUT48264A (en) 1989-05-29
HU200781B true HU200781B (en) 1990-08-28

Family

ID=22229732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884493A HU200781B (en) 1987-09-01 1988-08-30 Process for producing azetidinone-n-(phosphonomethyl)-esters

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4820815A (hu)
EP (1) EP0306266A1 (hu)
JP (1) JPS6471890A (hu)
KR (1) KR890005136A (hu)
HU (1) HU200781B (hu)
IL (1) IL87591A0 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0350211A3 (en) * 1988-06-30 1990-07-25 Merck & Co. Inc. Novel 6-amido-1-methyl carbapenems
IL99513A0 (en) * 1990-09-20 1992-08-18 Hoechst Ag Process for the preparation of carbapenem compounds
US6057303A (en) * 1998-10-20 2000-05-02 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Highly lipophilic Camptothecin derivatives
US6686477B2 (en) 2000-09-29 2004-02-03 Eastman Chemical Company Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7902598L (sv) * 1978-03-25 1979-10-04 Kyowa Hakko Kogyo Kk Cephalosporinanaloger
KR900006449B1 (ko) * 1982-08-24 1990-08-31 상꾜 가부시끼가이샤 아제티디논 화합물의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR890005136A (ko) 1989-05-13
JPS6471890A (en) 1989-03-16
HUT48264A (en) 1989-05-29
US4820815A (en) 1989-04-11
EP0306266A1 (en) 1989-03-08
IL87591A0 (en) 1989-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4631150A (en) Process for the preparation of penems
EP0002564B1 (en) Derivatives of 7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
JPH045677B2 (hu)
Leanza et al. An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams
KR950013767B1 (ko) 키랄성 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법
KR900006449B1 (ko) 아제티디논 화합물의 제조방법
CA1234099A (en) Process for the production of penems
HU187685B (en) Process for preparing 2-oxo-1-/substituted phosphinyl/-azetidines
US4508649A (en) Process for preparing optically active penems
HU200781B (en) Process for producing azetidinone-n-(phosphonomethyl)-esters
KR870000325B1 (ko) 치환된 2-페넴-3-카복실산 화합물의 제조방법
EP0051234B1 (en) A process for the production of a 2-azetidinone derivative
US4584132A (en) 1-(N-phosphinylcarbamoyl) β-lactam antibacterial agents
GB2137203A (en) Improvements in or relating to a process for producing b-lactam compounds
EP0742223A1 (en) A method of preparing a derivative of optically active azetidin-2-one
PL172378B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
HU195772B (en) Process for producing n-(substituted methyl)-azetidin-2-one compounds
SHIOZAKI et al. Syntheses and biological activities of new carbapenem derivatives
GB2162840A (en) Sterospecific process for preparing azetidinones
Ha et al. Ester-imine condensations: preparation of racemic intermediates for the synthesis of the carbapenem antibiotics PS-5 and PS-6
Huang et al. Double cyclization of aminophosphonoacetate derived β-hydroxyacids to bicyclic β-lactams
EP0061205B1 (en) 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4885362A (en) Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
HU212569B (en) Process for producing bicyclic beta-lactams
KR900004877B1 (ko) 1-카르바페넴-2-엠-3-카복실산유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee