HU199154B - Process for producing xylophenanosylthymine derivatives - Google Patents

Process for producing xylophenanosylthymine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199154B
HU199154B HU881506A HU150688A HU199154B HU 199154 B HU199154 B HU 199154B HU 881506 A HU881506 A HU 881506A HU 150688 A HU150688 A HU 150688A HU 199154 B HU199154 B HU 199154B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
thymine
group
xylofuranosyl
Prior art date
Application number
HU881506A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47593A (en
Inventor
John R Hurford
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878707101A external-priority patent/GB8707101D0/en
Priority claimed from GB878712299A external-priority patent/GB8712299D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HUT47593A publication Critical patent/HUT47593A/hu
Publication of HU199154B publication Critical patent/HU199154B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás xilofuranozil-timin-származékok előállítására.
3’-Azido-3’-dezoxi-timidin előállítását először J. P. Horwitz és munkatársai ismertetik (J. Org. Chem. 29, 2076-2078 (1964)), későbbi irodalom például R. P. Glinski és munkatársai (Org. Chem. 38, 4299—4305 (1973)) és T.S. Lin és munkatársai (J. Med. Chem. 21(1), 109-112 (1978)) cikk. A közelmúltban felfedezték, hogy a 3’-azido-3’-dezoxi-timidin antivírus hatást mutat a humán immunhiány vírus (HÍV) ellen és így felhasználható a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) terápiás kezelésére (R. Yarchoan és munkatársai: The Láncét, 1 (8481), 575—580 (1986)). A klinikai vizsgálatok is alátámasztották, hogy a vegyület felhasználható az AIDS és AIDSszel rokon betegségek (ARC) kezelésére. A 3’-azido-3’-dezoxi-timidint (vagyis az l-(3’-azido-2’,3’-didezoxi-p-D-eritro-pentofuranozil)-timint) a zidovudin triviális néven ismerik.
A további klinikai vizsgálatokhoz és az igények kielégítéséhez a vegyűletet ipari méretekben kell gyártani. A zidovudin előállítására korábban ismert eljárások (laboratóriumi méretben) általában kiindulási anyagként vagy intermedierként timidint alkalmaznak. A timidin azonban viszonylag drága anyag és kereskedelmi forgalma korlátozott, ami korlátozza felhasználását is.
Nehezen hozzáférhető timidin-származékból indul ki például a 3 705 794. számú NSZKbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárás.
Zidovudin előállítására ismert olyan eljárás is, amelynek során azidocsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmaznak. Az eljárás hátránya, hogy az azidocsoport korai bevitele megnehezíti a kiindulási anyagok előállítását és felhasználását.
Olyan szintézisutakra volt tehát szükség, amelyek más, olcsóbb és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagot alkalmaznak. Kísérleteink során a zidovudin előállítására új szintézist dolgoztunk ki, amelynek során xilofuranozil-timin-származékból indulunk ki, amely egy viszonylag olcsó és D-xilozból könynyen előállítható anyag, és így elkerülhetjük a timidin alkalmazását. Ezek az intermedierek egy sor lépéssel, például lehasadó csoport beépítésével a 3'-helyzetbe és a lehasadó csoportnak azidocsoportra történő kicserélésével zidovudinná alakíthatók.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletü xilofuranozil-timin-származékok előállítására, a képletben
R jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilcsoport tritilcsoport vagy mezilcsoport, amelynél (II) általános képletü vegyűletet, a képletben
R jelentése a fenti,
R’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védőcsoport,
R” jelentése halogénatom, redukálunk és a 3’-hidroxil-csoport adott esetben jelen lévő védőcsoportját eltávolítjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek D-xilozból könynyen előállíthatok. Az eljárás fő lépései a következők:
(i) D-xilóz átalakítása 2’,3’,5’-helyzetben védett l-(p-D-xilofuranozil)-timin-származékká ((a)-(d) lépések), (ii) a 2’-halogén-származék előállítása ((e)-(f) lépések).
(i) D-xilóz átalakítása 2’,3’,5’-helyzetben védett l-(P-D-xilofuranozil)-timinné (a) (III) képletű D-xilózt 1—6 szénatomos alkilezőszerrel, például 1—6 szénatomos alkanollal kezelve (IV) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R, jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, (b) a (IV) általános képletű vegyűletet hidroxi védőcsoport bevitelére alkalmas szerrel kezelve (V) általános képletü vegyűletet kapunk, a képletben
R, jelentése a fenti,
R2, R3 és R4 jelentése hidroxi védőcsoport (például acilcsoport, előnyösen aromás acilcsoport, így benzoilcsoport vagy p-toluilcsoport), (c) az (V) általános képletű vegyűletet acilezve (VI) általános képletű vegyűletet kapunk, a képletben
R2, R3 és R4 jelentése a fenti,
R5 jelentése acilcsoport, előnyösen acetilcsoport, (d) a (VI) általános képletű vegyűletet (VII) általános képletű timin-származékkal reagáltatva, a képletben
R6 és R7 jelentése hidroxi védőcsoport (például trimetil-szilil-csoport), és az R6 és R7 védőcsoportok eltávolításával (VIII) általános képletű vegyűletet kapunk, a képletben
R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
Az (a) lépés során a D-xilóz 1-helyzetű hidroxilcsoportját előnyösen a metilcsoporttal védjük.
A reakciót 1—6 szénatomos alkilezőszer, például 1—6 szénatomos alkanol, előnyösen metanol segítségével előnyösen sav, például sósav jelenlétében valósítjuk meg.
A (b) lépés során a 2-, 3- és 5-helyzetű hidroxicsoportok védőcsoportja lehet például acilcsoport, előnyösen aromás acilcsoport, így benzoilcsoport. Acilcsoport esetén a 2-, 3- és 5-helyzetü hidroxilcsoportök átalakítását például a megfelelő atil-halogeniddel (például -kloriddal), előnyösen benzoil-kloriddal lúgos oldószer, így piridin jelenlétében végezzük. Acil védőcsoportként alkalmazható pivaloilcsoport, vagy előnyösen benzoilcsoport. Pivalóil védőcsoport esetén reagensként dimetil-acetil-kloridot alkalmazunk.
A (c) lépés során az 1-helyzetű hidroxilcsoport szelektív acilezését például ecetsav-anhidrid vagy -halogenid, például -klorid segítségével előnyösén erős sav, így kénsav jelenlétében valósítjuk meg.
A (d) lépés során a timin-származék védőcsoportjaként előnyösen trimetil-szilil-csópor-2199154 tót alkalmazunk. A timin hidroxilcsoportjainak átalakítására a timint például hexametil-szilazánban ammónium-szulfát jelenlétében refluxáljuk, vagy BSA-ban refluxáljuk vagy trimetil-szilil-kloriddal aprotikus oldószerben, így benzolban bázis, így trietil-amin jelenlétében melegítjük.
A (VI) és (VII)általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen Lewis-sav, így ón-klorid jelenlétében, előnyösen aprotikus poláros oldószerben, így acetonitrilben vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-etánban általában szobahőmérsékleten valósítjuk meg.
(ii) 2’-Halogén-származék előállítása és xílofuranozil-timin 2’-helyzetű dezoxigénezése (e) A (VIII) általános képletű vegyület megfelelő reagenssel történő átalakításával vagy az adott vegyület xilofuranozil részének 2’-helyzetü hidroxi védőcsoportjának eltávolítására alkalmas körülmények és adott esetben az R2 és R3 csoportoknak egyetlen, mindkét 3’- és 5’-helyzetet blokkoló védőcsoportra történő kicserélésével (IX) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletben A és B jelentése egymástól függetlenül hidroxil védőcsoport vagy együtt olyan csoportot képeznek, amely mind a 3’-, mind az 5’-helyzetet blokkolja, (f) a (IX) általános képletű vegyületet a 2’-helyzetű hidroxilcsoport helyére lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezelve (X) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletben
A és B jelentése a fenti,
L jelentése- lehasadó csoport, így metán-szulíonil-oxi-csoport vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, (g) a (X) általános képletű vegyületet olyan reagenssel kezeljük, am.ely az L lehasadó csoportot R” redukálható halogénatommá cseréli, amikoris a reakció előtt vagy után adott esetben az A és B védőcsoportokat eltávolítjuk vagy más védőcsoportra cseréljük, amelynek során (II) általános képletű vegyületet kapunk.
A (II) általános képletű vegyület előállítható közvetlenül vagy adott esetben (XI) általános képletű köztiterméken keresztül, a képletben
A' és B1 jelentése azonos A és B jelentésével, valamint hidrogénatom.
Az (e) lépés során a xilofuranozil egység 2’-hidroxil védőcsoportja eltávolítható például benzoil védőcsoport esetén hidroxil-amin-acetát segítségével bázikus oldószer, így piridin jelenlétében 20°C alatti hőmérsékleten, amelynek során (IX) általános képletű vegyület keletkezik. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet például metanolos ammóniával kezeljük, és így távolítjuk 4el a 2’,3’ és 5’ védőcsoportokat. A kapott vegyületet megfelelő szerrel kezelve új védőcsoportokat viszünk be a 3’ és 5’ helyzetbe. A 3’ -és 5’-hidroxilcsoportok védhetők például acetál- vagy ketálcsoporttal, így acetonidcsoporttal vagy benzilidéncsoporttal, valamint más hasonló védőcsoporttal, így ciklikus karbonáttal vagy sziiil-éter-csoporttal. Acetonid védőcsoport alkalmazása esetén a vegyületet például dimetoxi-propánnal kezeljük, előnyösen erős szerves vagy szervetlen sav, így sósav jelenlétében és előnyösen apoláros oldószer, így aceton jelenlétében.
Az (f) lépés során az L lehasadó csoport előnyösen szerves szulfonil-oxi-csoport, például alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, így metán-szulfonil-oxi-csoport, p-toluol-szulfonil-oxi-csoport vagy trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoport, és a (IX) általános képletű vegyületet előnyösen megfelelő sav-halogeniddel, például mezil-kloriddal reagáltatjuk előnyösen bázis, például amin, így trietil-amin jelenlétében, például bázikus oldószerben, így piridinben.
A (g) lépés során az R” csoport halogénatom, így bróm- vagy jódatom. Az R” csoport, különösen a brómatom beviteléhez a vegyületet megfelelő reagenssel, például tercier-amin-hidrohalogenid sósavval, így piridin-hidrobromiddal vagy alkálifém-halogeniddel, így litium-bromiddal reagáltatjuk dimetil-formamidban.
Ha a (X) általános képletű vegyületet a (XI) általános képletű új 2,2’-anhidro-származékon keresztül (II) általános képletű vegyületté alakítjuk, a 3’- és 5’-hidroxil-csoportokon közös védőcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyület ciklizálását erős bázis, igy DBU vagy DBN segítségével valamely poláros, aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban végezzük.
A 3’- és 5’ védőcsoportként benzoilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek ciklizálását kálium-karbonát segítségével metanolban és acetonitrilben végezzük, amelynek során (XI) általános képletű 3’,5’-hidroxi-vegyület képződik.
A (IX) általános képletű vegyület a (X) általános képletű köztitermék izolálása nélkül is (XI) általános képletű vegyületté alakítható, amikoris a (IX) általános képletű vegyületet a 2’-helyzetben karbonátcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, így difenil-karbonáttal reagáltatjuk, amelynek során a keletkező (X) általános képletű 2’-karbonát in situ a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakul, például gyenge bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát hatására.
A (XI) általános képletű vegyületet előnyösen a xilofuranozil egység 2’-helyzetébe redukálható csoport bevitelére alkalmas reagenssel kezeljük. A redukálható csoport, elsősorban a brómatom beviteléhez a (XI) általános képletű vegyületet szervetlen bromiddal, például alkálifém-bromiddal, így nátrium- vagy litium-bromiddal, vagy acil-bromiddal, például acetil-bromiddal vagy benzoil-bromiddal reagáltatjuk, amelynek során a közös 3'., 5’-védőcsoport külön védőcsopor3
-3199154 tokká alakítható. A külön acil-védőcsoportok bevitelét megfelelő szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, vagy acetil-bromid alkalmazása esetén előnyösen ecétsavban végezzük. A 3’- és 5’-védőcsoportok eltávolíthatók például hidrolízis segítségével. Acetál- vagy ketál-védőcsoportok esetén a hidrolízist előnyösen savas körülmények között, például erős sav, így sósav segítségével végezzük.
Észter-védőcsoport, így acilcsoport vagy ciklikus karbonát védőcsoport esetén a hidrolízist savas körülmények között, például sósav felhasználásával előnyösen metanolban végezzük, míg szilil-éter-csoportok esetén a hidrolízist például tetrabutil-ammónium-fluoriddal végezzük.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyűletet közvetlenül (II) általános képletü vegyületté alakítjuk egy kétlépéses reakcióban, amelyet ugyanabban a reakcióedényben hajtunk végre. Ennek során először dialkil-azo-dikarboxilátot, trialkilvagy trialil-foszfint (például trifenil-foszfint) alkalmazunk aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, majd második lépésként alkálifém- vagy alkáliföldíém-bromidot, például lítium-bromidot és valamely protonforrást, például kristályvizes kálium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá.
R és R’ helyén benzoilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület esetén a xilofuranozil egység 3’-helyzetü védőcsoportjának szelektív eltávolítását hidroxil-amin-acetát segítségével előnyösen bázikus oldószer, így piridin jelenlétében 20—70°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (11) általános képletü vegyület redukciója megvalósítható például katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen palládium-katalizátor jelenlétében 10—30°C közötti hőmérsékleten.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület, vagyis az 5’-hidroxil-vegyület előállítása esetén a hidroxilcsoport például tritil- vagy benzoilcsoporttal védhető, amit megfelelő halogeniddel, például tritil-kloriddal vagy benzoil-kloriddal viszünk ha előnyösen aprotikus bázis, például piridin jelenlétében.
(iii) Az (I) általános képletű 2’-dezoxi-vegyiilet 3-helyzetü azidálása (h) Az (I) általános képletű vegyűletet a xiloíuranozil egység 3’-helyzetü hidroxilcsoportja helyére lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk, amelynek során (XII) általános képletű vegyűletet kapunk, a képletben
A2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védöcsoport,
Q jelentése lehasadó csoport, például metán-szulfonil-oxi-csoport, vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, (j) a (XII) általános képletű vegyűletet szervetlen aziddal reagáltatva (XIII) álta4 lános képletű vegyűletet kapunk, a képletben A2 jelentése a fenti, (k) a (XIII) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával zidovudint kapunk.
A (h) lépés során a Q lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagensként valamely sav-halogenidet, például mezil-kloridot alkalmazunk, előnyösen bázikus oldószer, így piridin és/ /vagy bázis, például amin, így trietil-amin jelenlétében 20°C alatti hőmérsékleten.
A (j) lépés során a 3’-helyzetű azidocsoport beviteléhez például alkálifém-azidot, így lítium- vagy nátrium-azidot alkalmazunk előnyösen szerves oldószer, így dimetil-formamid jelenlétében. A befejező (k) lépés során a védőcsoport eltávolítását például bázis, így ammónia, nátrium-metoxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát segítségével végezzük előnyösen oldószer, így metanol jelenlétében.
A fenti szintézis során tehát D-xilozból kiindulva jellegzetes köztitermékeken keresztül zidovudint kapunk nagy tisztaságban és meglepően jó kitermeléssel. A találmány szerinti eljárás szokásos lépések sorozata, így ipari méretekben könnyen alkalmazható.
A találmány szerinti eljárás jellegzetességei a következők:
a) új (II) és (XI) általános képletű vegyületek,
b) új (X) általános képletű vegyület, ahol a
A és B jelentése benzoilcsoport,
c) új (XII) általános képletű vegyület, ahol
A2 jelentése benzoilcsoport,
d) az (I), (II), (III), (VI), (VIII), (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületek mindegyikének alkalmazása zidovudin előállításához D-xilozból kiindulva,
e) a (II) általános képletű vegyület előállítása a (g) lépés során (X) általános képletü vegyületből kiindulva,
f) eljárás a (II) általános képletü vegyület előállítására a (g) lépés során közvetlenül (IX) általános képletű vegyületből kiindulva.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg.
I. példa
Metil-D-xilofuranozid (IV) (B. R. Baker, R. E. Shaub és J. H. Williams:
J. Amer.Chem. Soc. 77, 7, (1955))
132,0 g (0,88 mól) D-xilozt 20°C hőmérsékleten 6 órán keresztül 2950 ml 0,5 vegye9%os, metanolos hidrogén-klorid oldatban keverünk. A reakcióelegyet metanolos nátrium-metoxiddal semlegesítjük és a metanol fő tömegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 183,6 g (127%) cím szerinti vegyűletet kapunk sárga szirup formájában, amely maradék metanolt és szervetlen sót tartalmaz.
A metanol maradék eltávolításához a szirupot kétszer 200 ml toluolból és kétszer 200 ml piridinből lepároljuk.
-4199154
2. példa
Metil-2,3,5-tri-O-benzoil-D-xilof uranozld (V)
117,1 g 1. példa szerinti metil-D-xilofuranozidot (megfelel 0,56 mól D-xilóznak) 500 ml kloroformban és 180 ml piridinben oldunk és jeges fürdőn lehűtjük. Keverés közben 1 óra alatt 248 ml (2,13 mól) benzoil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 20°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk.
A maradékot 600 ml kloroformban oldjuk, majd 600 ml vízzel, háromszor 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül háromszor 300 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot lepárolva 312,3 g (a D-xilózra számolva 117,2%) cím szerinti vegyületet kapunk vörös szirup formájában.
3. példa l-O-Acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-a-D-xilófuranóz (VI) (C. Nakayama és M. Saneyoshi: Nucleosides and Nucleotides, 1(2), 139 (1982)).
312,3 g 2. példa szerint előállított metil-2,3,5-tri-O-benzoil-D-xilofuranozidot (megfelel 0,56 mól D-xilóznak) 575 ml ecetsavban és 145 ml ecetsav-anhidridben oldunk mintegy 0°C hőmérsékleten. Az oldathoz keverés közben 15 perc alatt 86 ml koncentrált kénsavat adunk, miközben a hőmérsékletet 20°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 20°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd kristályos a-acetát-anomerrel beoltva kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, kétszer 100 ml metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 112 g α-anomert (D-xilózra számolva 39%) kapunk, olvadáspont
125,5—126°C.
4. példa l-(2’,3’,5’-tri-O-Benzoil-p-D-xilofuranozil)-timin (VIII) (J. J. Fox, N. Yung, J. Davoll és G. B. Brown: J. Amer. Chem. Soc. 78, 2117 (1956)).
55,0 g (0,109 mól) nyers, 3. példa szerint előállított I-0-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-a-D-xilófuranózt és 31,6 g (0,190 mól) 2,4-bisz(trimetil-szilil)-timint 300 ml acetonitrilben oldunk és jeges fürdőn lehűtjük. Három részletben 1 perces szünetekkel 25,5 ml (0,218 mól) vízmentes ón-kloridot adunk a kevert reakcióelegyhez, majd 16 órán keresztül 20°C hőmérsékleten állni hagyjuk- A sárga oldathoz 200 ml vizet adunk és 100 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal pH=8 értékre állítjuk. A kapott zagyot Hyflo segédanyaggal szűrjük és a szűrletet háromszor 1000 ml forró kloroformmal mossuk.
Az egyesített kloroformos extraktumokat háromszor 1000 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és b^pároljuk. A maradékot vákuumban szárítjuk. így 49,8 g (80,1%) cím szerinti vegyületet kapunk rózsaszín szilárd anyag formájában. Az NMR spektrum szerint közel tiszta anyagot kaptunk, amely mutatja a β-anomer jellemző csúcsát (G. Gosselin, de-rudder J. M. Bergogne, E. De-Clerg és J. Imbach: J. Med. Chem. 29, 204 (1986)).
A Hyflo segédanyag kloroformos extrahálásával további 1,6 g (2,1%) terméket kapunk.
5. példa l-(3’,5’-Di-0-benzoil-p-D-xilofuranozil)-timin (IX) (G. Gosselin. M. C. Bergogne és J. L. Imbach: Nucleosides Nucleotides 3(3), 265—75 (1984)).
100,0 g (0,175 mól) 4. példa szerint előállított I-(2’,3’,5’-tri-O-benzoil-p-D-xilofuranozil)-timin 1000 ml piridinben felvett oldatához intenzív keverés közben 20°C hőmérsékleten 48,8 g (0,702 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 57,6 g (0,702 mól) vízmentes nátrium-acetátot adunk. 24 óra.elteltével 50 ml acetont adunk a reakcióelegyhez, az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk, és a maradék szilárd anyagot kloroformban szuszpendáljuk. A szerves fázist 1 órán keresztül 2000 ml 2 n jeges sósav-oldattal keverjük, miközben fehér csapadékot kapunk. Ezt Buchner szűrőn szűrjük, ötször 300 ml jeges vízzel mossuk és közel szárazra szívatjuk. A nedves fehér anyagot (104 g) 120 ml forró SVM-ből átkristályosítjuk. 4°C hőmérsékletre lehűtve finom fehér tűs kristályokat kapunk. így
56,5 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 155—156°C.
6. példa l-(P-D-Xilofuranozil)-timin (J.J. Fox, N, Yung, J. Davoroll, G. B. Brown: J. Amer. Chem. Soc. 78, 21117 (1956); G. Gosselin, M. Bergogne, J. de-rudder, F. De-Clerg és J. Imbach: J. Med. Chem. 29, 204 (1986)).
51,0 g (0,089 mól). 4. példa szerint előállított l-(2’,3’,5’-tri-O-benzoil-p-xiIofuranozil)-timint, 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 400 ml metanolt elkeverünk és 1,5 órán keresztül (a nukleozid teljes oldódásáig) visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 60 g Florisil-on szűrjük és a maradékot bepároljuk. A maradékot 250 ml vízben oldjuk és a metil-benzoátot négyszer 50 ml kloroformmal eltávolítjuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, majd vákuumban szárítva 24,9 g barna szilárd terméket kapunk.
A maradék só eltávolításához a barna anyagot 400 ml metanolban oldjuk, 50 g Florisil-on szűrjük, bepároljuk és vákuumban szárítjuk. így 23,1 g fehér anyagot kapunk.
A nyers terméket 40 ml forró metanolban oldjuk és a zavarosságot 30 ml etil-acetáttal megszüntetjük. Keverés közben 0°C hőmérsékletre hűtjük, további 180 ml etil-acetátot adunk hozzá és a csapadékos elegyet 16 órán keresztül 4°C hőmérsékleten állni hagyjuk, így 13,9 g (60,2%) cím szerinti vegyületet
-5199154 kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, olvadáspont 144—162°C.
A fenti eljárás megismétlésével további cím szerinti anyagot kapunk 5,8 g (25,1%) fehér szilárd anyag formájában, összkitermelés 19,7 g (85%).
Az első és második termék NMR spektruma azonos, mind a kettő mutatja a β-anomer jellemző csúcsait (G. Gosselin, M. Bergogne, J. der-rudder, E. DeClerg és J. Imbach: J. Med. Chem. 29, 204 (1986)).
7. példa l-(3’-5’-O-izopropilidén+-D-xilofuranozil)-timin (IX)
5,2 g (0,02 mól) 6. példában előállított kristályos 1-(p-D-xilofuranozil)-timint 20°C hőmérsékleten ‘ intenzíven elkeverünk 20 ml aceton és 0,1 ml koncentrált sósavat tartalmazó 20 ml 2,2-dimetil-oxi-propán elegyében.
óra elteltével a tiszta oldatot bepárolva 6,8 g fehér habot kapunk, amely 15 ml etil-acetátbó! kristályosítható. Így 3,4 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában, olvadáspont 179—182°C.
Egy másik kísérlet során 4,4 g (0,017 mól)
6. példa szerint előállított l-(p-D-xilofuranozil)-timint a megfelelő izopropiiidén-származékká alakítunk, amelynek során 5,0 g (98%) fehér habot kapunk.
8. példa l-(3’,5’-Di-O- Benzoil-2’-0-mezil-p-D-xilofuranozil)-timin (X) g (86 mmól) 5. példa szerint előállított
1- (3’,5’-di-0-benzoil-p-D-xilofuranozil) -timin 100 ml piridinben és 14,3 ml (102 mmól) írtét ii -amínban felvett oldatához hűtés és keverés közben 12,6 ml (163 mmól) mezil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk 20°C hőmérsékletre melegedni, majd órán keresztül állni hagyjuk. Ezután jégre öntjük és 600 ml 20 tömeg%-os ecetsavval hígítjuk. 1 órán keresztül keverjük, miközben halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt Buchner szűrőn szűrjük és háromszor 500 ml· jeges vízzel mossuk, majd közel szárazra szívatjuk. 400 ml SVM és 30 ml víz forró elegyéből átkristályosítva és lassan 4°C hőmérsékletre hűtve finom fehér tus kristályokat kapunk. így 325 g (69,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 114—118°C.
9. példa l-(3’,5’-lzopropilidén-2’-O-mezil-p-D-xilofuranozil )-timin (X)
5,0 g (0,17 mól) 7. példa szerint előállított nyers 3’,5’-O-izopropilidén-származékot 33 ml piridinben 3 ml (0,037 mól) metán-szulfonil-kloriddal reagáltatunk 20°C hőmérsékleten
1,5 órán keresztül, majd 40°C hőmérsékleten 1 órán keresztül. Kromatográfiás vizsgálatok szerint a reakcióelegy fő tömegében egy új termékből áll.
Az oldószer lepárlásával sárga maradékot kapunk, amit 60 ml kloroformban oldunk, háromszor 20 ml jeges telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer 40 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával sárga gumit kapunk. így 7,8 g (123%) cím szerinti vegyületet kapunk.
10. példa l-(3’,5’-Di-O-Benzoil-2’-bróm-2’-dezoxi-p-D-xilofuranozil)-timin (II) g (22 mmól) 8. példa síféTínt előállított 1- (3’,5’-di;O-benzoil-2’-O-mezil-p-D-xilofuranozil)-timin 80 ml piridinben felvett oldatát
7,2 g (45 mmól) piridin-hidrogén-bromid jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet lassan jégre öntjük, 500 ml 20 tömeg%-os ecetsavval hígítjuk és a kapott finom fehér szilárd anyagot Bucher tölcséren szűrjük és háromszor 500 ml jeges vízzel mossuk. így 7,7 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk nyerstermék formájában.
A szilárd anyagot 100 ml SVM és 20 ml víz forró elegyéből átkristályosítva hűtés után finom fehér fus kristályokat kapunk. így 5,3 g (45%) cím szerinti Vegyületet kapunk, olvadáspont 119— 123°C.
11. példa l-(3’-5’-Di-O-Benzoil-2’-bróm-2’-dezoxi-p-D-xilofuranozil)-timin (II) g (21 mmól) 5. példa szerint előállított 1- (3’,5’-di-0-benzoil-p-D-xilofuranozil)-timint és 9,56 g (36 mmól) trifenil-foszfin 50 ml dimetil-formamidban felvett oldatához keverés közben lassan (20 perc) 7,37 g (36 mmól) diizopropil-azo-dikarboxilát 10 ml dimetil-formamidban felvett oldatát adagoljuk, miközben a hőmérsékletet 20°C körül tartjuk. Egy óra elteltével az oldathoz keverés közben 90— 100°C hőmérsékleten 3 óra alatt 317 g (36 mól) iítium-bromidot, 4,96 g (36 mmól) kálium-hidrogén-szulfátot és 1,0 ml vizet adunk. A hűtés közben kiváló oldhatatlan szervetlen sót kiszűrjük és az oldószer fő tömegét lepároljuk. A sárga szirupot 40 ml etanolban oldjuk és 24 órán keresztül 4°C hőmérsékleten állni hagyjuk. A finom fehér kristályokat Buchner tölcséren szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. így 6,1 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk.
12. példa l-(2,2’-Anhidro-3’,5’-O-izopropilidén+-D-xilofuranozil)-timin (XI)
7,8 g (0,017 mól) 9. példa szerint előállított nyers 2’-O-mezilát terméket dimetil-formamidban oldva 4,0 ml (0,026 mól) 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-én jelenlétében 8 órán keresztül 150°C hőmérsékleten melegítünk. Kromatográfiás vizsgálatok szerint a reakcióelegy fő tömegében egy új vegyületet tartalmaz.
Nagy-vákuumban történő bepárlás után sárga szirupot kapunk, amely 30 ml etil-acetátból átkristályosítva finom tűszerű kristá-6199154 lyokat ad. Két ór^n keresztül 4°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a fehér kristályokat szűrjük. így 3,9 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR spektrum alapján a kapott termék megegyezik a kívánt szerkezettel.
Analitikai célra 3,9 g terméket tovább tisztítunk, ebből a célból 15 ml forró metanolban szqszpendáljuk és 0°C hőmérsékletre hűtjük. így 2,9 g finom fehér tűs kristályokat kapunk, olvadáspont 273—274°C.
'HNMR (d6DMSO) 6 1.03 (s, 3H, izopropilidin CH3), 1,56 (s, 3H izopropilidin CH3), 1,80 (s, 3H, C-5 CH3), 3.7-4.3 (m, 3H, C-4’ és C5Ή), 4,56 (m, 1H, C-3’H), 5,60 (dd, J=5.6 és 5.0, 1H, C-2’H), 6.04 (d, J=5.6, 1H, C-l’H),
7,68 (s, 1H, C-6H).
13. példa l-(3’,5’-Di-O-Acetil-2’-bróm-2’-dezoxi-p-D-xÍlofuranozil)-timin (II)
2,6 g (9,3 mmól) 12. példa szerint előállított és tisztított l-(2,2’-anhidro-3’,5’-O-izopropilidén-p-D-xilofuranozil)-timint 25 ml ecetsav és 2,5 ml (33,8 mmól) acetil-bromid elegyében 100°C hőmérsékleten keverjük. 45 perc elteltével a vörös oldatot bepárolva 4,3 g vörös üvegszerű anyagot kapunk. A terméket 100 g szilikagélen (0,2—0,07 mm) etil-acetát/kloroform 1:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,4 g (90%) cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában.
'HNMR (CDC13), δ 1.96 (bs, 3H, C-5 CH3), 2.06 (s, 3H, OCOCH3) ,2,14 (s, 3H, OCOCH3),
5.3 (m, 3H, C-4’ és C-5’H), 4.78 (m, 1H, C-3’H),
5.40 (dd, J=2.4 és 4.0, 1H, C-2’H), 6,21 (d, J=2.4, 1H, C-l’H), 7.35 (bs, 1H, C-6H), 9.93 (bs, 1H, N-H).
14. példa l-(3’,5’-Di-0-Acetil-2’-dezoxirP-D-xilofuranozil)-timin (I)
0,5 g (1,23 mmól) 13. példa szerint előállított és kromatográfiásan tisztított 1 - (3’,5di-O-acetil-2’-bróm-2’-dezoxi-P-D-xilofuranozil)-.timint 8 ml 50 tömeg%-os vizes metanolban 0,3 g nátrium-acetát-trihidrát jelenlétében 0,2 g 5% palládium/bárium-szulfáton normál hőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. 30 perc elteltével az intenzíven kevert oldat mintegy 50 cm3 hidrogéngázt adszorbeál. Kromatográfiás vizsgálatokkal két új termék mutatható ki, a reakcióelegy kiindulási anyagot nem tartalmaz.
Szűrés és bepárlás után a maradékot 7 ml vízben oldjuk, háromszor 7 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,32 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen nyers szirup formájában.
A nyers szirup NMR spektrum alapján mintegy 70% cím szerinti vegyületet tartalmaz.
'HNMR (CDCIj) δ 1.98 (bs, 3H, C-5 CH3),
2.10 (s, 3H, OCOCH3), 2.12 (s, 3H, OCOCH3),
2.6-3.2, (m, 2H, C-2’H), 4.1—4.6 (m, 3H, C-4’és C-5’H),5.47 (m, 1H, C-3’H), 6.28 (dd, J=7.8 és 3.4, 1H, C-l’H), 7,48 (bs, 1H, C-6H),
9.28 (bs, 1H, NH).
15. példa l-(5’-O-Benzoil-2’-bróm-2’-dezoxi-p-D-xilofuranozil)-timin
3.8 g (7,2 mmól) 10. példa szerint előállított 1 - (3’,5’-di-O-benzoil-2’-bróm-2’-dezoxi-β-D-xilofuranozil)-timint 1,82 g (26,2 mmól) hidroxil-amin-hidroklorid és 2,14 g (26 mmól) nátrium-acetát 30 ml piridinben felvett oldatával keverünk 40°C hőmérsékleten 19 órán keresztül. A reakcióelegyet lassan jégre öntjük, 200 ml 20 tömeg%-os ecetsavval hígítjuk, a kapott fehér szilárd anyagot Buchner tölcséren szűrjük, háromszor 200 ml jeges vízzel mossuk, tömegállandóságig szárítjuk. így 3,0 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket forró SVM és víz elegyéből átkristályosítva 1,9 g (62%) fehér kristályt kapunk, olvadáspont 114— 117°C.
16. példa l-(5’-O-Benzoil-2’-dezoxi-p-D-treo-pentofuranozil)-timin (I) (R. W. Binkley, D. G. Hehemann, W. W. Binkley: J. Org. Chem. 43 (13),2573-2576 (1978))
1.9 g (4,5 mmól) 15. példa szerint előállított 1- (5’-O-benzoil-2’-bróm-2’-dezoxi-p-D-xilofuranozil)-timin 24 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 0,7 ml (5,0 mmól) trietil-amint és 0,9 g 5% palládium/aktív szén katalizátort adunk és intenzív keverés közben normál hőmérsékleten és normál nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük (hidrogénfelvétel 120 cm3). A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. így 1,5 g halványsárga gumit kapunk, amit 4 ml acetonban oldunk. A kapott kevés fehér csapadékot (0,04 g) szűrjük és a szűrletet ciklohexánnal elkeverjük, így 0,9 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristály formájában. 'HNMR (d6 DMSO) δ 1.86 (s, 3H, C-5 CH3),
2.4-3.2 (m, 2H, C-2’H), 4.2—5.0 (m, 4H, C3’, C-4’ és C-5’H), 5.76 (d, J=3.6, 1H, OH),
6.24 (dd, J=7.8 és 2.2, 1H, C-l’H), 7.5-8.3, (6H, OCOPh és C-6H), 11.4 (bs, 1H, NH).
17. példa l-(2’-Dezoxi-p-D-treo-pentofuranozil)-timin (I)
0,3 g (0,92 mmól) 14. példa szerint előállított 1 - (3’,5’-di-O-acetil-2’-dezoxi-p-D-treo-pentofuranozil)-timint 40 ml 10 vegyes%-os metanolos ammóniában 3 órán keresztül 40°C hőmérsékletre melegítünk. Az oldatot bepároiva fehér habot kapunk, amely a cím szerinti vegyülejtel azonos kromatográfiás R/ értéket mutat. így 0,25 g (104%) enyhén acetamid-szagú terméket kapunk.
18. példa l-(2’-Dezoxi-5’-O-tritil-p-D-treo-pentofuranozil)-timin (I)
-7199154
0,25 g (1,0 mmól) 17. példa szerint előállított l-(2’-dezoxi-p-D-treo-pentofuranozil)-timint 4 ml piridinben 0,38 g (1,4 mmól) tritil-kloriddal kezelünk 40°C hőmérsékleten 5 órán keresztül. A szokásos izolálási eljárással ragacsos szilárd anyagot kapunk, aipelyet 4 ml etil-acetátból átkristályosítunk. így 0,32 g (67%) cím szerinti terméket kapunk fehér rozettás kristályok formájában. Kromatográfiás és NMR vizsgálatok szerint a termék azonos az összehasonlító mintával. 'HNMR (d6 DMSO) Ő 1.72 (s, 3H, C-5 CH3),
2.2-2.9 (m, 2H, C-2’H), 3.1—3.6 (m, 2H, C5’4),4,2 (m, 2H, C-3’és C-4’H), 5,21 (d, J=2, 1H, OH), 6.20 (széles dublett J=7.6, 1H, ΟΙ Ή), 6.8—7.8 (m, 6H, OCOPh és C-6H), 8.6 (bs, 1H, NH).
19. példa l-(2’-Dezoxi-3’-O-mezil-5’-O-tritil-p-D-treo-pentofuranozil)-timin (I)
0,49 g (2,0 mmól) 17. példa szerint előállított 1- (2’-dezoxi-p-D-treo-pentofuranozil)-timin 8 ml piridinben felvett elegyét 40°C hőmérsékleten 5 órán keresztül 0,75 g (2,7 mmól) tritil-kloriddal kezeljük. Az elegyet 10—15°C hőmérsékletre hütjük, 0,23 g (3,0 mmól) mezil-kloriddal elegyítjük és 16 órán keresztül
10— 15°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Szokásos izolálási eljárással halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. így 0,87 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Kromatográfiás és NMR adatok szerint a termék azonos az összehasonlító mintával.
'HNMR (d6 DMSO) δ 1.68 (bs, 1H, C-5 CH3),
2.4—3.0 (m, 2H, C-2’H), 3.04 (s, 3H, OSO2CH3), 3.2-3.7 (m, 3H, C-4’ és C-5’H),
5.38 (m, 1H, C-3’H), 6,20 (dd, J=7.6—3.6. 1H, C-l’H), 6.9-7.8 (m, 16H, C(Ph)? és C6H), 8.8 (nagyon széles, 1H, NH): mint egy '4 mólekvivalens CH3CH2OCOCH3 [δ 1.16 (CH3-), 1.99 (COCH3), 4.06 (-CH2-)].
20. példa l-(5’-O-Benzoil-2’-dezoxi-3’-mezil-p-D-treo-pentofuranozil)-timin (XII)
0,8 g (2,3 mmól) 16. példa szerint előállított kristályos 1-(5’-O-benzoil-2’-dezoxi-p-D-treo-pentoíuranozil)-timint 3 ml piridinben és 0,38 ml (2,7 mmól) trietil-aminban oldunk és lehűtve (0°C) 0,34 ml (4,3 mmól) mezil-kloriddal kezeljük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet hagyjuk 20°C hőmérsékletre melegedni, majd jégre öntjük, 25 ml 20%-os ecetsavval hígítjuk. A kapott ragacsos szilárd anyag keverés hatására elmorzsólodik. Buchner tölcséren szűrjük, háromszor 100 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 1,0 g (102%) cím szerinti vegyületet kapunk nyerstermék formájában. A nyersterméket 35 g szilikagélen (0,2—0,07 mm) etil-acetát eluenssel tisztítjuk és így 0,75 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
•HNMR (CDC13), δ 1.90 (s, 1H, C-5 CH3),
2.3-3.2 (m, 2H, C-2’H), 3.11 (s, 3H,
OSO2CH3), 4.3—5.0 (m, 3H, C-4’H és C-5’H), 5.37 (m, 1H, C-3’H), 6.29 (dd, J=7.6 és 3.4, 1H, C-ΓΗ), 7.2-8.3 (m, 6H, OCOPh és C6H), 9.95 (s, 1H, NH).
21. példa l-(3’-Azido-5’-0-benzoil-2’,3’-didezoxi-p-D-eritro-pentofuranozil)-timin (XIII)
0,55 g (1,3 mmól) l-(5’-O-benzoil-2’-dezoxi-3’-0-mezil-6-D-treo-pentofuranozil)-timint 0,13 g (2,0 mmól) finoman eloszlatott nátrium-azid 3 ml dimetil-formamidban felvett elegyével keverünk 90—95°C hőmérsékleten (olajfürdő). A reakcióelegyet 4 óra elteltével 25 ml jeges vízzel elegyítjük és a ragacsos fehér szilárd anyagot háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 15,ml vízzel mossuk és az oldószert lepároljuk. Így 0,45 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (eluens: etil-acetát) a kapott termék egy foltot mutat.
22. példa l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-5’-O-tritil-p-D-eritro-pentofuranozil)-timin (XIII)
0,80 g (1,4 mmól) átkristályosított 19. példa szerint előállított l-(2’-dezoxi-3’-0-mezil-5’-O-tritil-p-D-treo-pentof uranozil)-timint 0,10 g (1,54 mmól) nátrium-azid jelenlétében 6 ml dimetil-formamidban 4,5 órán keresztül 95°C hőmérsékleten keverünk. A termék izolálásához az azidion feleslegét 0;10 g (1,5 mmól) nátrium-nitrit 2 ml 20 tömeg%-os vizes ecetsavban felvett oldatával 1 órán keresztül 20°C hőmérsékleten keverve elroncsoljuk. A terméket további 12 ml vizes ecetsavval kicsapjuk, majd szűrjük és szárítjuk, így θ,θ g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk.
23. példa
3’-Azido-3’-dezoxí-timidin
0,38 g (1,0 mmól) 21. példa szerint előállított 1- (3’-azido-5’-O-benzoil-2’,3’-didezoxi-p-D-eritro-pentofuranozil)-timint 0,06 g nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében metanolban melegítünk, majd 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá és az oldatot csökkentett nyomáson sűrű sziruppá pároljuk. További 10 ml vizet adunk hozzá és mintegy 3 ml térfogatig bepároliuk. Hűtés közben fehér kristályok válnak le. így 0,16 g (58%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 122—124°C; hiteles 509 U-val keverve olvadáspont 122— 124°C; a hiteles 509U olvadáspontja 123— 25°C.
24. példa
3’-Azido-3 ’-dezoxi-tim idin
0,60 g (1,2 mmól) 22. példa szerint előállított 1 - (3’-azido-2’,3’-didezoxi-5’-O-tritil-p-D-8199154
-eritro-pentofuranozil)-timint 5 ml 50tömeg%os vizes metil-alkoholban szuszpendálunk, majd sósavval rH=2,0 értékre állítjuk és 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. 20°C hőmérsékletre lehűtve a trifenil-metanol kristályosodik, ezt kiszűrjük. A szőriéiből az alkohol fő tömegét eltávolítjuk, majd 10°C hőmérsékletre hűtjük. így 0,25 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A termék minden szempontból azonos az összehasonlító mintával.

Claims (1)

  1. Eljárás (I) általános képletü xilofuranozil-timin-származékok előállítására, a képlet5 ben
    R jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, acetilesöpört, tritilcsoport vagy mezilcsoport, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletü 10 vegyületet, a képletben
    R jelentése a tárgyi körben megadott,
    R’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védőcsoport,
    R” jelentése halogénatom,
    15 redukálunk és a 3’-hidroxilcsoport adott esetben jelen lévő védőcsoportját eltávolítjuk.
HU881506A 1987-03-25 1988-03-24 Process for producing xylophenanosylthymine derivatives HU199154B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878707101A GB8707101D0 (en) 1987-03-25 1987-03-25 Chemical process
GB878712299A GB8712299D0 (en) 1987-05-23 1987-05-23 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47593A HUT47593A (en) 1989-03-28
HU199154B true HU199154B (en) 1990-01-29

Family

ID=26292059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881506A HU199154B (en) 1987-03-25 1988-03-24 Process for producing xylophenanosylthymine derivatives

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0292101A3 (hu)
JP (1) JPS63255295A (hu)
KR (1) KR880011146A (hu)
DK (1) DK161788A (hu)
FI (1) FI881413A (hu)
HU (1) HU199154B (hu)
IL (1) IL85852A0 (hu)
YU (1) YU59288A (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455339A (en) * 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
US5384396A (en) * 1988-02-23 1995-01-24 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the deoxygenation of nucleosides
CA2039403A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-05 Gerald Saischek Process for the manufacture of 2-deoxy-d-threo-pentofuranosides, intermediates for their manufacture and their use
DE4021006A1 (de) * 1990-07-02 1992-01-09 Hoechst Ag Pyrimidin-derivate, deren herstellung und verwendung sowie diese enthaltende arzneimittel
JP3677790B2 (ja) * 1993-08-04 2005-08-03 味の素株式会社 ヌクレオシド誘導体とその製造方法
US5466787A (en) * 1993-11-15 1995-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing AZT
AU6630996A (en) * 1995-08-04 1997-03-05 Kobayashi Perfumery Co., Ltd. Process for producing azido nucleoside derivatives
ATE252594T1 (de) * 2001-07-30 2003-11-15 Clariant Lsm Italia Spa Verfahren zur herstellung von ribavirin
CN1295243C (zh) * 2003-04-24 2007-01-17 浙江联化科技股份有限公司 β－胸苷的生产方法
CN103443095B (zh) * 2011-11-07 2016-01-20 上海迪赛诺药业有限公司 制备齐多夫定及其中间体的方法
WO2013067664A1 (zh) * 2011-11-07 2013-05-16 上海迪赛诺药业有限公司 制备齐多夫定及其中间体的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4604382A (en) * 1983-01-17 1986-08-05 Research Corporation 3'-amino-2',3'-dideoxycytidine and the pharmacologically acceptable salts thereof
DE3687069T2 (de) * 1985-03-16 1993-03-25 Wellcome Found Verwendung von 3'-azido-3'-deoxythymidin zur behandlung oder vorbeugung von menschlichen retrovirus-infektionen.

Also Published As

Publication number Publication date
YU59288A (en) 1989-12-31
JPS63255295A (ja) 1988-10-21
DK161788A (da) 1988-09-26
KR880011146A (ko) 1988-10-26
FI881413A0 (fi) 1988-03-24
DK161788D0 (da) 1988-03-24
EP0292101A2 (en) 1988-11-23
IL85852A0 (en) 1988-09-30
HUT47593A (en) 1989-03-28
FI881413A (fi) 1988-09-26
EP0292101A3 (en) 1990-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6403566B1 (en) Nucleosides having bicyclic sugar moiety
EP1313752B1 (en) Methods for synthesizing nucleoside derivatives
US6090932A (en) Method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement
US5401838A (en) Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5218106A (en) 2',3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides
US5744597A (en) Stereoselective anion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5654420A (en) Process for preparing 2'-cyano pyrimidine nucleoside compounds
HU199154B (en) Process for producing xylophenanosylthymine derivatives
KR100910791B1 (ko) 2'-할로-β-Ｌ-아라비노퓨라노실 뉴클레오사이드의 제조방법
JPH06228186A (ja) ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
WO1981002164A1 (en) Seven-membered ring compounds as inhibitors of cytidine deaminase
Bryld et al. Synthesis and antiviral evaluation of novel conformationally locked nucleosides and masked 5′-phosphate derivatives thereof
TW201734030A (zh) 用於合成吲哚環核鹼基結合物之組成物及方法
US4916218A (en) 1-(β-D-xylofuranosyl)thymine derivatives
US7439351B2 (en) 2′ or 3′ -deoxy and 2′, 3′-dideoxy-β-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti-viral agents
Olsen et al. Synthesis and evaluation of anti-HIV-1 activity of 3′-azido-3′-deoxy-2′-O, 4′-C-methylene-linked bicyclic thymine nucleosides
Seela et al. 6-Azauracil or 8-aza-7-deazaadenine nucleosides and oligonucleotides: the effect of 2′-fluoro substituents and nucleobase nitrogens on conformation and base pairing
KR101357409B1 (ko) 2′-데옥시-2′,2′-디플루오로시티딘의 제조방법
JPH06135988A (ja) ヌクレオシド誘導体
WO2007070804A2 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
Hřebabecký et al. Synthesis of 3'-azido-2', 3'-dideoxy-6-methyluridine, 2', 3'-dideoxy-6-methyluridine and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-6-methyluridine
JPH06135989A (ja) ヌクレオシド誘導体
RU2108339C1 (ru) Способ получения 2'-дезоксиксилотимидина, производные d-ксилофуранозы, производные ксилотимидина
JPH01224390A (ja) ヌクレオシド誘導体の製造方法
Capua et al. Glycosylations of Inosine and Uridine Nucleoside Bases and Synthesis of the New 1-(β-D-Glucopyranosyl)-Inosine-5′, 6 ″-diphosphate

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee