JPH01151556A - フルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類 - Google Patents
フルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なフルオロメトキシフエニルジヒドロピ
リジン類、それらを調製するいくつかの方法および薬物
、とくに陽性の筋変力作用を有する循環に影響を及ぼす
薬剤における、それらの使用に関する。
リジン類、それらを調製するいくつかの方法および薬物
、とくに陽性の筋変力作用を有する循環に影響を及ぼす
薬剤における、それらの使用に関する。
１．４−ジヒドロピリジン類は血管拡張性質を有し、そ
して冠状動脈剤および抗高血圧剤として使用できること
は、既に、知られている［参照、英国特許第１，１７３
，０６２号および１，１７３．０６２号、ドイツ国公開
明細書（ＤＥ−ＯＳ）２．６２９．８９２号および２，
７５２，８２０号］。さらに、１．４−ジヒドロピリジ
ン類は、平滑筋および心臓筋肉の収縮作用を抑制し、そ
して冠状動脈および結果の病気において使用できるこを
は知られている［参照、Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ、
Ａｎｎ、 Ｒｅｖ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ１、
Ｔｏｘｉｃｏ１、 １７，１４９−１６６（１９
７７）］。
して冠状動脈剤および抗高血圧剤として使用できること
は、既に、知られている［参照、英国特許第１，１７３
，０６２号および１，１７３．０６２号、ドイツ国公開
明細書（ＤＥ−ＯＳ）２．６２９．８９２号および２，
７５２，８２０号］。さらに、１．４−ジヒドロピリジ
ン類は、平滑筋および心臓筋肉の収縮作用を抑制し、そ
して冠状動脈および結果の病気において使用できるこを
は知られている［参照、Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ、
Ａｎｎ、 Ｒｅｖ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ１、
Ｔｏｘｉｃｏ１、 １７，１４９−１６６（１９
７７）］。
さらに、３−ニトロ−ジヒドロピリジン類は、一般に、
陽性の筋変力心臓作用に加えて冠状血管に望ましくない
収縮作用を示すという欠点を有する［Ｓ ｃ ｈ ｒ
ａｍｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３０３．５３５−５３７
（１９８３）］ （参照、ドイツ国公開明細書（ＤＥ
−Ｏ３）３．４４７．１６９号）。
陽性の筋変力心臓作用に加えて冠状血管に望ましくない
収縮作用を示すという欠点を有する［Ｓ ｃ ｈ ｒ
ａｍｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３０３．５３５−５３７
（１９８３）］ （参照、ドイツ国公開明細書（ＤＥ
−Ｏ３）３．４４７．１６９号）。
ジヒドロピリジン類のこれらの性質を知って、本発明に
よるこの物質のクラスの化合物が心臓筋肉への収縮力を
増大し、そして血管について実質的に自然の挙動をもつ
、陽性の筋変力作用を有するであろうことは予測できな
かった。
よるこの物質のクラスの化合物が心臓筋肉への収縮力を
増大し、そして血管について実質的に自然の挙動をもつ
、陽性の筋変力作用を有するであろうことは予測できな
かった。
本発明は、一般式（Ｉ）
式中、
Ｒは水素またはフッ素である、
の新規なフルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類
に関する。
に関する。
Ｒが前述の意味を有、一般式（Ｉ）の化合物は１次のよ
うにして調製される： ［Ａ１式（Ｉ Ｉ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 のアルデヒドおよび式（Ｉ Ｉ Ｉ） Ｈ３Ｃ−Ｇｏ−ＣＨ２−ＮＯ２（Ｉ Ｉ Ｉ）のニトロ
アセトンまたは式（ＩＶ） 式中。
うにして調製される： ［Ａ１式（Ｉ Ｉ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 のアルデヒドおよび式（Ｉ Ｉ Ｉ） Ｈ３Ｃ−Ｇｏ−ＣＨ２−ＮＯ２（Ｉ Ｉ Ｉ）のニトロ
アセトンまたは式（ＩＶ） 式中。
Ｒは前述の意味を有する。
のそのクネベナゲル縮合生成物および式（Ｖ）のアミノ
クロトン酸エステルを、適当ならば不活性溶媒の存在下
に、反応させるか、あるいは［Ｂ１式（ＶＩ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 を式（ＶＩＩ） Ｈ２Ｏ−（ＣＨ２）９−Ｙ （ＶＩ Ｉ）式中、 Ｙはヒドロキシルまたは活性化基、例えば、ハロゲン、
−０−５ｏ２０− （ＣＨ２）９−ＣＨ３などである。
クロトン酸エステルを、適当ならば不活性溶媒の存在下
に、反応させるか、あるいは［Ｂ１式（ＶＩ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 を式（ＶＩＩ） Ｈ２Ｏ−（ＣＨ２）９−Ｙ （ＶＩ Ｉ）式中、 Ｙはヒドロキシルまたは活性化基、例えば、ハロゲン、
−０−５ｏ２０− （ＣＨ２）９−ＣＨ３などである。
の光学的に活性化されたデカノールと、既知の方法によ
って、適当ならば反応性誘導体を介して、反応させるか
、あるいは ［Ｃ１式（Ｉ Ｉ）のアルデヒドおよび式（ＶＩＩＩ） ＨＣ−Ｃｏ−Ｃ）＋２−Ｃｏｏ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ３
（ＶＩＩＩ）のアセト酢酸エステルまたは式（ＩＸ）式
中、 Ｒは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物を、ニトロアセトンそし
てアンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムと、適当
ならば不活性溶媒の存在下に、反応させ、そして必要に
応じて、得られたジヒドロピリジン類を、普通の方法に
より、例えば、キシル（ｃｈｉｒａｌ）静止相を使用す
るクロマトグラフィーにより１分割する。
って、適当ならば反応性誘導体を介して、反応させるか
、あるいは ［Ｃ１式（Ｉ Ｉ）のアルデヒドおよび式（ＶＩＩＩ） ＨＣ−Ｃｏ−Ｃ）＋２−Ｃｏｏ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ３
（ＶＩＩＩ）のアセト酢酸エステルまたは式（ＩＸ）式
中、 Ｒは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物を、ニトロアセトンそし
てアンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムと、適当
ならば不活性溶媒の存在下に、反応させ、そして必要に
応じて、得られたジヒドロピリジン類を、普通の方法に
より、例えば、キシル（ｃｈｉｒａｌ）静止相を使用す
るクロマトグラフィーにより１分割する。
使用する出発物質のタイプに依存して、血清Ａ〜Ｃによ
るラセミ体化合物の合成は１次の反応式によって例示す
ることができる： ｈ ジシクロへキシル−カーポジイミド本発明による化
合物は、像および鏡像（対掌体）として、あるは非像お
よび非鏡像（ジアステレオマー）として挙動する立体異
性体の形態で存在する０本発明は、また、対掌体および
ラセミ体の両者の形態に、および、また、ジアステレオ
マー混合物に関する。ラセミ体は、ちょうどジアステレ
オマーと同じように、立体異性体の均質の構成成分に分
割することができる（参照、Ｅ。
るラセミ体化合物の合成は１次の反応式によって例示す
ることができる： ｈ ジシクロへキシル−カーポジイミド本発明による化
合物は、像および鏡像（対掌体）として、あるは非像お
よび非鏡像（ジアステレオマー）として挙動する立体異
性体の形態で存在する０本発明は、また、対掌体および
ラセミ体の両者の形態に、および、また、ジアステレオ
マー混合物に関する。ラセミ体は、ちょうどジアステレ
オマーと同じように、立体異性体の均質の構成成分に分
割することができる（参照、Ｅ。
Ｌ、Ｅｌｉｅ１、 Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、
ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌ１、 １ ９ ６２）。
ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、
ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌ１、 １ ９ ６２）。
方法ＡおよびＣのために適当な溶媒は、すべての不活性
有機溶媒である。これらは、好ましくは、アルコール、
例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツールま
たはイソプロパツール、エーテル、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコ
ールモノメチルエーテルまたはグリコールジエチルエー
テル、氷酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリルまたはへキサメチル
リン酸トリアミドまたはトルエンを包含する。
有機溶媒である。これらは、好ましくは、アルコール、
例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツールま
たはイソプロパツール、エーテル、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコ
ールモノメチルエーテルまたはグリコールジエチルエー
テル、氷酢酸、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリルまたはへキサメチル
リン酸トリアミドまたはトルエンを包含する。
方法Ｂのために、アルコールを除外した同一の有機溶媒
が適する。方法Ｂにおいて、デアノール（Ｙ ＝ ＯＨ
）を光学的に反応性のジヒドロピリジン酸誘導体と反応
させること、あるいは反応性デカノール（Ｙ≠ＯＨ）を
ジヒドロピリジン酸またはそれらの塩類と反応させるこ
とは好ましい。
が適する。方法Ｂにおいて、デアノール（Ｙ ＝ ＯＨ
）を光学的に反応性のジヒドロピリジン酸誘導体と反応
させること、あるいは反応性デカノール（Ｙ≠ＯＨ）を
ジヒドロピリジン酸またはそれらの塩類と反応させるこ
とは好ましい。
方法Ａ−Ｃのための反応温度は、比較的広い範囲内で変
化させることができる。一般に、反応はｌＯ℃〜２００
℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲で実施する。
化させることができる。一般に、反応はｌＯ℃〜２００
℃、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲で実施する。
好ましい温度は２０℃〜１００℃である。
本発明による方法を実施するため１反応に酸化する物質
の比は任意である。しかしながら、一般に、モル量の反
応成分を使用して実施する。
の比は任意である。しかしながら、一般に、モル量の反
応成分を使用して実施する。
出発材料として使用するフルオロメトキシベンズアルデ
ヒド（Ｉ Ｉ）は、サリチルアルデヒドから、フッ素化
学において普通の方法によって調製することができる。
ヒド（Ｉ Ｉ）は、サリチルアルデヒドから、フッ素化
学において普通の方法によって調製することができる。
ニトロセルロース（Ｉ Ｉ Ｉ）は既知である［Ｎ、Ｌ
ｅｖｙおよびＣ，Ｗ、５ｃａｉｆｅ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、（Ｌｏｎｄｏｎ）ｌ旦Ａ６．１１００、Ｃ，Ｄ、
ＨｕｒｄおよびＭ、Ｅ。
ｅｖｙおよびＣ，Ｗ、５ｃａｉｆｅ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、（Ｌｏｎｄｏｎ）ｌ旦Ａ６．１１００、Ｃ，Ｄ、
ＨｕｒｄおよびＭ、Ｅ。
Ｎｉ １ｓｏｎ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２０．９２７
（１９５５）］。
（１９５５）］。
イリデン化合物（ＩＶ）は、新規であるが、既知の方法
により調製することができる［参照、Ｈ−Ｄｏｒｎｏｗ
およびＷ、Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ、Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、６０２．１４ （１９７５）］。
により調製することができる［参照、Ｈ−Ｄｏｒｎｏｗ
およびＷ、Ｓａｓｓｅｎｂｅｒｇ、Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、６０２．１４ （１９７５）］。
式（Ｖ）の７ミノクロトネートは、既知であるか、ある
いは既知の方法によって調製することができる［Ｓ、Ａ
、Ｇｌ ｉｃｋｍａｎおよびＡ。
いは既知の方法によって調製することができる［Ｓ、Ａ
、Ｇｌ ｉｃｋｍａｎおよびＡ。
Ｃ，Ｃｏｐｅ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６７．
１０１７ （１９４５）］ 。
１０１７ （１９４５）］ 。
本発明による式（ＶＩＩＩ）の７セトアセトネートは、
既知であるか、あるいは既知の方法によって調製するこ
とができる［参照、Ｄ、Ｂｏｒｒｍａ ｎ ｎ、“Ｕｍ
ｓｅｔｚｕｎｇ ｗｏｎ Ｄｉｋｅｔｅｎ ｍｉ
ｔ Ａｌｋｏｈｏｌｅｎ。
既知であるか、あるいは既知の方法によって調製するこ
とができる［参照、Ｄ、Ｂｏｒｒｍａ ｎ ｎ、“Ｕｍ
ｓｅｔｚｕｎｇ ｗｏｎ Ｄｉｋｅｔｅｎ ｍｉ
ｔ Ａｌｋｏｈｏｌｅｎ。
Ｐｈｅｎｏｌｅｎ ｕｎｄ Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅ
ｎ″ （「ジケテンとアルコール、フェノールおよびメ
ルカプタンとの反応Ｊ）、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１、Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉ ｅ （有機化学の方法）、Ｖｏ １
、ＶＩ Ｉ／４．２３０ｆｆ （１９６８）］。
ｎ″ （「ジケテンとアルコール、フェノールおよびメ
ルカプタンとの反応Ｊ）、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１、Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉ ｅ （有機化学の方法）、Ｖｏ １
、ＶＩ Ｉ／４．２３０ｆｆ （１９６８）］。
本発明に従い上層できる式（ＩＸ）のイリデン化合物は
、既知であるか、あるいは既知の方法によって調製する
ことができる［ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔ ｉｏｎ （
有機反応）ＸＶ、２０４ｆｆ（１９６７）］。
、既知であるか、あるいは既知の方法によって調製する
ことができる［ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔ ｉｏｎ （
有機反応）ＸＶ、２０４ｆｆ（１９６７）］。
ＤＨＰカルボン酸（ＶＩ）は、新規であるが。
既知の方法により調製することができる［参照、欧州特
許（ＥＰ）７１，８１９号］。
許（ＥＰ）７１，８１９号］。
本発明による方法を実施するとき、反応に酸化する物質
の比は任意である。しかしながら、一般に１反応はモル
量の反応成分を使用して実施する。
の比は任意である。しかしながら、一般に１反応はモル
量の反応成分を使用して実施する。
前述の調製法は単に例示を目的として記載した。一般式
（Ｉ）の化合物の調製は、これらの方法に限定されず、
これらの方法に任意の修正を本発明による化合物の調製
に同様に利用できる。
（Ｉ）の化合物の調製は、これらの方法に限定されず、
これらの方法に任意の修正を本発明による化合物の調製
に同様に利用できる。
本発明による化合物は、予期されない１価値ある作用の
スペクトルを示す０本発明による化合物は、心臓の収縮
力および平滑筋の緊張力に影響を及ぼす、したがって、
それらは、病理学的に変化した血圧に影ｔを及ぼす薬物
中に、冠状動脈の治療剤として、および心不全の処置の
ために使用できる。その上、それらは６搏の疾患を処置
するために、血糖を減少するために、粘膜の膨ＩＷを減
退するために、および塩および体液のバランスに°影響
を及ぼすために使用できる。
スペクトルを示す０本発明による化合物は、心臓の収縮
力および平滑筋の緊張力に影響を及ぼす、したがって、
それらは、病理学的に変化した血圧に影ｔを及ぼす薬物
中に、冠状動脈の治療剤として、および心不全の処置の
ために使用できる。その上、それらは６搏の疾患を処置
するために、血糖を減少するために、粘膜の膨ＩＷを減
退するために、および塩および体液のバランスに°影響
を及ぼすために使用できる。
心臓および脈管の作用は、分離して潅流したモルモット
について見出された。
について見出された。
このために１体重２５０〜３５０ｇのモルモットの心臓
を使用する。胸廓を開き、そして金属のカニユーレを露
出した大動脈中に挿入した。心臓を胸廓から肺と一緒に
取り出し、そして大動脈のカニユーレを経て潅流液が流
れる潅流装欝に接続した。肺を肺基部から分離する。使
用する潅流媒質ハクレベスーヘンセレイト（Ｋｒｅｂｅ
ｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液（１）（１１８，５ミリ
モル／ｌｃｒ＋Ｎａｃ１．４．７５ミリモル／Ｉ（７）
ＫＣ１、１．１９ミリモル／ｌのＫＨ２ｐｏａ、１．１
９ミリモル／ｌのＭｇＳＯ４，２５ミリモル／ｌのＮａ
ＨｃＯ３および０．０１３ミリモル／１（７）Ｎａ２
ＥＤＴＡ） であり、そのＣａＣｌ２含量は１．２ミリ
モル／１である。エネルギーを供給する物質として、１
０ミリモル／ｌのグルコースを添加する。潅流前にこの
溶液をろ過して粒子を除去する。この溶液をカルポゲン
（９５％の０２．５％の００２）で通気して、ｐＨを７
゜４に維持する。心臓をローラースクイーズポンブによ
って３２℃において一定流速（１０ｍ ｌ ７分）で潅
流する。
を使用する。胸廓を開き、そして金属のカニユーレを露
出した大動脈中に挿入した。心臓を胸廓から肺と一緒に
取り出し、そして大動脈のカニユーレを経て潅流液が流
れる潅流装欝に接続した。肺を肺基部から分離する。使
用する潅流媒質ハクレベスーヘンセレイト（Ｋｒｅｂｅ
ｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液（１）（１１８，５ミリ
モル／ｌｃｒ＋Ｎａｃ１．４．７５ミリモル／Ｉ（７）
ＫＣ１、１．１９ミリモル／ｌのＫＨ２ｐｏａ、１．１
９ミリモル／ｌのＭｇＳＯ４，２５ミリモル／ｌのＮａ
ＨｃＯ３および０．０１３ミリモル／１（７）Ｎａ２
ＥＤＴＡ） であり、そのＣａＣｌ２含量は１．２ミリ
モル／１である。エネルギーを供給する物質として、１
０ミリモル／ｌのグルコースを添加する。潅流前にこの
溶液をろ過して粒子を除去する。この溶液をカルポゲン
（９５％の０２．５％の００２）で通気して、ｐＨを７
゜４に維持する。心臓をローラースクイーズポンブによ
って３２℃において一定流速（１０ｍ ｌ ７分）で潅
流する。
心臓ａ俤を測定するために、液体を充填しかつ液体のカ
ラムを経て圧力変換装置へ接続したラテックスバルー７
（ｌａｔｅｘ ｂａｌｌｏ。
ラムを経て圧力変換装置へ接続したラテックスバルー７
（ｌａｔｅｘ ｂａｌｌｏ。
ｎ）を左心耳を通して左心室中に挿入し、そして等体積
の収縮を高速記録装置で記録する［オピエ（Ｏｐｉｅ）
、Ｌ、、ジャーナルーオブ・フィジオロジー（Ｊ、
Ｐｈｙｓｉｏ１、）、よ互Ａ（１９６５）、５２９−５
４１１゜これらの条件下で、潅流圧力の減少は冠状動脈
の拡張を示し。
の収縮を高速記録装置で記録する［オピエ（Ｏｐｉｅ）
、Ｌ、、ジャーナルーオブ・フィジオロジー（Ｊ、
Ｐｈｙｓｉｏ１、）、よ互Ａ（１９６５）、５２９−５
４１１゜これらの条件下で、潅流圧力の減少は冠状動脈
の拡張を示し。
そして左心室の収縮の振幅の増加または減少は心臓の収
縮性の増加または減少を示す。本発明による化合物は、
適当に希釈して、心臓の分離のすこし前に潅流媒質中に
潅流する。
縮性の増加または減少を示す。本発明による化合物は、
適当に希釈して、心臓の分離のすこし前に潅流媒質中に
潅流する。
１０−３ｇ／ｌの活性化合物濃度におけるモルモットの
切除した心臓耳介するＳ収縮の振幅への物質の作用 実施例番号 濃度（ｇ／ｌ） 変化（％）１
＋４５ 新規な活性化合物は、既知の方法で、慣用の配合物、例
えば、錠剤、糖剤、大割、顆粒剤、エアロゾール、シロ
ップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性の無毒の
製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して転化する
ことができる。治療的に活性な化合物は、各場合におい
て、ここでは合計混合物の約０．５〜９０重量％の濃度
で、すなわち、述べた投与範囲を達成するために十分な
量で存在すべきである。
切除した心臓耳介するＳ収縮の振幅への物質の作用 実施例番号 濃度（ｇ／ｌ） 変化（％）１
＋４５ 新規な活性化合物は、既知の方法で、慣用の配合物、例
えば、錠剤、糖剤、大割、顆粒剤、エアロゾール、シロ
ップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性の無毒の
製薬学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して転化する
ことができる。治療的に活性な化合物は、各場合におい
て、ここでは合計混合物の約０．５〜９０重量％の濃度
で、すなわち、述べた投与範囲を達成するために十分な
量で存在すべきである。
配合物は５例えば、活性化合物を溶媒および／または賦
形剤で、適当ならば、乳化剤および／または分散剤を使
用して、調製し、そして１例えば、希釈剤として水を使
用する場合、有機溶媒を、適当ならば、補助溶媒として
使用できる。
形剤で、適当ならば、乳化剤および／または分散剤を使
用して、調製し、そして１例えば、希釈剤として水を使
用する場合、有機溶媒を、適当ならば、補助溶媒として
使用できる。
述べることのできる助剤の例は次の通りである：水、無
毒の有機溶媒１例えば、パラフィン（例えば、石油部分
）、植物油（例えば、落花生油／ゴマ油）、アルコール
（例えば、エチルアルコールおよびグリセロール）、坦
体１例えば、天然岩石粉末（例えば、カオリン、アルミ
ナ、タルクおよびチョーク）および合成岩石粉末（例え
ば、晶度に分散したケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例え
ば、スクロース、ラクトースおよびグルコース）、乳化
剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エーテル、アルキルスルホネート
およびアリールスルホネート）、分散剤（例えば、リグ
ニン−亜流酸洗液、メチルセルロース、澱粉およびポリ
ビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、スレアリン
酸マグネシウム、スレアリン酸およびラウリル硫酸ナト
リウム）。
毒の有機溶媒１例えば、パラフィン（例えば、石油部分
）、植物油（例えば、落花生油／ゴマ油）、アルコール
（例えば、エチルアルコールおよびグリセロール）、坦
体１例えば、天然岩石粉末（例えば、カオリン、アルミ
ナ、タルクおよびチョーク）および合成岩石粉末（例え
ば、晶度に分散したケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例え
ば、スクロース、ラクトースおよびグルコース）、乳化
剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エーテル、アルキルスルホネート
およびアリールスルホネート）、分散剤（例えば、リグ
ニン−亜流酸洗液、メチルセルロース、澱粉およびポリ
ビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、スレアリン
酸マグネシウム、スレアリン酸およびラウリル硫酸ナト
リウム）。
投与は、慣用の方法で、好ましくは経口的にあるいは非
経口的に、とくに舌を経であるいは静脈内に実施される
。経口的使用の場合において１錠剤は、もちろん、また
、述べた賦形剤に加えて、添加剤、例えば、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム、
ならびに種々の添加物質、例えば、澱粉、好ましくはジ
ャガイモ澱粉、ゼラチンなどを含有することができる。
経口的に、とくに舌を経であるいは静脈内に実施される
。経口的使用の場合において１錠剤は、もちろん、また
、述べた賦形剤に加えて、添加剤、例えば、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム、
ならびに種々の添加物質、例えば、澱粉、好ましくはジ
ャガイモ澱粉、ゼラチンなどを含有することができる。
潤滑剤１例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤の製造においてさら
に同時に使用できる。水性懸濁液の場合において、種々
の香味コレクタント（ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔ）または色
素を活性化合物に添加することができる。
硫酸ナトリウムおよびタルクを錠剤の製造においてさら
に同時に使用できる。水性懸濁液の場合において、種々
の香味コレクタント（ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔ）または色
素を活性化合物に添加することができる。
非経口的使用の場合において、活性化合物の溶液は、適
当な液状賦形剤を使用して、用いることができる。
当な液状賦形剤を使用して、用いることができる。
−・般に、有効な結果を達成するために、約０゜００１
−１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが明
らかにされそして、経口的投与の場合において、投与は
約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１
〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
−１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜０．５ｍ
ｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが明
らかにされそして、経口的投与の場合において、投与は
約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１
〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
それにもかかわらず、詩には、前述の量から逸脱するこ
と、とくに体重または投与の性質、薬物に対する個々の
挙動、その配合の性質および投与を実施する時間または
間隔の関数として、前述の量から逸脱することが必要で
あることがある。こうして、ある場合において、前述の
最小量より少ない量で管理することが十分であることが
あるが、他の場合において前述の上限を越えなくてはな
らないことがある。比較的大量を投与する場合、これら
を１日にわたっていくつかの個々の投与量に分割するこ
とが望ましいことがある。
と、とくに体重または投与の性質、薬物に対する個々の
挙動、その配合の性質および投与を実施する時間または
間隔の関数として、前述の量から逸脱することが必要で
あることがある。こうして、ある場合において、前述の
最小量より少ない量で管理することが十分であることが
あるが、他の場合において前述の上限を越えなくてはな
らないことがある。比較的大量を投与する場合、これら
を１日にわたっていくつかの個々の投与量に分割するこ
とが望ましいことがある。
咄
実施例１
方法Ａ
デシル４−（２−ジフルオロメトキシフェこル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロピリジン
−５−カルボキシレート１０．２８ｇ（４０ミリモル）
の２−ジフル才口メトキシベンジリダン一二トロアセチ
ンを、９．５ｇ（４０ミリモル）のデシルβ−アミノク
ロトネートおよび２．４ｍｌ （４０ミリモル）の酢酸
中で３時間梯盾させる。この混合物を濃縮し、そして油
状蒸発残留物を酢酸エチル中に取り、水、炭酸水素ナト
リウム溶液および再び水で洗浄し、乾煙し、そして濃縮
する。ヘキサン／エーテル１０：１を蒸発残留物に添加
する０発生した結晶化後、混合物を吸引ろ過し、モして
ヘキサン／エーテル１０：１で洗浄する。１７．５ｇ（
理論値の９１％）のオレンジ色結晶、融点９４−９５℃
、が得られる。
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロピリジン
−５−カルボキシレート１０．２８ｇ（４０ミリモル）
の２−ジフル才口メトキシベンジリダン一二トロアセチ
ンを、９．５ｇ（４０ミリモル）のデシルβ−アミノク
ロトネートおよび２．４ｍｌ （４０ミリモル）の酢酸
中で３時間梯盾させる。この混合物を濃縮し、そして油
状蒸発残留物を酢酸エチル中に取り、水、炭酸水素ナト
リウム溶液および再び水で洗浄し、乾煙し、そして濃縮
する。ヘキサン／エーテル１０：１を蒸発残留物に添加
する０発生した結晶化後、混合物を吸引ろ過し、モして
ヘキサン／エーテル１０：１で洗浄する。１７．５ｇ（
理論値の９１％）のオレンジ色結晶、融点９４−９５℃
、が得られる。
類似の方法で次の化合物を調製する：
実施例２
デシル４−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロピリジ
ン−５−カルボキシレート融点＝１０８℃。
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロピリジ
ン−５−カルボキシレート融点＝１０８℃。
実施例３（方法Ｂ）
デシル４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロピリジン
−５−カルポキシレート１．１４ｇ（２，５ミリモル）
の１−（Ｒ）−（ｌ−イソプロポキシカルボニル−エチ
ル）４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロビリジン−
５−カルボキシレート（融点１６７化合物）、２−ジフ
ルオロメトキシベンジリデンｍ：トロアセチンおよび１
−（Ｒ）−（１−イソプロポキシカルボニル−エチル）
β−７ミノクロトネートから調製した。を、４０ ｍ
ｌのジオキサンおよび５０ｍ１の１−５Ｎの水酸化ナト
リウム溶液中で４８時間攪拌する。濃縮後、この混合物
を塩化メチレンとともに振盪することによって２回抽出
する。水性相を１０５強度の塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルとともに振盪することによって２回抽出し、水、炭酩
水素ナトリウム溶液および再び水で洗浄し、乾燥し、そ
して濃縮し、そして得られた生成物をシリカゲルのカラ
ムで精製する。
４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロピリジン
−５−カルポキシレート１．１４ｇ（２，５ミリモル）
の１−（Ｒ）−（ｌ−イソプロポキシカルボニル−エチ
ル）４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロビリジン−
５−カルボキシレート（融点１６７化合物）、２−ジフ
ルオロメトキシベンジリデンｍ：トロアセチンおよび１
−（Ｒ）−（１−イソプロポキシカルボニル−エチル）
β−７ミノクロトネートから調製した。を、４０ ｍ
ｌのジオキサンおよび５０ｍ１の１−５Ｎの水酸化ナト
リウム溶液中で４８時間攪拌する。濃縮後、この混合物
を塩化メチレンとともに振盪することによって２回抽出
する。水性相を１０５強度の塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルとともに振盪することによって２回抽出し、水、炭酩
水素ナトリウム溶液および再び水で洗浄し、乾燥し、そ
して濃縮し、そして得られた生成物をシリカゲルのカラ
ムで精製する。
得られた４−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロピリジ
ン−５−カルボキン酸の（＋）−対常体（［α］
＝＋ｔ’７．ｓ （ｃ＝０．５１２、アセトン））を
、１．５ｇの量で、１０ｍ１の無水ジメチルホルムアミ
ド中に溶解し、そして順次に１０ｇのデカノール、０．
４４ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび２．５５ｇ
の１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）
−カーポジイミド−ｐ−メトキシトルエンスルホネート
とともに４４時間攪拌する。沈殿した塩を吸引ろ過し、
ろ液を濃縮し、そして油状残留物を酢酸エチル中に取り
、水、約５％強度の塩酸。
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−二トロピリジ
ン−５−カルボキン酸の（＋）−対常体（［α］
＝＋ｔ’７．ｓ （ｃ＝０．５１２、アセトン））を
、１．５ｇの量で、１０ｍ１の無水ジメチルホルムアミ
ド中に溶解し、そして順次に１０ｇのデカノール、０．
４４ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび２．５５ｇ
の１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）
−カーポジイミド−ｐ−メトキシトルエンスルホネート
とともに４４時間攪拌する。沈殿した塩を吸引ろ過し、
ろ液を濃縮し、そして油状残留物を酢酸エチル中に取り
、水、約５％強度の塩酸。
水、炭酸水素ナトリウム溶液および再び水で洗浄し、乾
燥し、そして濃縮する。蒸発残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーによりシクロヘキサン／トルエン混合物を
使用して精製する０分画を濃縮し、エーテル／ヘプタン
ｌ：１０とともに攪拌することにより結晶化し、吸引ろ
過する。黄色結晶、融点８７−８８℃、が得られる。
燥し、そして濃縮する。蒸発残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーによりシクロヘキサン／トルエン混合物を
使用して精製する０分画を濃縮し、エーテル／ヘプタン
ｌ：１０とともに攪拌することにより結晶化し、吸引ろ
過する。黄色結晶、融点８７−８８℃、が得られる。
ロホルム）（−）一対掌体。
類似の方法で次の化合物を調製する：
実施例４
デシル４−（２−１リフルオロメトキシフエニル）−１
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロピリジ
ン−５−カルボキシレート融点：１０６℃。
，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３−ニトロピリジ
ン−５−カルボキシレート融点：１０６℃。
ロホルム）。
本発明の主な態様および特徴は、次の通りである。
１、一般式（Ｉ）
式中。
Ｒは水素またはフッ素である、
のフルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類。
２、疾患の抑制における上記第１項記載の一般式（Ｉ）
の化合物の使用。
の化合物の使用。
３、一般式（Ｉ）
式中、
Ｒは水素またはフッ素である、
の化合物を調製する方法であって、
［Ａ１式（ＩＩ）
式中。
Ｒは前述の意味を有する、
のアルデヒドおよび式（Ｉ Ｉ Ｉ）
Ｈ３Ｃ−Ｃｏ−ＣＨ２−ＮＯ２（Ｉ Ｉ Ｉ）のニトロ
アセトンまたは式（ＩＶ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物および式（Ｖ）のアミノ
クロトン酸エステルを、適当ならば不活性溶媒の存在下
に、反応させるか、あるいは［８１式（ＶＩ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する。
アセトンまたは式（ＩＶ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物および式（Ｖ）のアミノ
クロトン酸エステルを、適当ならば不活性溶媒の存在下
に、反応させるか、あるいは［８１式（ＶＩ） 式中、 Ｒは前述の意味を有する。
を式（ＶＩＩ）
Ｈ３Ｃ（ＣＨ２） ９−Ｙ （ＶＩ Ｉ）式中。
Ｙはヒドロキシルまたは活性化基、例えば。
ハロゲン、 Ｏ５Ｏ２０（ＣＨ２）９ ＣＨ３など
である、 の光学的に活性化されたデカノールと、既知の方法によ
って、適当ならば反応性誘導体を介して、反応させるか
、あるいは ［０１式（Ｉ Ｉ）のアルデヒドおよび式（ＶＩＩＩ） Ｈ３Ｃ−Ｃｏ−ＣＨ２−Ｃｏｏ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ３
（Ｖｌｌｌ）のアセト酢酸エステルまたは式（ＩＸ）式
中、 Ｒは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物を、ニトロアセトンそし
てアンモニウム塩１例えば、酢酸アンモニウムと、適当
ならば不活性溶媒の存在下に、反応させ、そして必要に
応じて、得られたジヒドロピリジン類を、普通の方法に
より、例えば、キシル（ｃｈｉｒａｌ）静止相を使用す
るクロマトグラフィーにより、分割することを特徴とす
る前記方法。
である、 の光学的に活性化されたデカノールと、既知の方法によ
って、適当ならば反応性誘導体を介して、反応させるか
、あるいは ［０１式（Ｉ Ｉ）のアルデヒドおよび式（ＶＩＩＩ） Ｈ３Ｃ−Ｃｏ−ＣＨ２−Ｃｏｏ−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ３
（Ｖｌｌｌ）のアセト酢酸エステルまたは式（ＩＸ）式
中、 Ｒは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物を、ニトロアセトンそし
てアンモニウム塩１例えば、酢酸アンモニウムと、適当
ならば不活性溶媒の存在下に、反応させ、そして必要に
応じて、得られたジヒドロピリジン類を、普通の方法に
より、例えば、キシル（ｃｈｉｒａｌ）静止相を使用す
るクロマトグラフィーにより、分割することを特徴とす
る前記方法。
４、反応および分割を不活性有機溶媒の存在下の１０〜
２００℃の温度において実施することを特徴とする上記
第３項記載の方法。
２００℃の温度において実施することを特徴とする上記
第３項記載の方法。
５、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の少なくと
も１種を含有する薬物。
も１種を含有する薬物。
６、上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物を、適当な
らば普通の補助剤および賦形剤を使用して、投与に適当
な形態に転化することを特徴とする薬物を調製する方法
。
らば普通の補助剤および賦形剤を使用して、投与に適当
な形態に転化することを特徴とする薬物を調製する方法
。
７、循環、心臓の病気、糖のバランスおよび塩および液
体のバランスに影テを与えるための薬物の調製における
上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
体のバランスに影テを与えるための薬物の調製における
上記第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
８、血管の疾患の抑制における上記第１項記載の一般式
（Ｉ）の化合物の使用。
（Ｉ）の化合物の使用。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒは水素またはフッ素である、 のフルオロメトキシフェニルジヒドロピリジン類。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒは水素またはフッ素である、 の化合物を調製する方法であって、 ［Ａ］式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 のアルデヒドおよび式（III） Ｈ＿３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＮＯ＿２（III）のニトロ
アセトンまたは式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物および式（Ｖ）▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｖ） のアミノクロトン酸エステルを、適当ならば不活性溶媒
の存在下に、反応させるか、あるいは［Ｂ］式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 を式（VII） Ｈ＿３Ｃ−（ＣＨ＿２）＿９−Ｙ（VII） 式中、 Ｙはヒドロキシルまたは活性化基、例えば、ハロゲン、
−Ｏ−ＳＯ＿２Ｏ−（ＣＨ＿２）＿９−ＣＨ＿３などで
ある、 の光学的に活性化されたデカノールと、既知の方法によ
って、適当ならば反応性誘導体を介して、反応させるか
、あるいは ［Ｃ］式（II）のアルデヒドおよび式（VIII ） Ｈ＿３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯ−（ＣＨ＿２）＿９
−ＣＨ＿３（VIII）のアセト酢酸エステルまたは式（I
X） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、 Ｒは前述の意味を有する、 のそのクネベナゲル縮合生成物を、ニトロアセトンそし
てアンモニウム塩、例えば、酢酸アンモニウムと、適当
ならば不活性溶媒の存在下に、反応させ、そして必要に
応じて、得られたジヒドロピリジン類を、普通の方法に
より、例えば、キラル（ｃｈｉｒａｌ）静止相を使用す
るクロマトグラフィーにより、分割することを特徴とす
る前記方法。 ３、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
物の少なくとも１種を含有することを特徴とする薬物。 ４、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
物を、適当ならば普通の補助剤および賦形剤を使用して
、投与に適当な形態に転化することを特徴とする薬物を
調製する方法。 ５、循環、心臓の病気、糖のバランスおよび塩および液
体のバランスに影響を与えるための薬物の調製における
特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の
使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3737341.2 | 1987-11-04 | ||
| DE19873737341 DE3737341A1 (de) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01151556A true JPH01151556A (ja) | 1989-06-14 |
Family
ID=6339714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63279183A Pending JPH01151556A (ja) | 1987-11-04 | 1988-11-04 | フルオロメトキシフエニルジヒドロピリジン類 |
Country Status (13)
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