HU199797B - Process for producing new fluoromethoxy-phenyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new fluoromethoxy-phenyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199797B
HU199797B HU885712A HU571288A HU199797B HU 199797 B HU199797 B HU 199797B HU 885712 A HU885712 A HU 885712A HU 571288 A HU571288 A HU 571288A HU 199797 B HU199797 B HU 199797B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
optionally
dihydropyridines
fluoromethoxy
Prior art date
Application number
HU885712A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48592A (en
Inventor
Gerhard Franckowiak
Juergen Stoltefuss
Martin Bechem
Rainer Gross
Michael Kayser
Siegbert Hebisch
Matthias Schramm
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT48592A publication Critical patent/HUT48592A/hu
Publication of HU199797B publication Critical patent/HU199797B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
    • E04H6/00—Buildings for parking cars, rolling-stock, aircraft, vessels or like vehicles, e.g. garages
    • E04H6/08—Garages for many vehicles
    • E04H6/12—Garages for many vehicles with mechanical means for shifting or lifting vehicles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új fluor-metoxifenil-dihidropiridinek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérkeringést befolyásoló pozitív inotrop hatású készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy az 1,4-dihidropiridinek, értágító tulajdonsággal rendelkeznek, és koronária szerként és vérnyomáscsökkentőként alkalmazhatók (lásd az 1 173 062 és 1 358 951 számú nagy- britanniai szabadalmi leírásokat, és a 2 629 892 és 2 752 820 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási iratokat). Ismeretes továbbá, hogy az 1,4-dihidropiridinek a sima és szívizom összehúzódást erejét gátolják, és koszorúér betegségek kezelésére alkalmazhatók (lásd Fleckenstein, Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol. 17, 149 - 166 (1977)).
Ismeretes továbbá, hogy a 3-nitro-dihidropiridinek a pozitív inotrop szívhatáson kívül a koszorúerekre nem kívánatos összehúzó hatást gyakorolnak [Schramm és munkatársai., Natúré 303, 535-537 (1983), továbbá a 3 447 169 számú német szövetségi köztársasági közrebocsátási irat],
A dihidro-piridinek ezen tulajdonságainak ismeretében nem volt előrelátható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek összehúzódási erőt erősítő, a szívizomra pozitív inotrop hatást gyakorló tulajdonságokkal rendelkeznek, miközben az erekkel szemben messzemenőleg semleges viselkedést mutatnak.
A találmány szerinti új (I) általános képletű fluor-metoxifenil- dihidro-piridineket állítunk elő, ahol
R jelentése hidrogén- vagy fluoratom.
Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben optikailag aktív formában úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű aldehidet és a (III) képletű nitroacetont vagy (IV) általános képletű Knovenagel-kondenzációs terméküket, ahol R jelentése a fenti, és (V) általános képletű amino-krotonsavésztert adott esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagy
b) egy (VI) általános képletű dihidropiridint, ahol R jelentése a fenti, (VII) általános képletű dekanollal vagy adott esetben reakcióképes származékával, ahol
Y jelentése hidroxilcsoport vagy aktívaló csoport, például halogénatom vagy -O-SO2O-(CH2)9-CH3 adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül reagáltatunk.
A kiindulási anyagok típusától függően az a) b) eljárások szerint a racém vegyületek szintézisét a következő reakcióvázlatokkal érzékeltetjük: az a) eljárást az 1. reakcióvázlat, illetve a b) eljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban fordulnak elő, melyek kép és tükörkép (enantiomerek) módjára viselkednek. A találmány kiterjed a pozitív inotróp hatású enantiomerek, valamint a racém formák előállítására is. A racém elegyeket egységes sztereoizomeriájú komponensekre választhatjuk külön [lásd E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962, vagy a 3 447 169 számú német szövetségi közrebocsátási iratot].
Az a) és b) eljáráshoz higítószerként inért szerves oldószereket használhatunk. Ide tatoznak előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, n- illetve izopropanol, éterek, például dietii- éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy glikol-mono- vagy dietil-éter, jégecet, piridin, dimetilformamid, dimetil-szulfoxid, ace9 tonitril vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy toluol.
A b) eljáráshoz ugyanezeket a szerves oldószereket használhatjuk kivéve az alkoholokat. A b) eljárásnál előnyös, ha az Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó dekanolokat adott esetben reakcióképes (IV) általános képletű dihidro-piridinsavakkal reagáltatjuk, vagy a reakcióképes decil-származékokat dihidropiridin-savakkal vagy ezek sóival reagáltatjuk.
Az a) - b) eljárásoknál a reakcióhőmérséklet tág határokon belül változhat. Általában 10 és 200 °C, előnyösen 30 és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásnál a reakcióben résztvevő anyagok aránya tetszőleges. Általában moláris mennyiségben alkalmazzuk a komponenseket.
A (II) általános képletű kiindulási anyagként használt fluor- metoxi-benzaldehideket a fluorkémiában szokásos módszerrel állíthatjuk elő szilicil-aldehidből és klór-fluor-metánból.
A (III) általános képletű nitro-aceton ismert [lásd N. Levy, C. W. Scoufen, J. Chem. Soc. 1946, 1100;
C. D. Húrét, Μ. E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)].
A (IV) általános képletű ilidén-vegyületek újak, azonban analóg eljárásokkal előállíthatók [lásd Dornow és W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)].
A (V) általános képletű amino-krotonsavészterek ismertek [lásd S. A. Glickman, A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
A (VI) általános képletű dihidropiridin-karbonsavak újak, és analóg módon, például a 71 819 számú európai szabadalmi leírás szerint előállíthatók.
A találmány szerint előállított vegyületek nem várt értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Befolyásolják a szív összehúzódási erejét és a simaizom tónust. Ezért gyógyszerként alkalmazhatók patológiailag megváltozott vérnyomás befolyásolására, koszorúér betegségek gyógyítására és szívelégtelenség kezelésére. Ezenkívül alkalmazhatók a szívritmus zavarok kezelésére, a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya duzzadásának csökkentésére, és a szervezet só és folyadék háztartásának befolyásolására.
A találmány szerint előállított vegyületek szívre és érrendszerre gyakorolt hatását tengerimalac izolált perfundált szívén vizsgáltuk.
Ehhez 250-350 g súlyú tengerimalacok szívét alkalmaztuk. Az állatokat a fejre gyakorolt egyetlen ütéssel elpusztítjuk, a mellüregüket felnyitjuk és a szabadon preparált aortába egy fémkanült kötünk. A szivet és a tüdőt elválasztjuk a mellüregből és egy aorta kanülön keresztül folyamatos perfúzió mellett a perfúziós készülékre csatlakoztatjuk. A tüdőket a tüdő gyökerénél elválasztjuk. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatot használunk (118,5 mmól/1 NaCl, 4,75 mmól/1 KC1, 1,19 mmól/1 KH2PO4, 1,19 mmól/1 MgSC>4, 25 mmól/1 NaHCO3, 0,013 mmól/1 NaiEDTA), az elegy kalcium- klorid tartalma 1,2 mmól/1. Energiaszolgáltató anyagként 10 mmól/1 glükózt adunk hozzá. A perfúzió előtt az oldatot részecskementesre szűrjük. Az oldatot 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó karbogénnel gázosítjuk, a pH érték 7,4-en történő fenntartásához. A szíveket 32 °C hőmérsékleten egy henger szivattyú segítségével 10 ml/perces állandó áramlással perfundáljuk.
-2HU 199797 Β
A szí\ funkció méréséhez egy folyadékkal töltött látex ballont, amely egy folyadékoszlopon keresztül egy nyomásfelvevővel van összekapcsolva, a bal pitvaron keresztül a bal kamrába vezetünk, és az izovolumetriás összehúzódásokat egy gyorsírón regisztráljuk [Opie,
L., J. Physiol. 180 (1965), 529-541.]. A perfúziós nyomást egy nyomásfelvevő segítségével regisztráljuk, amely a szív előtt a perfúziós rendszerrel kapcsolatban van. Ilyen feltételek mellett a perfúziós nyomás süllyedése a koszorúér tágulására a bal kamrai kontrakciós amplitúdó növekedésére illetve csökkenésére és a szív összehúzódás süllyedésére illetve növekedésére mutat. A találmány szerint előállított vegyületeket megfelelő hígításban a perfúziós rendszerbe perfundáljuk kevéssel az izolált szív előtt. Izolált tengerimalac szíy3pitvarok kontrakciós amplitúdójára gyakorolt hatás 10 g/1 hatóanyag koncentrációnál
Példaszám százalékos változás %
1. +45
Az új hatóanyagokat készítményekké, például tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakíthatjuk inért nemtoxikus gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel A gyógyhatású vegyületet 0,5-90 tömeg% koncentációban alkalmazzuk. azaz olyan mennyiségben, amely lehetővé teszi, hogy a megadott dózis teret elérjük.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük oldószerrel és/vagy hordozó-anyaggal. adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazása közben, és például víz, mint higítószer alkalmazása esetén adott esetben szerves oldószert is használunk segédoldószerként.
Példaképpen a segédanyagokra a«következőket soroljuk fel: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, például paraffinok (például ásványolajfrakciók); növényi olajok (például földimogyoró, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin); hordozóanyagok, például természetes kőlisztek (például kaolinok, agyagföldek, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagydiszperzitású kovasavszilikátok); cukrok (például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor); emulgeálószerek (például polioxi-etilén- zsírsavészter, polioxi-etilén-zsíralkohol-éter. alkilszulfonátok és arilszulfonátok); diszpergálószerek (például lignin, szulfitlúgok, metil-cellulóz, keményítő, polivinil-pirrolidon) és csúszást elősegítő szerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az alkalmazás ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguáléisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazásnál a tabletták természetesen a fenti hordozókon kívül tartalmazhatnak még adalékokat, például nátrium- citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, különböző egyéb adalékokkal együtt, mint például keményítő, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin, stb. Továbbá alkalmazhatunk csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril- szulfátot, és talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagokat a fent megadott segédanyagokon kívül különböző ízesítőszerekkel vagy színezékekkel együtt használhatjuk.
Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagok oldatait megfelelő folyékony hordozóanyagokkal együtt használhatjuk.
Általában előnyösnek mutatkozott intravénás alkalmazás esetén 0,001-1 mg/kg mennyiséget, előnyösen 0,01-0,5 mg/testtömeg kg mennyiséget alkalmazni jó eredmények elérése céljából, és orális alkalmazásnál a dózis 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/testtömeg kg.
Adott esetben szükséges lehet eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a testtömeg, illetve az alkalmazásmód függvényében, továbbá a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni viselkedéstől, a gyógyszer forma fajtájától, és az alkalmazás időpontjától, illetve intervallumától függően. Bizonyos esetekben tehát elegendő lehet a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebb hatóanyagot alkalmazni, míg más esetekben a fenti felső határt is tói kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos elehet ezeket naponta több kisebb dózisban szétosztva adagolni.
Előállítási példák
1. Példa
a) eljárás
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil -3-nitro- piridin-5-karbonsav-decil-észter [(1) képletű vegyület]
10,28 g (40 mmól) 2-difluor-metoxi-benzilidén-nitroacetont 50 ml etanolban 9,5 g (40 mmól) β-aminokrotonsav-decilészterrel és 2,4 ml (40 mmól) ecetsavval forralunk 3 óra hosszat. Bepároljuk, az elegyet, a kapott olajos maradékot etil-acetátban felvesszük, és vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlás után kapott maradékot hexán és éter 10:1 arányú elegy ével elegyítjük. Ismételt kristályosítás után leszivatjuk, és hexán és éter 10:1 arányú elegyével mossuk. 17,5 g (91%) narancssárga színű kristályokat kapunk, melyek 94-95 °C hőmérsékleten olvadnak.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2. Példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro- piridin-5-karbonsav-decilészter [(2) képletű vegyület]
Op.: 108 ’C
3. Példa
b) eljárás
4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil -3-nitro- piridin-5-karbonsav-decilészter [(3) képletű vegyület]
1,14 g (2,5 mmól) 4-(2-difluor-metoxi-fenil)-l,4dihidro-2,6- dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-1 -(R)(1-izopropoxi-karbonil- etil)-észter (op.: 167 ’C), melyet 2-difluor-metoxi-benzilidén- nitro-acetonból és β-amino- krotonsav-1- (R)- (1-izopropoxi- karboniletil)-észterből állítunk elő, 40 ml dioxánnal és 50 ml 1,5 n nátronlúggal készített oldatát 48 óra hosszat keverjük. Bepárlás után kétszer kirázzuk metilén-kloriddal. A vizes fázist 10%-os sósavval megsavanyítjuk, kétszer kirázzuk etil-acetáttal, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a kapott terméket kovasavgél oszlopon tisztítjuk.
HU 199797 Β
A kapott (+)-4-(2-difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro2,6- dimetil- 3-nitro- piridin-5- karbonsavat [[ot]2O589= +17,6 (c=0,512, aceton)]. 1,5 g 10 ml abszolút dimetil-formamidban feloldjuk, és egymás után 10 g dekanollal, 0,44 g 4-dimetil- amino-piridinnel és 2,55 g l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)- karbodiimidparametoxi-toluolszulfonáttal keverjük 44 óra hosszat. A kivált sót leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük. Vízzel, 5%-os sósavval, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlás után a maradékot gyorskromatografáljuk és ciklohexán és toluol elegy ével eluáljuk. A frakciókat bepároljuk, elkeverjük éter és heptán 1:10 arányú elegyével, ezáltal kikristályosodik és leszivatjuk. Sárga kristályokat kapunk, melyek 87-88 °C hőmérsékleten olvadnak.
[α]2θ589=-27,8 (c=0,71, kloroform) (-)-enantiomer.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:
4. Példa
4-(2-Trifluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro- piridin-5-karbonsav-decilészter [(4) képletű vegyület]
Op.: 106 ’C [α]2θ589=-23,6 °C (kloroform)

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése hidrogén- vagy fluoratom - adott esetben optikailag aktív formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (H) általános képletű aldehidet és (III) képletű nitroacetont vagy (IV) általános képletű Knovenagelkondenzációs terméket, ahol R jelentése a fenti, és (V) általános képletű amino-krotonsavésztert adott esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagy
    b) egy (VI) általános képletű dihidropiridint, ahol R jelentése a fenti, adott esetben reakcióképes (VII) általános képletű dekanollal, ahol
    Y jelentése hidroxilcsoport vagy aktiváló csoport, például halogénatom vagy -O-SO2O-(CH2)9-CH3 ismert módon adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciókat és az elválasztásokat inért szerves oldószerek jelenlétében 10-200 °C között végezzük.
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, a szokásos hordozóés segédanyagokkal összekverjük, és megfelelő gyógyszerformává alakítjuk.
HU885712A 1987-11-04 1988-11-04 Process for producing new fluoromethoxy-phenyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199797B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873737341 DE3737341A1 (de) 1987-11-04 1987-11-04 Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48592A HUT48592A (en) 1989-06-28
HU199797B true HU199797B (en) 1990-03-28

Family

ID=6339714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885712A HU199797B (en) 1987-11-04 1988-11-04 Process for producing new fluoromethoxy-phenyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0315019A3 (hu)
JP (1) JPH01151556A (hu)
KR (1) KR890008098A (hu)
CN (1) CN1041939A (hu)
AU (1) AU2409988A (hu)
DE (1) DE3737341A1 (hu)
DK (1) DK613988A (hu)
FI (1) FI885057A (hu)
HU (1) HU199797B (hu)
IL (1) IL88238A0 (hu)
NO (1) NO884672L (hu)
PT (1) PT88919A (hu)
ZA (1) ZA888235B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737340A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-24 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
CN103408483A (zh) * 2013-07-17 2013-11-27 张家港威胜生物医药有限公司 钙离子通道拮抗剂马尼地平的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
HUT48592A (en) 1989-06-28
AU2409988A (en) 1989-05-04
EP0315019A3 (de) 1990-07-18
CN1041939A (zh) 1990-05-09
NO884672L (no) 1989-05-05
ZA888235B (en) 1989-08-30
DK613988D0 (da) 1988-11-03
NO884672D0 (no) 1988-10-20
IL88238A0 (en) 1989-06-30
PT88919A (pt) 1989-09-14
JPH01151556A (ja) 1989-06-14
DE3737341A1 (de) 1989-05-18
DK613988A (da) 1989-05-05
EP0315019A2 (de) 1989-05-10
FI885057A0 (fi) 1988-11-02
FI885057A (fi) 1989-05-05
KR890008098A (ko) 1989-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07600B2 (ja) 新規な光学的活性の１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法
AU640217B2 (en) New 4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
HU186438B (en) Process for the preparation of dimer 1,4-dihydro-pyridine derivatives
AU613101B2 (en) New fluoromethoxyphenyl dihydropyridines, processes for the preparation and their use in medicaments
SK47894A3 (en) 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds
HU191665B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
HU199797B (en) Process for producing new fluoromethoxy-phenyl-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4764516A (en) Mixtures of optically active nitrodihydropyridines active on the circulatory system
US4876255A (en) Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses
US4886804A (en) Circulation-active dihydropyridine ethers
EP0093945A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
US5514803A (en) 2,6-disubstituted 4-quinolyl-dihydropyridines
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
US4791122A (en) Circulation active novel 5-aryldihydropyridines
US4645775A (en) Positive inotropic 3-nitro-5-substituted ester and thioester-1,4-dihydropyridines
US4772611A (en) Circulation-active 3-amino-dihydropyridines
CA1259073A (en) Fused furanones, processes for their preparation and their use in medicaments
JPS61251661A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JP4046379B2 (ja) ジヒドロピリジン化合物
JPS6121627B2 (hu)
HU193763B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxy-alkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-5-pyridinecarboxylic acid esters and pharmaceutics comprising the same
JPS60149563A (ja) １．４−ジヒドロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee