HU199458B - Process for producing 4-morpholhoinyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 4-morpholhoinyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU199458B
HU199458B HU865195A HU519586A HU199458B HU 199458 B HU199458 B HU 199458B HU 865195 A HU865195 A HU 865195A HU 519586 A HU519586 A HU 519586A HU 199458 B HU199458 B HU 199458B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU865195A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45996A (en
Inventor
Jean-Claude Gasc
Lucien Nedelec
Claude Rettien
Nanopoulos Dinah Weissmann
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT45996A publication Critical patent/HUT45996A/hu
Publication of HU199458B publication Critical patent/HU199458B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új 4-morfolinil-lH-indol-származékok, valamint ezeknek ásványi és szerves savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben
R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-metil-csoport vagy ciano-metil-csoport vagy karboxilcsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alifás alkohollal észterezett, vagy H-N^ veR5 gyülettel amidált — a képletben
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport és
R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport
Az (I) általános képletben 1—4 szénatomos alkilcsoport előnyös jelentése metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot; az 1—4 szénatomos alifás alkanol előnyös jelentése metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; az alkil-tio-metil-csoport jelenti például az n-propil-tio-metil-csoportot, az etil-tio-metil-csoportot vagy előnyösen a metil-tio-metil-csoportot.
Az ásványi és a szerves savakkal alkotott sókat például a következő savakkal állíthatjuk elő: sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glikoxilsav, aszparaginsav, alkán-szulfon sav, így a metán-, az etán-szulfonsav; az aril-szulfonsav, így a benzol-szulfonsav és a p-toluol szulfonsav és az aril-karboxilsav.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű származékok, valamint ezeknek ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói közül megemlítjük azokat, amelyek képletében R2 jelentése hidroxi-metil-csoport, alkil-tio-metil-csoport vagy a ciano-metil-csoport vagy a karboxilcsoport, amely
Rí /
adott esetben a H-N aminnal amidált — a \
R5 képletben R4 és R5 jelentése egyenes szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok a származékok, amelyek (1) általános képletében R2 jelentése alkil-tio-metil-csoport, külön megemlítjük a -4-[(2R-cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metil] -2-morfolinil]-ΙΗ-indolt, valamint ennek ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóit.
A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű származékok racemátjainak, valamint optikailag aktív izomerjeinek az előállítása is.
A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése a fenti —, dehidro2 génezünk, így egy (IA) általános képletű vegyületet állítunk elő — a képletben Alk és R, jelentése a már megadott; majd kívánt esetben — az (IA) általános képletű vegyületet elszappanosítjuk, és így (IE) általános képletű terméket állítunk elő, ahol R( jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott terméket egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk — a képletben R4 és R5 jelentése a már megadott, és így egy (IFj általános képletű terméket kapunk — a képletben R3 jelentése egy (V) általános képletű vegyülettel amidált karboxilcsoport és Rj jelentése a fenti — vagy az (IA) általános képletű vegyületet redukáljuk és így egy (IG) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R, jelentése a fenti és kívánt esetben a kapott terméket metán-szulfonil-kloriddal vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk és így a (VI) általános képletű vegyülettel állítjuk elő — a képletben K jelentése metilcsoport vagy p-tolil-csoport és R, jelentése a fenti — amelyet egy alkil-merkaptánnal vagy egy alkáli-cianid dal reagáltatunk és így egy (IH) általános képletű terméket kapunk — a képletben R3 jelentésé alkil-tio-metil-csoport vagy ciano-metil-csoport és R, jelentésa fenti, majd kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyülete sójává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást előnyös körülmények között alkalmazzuk és ezek a feltételek a következők:
— a (II) általános képletű vegyület dehidrogénezését előnyösen mangán-dioxiddal folytatjuk le. Oxigént is alkalmazhatunk, fém jelenlétében, így palládium vagy szelén jelenlétében.
— A (IA) általános képletű vegyületnek az elszappanosítását előnyösen egy erős bázisnak, így 2n nátrium-hidroxid oldatnak a hatására vagy előnyösen alkáli-alkoholátban, így nátrium-metilátban végezzük; a savas hidrolízist elvégezhetjük például ásványi savval, így hígított sósavval, olyan oldatban, amely 1—4 szénatomos alkanolt különösen etanolt tartalmaz.
— A (IE) terméknek és az (V) általános képletű aminnak a reakciójával a (IF) általános képletű vegyületet előnyösen a karboxilcsoport aktiválása után állítjuk elő — miközben vegyes anhidrid keletkezik — amelyet például a trifluor-ecetsavanhidrid vagy alkil-halogén-formiát, így például izobutil-klór-formiát hatására végezzük.
'— A (IA) általános képletű vegyületet előnyösen nátrium-bórhidriddel redukáljuk, miközben az oldószert, így a dioxánt vagy a dioxán-metanol, vagy a dioxán-etanol elegyet refluxáljuk; vagy másik redukálószer lehet például a nátrium-ciano-bórhidrid is.
— A (IG) általános képletű vegyület metán-szulfonil-kloriddal vagy p-toluol-szulfonik -kloriddal történő reagáltatását előnyösen piridinben, környezeti hőmérsékleten folytatjuk le.
-2HU 199458 Β
Az (1) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése szabad karboxilesöpört. Az (I) általános képletü vegyületekből az addíciós sókat előnyösen sztöchiometrikus arányban alkalmazott ásványi vagy szerves savakkal állítjuk elő.
A sókat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő bázisokat nem izoláljuk.
A (II) általános képletü vegyületeket R,=metilcsoport esetén úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) képletű vegyűletet egy metil-halogén-formiáttal reagáltatjuk — a vegyületben a halogénatom brómatomot vagy előnyösen klóratomot jelent —, így egy (VIII) képletü vegyűletet kapunk, amelyet redukálunk, előnyösen borám-trimetil-aminokomplex-szelés így kinyerjük a (IX) képletű terméket, ainelyet halogeniddel reagáltatunk, előnyösen benzil-kloriddal, így a (X) képletű termék keletkezik, amelyet redukálunk, előnyösen alumínium-lítium-hidriddel, így a (XI) képletű vegyűletet állítjuk elő, amelyet egy (XII) általános képletű alkii-glicidáttal — a képletben Alk jelentése a már megadott — egy (XIII) általános képletű vegyületté alakítjuk — a képletben Alk jelentése' a már megadott —, a terméket például N-klór-diizopropil-aminnál hexametil-foszfor-amin vagy előnyösen trisz-dimetil-amino-foszfin jelenlétében ciklizáljuk,és így a (XIV) általános képletű vegyűletet állítjuk elő — a képletben Alk jelentése a már megadott — amelyet debenzilezünk, például katalitikus hidrogénezéssel, így a (II) általános képletű terméket megkapjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznos gyógyászati tulajdonsággal rendelkeznek. Védik a központi idegrendszert az ischeamia vagy az anoxemia ellen és biztosítják a központi idegrendszer aktivitását. Ezenkívül javítják az emlékezési folyamatokat.
Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben ismertetjük.
Ezek a tulajdonságok igazolják az (I) általános képletű 4-morfolinil-lH-indol-9zármazékoknak és sóinak gyógyszerkészítményként történő alkalmazását.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények közül előnyösek azok, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amélyek képletében R2 jelentése hidroxil-metil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-tio-metil-csoport vagy ciano-metilR4
képletű aminnal amidált — a képletben R4 és Rs jelentése 1—4 szénatomos alkilcsopQrtés rendkívül előnyösen R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-metil-csoport, valamint ezek4 nek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sói.
A találmány szerinti eljárással előállított származékok közül különösen előnyős a következő vegyület — 4- [ (2R-cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metil] -2-morfölinil] -lH-indol, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sói.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmazhatók ötvenévesek magas vérnyomásának, a klimax, a diabetikusok, az elhízottak és a.bővérüek kezelésére, idős emberek magasvérnyomásának vagy érelmeszesedésben szenvedő idősek kezelésére, valamint a vesék működéséből eredő magas vérnyomás kezelésére. A gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk agyi degeneráltság kezelésére is.
A szokásos dózis a felhasznált vegyülettől, a pácienstől és a kívánt hatástól függően különböző lehet, így például naponta 5— 200 mg dózist alkalmazhatunk. Orális alkalmazásánál a 3. példa szerinti vegyületből naponta 5—200 mg-ot adagolhatunk. Orális alkalmazásnál a 3. példa szerinti vegyületből naponta 5—50 mg-ot adagolunk, például aggkori agyi degeneráltságnál 1 kg testömegre számítva 0,07 mg — 0,7 mg-ot adagolunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddiciós sóit hatóanyagként felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket és ezeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddiciós sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk emésztőrendszeren keresztül vagy parenterális úton.
Ezek a gyógyászati készítmények például szilárd vagy folyékony halmazállapotban fordulhatnak elő és folytonosan alkalmazhatók a humán gyógyászatban tablettaként, egyszerű formában, vagy cukorbevonattal ellátva, kapszulaként, granulátumként, kúpként, injektálható készítményformában. A készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagot vagy a főalkotókat kötőanyagmasszába keverjük, ehhez szokásosan alkalmazott gyógyászati anyagok például a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, a vizes vagy nem vizes vivőanyagok, az állati zsírok vagy növényi olajok, a paraffinszármazékok, a glikol, különböző nedvesítőszerek, diszpergáló vagy emulgeáló szerek és konzerváló szerek.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, de találmányunkat nem korlátozzuk azokra.
-3HU 199458 Β
1. példa (2RS,6RS)-6-(lH-indol-4-il)-4-metii-2-morfolin-etil-karboxilát
34.5 g (2RS,6RS)-6-(2,3-dihidro-lH-indol· -4-il) -4-metil-2-morfolin-etil-karboxiIátot feloldunk 345 ml metilén-kloridban és hozzáadunk 13,8 g aktív magnézium-dioxidot, majd az elegyet 30 percig hagyjuk reagálni, szűrjük, metilén-kloriddal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk és a kívánt termékből 3,185 g-t nyerünk ki.
IR spektrum (CHCl3-ban):
NH indol: 3480 cm'1; C=0: 1748 cm-1 (csúcs), 1730 cm 1 (váll)
2. példa
N,N-dietil-6-(lH-indol-4-il)-4-metil-2-mor folin-karboxamid és mezilát sója A lépés) elszappanosítás
4.5 g (2RS.6RS) -6- (1 H-indol-4-il) -4-metit-2-moríolin-etil-karboxilátot inért atmoszférában, 65 óráig 45 ml metanolban 31,21 ml 0,5 mól/l-es nátrium-metilát metanolos olda·· tavai reagáltatjuk, majd szárítjuk,és így a sav nátrium sóját 4,33 g kapjuk meg, amelyet a következő lépésben feldolgozunk.
B lépés) amidálás
4,33 g A lépésben kapott terméket inért atmoszférában 75 ml dioxánban és 90 ml dimetil-formamidban reagáltatunk, majd 10°C hőmérsékleten hozzáadunk 5,48 ml tributil-amint ezután cseppenként hozzáadunk 3 ml izobutil-klór-formiátot. Másfél óra múlva cseppenként hozzáadunk 7,93 ml dietil-amint. Az elegyet 4,5 órán keresztül reagálni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bftszárltjuk. A száraz maradékot vízben feloldjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, teljesen száraz állapotig bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/izopropanol 9:1), aktívszénen kezeljük, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid:izopropanol 85:15) és ily módon 0,888 g kívánt bázist állítunk elő.
C lépés) mezilátsó előállítása
Az igy előállított termékek izopropanolban feloldjuk, 2,82 ml 1 mól/1 metán-szulfonsav izopropanolban készített oldatát hozzáadjuk. Az elegyet óvatosan betöményitjük, ml izopropanol-étert adunk hozzá, és ily módon megkapjuk a kívánt terméket (1,107 g)
A termék olvadáspontja: 110—115°C. Elemanalízis a C,3H29N3OsS (411,52) összegképlet alapján:
számított: C%=55,46, H%=7,10, N%=10,21 S%=7,79;
talált: C%=55,5, H%=7,6, N%=9,4,
S%=6,7.
3. példa (2RS,6RS)-6-(lH-indol-4-il)-4-metil-2 -morfolin-metanol és semleges fumarát sója
A 2. példa A lépésében előállított termékből 3,185 g-t 40 ml metanolban és 20 ml dioxánban feloldunk, és az oldatot 3,185 g nátrium-bórhidridhez adjuk. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt ragáltatjuk, majd lehűtjük és 400 ml vízzel hígítjuk. Metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid:metanol 88:12), és
2.105 g kívánt terméket állítunk élő.
A semleges fumarátsó előállítása
Az így kapott terméket metanolban feloldjuk, és metanolban feloldott fumársavat adunk hozzá. Ily módon 2,238 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja ~ 263°C (bomlik).
4. példa
4- [ (2R-cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metilj
-2-morfoIinilJ'lH-indol (dl) és semleges fumarát sója A lépés* (2RS.6RS) -6-(lH-indol-4-il)-4-metil-2-morfoiin-p-toluol-szulfonát-metanol ml piridinben feloldunk 8,58 g tozil-kloridot és ezt inért atmoszférában cseppenként 10°C hőmérsékleten 55 ml piridinben feloldott 5,542 g 3. példában előállított bázishoz adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül 10°C hőmérsékleten reagáltatjuk és 5°C hőmérsékleten 65 óráig állni hagyjuk. Ezután 500 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-bikarbonát oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid :aceton 1:1) és ily módon 7,7 g kívánt terméket állítunk elő.
B. lépés
4- [ (2R-cisz) -4-metiI-6- [ (metil-tio) -mefil-(2-morfolinil)-lH-indol (dl) és semleges fumarát sója ml metil-merkaptánhoz adunk 0°C hőmérsékleten 25 ml dimetil-acetamidot inért atmoszférában reagáltatjuk, majd 55%-ban olajban oldott 1,8 g nátrium-hidridet lassan hozzáadunk. Az elegyet 1,5 órán keresztül reagáltatjuk, és az előző lépésben kapott termékből 2,5 g-t 15 ml dimetil-acetamidban feloldva hozzáadunk. Az elegyet két óráig környezeti hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután 400 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és telített vizes nátrium-klorid oldattal szárítjuk, bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid :izopropanol 95:5), és izopropanolból átkristályosítással 1,165 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja 156°C.
Fumarát só előállítása
A fumársav metanolos oldatához adunk
1.105 g előzőek szerint előállított termék
-4tiU 199458 β izopropanolos oldatát és ily módon 1,124 g kívánt fumarátot kapunk. A termék olvadáspontja 130°C, majd 220áC.
5. példa (2SR.6RS) 6-(lH-indoI-4-il)-4-metil-2-morfolin-acetonitril és semleges fumarát sója g nátrium-cianidot adunk 2 g, a 4. példa A lépésében előállított vegyület 20 ml dimetil-szulfoxidban és 5 ml vízben készített oldatához. Az elegyet 60°C hőmérsékleten 18 óráig hevítjük. Az így kapott reakcióoldatot vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk; az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid :metanol 95:5) és ily módon 1,24 g kívánt terméket állítunk elő.
A fumarát előállítása ml metanolban feloldott 332 g íumársavat adunk 1,32 g előzőek szerint előállított vegyület 5 ml metanolos oldatához. Az elegyet bepároljuk, etanolból 95°C-os hőmérsékleten átkristályositjuk. Ily irtodon 1,40 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja 206°C.
0,1 n sósavas etanolban felvett UV-spektrum:
Max. 213—221 nm Ej = l ,355 = 42,500
Infl. 249 nm EJ= 68
Infl. 273 nm E]= 244
Max. 280 nm E,'= 267 = 8,350
Max. 288 nm E,‘= 245 = 7,650
Az etil-(2RS,6RS) 6-(2,3-dihidro-lH:indol
-4-il)-4-metil-2-morfolin-karboxilát előállítása
1. lépés
Metil-N-(2-(lH-indol-4-il)-2-hidroxi-etil] -karbamát ml metil-kloroformátot 285 ml etil-acetátban feloldunk, majd ezt az oldatot cseppenként 285 g a-(amino-etil)-lH-indol-4-metanol fumarát és 270 g nátrium-karbonát 2,850 ml vízben és 2,850 ml etil-acetátban készített szuszpenziójához adjuk.
órás reagáltatás után az elegyet dekantáljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az összeöntött szerves fázisokat nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket metilén-kloridban oldjuk és bepároljuk, majd a maradékot 500 ml meleg metanolban feloldjuk, hűlni hagyjuk, hozzáadunk izopropanol étert és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és ily módon 202 g kívánt terméket kapunk.
2. lépes
Metil N- [2- (2,3-dihidro-1 H-indol-4-il) -2-hidroxi-etil] -karbamát
35,5 g borán-trimetil-amin komplexet lassan 10°C-ra lehűtjük és ezt, valamint 40,55 ml 12 n sósav vizes oldatát 22,8 g előző lépésben kapott termék 570 ml dioxánban készí8 tett oldatához adjuk. Az elegyet 16 óráig környezeti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután 1500 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Az ily módon kapott 22,6 g mara'dékot metanolból átkristályositjuk. 13,125 g kívánt terméket állítunk elő. A termék olvadáspontja ~ 174°C.
3. lépés
Metil N- [2- (1 -benzil-2,3-dihidro-l -H-indol-4-il) -2-hidroxi-etiI] -karbamát
66,6 ml benzil-kloridot cseppenként rázás közben inért atmoszférában 10 perc alatt a következő emulzióhoz adjuk: 90,3 g előző lépésben előállított terméknek 2,000 ml kloroformban és 573 ml nátrium-hidroxidban készített emulziója.
2,5 órás rázás után az elegyet 1 liter vízzel hígítjuk, dekantáijuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, etil-acetátból átkristályositjuk és ily módon
113,5 g kívánt terméket állítunk elő.
A termék olvadáspontja 143°C.
4. lépés
2,3-dihidro-a- [ (metil-amino) -metil] -1 - (fenil;metil)-lH-indol-4-metanol
Az előző lépésben kapott termékből 113 g-t
1,130 ml dioxánban feloldunk, és lassan állandó rázás közben inért atmoszférában 110 g alumínium-lítium-hidrid és 55 g alumínium-klorid 1 700 ml dioxánban készített oldatához adjuk, majd 80—85°C közötti hőmérsékleten végzett 1 óra reagáltatás után 10°C-ra lehűtjük. A felesleges hidridet ammónium-klorid:dioxán:víz eleggyel elroncsoljuk. A keletkezett elegyet vízzel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet körülbelül 1 000 ml oldat eltávolításával betöményítjük. Hozzáadunk telített nátrium-klorid-vizes oldatot szárítjuk, bepároljuk és 95 g nyersterméket állítunk elő, A nyersterméket refluxálással 1 liter etil-acetáttal reagáltatjuk, majd a 8,5 g oldhatatlan anyagot leszűrjük. A termék a kívánt vegyület hidrokloridja.
Op.: ~ 179°C.
A szűrletet 400 ml-re betöményítjük, hagyjuk kikristályosodni és így 55,19 g kívánt bázist állítunk elő.
A termék olvadáspontja ~ 112°C.
5. lépés
Etil-3- [[2- [2,3-dihidro-1 - (fenil-metil) -1H-indol-4-il] -2-hidroxi-etil] -metil-amino] -2-hidroxi-propanoát
51,1 g előző lépésben kapott terméket refluxálással 4 órán keresztül inért, atmoszférában, 511 ml 100°C-os etanollal és 39 ml etil-glicidájtal reagáltatunk. Csökkentett nyomáson 40°C hőmérsékleten (26,7, majd
66,7 mbar), bepároljuk. Ily módon 81,2 g nem tiszta kívánt terméket állítunk elő, amelyet a kővetkező lépésben tovább feldolgozunk.
6. lépés
Etil-(2RS.6RS) 6- [2,3-dihidro-l-(fenil-metil) -1 H-indol-4-il] -4-metil-2-morfolin-karboxilát
8,03 g előző lépésben előállított vegyületet 70 ml metilén-kloridban feloldunk, majd —40°C-ra lehűtjük, majd inért atmoszférában 9,13 g N-klór-diizopropil-amint hozzáadunk és az elegyhez lassan 11 ml trisz-dimetil-amino-foszfint adagolunk. —40°C hőmérsékleten 15 percig reagálni hagyjuk. Az elegyet 70 ml metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk. Ezután nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (eluens: benzol.etil-acetát 7:3 + 0,5 trietil-amin). Ily módon 4,706 g kívánt terméket állítunk elő (Rf=0,12).
7. lépés
Etil-(2RS,6RS) 6-(2,3-dihidro-lH-indol-4-il)-4-metil-2-morfolin-karboxilát
Az előző lépésben kapott termékből 4,7 g-t feloldunk 235 ml eeetsavban, és hozzáadunk
1,18 g 10% szénre felhordott palládiumot. A hidrogénezés egy óra alatt lezajlik, majd az elegyet leszűrjük, szárítjuk, 200 ml vízbe adjuk és tömény ammónia oldattal 9 pH-t beállítjuk. Az extrakciót metilén-kloriddal végezzük. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk és izopropanolból végzett átkristályosítás után 2,683 g kívánt terméket állítunk elő.
Op.: ~ 92°C.
6. példa
A következő vegyületet tartalmazó tablettát állítjuk elő:
4- [ (2R-cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metil] -2-morfolinil]-IH-indol (dl) semleges fumarát sója 10 mg tablettához szükséges adalékok 100 mg (adalékok: Iaktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát)
1.) A T-labirintus vizsgálata a septo-hippokampusz részleges sérülése után
Elmélet:
Hím patkányoknál a septo-hippokampusz idegsejtjeinek elektrolitikus részleges sérülését váltjuk ki, így egy T-labirintusban szerzett megismerő képesség megszűnik, majd a megzavart emlékezőképesség helyreállításának sebességét mérjük.
Az állatok a —9--6 napokon hozzászoktak a környezetükhöz, a —5 és —4 napon pihentek, majd a tanulás a —3 és 0 napokon történt. A 0 napon a patkányok 75—80 százaléka mutatott pozitív reakciót, majd a sérülést előidéztük. Ezután az állatok a +1 — +3 napokon pihentek. A +4 napon ellenőriztük az állatokat, ekkor az állatoknak csak az 50%-a adott pozitív választ (reakciót). A +5 — +8 napokon a patkányokat megvizsgáltuk, amikor is a vizsgálat előtt egy órával vizsgálati anyaggal kezeltük őket. 6
A +11 napon a patkányokat kezelés nélkül vizsgáltuk.
Eredmény
A pozitív reakciót mutató kezelt állatok százalékát a nem kezelt állatokhoz történő viszonyításból határoztuk meg.
A 4. példa szerint előállított vegyület 20 mg/kg dózjsa az emlékező képesség jelentős jávulását váltja ki.
2. ) Enoláz vizsgálat
A sérült agyi sejtek yy enolázt szabadítanak fel, amely a sérült idegsejtek jellegzetes indikátora.
A sérülést úgy idézzülf elő, hogy egerekben szubkután módon 35 mg/kg dózisban kainsavat injekciózunk. A termék vizsgálatára a neurotoxin injektálása előtt egy órával intraperitonálisan 1 mg/kg kainsavat adagolunk. Az agyi sejtek védelmezője a sérült területen csökkenti az enoláz koncentrációját.
Eredmény
A 4. példa szerint előállított termék 1 mg/ /kg dózisnál 34%-kai csökkenti a γγ enoláz koncentrációját. így ez a vegyület az idegsejtek védelmezője.
3. ) Az idegsejtek aktivitásának vizsgálata
Az idegsejtek aktivitása fokozza a megfelelő metabolizmust, amelyet a glükózfelhasználás is jelez, és nő az energiafelhasználás. Ezt a növekedést megítélhetjük az idegsejtekben felgyülemlő 2-dezoxiglükóz 6-foszfát mennyiségéből. Ez a 2-dezoxi glükóz C14 vegyület a hexokináz átalakulásából származik, és a glükóz analógiájára nyomnyi dózisű adagoláskor ugyanazon az úton lép a sejtbe, mint a glükóz. Megfigyelhető, hogy a 4. példa szerint előállított termék hatására a patkányok hippokampuszában fokozó dik a 2-dezoxi-glükóz 6-P felhalmozódás. Ennek megfelelően a vegyület szelektíven aktiválja bizonyos mezolimbikus rendszerek metabolizmusát.
4. ) Akut toxikusság vizsgálata
A különböző vizsgált vegyületek letális LD0 adagját megbecsülhetjük, ha a vegyületeket az egereknek orálisan adagoljuk.
Azt a maximális adagot, amely 8 napon belül még nem okoz pusztulást, LD0-nak nevezzük.
Az eredményt a következő táblázat szemlélteti:
Példa LD0 mg/kg >200 >400
200 >200

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 Eljárás (I) általános képletű 4-morfoIinil-lH-indol-származékok, valamint ezeknek ásványi vagy szerves savakkal alkotott sóinak előállítására — a képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidroxi-metil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-metil-csoport vagy ciano-metil-csoport vagy karboxilcsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos aliz fás alkanollal észterezett, vagy H-hT ve* \
    R5 gyülettel amidált — a képletben
    R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és
    R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése a tárgyi körben megadott —, dehidrogénezönk, így egy (IA) általános képletű vegyületet állítunk elő — a képletben Alk és R, jelentése a már megadott; majd kívánt esetben — az (IA) általános képletű vegyületet elszappanosítjuk, és így egy (IE) általános képletű terméket állítunk elő, ahol R, jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott terméket egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk — a képletben R4 és R= jelentése a már megadott, és így egy (IF) általános képletű terméket kapunk — a képletben R3 jelentése-C-N általános képletű csoport R<
    és R, jelentése a fenti, — vagy az (IA) általános képletű vegyületet redukáljuk és így egy (IQ) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R! jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott terméket metán-szulfonil-kloriddal vagy p-toluol -szulfonil-kloriddal reagáltatjuk és így a (VI) általános képletű vegyületet állítjuk elő — a képletben K jelentése metilcsoport vagy p-tolil-csoport és R, jelentése a fenti — amelyet egy alkil-merkaptánnal vagy egy alkáli-cianiddal reagáltatunk és így egy (IH) általános képletű terméket kapunk — a képletben R3 jelentése alkil-tio-metil-csoport vagy ciano-metil-csoport és R, jelentése a fenti, majd kívánt esetben bármely kapott (I) álta12 lános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak uz (I) általános képletű vegyületeknek
    5 az előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidroxi-metil-, 1—4 szénatomos alkil-tio-metil- vagy ciano-metil-csoport vagy O
    10 -C-NR5R4 általános képletű csoport — a képletben R4 és R5 jelentése egyenes szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezeknek ásványi vagy szerves savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására, azzal jel15 lemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése 1—4 szén20 atomos alkil-tio-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a 4-[(2R, cisz)-4-metil-6-[(me25 til-tio)-metil)-2-morfolinil]-ÍH-indol, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több
    1. igénypont szerinti eljárással kapott (I) általános képletű 4-morfolinil-lH-indol-szár35 mazékot és/vagy ezeknek legalább egy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal megfelelő adagolási
    40 formájú gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként alkalmazott és a 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket és/vagy ezeknek legalább 45 egy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben R, és R2 jelentése a 2—4. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal megfelelő
    5Q adagolási formájú gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként alkalmazott 4- [ (2R,cisz) -4-metil-6- [ (metil-tio) -metil] 55 -2-morfolinil] -ΙΗ-indolt és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagok kai a megfelelő adagolási formájú készítménnyé alakítjuk.
HU865195A 1985-12-13 1986-12-12 Process for producing 4-morpholhoinyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU199458B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8518482A FR2591595B1 (fr) 1985-12-13 1985-12-13 Nouveaux derives du 4-morpholinyl 1h-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant, et intermediaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45996A HUT45996A (en) 1988-09-28
HU199458B true HU199458B (en) 1990-02-28

Family

ID=9325757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865195A HU199458B (en) 1985-12-13 1986-12-12 Process for producing 4-morpholhoinyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (11)

Country Link
US (2) US4699907A (hu)
EP (1) EP0230179B1 (hu)
JP (1) JPS62148485A (hu)
AT (1) ATE81127T1 (hu)
CA (1) CA1266471A (hu)
DE (1) DE3686876T2 (hu)
ES (1) ES2043605T3 (hu)
FR (1) FR2591595B1 (hu)
GR (1) GR3006137T3 (hu)
HU (1) HU199458B (hu)
PT (1) PT83920B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69114210T2 (de) * 1990-08-13 1996-05-02 Hoechst Roussel Pharma Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indole, -indoline und verwandte Verbindungen.
US5264442A (en) * 1990-08-13 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
FR2792313A1 (fr) * 1999-04-13 2000-10-20 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-indole, leur preparation et leur application en therapeutique
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2501208A1 (fr) * 1981-09-17 1982-09-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives du morpholinyl-indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et composition les renfermant
FR2512817A1 (fr) * 1981-09-17 1983-03-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'aminomethyl 1h-indole-4-methanol et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions les renfermant et leurs intermediaires de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0230179A2 (fr) 1987-07-29
HUT45996A (en) 1988-09-28
EP0230179A3 (en) 1988-05-18
ATE81127T1 (de) 1992-10-15
DE3686876D1 (de) 1992-11-05
US4699907A (en) 1987-10-13
FR2591595B1 (fr) 1988-09-09
DE3686876T2 (de) 1993-05-06
CA1266471A (fr) 1990-03-06
PT83920B (pt) 1989-06-30
FR2591595A1 (fr) 1987-06-19
ES2043605T3 (es) 1994-01-01
EP0230179B1 (fr) 1992-09-30
JPS62148485A (ja) 1987-07-02
GR3006137T3 (hu) 1993-06-21
PT83920A (fr) 1987-01-01
US4736042A (en) 1988-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60103853T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin rezeptoren v1b oder v1b und v1a
EP0239445B1 (fr) Dérivés du 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
JPS61191683A (ja) 新規な酸性インド−ル化合物
CZ292632B6 (cs) Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát a farmaceutický přípravek s jeho obsahem
JPH064587B2 (ja) 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤
LU83546A1 (fr) Derives de l&#39;indole,leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
JPH09511246A (ja) 新規置換トリプタミン、フェンアルキルアミン及び関連化合物
EP1259505A2 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l&#39;arginine-vasopressine
EP0611766A1 (fr) Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d&#39;un médicament
EP0071521B1 (fr) Nouveaux dérivés du 2-oxo-pyrid-3-yl ou pipéridin-3-yl indole, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
HU226776B1 (en) Novel indole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
HU199458B (en) Process for producing 4-morpholhoinyl-1h-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FR2470767A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d&#39;enzymes
EP0395528A2 (fr) Dérivés du 4-phénylméthyl 1H-indole, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant.
AP899A (en) Indole derivatives useful in therapy.
EP1189903A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT
EP1492792B1 (fr) Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino¬4,5-b|indole-1-acetamide,leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006032771A1 (fr) Derives pyridiniques d &#39; indolin-2-one , leur preparation et leur application en therapeutique
EP1874777B1 (fr) Dérivés de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH674008A5 (hu)
WO2003055884A1 (fr) Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2610929A1 (fr) Derives de la benzimidazol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires
RU2173316C2 (ru) Новые гетероциклические производные и их фармацевтическое использование
EP0012051A1 (fr) Dérivés d&#39;amino-3 dioxo-2,4 (1H,3H) quinazolines, leur procédé de préparation et composition thérapeutique les contenant
FR2539739A1 (fr) Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee