HU199104B - Process for production of derivatives of fenethil-amin and medical compounds containing them - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás új, antidepreszszáns hatású (I) általános képletíí helyettesített fenetil-amin-származékok, gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. < Az (I) általános képletben A jelentése (I) általános képletű cso- port, ahol a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelöl, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, nitrovagy arninocsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése egész szám, amelynek ér- téke 0, 1, 2, 3 vagy 4. -1-

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű helyettesített fenetil-amin származékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik valamint hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyó- g gyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre antidepresszáns hatást fejtenek ki.

Az (I) általános képletben

A jelentése (I) általános képletű cső- ₁₀ port, ahol a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelöl

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; ₁₅

R₄ jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport;

R_s és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 20 szénatomos alkoxi-, nitro-, aminovagy trifluor-metil-csoport;

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsopot és n jelentése egész szám, melynek értéke 25

0, 1, 2, 3 vagy 4.

Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyekben A jelentése az előzőekben megadott;

R, jelentése hidrogénatom vagy 1—3 30 alkilcsoport;

R₂ jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport;

R₅ jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, 1—3 szénatomos 35 alkoxi-, trifluor-metil- vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport;

R₆ jelentése 1—3 szénatomos alkil-, 1—3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport vagy klór- vagy brómatom; 40

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói.

A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R₅ és R₆ metavagy para-helyzetűek és n értéke 2.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R₄ jelentése formil- vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, az alkalmazott 50 és a későbbiekben ismertetésre kerülő vizsgálat szerint közel sem bizonyultak olyan, hatásosnak, mint a megfelelő szabad hidroxilcsoportot hordozó származékok. Ennek ellenére tartós terápiában az acil-oxi-származék 55 pro-drugként hat, azaz in vivő körülmények között a gyomorban savas hidrolízis révén vagy enzimes folyamat hatására az acilcsoport leszakad és a hatásos származék működik a szervezetben. 60

A találmány szerint előállított vegyületből a gyógyászati célra alkalmas sókat szokásos eljárással, a szabad bázist ekvivalens mennyiségű nem toxikus sót képező savval reagáltatva állítjuk elő. Ilyen savak például szervetlen vagy szerves savak, köztük a hid2 rogén-klorid, hidrogén-bromid, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, kénsav, foszforsav, borkősav, ecetsav, citromsav, oxálsav és hasonló savak. Parenterális készítmények előállítására előnyösen vízoldható sókat alkalmazunk, bár a találmány szerint előállított antidepresszáns hatású szabad bázisok is alkalmasak mind orális mind parenterális alkalmazásra. Az R₅ és R₆ helyettesítők halogénatom jelentés esetén klór-, bróm- jód- vagy fluoratomok lehetnek.

A találmány szerinti eljárás során cikloalkanont vagy cikloalkenont reagáltatunk megfelelően — orto vagy pára-helyzetben — helyettesített fenil-acetonitril anionnal Sauvetre és munkatársai; Tetrahedron, 34, 2135 (1978) irodalmi helyen közölt eljárását követve, majd a kapott nitrilt primer aminná redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel, borán redukálószerrel, lítium-alumínium-hidriddel, stb., majd a kapott amint alkilezzük. Telítetlen cikloalifás vegyületek esetén redukálószerként előnyösen lítium-alumínium-hidridet alkalmazunk. Az a-cikloalifás-hidroxil-csoport vagy a fenolos hidroxilcsoport ezt követő acilezése szokásosan alkalmazott formilezőszerek, például formil-fluorid, alkánsav-halogenid vagy -anhidrid alkalmazásával hajtható végre. Szimmetrikus N-metilezés módosított Eschweiler-Clarke eljárással, nagy vízfelesleg alkalmazásával hajtható végre [ld. Tilford et al.: J.A.C.S., 76, 2431 (1954) szakirodalmi helyen], vagy Borch és Hassid módszerével [J. Org. Chem., 37, 1653 (1972)] nátrium-ciano-bórhidrid és formaldehid alkalmazásával valósítható meg. Nem szimmetrikus alkilezés vagy monoalkilezés az N-trifluor-acetát lépésenkénti alkilézésével, R.A.W. Johnstone és munkatársai [J.Chem. Soc., (C) 2223 (1969)] módszerével hajtható végre. Ha R₄ helyettesítő jelentése alkilcsoport, ezt a csoportot O-alkilezés esetén szokásos eljárással a nitrilcsoport redukálása előtt visszük be a vegyületbe.

Az (I) általános képletű vegyület találmány b.) eljárás szerinti előállításának kiindulási vegyülete előállításának a (II) általános képletű nitril. A képletben a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelöl,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,

R₅ és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, védett aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport;

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése egész szám, értéke 0, 1, 2, vagy 4.

A egy (II) általános képletű nitril előzőekben már említett redukálásával kapott primer amin termék az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozik, a (III) általános képlettel írható le.

-2199104

A szimmetrikus Ν,Ν-dimetilezést a primer aminszármazék nagy víz feleslegben formaldehiddel, hangyasavval való reagáltatásával könnyen végrehajthatjuk. A reakció során a (IV) általános képletű 3-aza-l-oxa-spiro[5.5] 5 undekán köztitermék keletkezik, mely izolálható. A (IV) általános képletben a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelent;

R, jelentése metilcsoport,

R₅ és R₆ egymáshoz orto- vagy para helyzetben lévő helyettesítők, melyek jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-,

1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szén- 15 atomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoport;

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése egész szám, értéke 0, 1,2, ²θ vagy 4.

Ezek az oxa-spiro [5,5] undekán köztitermékek hasonló aktivitással bírnak, mint a találmány szerinti eljárás végtermékeként nyerhető megfelelő, gyűrűvé nem kapcsolódó tér- 25 cier aminok.

Más, az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, előnyös eljárás az a.) eljárás: Cikloalkanont vagy cikloalkenont megfelelően helyettesített fenil-acetamid ani- 30 ónnal reagáltatunk Sauvetre és munkatársai előzőekben ismertetett közleményében megadott eljárás szerint, majd a kapott amidot lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal — kivéve a cikloalifás telítetlen amidokat, 35 mint azt az előzőekben már ismertettük — a megfelelő aminná redukáljuk.

Az eljárások közül ez utóbbi az előnyös, mivel meta-helyzetben helyettesített vagy halogénatommal helyettesített fenil-acetamid 40 reagensek esetén lényegesen könnyebben végrehajtható, mint az acetonitril köztiterméken át végrehajtott eljárás. Ez az előnyös eljárás lehetővé teszi azt is, hogy a kiindulási anyag R, és R₂ helyettesítőit a kívánt vég- 45 terméknek megfelelően megváltoztassuk.

Az R_s és/vagy R₆ helyettesítőként előforduló aminocsoportot a reakciósorozat folyamán valamely védőcsoporttal, például 50 1,1,4,4-tetrameti 1 -1,4-dikl ór-szi lil-éti 1 én nel védjük, mely teljes mértékben megakadályozza, hogy az aminocsoport nem kívánt reakciókban részt vegyen. A reakciósorozat befejezése után a védőcsoportot eltávolítjuk 55 és az aminocsoportot valamely ismert eljárással alkilezzük 1—4 szénatomos mono-alkil-aminná. Az R_s és/vagy R₆ helyettesítőként szereplő nitrocsoportot aromás helyettesítő formájában visszük be az aromás amin θθ diazotálásával, majd ezt követően réz jelenlétében végzett alkálifém-nitrites kezelésével vagy diazónium-tetrafluor-borát képzésével, majd ennek alkálifém-nitrittel való reagáltatásával. Ez utóbbi eljárást a következő reakcióvázlaton mutatjuk be: θ^{5 +}NOBFf NaNO₂ (V)-- (VI)-r (VII)

A (VIII) általános képletű amid kiindulási vegyület képletében a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelent; R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport,

R_s és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben védett hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, védett amino- vagy trifluor-metil-csoport,

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése egész szám, értéke 0, 1,

2, 3 vagy 4.

Az R_s és/vagy R₆ helyettesítőként álló aminocsoport reakciókban való részvételét megakadályozó védőcsoport bármely olyan védőcsoport lehet, mely primer aminok reakcióját teljesen meggátolja, például használhatunk 1,2-bisz [dimetil-szilil-klorid] -etánt.

Az antidepresszáns hatású vegyület előállításának közvetettebb útja cikloalkanonnak vagy cikloalkenonnak megfelelően helyettesített íenil-ecetsav anionnal, ennek sójával, észterével, a megfelelő alkohollal vagy aldehiddel való reagáltatása, melyet a következő

1. reakcióvázlatban mutatunk be.

A képletekben B jelentése karboxilesoport, annak sója vagy észtere, vagy -CHO vagy -CH₂OH funkciócsoport. A karbonsav sav-halogeniddé, aktív észterré vagy anhidriddé alakítható és közvetlenül a kívánt aminnal reagáltatható, majd a kapott amid terméket aminná redukálva a találmány szerinti a.) eljárás végtermékét nyerjük.

Az (I) általános képletű vegyület fenti, találmány szerinti eljárásokkal való előállítása során minden OR₄, R₅ vagy R₆ helyettesítőként szereplő hidroxilcsoport előfordulhat szabad formában vagy eltávolítható védőcsoporttal védett lehet, kivéve természetesen, ha a hidroxilcsoportnak a reakcióban részt kell vennie, ebben az esetben nem lehet védett. A védőcsoport felvitele akkor célszerű, ha egyébként a hidroxilcsoport nem kívánt reakcióba lépne. Az alkalmas védőcsoportokra példák a Protective Groups in Organic Chemistry edited by J.F.W. McOmie, Chapters 3 and 4, pages 95—182, published by Plenum Press (1973) és a Protective Groups in Organic Chemistry by T.W. Greene, Chapters 2 and 3, pages 10—113, published by John Wiley and Sons (1981) szakirodalmi helyeken találhatók. A védőcsoportok a szintézis egy későbbi, alkalmas szakaszában eltávolíthatók. Hasonlóképpen szükség esetén védett formában lehet bármely amino- vagy alkil3

-3199104

-amino-csoport a végtermék szintézisének folyamán. Az aminocsoportok védelmére alkalmazható védőcsoportok McOmie fent említett könyvében (Chapter 2, pages 43—94) és Greene fent említett könyvében (Chapter 5 7, pages 218—286) szerepelnek.

A végtermék a cikloalifás gyűrű telített vagy telítetlen voltától függően egy vagy két aszimmetria centrumot tartalmaz. Az egyes sztereoizomerek ismert eljárásokkal kinyerhetők vagy elkülöníthetők. Például az elegy szétválasztása aminok vagy karbonsavak esetén megfelelő, optikailag aktív vegyülettel történő semlegesítés, így sóképzés révén történhet. A 32. példában a 3. példa A vegyü- 15 létének jellemző rezolválását mutatjuk be.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatását a következő módokon igazoltuk:

(1) Raisman és munkatársai [Eur. J. Phar- ²⁰ macol, 61, 373—380 (1980)] eljárásával analóg módon vizsgálva gátolják ³H-imipramin kötődését agyszövethez; és (2) Wood és munkatársai [J. Neurochem.

37, 795—797 (1981)] módszere szerint ²5 eljárva gátolják norepinefrin (³H-NE) és szerotonin (^l4C-5-HT) szinaptoszomális felvételét és (3) Askew [Life Sci. 1, 725—730 (1963)] eljárása szerint vizsgálva antagonizálják 30 a reszerpinnel indukált alacsony testhőmérsékletet (hipotermiát).

Fenti vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a találmány szerinti eljárás végterméke antidepresszáns aktivitással bír, és 35 ez a megállapítás összhangban van az antidepresszáns hatásra elterjedten elfogadott elmélettel és az ismert triciklusos antidepresszánsok aktivitásával. Legalább két esetben, közelebbről a 3. példa dimetil-amino- 40 és a 10. példa 4-klór-terméke esetében hiányzanak a klasszikus antidepresszánsok nem kívánt jellemzői közül az antikolinerg sajátság, mely a muscarin receptor ligandum,

3-H-quinuclidinil-benzilát (QNB) kötődést 45 gátolja, valamint a tengeri malac ileum carbachollal stimulált összehúzódásának gátlása. Ugyancsak hiányzik a jellemzők közül a klaszszikus antipresszánsoknál megfigyelhető hisztamingátló tulajdonság, mely a H, hisz- 50 tamin receptor ligandum, 3H-pirilamin kötő6 dés gátlásában és a tengerimalac ileumának hisztaminnal stimulált összehúzódása gátlásában nyilvánul meg.

A találmány szerinti eljárás végtermékének aktivításprofilját példaképpen a következő vegyületek vizsgálati eredményein mutatjuk be: a 3. példa dimetil-amino terméke, a továbbiakban A vegyület; ennek oxazin variánsa, a továbbiakban B vegyület; a 10.-példa

4-klór terméke, a továbbiakban C vegyület; a 14. példa 4-bróm terméke, a továbbiakban D vegyület; a 16. példa 3-klór terméke, a továbbiakban E vegyület; a 15. példa 3-bróm terméke, a továbbiakban F vegyület és a 18. példa 3,4-diklór terméke, a továbbiakban G vegyület.

³H imipramin kötődés gátlása

Az A vegyület — hidrogén-klorid-sója formájában — ³H- imipraminnal szemben 90 nmól/1 inhibiciós konstant (K<) ad, így meglehetősen hatékony ligandum e receptor helyen. A B vegyület valamivel kevésbé hatékony, K« = 350 nmól/l. A C vegyület az A vegyülettel azonos hatékonyságúnak látszik, imipraminnal szemben Kí — 100 nmól/1. Bár a hatékonyság alacsonyabb, mint az imipraminé (IQ = 1,7 nmól/1), a fenti inhibiciós konstans értékek a demetil-imipramin (DMI, Ki =130 nmól/1) és más triciklusos antidepresszánsok inhibiciós konstansainak tartományába esnek. Azonos módon vizsgált nem típusos — nem triciklusos — antidepresszánsok Ki > 5000 nmól/1 értéket mutattak azonos vizsgálatban. A D, E, F és G vegyületek inhibiciós konstansai 62, 130, 52 és 37 nmól/1 értékűek. A találmány szerint előállított vegyületek közül vizsgált, azokat képviselő A-G vegyületek antidepresszáns hatása fentiek alapján az ismert triciklusos antidepreszszánsokéhoz mérhető.

Szinaptoszomális NE és 5-HT felvétel gát* lása

Az NE és az 5-HT szinaptoszomális felvételének gátlását a felvételt 50%-ra csökkentő inhibitor koncentráció (IC₅₀) értékeként fejezzük ki, és a következő táblázatban az imipramin, a DMI és az amitriptilin hasonló értékeivel együtt adjuk meg:

Vegyület ^IC5O (y¹™⁶¹/¹)

NE 5-HT

Imipramin

DMI

Amitriptilin

A vegyület

0,26

0,15

O,5O

0,64

0,12

3,0

O,6O

0,21

-4199104

Vegyület	(/uraól/l)
NE	5-IIT
B vegyület		2,9
C vegyület	0,33	0,25
D vegyület	0,21	0,11
E vegyület	O,l6	0,32
F vegyület	0,11	0,23
G vegyület	0,07	0,08

A táblázatban közölt értékek azt mutatják, hogy az A és a C-G vegyűletek közel azonos hatásúak az ímipraminnal NE és 5-HT felvétel gátlásában, a B vegyület e téren is 25 valamivel kevésbé hatékony.

³H-QNB kötődés gátlása

A QNB receptor kötődési vizsgálatban az A és C-G vegyűletek IC₅₀ értéke > IO⁵ mól/1, így gyakorlatilag inaktívnak tekinthetők. Az 30 imipramin és a DMI Ki értékei 37 nmól/1 és 50 nmól/1. Ezek az eredmények arra a következtetésre vezetnek, hogy a triciklusos antidepresszánsoktól eltérően az A és a C-G vegyületek nem bírnak muscarinos antikoli- 35 nerg hatással.

Tengerimalac ileum carbachollal stimulált összehúzódásának gátlása

Míg 1 pmól/l imipramin K₂ = 100 nmól/1 körüli értéket ad tengerimalac ileum carba- 40 duollal stimulált összehúzódása ellen, az A vegyület 1 gmól/l koncentrációban hatástalan.

Ez az eredmény azt a feltételezést támasztja alá, hogy az A vegyület nem bír muscarinos antikolinerg hatással. ₄₅ ³H-pirilamin kötés gátlása

Míg a DMI pirilamin kötéssel szemben Kí = 124 nmól/1 értéket mutat, az A vegyület inaktív. A D-G vegyűletek IC₅₀ > IO^-5 mól/1 hatást fejtenek ki. Ezek az eredmények azt 50 mutatják, hogy a triciklusos antidepresszánsoktól eltérően az A és a D-G vegyűletek nem bírnak hisztamingátló hatással.

Tengerimalac ileum hisztaminnal stimulált összehúzódásának gátlása 55 pmól/l imipramin a tengerimalc ileum hisztaminnal stimulált összehúzódását gátolja, az inhibiciós konstans értéke Kp = 8 nmól/ /1 körüli. Ezzel ellentétben az A vegyület 1 pmól/l koncentrációban hatástalan. Fenti θθ eredmény szerint az A vegyület nem bír hisztamingátló hatással.

Antagonizmus reszerpinnel indukált hipotermiával

Megállapítottuk az A-G vegyűletek minimális hatásos dózisait reszerpinnel indukált hipotermia antagonistájaként. A vizsgálatot

8—8 egérből álló csoportokon végeztük, a demetil-imipramin (DMI) hatását is vizsgáltuk. A következő eredményeket kaptuk:

Dózis mg/kg (i.p.) 0,4

10,0 (és p.a.) 30,0 10,0

3,0 1.0 1,0 3,0

Vegyület DMI A B C D E F G

A vizsgálandó vegyület beadása előtt 18 órával minden egér 5 mg/kg reszerpint kapott szubkután.

A DMI és az A-G vegyűletek közelítőleg egyformán hatásosak a reszerpinnel indukált hipotermia ellen. A B vegyület kevésbé hatásos az A vegyületnél, a C vegyület közel azonos hatású, mint az A vegyület, a D és a G vegyűletek körülbelül háromszor erősebb hatásúak, az E és az F vegyűletek pedig körülbelül tízszer erősebb hatásúak a fenti vizsgálatban, mint az A vegyület.

Ennek folytán a találmány szerinti eljárás végtermékeként kapott vegyűletek hatásosak depresszió kezelésére, adagolásuk orálisan vagy parenterálisan, a depressziós tünetek csökkentéséhez szükséges mennyiségben történik. Az esetenként alkalmazandó antidpresszáns szer mennyisége a depressziós állapot súlyosságától és természetétől, a kezelendő állattól és a tünetek csillapításának kívánt mértékétől függ. Humán alkalmazás esetén az orális dózis 2—50 mg, mely menynyiséget megfelelő adagolás szerint adunk be. Intramuszkuláris alkalmazás esetén a dózis 1—25 mg, mely az orálishoz közelálló dózistartomány. A terápiát, mint más antidepresszánsok esetén is alacsonyabb dózissal kezdjük, majd a dózist a tünetek kívánt enyhüléséig növeljük.

-5199104

Ugyancsak a találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények.

A készítmények bármely szokásos orális adagolásra alkalmas formában előállíthatók, lehetnek például tabletták, kapszulák, folyékony készítmények, mint elixírek és szuszpenziók, tartalmazhatnak különféle szinezőés aromaanyagokat, stabilizálószereket, szint elfedő anyagokat. Az orális készítmények a hatóanyagon kívül különféle, a tablettázásnál szokásosan használt anyagot, például keményítőt, kalcium-karbonátot, laktózt, szacharózt és dikálcium-foszfátot tartalmazhatnak a tabletta illetve a kapszula készítés elősegítésére. Kívánt esetben sikosítóanyagként magnézium-sztearát alkalmazható.

A hatóanyagot oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk gyógyászati célra alkalmas steril folyékony hordozóanyagban, például steril vízben, steril szerves oldószerben vagy ezek elegyében. Parenterális injekció céljára folyékony hordozóanyag előnyösen megfelelő. Ha a hatóanyag oldhatósága elegendő, hordozóként sóoldatot használhatunk, ha kevéssé oldható, gyakran megfelelő szerves oldószerben, például vizes propilén-glikolban vagy polietilén-glikolban oldjuk. A propilén-glikolt általában 10—75 súly%-os vizes oldata formájában használjuk. Készíthetők folyékony készítmények a finoman aprított hatóanyagot vizes keményítő- vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva vagy alkalmas olaj, például földimogyoróolaj alkalmazásával is. A folyékony gyógyászati készítmények steril oldatok vagy szuszpenziók, melyek intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekcióként alkalmazhatók.

A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák formájában szereljük ki. Ilyen formájában a készítmény a hatóanyag megfelelő dózisát tartalmazó dózisegységekre van felosztva; a dózisegység lehet csomagolva kiszerelt is, például csomagolt por, fiola vagy ampulla. A dózisegység lehet a kapszula, az ostyatokba zárt készítmény vagy a tabletta maga vagy ezek megfelelőynennyisége egybecsomagolva. A készítmény eózisegységnyi mennyiségében a hatóanyag mennyisége 2 mg vagy az alatti értéktől 50 mg vagy ezt meghaladó értékig terjedhet, ezt az adott esetben szükséges aktivitás és a hatóanyag fajlagos aktivitása szabja meg.

A következőkben a találmány szerinti eljárást példák segítségével mutatjuk be.

1. példa

1- (Ciano-(p-metoxi-fenil)-metil] -ciklohexanol előállítása

250 ml száraz tetrahidrofuránhoz 50 g (0,3 mól) p-metoxi-fenil-acetonitrilt adunk és az oldatot —70°C-ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben 210 ml (0,3 mól) hexánban oldott n-butil-lítiumot csepegtetünk. Az elegy 6 hőmérsékletét —50°C alatt tartjuk, sárga csapadék válik ki. Az adagolás befejezése után az elegyet még 30 percig —50°C-on tartjuk, majd 35 ml (0,3 mól) ciklohexanont adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét még 45 percig —50°C-on tartjuk, majd hagyjuk 0°C-ra emelkedni és telített ammónium-klorid oldatot adunk az elegyhez. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 30%-os hozammal

25,2 g kristályos terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 125—127°C. (A hozam az anyalúgtól kapott második nyeredékkel növelhető) .

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 245 [(M+l) ⁺ C.I.M.S.].

Magmágneses rezonancia spektrum: δ 7,32 6,95; (4H, kvartét, p-helyettesített aromás csoport); 3,8 (3H, szinglet, 0-CH₃); 3,76 (1H, szinglet, CH-CN); 1,56 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

2. példa

1- [2-amino-l-(p-metoxi-fenil)-etiI] -ciklohexanol előállítása

12,0 g (0,05 mól) l-[ciano-(p-metoxi-fenil)-metil]-ciklohexanolt melegítés közben feloldunk 250 ml 20 térf./térf% ammónia, etil-alkohol elegyben, majd Parr készülékben 2,8 g 5% fémtartalmú alumínium-oxid hordozós ródium katalizátoron hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük az elegyből, etil-alkohollal jól átmossuk, majd az egyesített szűrleteket bepároljuk és vákuumban szárítjuk. így 99%-os hozammal, 12,0 g olajat nyerünk.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 249 [(M+l) + C.I.M.S.].

Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során kloroform:metil-alkohol:ecetsav 80:10:10 térfogat arányú elegyét használva futtatóként egyetlen foltot kaptunk, mely ninhidrin pozitív.

3. példa

5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3-aza-l-oxa -spiro-(5.5)-undekán és l-[2-(dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenil )-et il ] -ciklohexano előállítása g (0,048 mól) 1- [2-amino-l-(p-metoxi-fenil)-etil]-ciklohexanolt 11 ml formaldehid,

14,5 ml 88%-os hangyasav és 125 ml víz elegyével hozzuk össze, majd 100°C-on 5 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot eldobjuk, a vizes fázist jégbe hütjük, szilárd kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 8 g olajos maradékot nyerünk. Ezt az elegyet. 1 kg Mallinckrodt Silicar CC7 szilikagélen kromatografáljuk, a folyamatot· vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal, futtatószerként etil-al-6199104 kohol:2n ammónia-oldat:etil-acetát:ciklohexán 45:8:100:100 térfogat arányú elegyét alkalmazva követjük nyomon. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és 4n izopropil-alkoholos hidrogén-klorid oldattal 5 hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 1,4 g spiro vegyületet és 4,6 g dimetil-amint nyerünk szabad bázisban számolva. A hozam 100%.

B vegyület

5-(4-metoxi-fenil)-3-metil-3-aza-l-oxa - ¹⁰

-spiro(5.5)undekán jellemzői

Olvadáspont: 242—244°C.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 275 ((M+l)⁺ C.I.M.S.J.

Magmágneses rezonancia spektrum: Ó 7,22 15

6,96 (4H, kvartét, p-helyettesített aromás csoport); 4,78 (2H, kvartét, O-CH₂-NCH₃);

3,8 (4H, O-CH₃, CH-GH₂-NCH₃); 3,3 (2H, multiplet CH-CH₂-NCH₃); 2,8 (3H, NCH₃);

0,9—1,8 (10H, széles multiplet, alifás ciklo- 20 hexil-csoport) ppm.

A vegyület

1- ](2-dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenil)-etil] -ciklohexanol jellemzői

A hidrogén-klorid-só olvadáspontja 215— ²⁵

217°C.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 279 [(M-|-l) ⁺ C.I.M.S.] (szabad bázis).

Magmágneses rezonancia spektrum: ö 7,32

6,98 (4H, kvartét, p-helyéttesített aromás 30 csoport); 3,78 (3H, O-CH₃); 3,64 (2H, multiplet CH₂N(CH₃)₂); 3,06 (1H, multiplet CH-CH₂N(CH₃)₂); 2,74 (6H, N(CH₃)₂); 1,38 (10H, széles multiplet, alifás ciklohexil-csoport) ppm. 35

4. példa

1- [(a-amino-metil)-benzil] -ciklohexanol előállítása

100 ml száraz tetrahidrofuránhoz 10 g (0,08 mól) fenil-acetonitrilt adunk és az ol- 40 datot nitrogénatmoszférában —70°C-ra hűtjük. 64 ml (0,1 mól) hexánban oldott n-butil-lítiumot csepegtetünk az oldatba a hőmérséklet mindig —40°C alatt tartva. Az oldatból eközben sárga csapadék válik ki. Az ada- 45 golás befejezése után az elegy hőmérsékletét még 30 percig —70°C körüli értéken tartjuk, majd 10 g (0,1 mól) ciklohexanont adunk az elegyhez. A hőmérsékletet még 45 percen át —70°C-on tartjuk, majd hagyjuk 50 0°C-ra emelkedni, ezután az elegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szá- 55 rítjuk és bepároljuk. A terméket kristályosítjuk. így 4,93 g l-(a-ciano-benzil)-ciklohexanolt nyerünk, melynek olvadáspontja 100— 102°C.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 215 (M⁺).

Magmágneses rezonancia spektrum: ő

7,4 (5H, szinglet, aromás csoport); 3,8 (1H, szinglet, CH-CN); 1,6 (10H, multiplet, alifás ciklohexil-csoport) ppm. ⁰⁵

3,43 g (0,02 mól) 1-(α-ciano-benzil)-ciklohexanol t 60 ml 9:1 térfogatarányú metil-alkohol:ammónia elegyben Parr készülékben 2 g 5% ródiumtartalmű alumínium-oxid hordozós katalizátoron hidrogénezünk. A katalizátort a hidrogénezés befejeztével kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, sóoldattal _ mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, maj'd bepároljuk. Dietil-éter, aceton elegyből kristályosítva 29,7%-os hozammal 1,2 g hidrogén-klorid-sót nyerünk, melynek olvadáspontja 220—222°C.

Elemzési eredmények a C_I4H₂|NO.HC1 képlet alapján:

számított: C% = 64,29, H% = 8,67,

N% = 5.47;

talált: C% =65,74, H% =8,51,

N% = 5,56.

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO): 7,73 (5H, szinglet, aromás csoport); 3,46 (2H, multiplet, CH₂-NH₂); 3,0 (1H, multiplet CH-CH₂NH₂), 0,9-1,7 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

Tömegspektrum kémiai ionizálással: 220 (M+Hp (molekulatömeg 219, szabad bázis)

5. példa

-(a- [ (Dimetil-amino)-metil] benzil )-ciklohexanol előállítása

1,38 g (0,006 mól) 1-[a-(amino-metil) -benzil] -ciklohexanolt 2 ml formaldehid, 2,6 rnl^ hangyasav és 25 ml víz elegyében oldunk és 95°C-on 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szilárd kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A hidrogén-klorid-sót 3n izopropil-alkoholos hidrogén -klórid-oldattal állítjuk elő 33%-os hozammal. 589 mg terméket kapunk, melynek olvadáspontja 225—227°C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₅NO.HC1 képlet alapján:

számított: C% = 67,36, H% = 9,12,

N% = 4,88;

talált: C% = 67,70; H% = 9,23,

N% = 4,93.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 247 (M⁺, szabad bázis).

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO): δ 7,4 (5H, szinglet, aromás csoport)

3,68 (2H, multiplet CH₂-N-(CH₃)₂); 3,18 (1H, multiplet, CH-CH₂N-(CH₃)₂; 2,68 (6H,

N(CH₃)_?); 0,9-1,7 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

5. példa l-(a-[(Metil-amino)-metil] -benzil )-ciklohexanol előállítása

1,59 g (0,007 mól) 1-[a-(amino-metil)-benzil]-ciklohexanolt 10 ml dietil-éterben oldunk és az oldatot 5°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 2 g trifluor-ecetsavanhidridet adunk és 0°C-on 30 percen át keverjük. Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk,

-7199104 magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 975 mg kristályos trifluor-acetamidot nyerünk, melynek olvadáspontja 78—80°C.

A kapott 975 mg trifluor-acetamidot 20 ml száraz acetonban oldjuk, majd 2 g metil-jodidot adunk hozzá. Az oldatot forráspontig melegítjük, 1 g száraz, porított kálium-hidroxidot, majd metil-jodid felesleget adunk hozzá. Az elegyet ezután 5 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és áz acetont lepároljuk belőle. A maradékhoz 20 ml vizet adunk és 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután ismét lehűtjük az elegyet és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 92—94°C olvadáspontú kristályos terméket nyerünk. A kapott terméket 3n izopropil-alkoholos hídrogén-klorid-oldattal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Ily módon 12%-os hozammal 235 mg hidrogén-klorid sót nyerünk, melynek olvadáspontja 208—210°C.

Magmágneses rezonancia spektrum (CHC1₃): δ 7,3 (7H, aromás csoport, HCI és NH-CH3); 3,9 (1H, multiplet, CH-CH₂NH₂) 3,25 (2H, multiplet, CH₂-NH₂); 2,6 (3H, szinglet, NH-CH3); 0,8—1,9 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

Tömegspektrum: molekulatömeg kémiai ionizálással M.S. 223 (M+l 234, szabad bázis).

7. példa '(a- [(Dimetil-amino)-metil] -benzil )-ciklohexanol-acetát előállítása

0,5 g (0,0025 mól) l-(a-[(dimetil-amino)-metílj -benzil)-ciklohexanolhoz 1 ml ecetsavanhidridet és 3 ml piridint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, szilárd káiium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd olajosra pároljuk be. A piridinnyomokat az oiajból toluolos azeotróp desztillálással távolítjuk el, majd a visszamaradó olajat 3n izopropil-alkoholos hidrogén-kloriddal a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid sójává alakítjuk. Ily módon 10%-os hozammal 70 mg kristályos terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 163—165°C.

Magmágneses rezonancia spektrum (CHCI3): δ 7,35 (5H, szinglet, aromás); 4,2 (1H, multiplet, CH-CH₂N-(CH₃)₂); 3,6 (2H, multiplet, CH₂-N(CH₃)₂); 2,65 (6H, szinglet, N(CH₃)₂; 2,1 (3H, szinglet, O-C-CH₃); 0,9—

1,7 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 289 (M⁺, szabad bázis).

8. példa

1- [Ciano-(p-klór-fenil )-metiI] -ciklohexanol előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással, de p-metoxi-fenil-acetonitril helyett ekvimoláris menynyiségű p-klór-fenil-acetonitriít alkalmazva 17%-os hozammal 13,7 g 1-(ciano-(p-klór8

-fenil)-metil]-ciklohexanolt nyerünk. A termék olvadáspontja: 115—117°C.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 249 [(M+l)⁺ C.I.M.S.).

9. példa

- [2-amino-l-(4-klór-fenil )-etil] -ciklohexanol előállítása

3,5 g lítium-alumínium-hidridet 125 ml jéghideg tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben óvatosan hozzáadunk

2,5 ml tömény kénsavat. Egy óra múlva 100 ml tetrahidrofuránban oldott 15 g (0,06 mól) 1 - [ciano-(p-klór-fenil) -metil] -ciklohexanolt csöpögtetünk gyorsan hozzá erős keverés és hűtés mellett. Újabb két óra elteltével 30.ml 1:1 arányú tetrahidrofurámvíz elegyet, majd 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A tetrahidrofurános fázist dekantáljuk, a maradékot jól kimossuk dietil-éterrel és etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk 80%-os hozammal. 12 g olajat nyerünk.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 253 {(M+l)+ C.I.M.S.).

10. példa l-[l-(4-klór-fenil)-2-(dimetii-amino)-etil]

-ciklohexanol előállítása

12,0 g (0,04 mól) 1 -[2-amino-1 -(4-klór-fenil)-etil]-ciklohexanolhoz 13,7 ml formaldehid, 18,1 ml hangyasav és 160 ml víz elegyet adunk, majd a reakcióelegyet 100°C-on 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal jól kiextraháljuk és az extraktumot elöntjük. A visszamaradó vizes fázist jégben hűtjük, szilárd káiium-hidroxiddal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 3 g kristályt kiszűrjük, majd 4n izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Ily módon 24%-os hozammal 4,7 g 241—243°C olvadáspontú sót kapunk.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 281 [(M+l)+C.I.M.S.].

Magmágneses rezonancia spektrum δ 7,35 (4H, szinglet, 4-klór helyettesítőre jellemző), 3,65 (2H, multiplet, CH₂-CHN(CH₃)₂) 3,0 (1H, multiplet, CH₂-CHN(CH₃)₂); 1,4 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

11. példa

1- [ 1-(4-metoxi-fenil )-2-(metil-amino) -etil] -ciklohexanol előállítása

A 6. példa szerinti eljárással, de az l-[a-(amino-metil)-benzil] -ciklohexanolt ekvimoláris mennyiségű l-[2-amino-l-(p-metoxi-fenil)-etil]-ciklohexanollal helyettesítve 164— 166°C olvadáspontú l-{l-(4-metoxi-fenil)-2- (metil-amino) -etil] -ciklohexanol-hidrogén-klor'dot nyerünk.

Tömegspektrum alapján a molekulatömeg 263 [(M+l)⁺C.I.M.S.].

-8199104

Magmágnesés rezonancia spektrum: δ 7,28, 6,92 (4H, kvartét, p-helyettesített aromás csoport); 3,76 (3H, szinglet, OMe);

3.4 (2H, multiplet, CH₂-CHN(CH₃)₂; 2,9 (1H, multiplet, CH₂CHN(CH₃)₂); 2,54 (3H, NCH₃); 1,4 (10H, széles multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

12. példa

4-Bróm-N,N-dimetil-benzol-acetamid előállítása g (0,233 mól) p-bróm-fenil-ecetsavat 500 ml metilén-kloridban oldunk és 23,3 ml (0,27 mól) oxalil-kloriddal és 0,5 ml DMF-nal kezeljük szobahőmérsékleten. Az elegyet négy órán át, a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután az oldószert lepóroljuk, majd a visszamaradó anyagot az oxalil-klorid eltávolítására vákuumban szárítjuk. A megmaradó anyagot 300 ml metilén-kloridban oldjuk és feleslegben lévő gáz formában lévő dimetil-áminnal kezeljük. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot metilén-kloridban újból oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, n-hidrogén-klorid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A barnássárga színű kristályokat kiszűrjük, hexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. Ily módon 91 %-os hozammal 51,2 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 73—76°C.

Elemzési eredmények a C₁₀H₁₂NOBr képlet alapján:

számított: C% = 45,59, H% = 4,96,

N% = 5,79;

talált: C% = 48,98, H% = 5,14,

N% = 5,77.

Magmágneses rezonancia spektrum (CHC1₃): δ 7,55 (4H, kvartét, aromás); 3,65 (2H, szinglet); 2,95 (6H, szinglet, N(CH₃)₂) ppm.

13. példa l-[(4-Bróm-feniI)-(dimetil-amino-karbonil )-metil] -ciklohexanol előállítása g (0,06 mól) 4-bróm-N,N-dimetil-benzol-amidot 250 ml száraz tetrahidrofuránban adunk és az oldatot —78°C-ra hűtjük nitrogénatmoszférában. Az oldathoz 43,3 ml (0,06 mól) hexánban oldott n-butil-lítiumot csepegtetünk, az adagolás közben a hőmérsékletet mindig —70°C körül tartjuk. Narancsszínű csapadék képződik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 20 percig —70°C körüli hőmérsékleten tartjuk és

7.5 ml (0,07 mól) ciklohexanont adunk hozzá. Az elegyet további 50 percig — 78°C-on tartjuk,majd kevert, telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket kristályosítjuk, szűrjük és izopropil-alkoholial mossuk. 46,5%-os hozammal 9,8 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 140—144°C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₂NO₂Br képlet alapján:

számított: C% = 56,47, H% = 6,47,

N% = 4,12;

talált: C% = 57,22, H% = 6,66,

N% =4,21.

Magmágneses rezonancia spektrum (CHC1₃): δ 7,35 (4H, aromás csoport); 3,63 (1H, szinglet, CH-CON(CH₃)₂); 2,95 (6H, szinglet, N-(CH₃)₂); 1,45 (ÍOH, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

14. példa

1- [l-(4-bróm-fenil)-2-(dimetil-amino) -etil] -ciklohexanol előállítása

0,7 g lítium-alumínium-hidridet 25 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 0°C-ra hűtjük és óvatosan 0,5 ml tömény kénsavat hozzáadva in situ állítjuk elő az alumínium-hidridet. Az elegyet egy órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd gyorsan hozzácsepegtetünk 35 ml tetrahidrofuránban oldott 4 g (0,012 mól) l-[(4-bróm-fenil)-(dimetil-amino-karbonil) -metil] -ciklohexanolt. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 6 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán:víz elegyet, majd 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet ezután szűrjük, a fennmaradó anyagot etil-acetáttal alaposan átmossuk. Az egyesített szűrletet vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 92%-os hozammal 3,5 g olajat nyerünk, melyet 4n izopropil-alkohotos hidrogén-klorid oldattal hidrogén-klorid-sóvá alakítunk.

Elemzési eredmények a C,₆H₂₄NOBr.HCl képlet alapján:

számított: C% = 52,97, H% = 6,9,

N% = 3,86;

talált: C% =52,71, H% =6,63,

N% =3,71.

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO): δ 7,4 (4H, aromás csoport); 3,55 (2H, dublet, CH-CH₂N(CH₃)₂); 3,05 (1H, triplet, CH-CH₂N(CH₃)₂); 2,63 (6H, szinglet, N-(CH₃)₂); 1,30 (10H, multiplet, alifás ciklohexilcsoport) ppm.

15. példa l-[l-(3-bróm-fenil)-2-(dimetil-amino) -etil] -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű m-bróm-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva

1- [l-(3-bróm-fenil)-2-(dimetil-amino)-etil] -ciklohexanolt állítunk elő hidrogén-klorid-sója formájában. A kapott termék olvadáspontja 198—201°C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₄NOBr.HCl képlet alapján:

számított: C% — 52,97, H% = 6,90,

N% = 3,86;

talált: C% = 52,84, H% = 6,92,

N% =3,99.

16. példa

1- [1 -(3-k!őr-fenil)-2-(dimetil-amino) -etil] ciklohexanol előállítása

-9199104

A 12. példa szerinti eljárással, de a p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű m-klór-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva 1-(l-(3-klór-fenil)-2-(dimetil-amino) - 5

-etil] -ciklohexanolt állítunk elő hidrogén-klorid-sója formájában. A kapott termék olvadáspontja 214—216°C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₄NOC1.HC1 10 képlet alapján:

számított: C% = 60,38, H% = 7,86,

N% = 4,4;

talált: C% = 60,07, H% = 7,79,

N% = 3,93. ₁₅

17. példa l-[l-(2-klór-fenil)-2-dimetil-amino)-etiI] -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű, 20 o-klór-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva

1- [ 1 - (2-klór-feni 1)-2- (dimetil-amino) -etil] -ciklohexanolt állítunk elő hidrogén-klorid-sója formájában. A kapott termék olvadás- 25 pontja 205—206°C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₄NOC1.HC1 képlet alapján:

számított: C% = 60,38, H% = 7,86, öq

N% _ 4 4. ^M talált: C% = 60,45, H% =7,71,

N% = 4,79.

18. példa l-[l-(3,4-diklór-fenil)-2-(dimetil-amino)- 35

-etil] ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű

3,4-diklór-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva 49 1 - [ 1 - (3,4- di klór-f en il) -2- (dimetil-amino) -et il] -ciklohexanolt állítunk elő hidrogén-klorid-sója formájában. A kapott termék olvadáspontja 241—244°C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₃NOC1₂.HC1 képlet alapján:

számított: C% = 54,47, H% = 6,81, _ 3,97;

talált: C% = 54,8,’ H% = 6,83,

N% = 3,99. ₅₀

19. példa

1-(1-(3,4-diklór-fenil )-2-(dimetil-amino)-etil] -ciklohexanol előállítása

Az előző példa termékét a következő eljárással is előállíthatjuk: ₅g

Lítium-diizopropil-amidot állítunk elő 69 ml diizopropil-amínt 500 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az oldathoz 325 ml n-butil-lítiumot adva. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a szalmaszínü folyadékot —78°C-ra hűtjük és 300 ml tetrahidrofurán- ⁶⁰ bán oldott 110,9 g nyers 3,4-diklór-N,N-dímetil-benzol-acetamidot adunk lassan hozzá. Sötétvörös elegyet kapunk. Az elegyet még 20 percig keverjük, majd 55,7 ml ciklohexanont adunk hozzá. 60 perces —78°C-on való 35 10 reagáltatás után a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az 1-[ (3,4-diklór-fenil)-(dimetil-amino -karbonil)-metil]-ciklohexanol terméket kristályosítjuk, a kristályokat kiszűrjük, izopropil-alkohollal és petroléterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 73,6 g terméket nye- i rönk, melynek olvadáspontja 118—120°C.

152 ml (152 mmól) jéghideg borán, tetra- ^! hidrofurán komplex oldathoz 30 g (90 mmól)

1- ((3,4-diklór-fenil)-(dimetil-amino-karbo- | nil)-metil]-ciklohexanol tetrahidrofurános ol- | dalát adjuk. Az elegyet visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk, majd ismét jégfürdőbe hűtjük. Ezután az elegyhez 23 ml 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vissza- ' folyatás mellett 1,5 órán át forraljuk. Éjszakán át hűtjűk. Ezután a reakcióelegyet pH = = 14-re lúgosítjuk szilárd kálium-hidroxiddal, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szilárd anyag nyeréséig pároljuk be. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn , szárítjuk. 53,5%-os hozammal 15,4 g termé- i két kapunk, melynek olvadáspontja 128—

130°C. ’

A kapott terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítva a 18. példa szerint kapottal azonos ¹ terméket nyerünk.

20. példa

1- [2-(dimetil-amino)-l -(3-metoxi-fenil )-etil] -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű m-metoxi-fenil-ecetsavat alkalmazva és az | eljárást a 13. és 14. példák szerint folytat- j va l-[2-(dimetil-amino)-l-(3-metoxi-fenil)- I

-etil] -ciklohexanolt nyerünk hidrogén-klorid-sója formájában. A kapott termék olvadáspontja 166—168°C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₅NO₂.HC1 ί képlet alapján: I számított: C% = 64,11, H% = 8,68, j

N% = 4,67; i talált: C% = 63,12, H% = 8,54, |

N% = 4,46.

21. példa l-[l-(3,4-dimetoxí-fenil )-2-(dimetiI-amino)-etilj -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de a p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint !

folytatva 1-(1-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(dimetil-amino)-etil]-ciklohexanolt nyerünk hidrogén-klorid-sója formájában. A kapott termék | olvadáspontja: 210—215°C. I

Hozam: 25% a kiindulási anyagra vonat- ί kozóan. i

Elemzési eredmények a C₁₈H₂9NO₃.HC1 képlet alapján:

-10199104 számított: C% = 62,88, H% = 8,74,

N% = 4,08;

talált: C% = 62,42, H% = 8,56,

N% = 3,98.

22. példa l-(2-(dijnetll-amino)-l-(4-trifluor-metil-fenil)-etil] -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de a p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű p-trifluor-metil-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva 1 - [2- (dimetil-amíno) -1 - (4-trifluor-metil-fenil)-etil] -ciklohexanolt állítunk elő hidrogén-klorid sója formájában. A termék olvadáspontja 238—240°C.

Elemzési eredmények a Ci₇H_2SNOF₃.HC1 képlet alapján:

számított: C% = 58,03,.H% = 7,16,

N% = 3,98;

talált: C% = 58,47, H% = 7,16,

N% = 4,07.

23. példa l-[2-(dimetil-amino)-l-(3-trifluor-metil-fenil)-etil] -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de a p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű m-trifluor-metil-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva l-]2-(dimetil-amino)-l-(3-trifiuor-metil-fenil) -etil] -ciklohexanolt állítunk elő hidrogénklorid sója formájában. A termék olvadáspontja 194—196°C.

Elemzési eredmények a C₁₇H,cNOF,.HCI képlet alapján:

számított: C% = 58,03, H% = 7,16,

N% = 3,98' talált: C% = 58,31, H% = 7,09,

N% = 4,09.

24. példa

1-[2-(dimetiI-amino)-l-(4-metiI-fenil) -etil]-ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de a p-bróm-fenil - ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű p-metil-íenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva í-(2-(dimetil-amíno)-l-(4-metil-fenil)-etil] -ciklohexanolt állítunk elő hidrogén-klorid-sója formájába.

Elemzési eredmények a C₁₇H₁₇NO.HCI képlet alapján:

talált: C%=68,37, H%=9,31,

N% = 4,70;

tatáit: C% = 68,37, Hs% = 9,31,

N% = 4,83.

25. példa

1- [2-(dimetil-amino)-l -(4-hidroxi-fenil )-etil] -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű p-benzil-oxi-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva 1- [ 1- (4-benzil-oxi-fenil) -2- (dimetil-amino)-etil]-ciklohexanolt állítunk elő.

A 4-hidroxi-fenil-csoportról a benzil védőcsoportot hidrogenolízissel távolitjuk el. 1,0 g terméket 100 ml etil-alkoholban oldunk, az oldathoz 1 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd 5 ml ciklohexa-1,4-dienont adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 90 percig keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük az elegyből és a szűrletet bepároljuk. így 100%-os hozammal 800 mg szilárd 4-hidroxi-fenil terméket nyerünk, melyet aceton-etanol elegyben fumarátsóvá alakítunk. A kapott termék olvadáspontja 140— 142°C.

Elemzési eredmények a C_ieH₂₅NO₂.C₄H₄O4 képlet alapján:

számított: C% = 63,30, H% = 7,70,

N% = 3,69;

talált: C% = 62,18, H% = 7,90,

N% = 3,63.

26. példa l-[2-(dhnetil-amino)-l-(3-hidroxi-fenil)-etil] -ciklohexanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de a p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű m-benzil-oxi-fenil-ecetsavat alkalmazva, majd az eljárást a 13. és 14. példák szerint folytatva 1 - (1 - (3-benzil-oxi-fenil) -2- (dimetil-amino)-etil]-ciklohexanolt állítunk elő.

Hidrogenolízist végeztünk 2,3 g kapott terméket, 200 ir.l etil-alkoholt és 300 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort Paar bombába helyezve a hidrogénfejlődés megszűnéséig. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből, a szíirleWt bepároljuk, az így kapott szilárd terméket 5n izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A kapott termék olvadáspontja 162—164°C. A hozam 100%.

Elemzési eredmények a Ci₆H₂₅NO₂.HC1 képlet alapján:

számított: C% = 64,08, H% = 8,74,

N% = 4,67;

talált: C% = 62,78, H% = 8,55,

N% = 4,55.

27. példa l-[l-(4-bróm-fenil)-2-(dimetil-amino) -etil]-ciklobutanol előállítása

A 13. példa szerinti eljárással, de ciklohexanon helyett ekvimoláris mennyiségű ciklobutanont alkalmazva, majd az eljárást a 14. példa szerint folytatva 1-(1-(4-bróm-fenil)-2-(dimetil-amíno)-etil] -ciklobutanolt nyerünk. A kapott vegyületet hidrogén-klorid -sóvá alakítjuk, melynek olvadáspontja 220— 222°C.

Elemzési eredmények a C₁₄H₂₀NOBr.HCl képlet alapján:

számított: C% = 50,22, H% = 6,28,

N% — 4,19;

talált: C% = 50,26, H% = 6,11,

N% =4,13.

28. példa l-[2-(dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenil) -etil]-ciklopentanol előállítása

A 12. példa szerinti eljárással, de p-bróm-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű p-metoxi-fenil-ecetsavat alkalmazva 4-metoxi-Ν,Ν-dimetil-benzol-acetamidot nyerünk. Ez11

-11199104 után az eljárást a 13. példa szerint folytatva, de ciklohexanon helyett ekvimoláris mennyiségű cikiopentanont alkalmazva a megfelelő ciklopentanolszármazékot nyerjük. A köztiterméket ezután a 14. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid sójává alakítjuk. A termék olvadáspontja 194°C. Elemzési eredmények a C|₆H₂₅NO₂.HC1 képlet alapján:

számított: C% = 64,07, H% = 8,76,

N% = 4,67;

talált: C% = 64,19, H% =8,72,

N% = 4,33.

29. példa l-[2-(dimetil-amino)-l-(4-metoxi-feni!)-etil] -cikloheptanol előállítása

A 26. példa szerinti eljárással, de ciklopentanon helyett ekvimoláris mennyiségű cikloheptanolt alkalmazva a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sóját állítjuk elő. A termék olvadáspontja 175—177°C.

Elemzési eredmények a C₁₈H₂₉NO₂.HC1. X I/4H₂O képlet alapján:

számított: C% = 65,03, H% = 9,26,

N% _ 4 21;

talált: C% = 65,25, H% = 9,16,

N% = 4,29.

30. példa

1-[2-(dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenil)-etil] -ciklooktanol előállítása

A 28. példa szerinti eljárással, de ciklopentanon helyett ekvimoláris mennyiségű ciklooktanont alkalmazva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő hidrogén-klorid-sója formájában. A termék olvadáspontja 178— 180°C.

Elemzési eredmények a C|₉H_3INO₂.HC1. X 1/4H₂O képlet alapján: számított: C% = 65,87, H% = 9,48,

N% = 4,04;

talált: C% = 65,79, H% = 9,08,

N% = 3,95.

31. példa

- [2-( dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenil)-etilj -ciklohex-2-én-l-ol előállítása

A 13. példa szerinti eljárással, de 4-bróm-Ν,Ν-dimetil-benzol-acetamid helyett ekvimoláris mennyiségű 4-metoxi-N,N-dimetil-benzol -acetamidot és ciklohexanon helyett ugyancsak ekvimoláris mennyiségű 2-ciklohexén-1-ont alkalmazva a megfelelő ciklohexanon származékot nyerjük. Ezt a köztiterméket a

14. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyület fumarát-sójává alakítjuk. A termék olvadáspontja 128—130°C.

Elemzési eredmények a C,₇H₂₅NO₂.C₄H₄O₄ képlet alapján:

számított: C% = 64,4, H% = 7,31,

N% = 3,58;

talált: C% = 63,8, H% = 7,46,

N% = 3,88.

32. példa

Racém 1- [2-(dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenil )-etil J -ciklohexanol rezol válása

48,0 g (0,173 mól) 1-[2-(dimetil-amino)-1 - (4-metoxi-fenil)-etil] -ciklohexanolt 350 ml 12 etil-acetátban oldunk és 250 ml etil-acetátban oldott 33,5 g (0,082 mól) di-p-toluoil-d-borkősavat adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, ezután a szilárd anyagot kiszűrjük belőle és forrásban lévő 300 ml etil-acetát 50 ml metil-alkohol elegyben oldva, majd az elegyet forralással kezdődő kristályosodásig betöményítve, majd hűtve háromszor átkristályosítjuk. így 31,7 g terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 126— 128°C [a]ő⁵ = —50,51, c=l,03 etanolban.

A sót 2n nátrium-hidroxiddal és dietil-éterrel rázva szabad bázissá alakítjuk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumkarbonáton szárítjuk, bepároljuk, majd vákuumban szárítjuk. 68,5%-os hozammal 16,4 g terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 104—105°C, [ajp⁵ = 4-27,95, c= 1,15 95%-os etanolban.

A kapott bázist 500 ml éterben oldjuk és 20 ml izopropil-alkoholban 4,5n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kapott hidrogén-klorid-sót 75 ml meleg metanolból 400 ml éterrel meghígitva, majd lehűtve átkristályosítjuk. 16,6 g terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 239—241°C. [a]p⁵ = —4,38, c= 1,01 95%-os etanolban.

Az előzőekben ismertetett módon di-p-toluoil-d-borkősavval kicsapott só szűrletét és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd szárazra pároljuk. Ezt az anyagot 400 ml 2n nátrium-hidroxiddal rázzuk, 3x250 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. így 24,2 g szabad bázist kapunk. A bázist 150 ml etil-acetátban feloldjuk, és 150 ml etil-acetátban oldott

16,75 g (0,0435 mól) di-p-toluoil-l-borkősavat adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd kiszűrjük belőle a kivált sót. A kapott sót az előzőekben ismertetett eljárással kétszer átkristályosítjuk 300 ml etil-acetátból és 50 ml metil-alkoholból. 29,4 g terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 124—127°C. [a]³⁵ = 4-50,77, c = 0,845%, etil-alkohol.

A bázist az előzőekben ismertetett módon nyerjük ki. 14,7 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 104—105°C. [a]„⁵ = —26,56, c = 1,22%, 95% etil alkohol.

A szabad bázist hidrogén-klorid sóvá alakítjuk. 14,5 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 239—241°C. [a]£⁵ =-j-4,98, c= 1,01, 95% etil alkohol.

33. példa •1-[l-(4-amino-fenil)-2-(dimetil-amino) -etil]-ciklohexanol előállítása

500 ml tetrahidrofuránban 17,0 g (0,095 mól) p-amino-fenil-ecetsav-dimetil-amidot oldunk, majd az oldatot nitrogénatmoszférában —20°C-ra hűtjük. 23,6 g (1,15 ekvivalens)

1,1,4,4-tetrametil-1,4-diklór-szilil - etilént adunk hozzá, majd hozzácsöpögtetünk 250 ml tet-.aiiidrofuránban oldott 42 g (2,4 ekvivalens) nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán át keverjük.

-12199104

Ezután az elegyet —78°C körüli hőmérsékletre hűtjük és hexánban oldott 71,6 ml (1,2 ekvivalens) l,6n n-butil-Iítiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, majd 20 ml (2,0 ekvivalens) ciklohexanont adunk hozzá. Ezután az elegyet még egy órán át keverjük —78°C-on, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároijuk. Ily módon nyers 1- [ (4-amino-fenil) - (dimetil-amino-karbonil)-metil]-ciklohexanolt nyerünk. A kapott anyagot szilikagél oszlopon 1% metil-alkohol-tartalmú metilén-klorid eluens alkalmazásával kromatografálva 16 g lényegében tiszta fehér szilárd anyagot-nyerünk. Az anyagot etil-alkoholból kétszer átkristályosítva 169— 170°C olvadáspontú terméket nyerünk.

Elemzési eredmények a C₍₆H₂₄O₂N₂ képlet alapján:

számított: C% = 69,51, H% — 8,77,

N% = 10,14;

talált: C% = 69,69, H% = 8,96,

N% = 10,26.

5,0 g (0,018 mól) fenti amidot 300 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és hozzácsepegtetjük 1,1 g lítiunvalumínium-hidrid és 8,0 ml tömény kénsav 200 ml tetrahidrofuránban lévő 0°C-os elegyéhez. Az elegyet 0°C-on 5 órán át keverjük, majd a reagensfelesleget az elegyhez 4 ml 50:50 arányú tetrahidrofuránxvíz elegyet, majd 4 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül 4 ml vizet csepegtetve elbontjuk. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük, a csapadékot néhányszor átmossuk tetrahidrófuránnal. A szűrleteket egyesítjük, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 80%-os hozammal

3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk szabad bázis formájában. Ezt a feleslegben lévő oxálsavval etil-acetátban kezelve dioxalátsót nyerünk, mely 105°C-on bomlás közben olvad.

Elemzési eredmények a C₂₀H₃₀N₂O₉ képlet alapján:

számított: C% = 54,28, H% — 6,84,

N% = 6,33;

talált: C% = 53,96, H% = 6,83,

N% =6,24.

34. példa l-[l-(4-nitro-fenil)-2-dimetil-amino-etil] -ciklohexanol előállítása

2,0 g (7,6 mmól) 1-[1-(4-amino-fenil)-2-dimetil-amino-etil] -ciklohexanolt 50 ml metilén-kloridban oldunk és hozzácsepegtetjük

2,2 g (2,5 ekvivalens) nitrozónium-tetrafluoro-borát kevert oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyaghoz 100 ml vizet adunk. Ezt az oldatot lassan hozzáadjuk 2,0 g rezet tartalmazó 200 ml In nátrium-nitrit-elegyhez és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd eti24 lén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 89%-os hozammal 2,0 g cim szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában. Az anyagot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatból átkristályosítva hidrogén-kloridsót nyerünk, melynek olvadáspontja 211 — 212°C.

Elemzési eredmények a C_I6H₂₄O₃N₂ képlet alapján:

számított: C% = 58,42, H% = 7,37,

N% = 8,52;

talált: C% = 58,03, H% = 7,53,

N% = 8,69.

35. példa l'l2-(dimetil-amlno)-l-(3-bróm-4-metoxi-f enil )-etil ] -ciklohexanol előállítása

A 3. példa szerinti eljárással, de l-[2-amino-l-p-(metoxi-fenil)-etil] -ciklohexanol helyett ekvimoláris mennyiségű 1-[2-amino-l-(3-bróm-4-metoxi-feniI)-etíl] -ciklohexanolt alkalmazva és az elegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forralva cím szerinti vegyületet nyerjük. A termék olvadáspontja 218— 220°C.

Elemzési eredmények a C,₇H₂₆NO₂Br.HCl képlet alapján:

számított: C% = 57,98, H% = 6,92,

N% = 3,56;

talált: C% = 51,57, H% = 6,79,

N% = 3,46.

36. példa l-[2-(dimetil-amino-l-(4-metoxi-fenil) -1-metil-etil] -ciklohexanol előállítása

14,7 g (0,10 mól) p-metoxi-fenil-acetonitrilt 250 ml Száraz tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot szárazjég/ízopropii-alkohol fürdőbe tesszük, és nitrogénatomoszféra alá helyezzük. Az oldathoz 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 69,0 ml (0,11 mól) 1,6 mól/l-es n-butil-lítiumot és az elegyet —78°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A nitril lítiumsója ez idő alatt sárga csapadékként kiválik. Ezután az elegyhez 71,0 g (0.50 mól) metil-jodidot adunk és a keverést még egy órán át folytatjuk továbbra is —78°C hőmérsékleten. Ezt kővetően az elegyet telített ammóníum-klorid oldatba öntjük, majd a terméket dietil-éterbe extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloridban oldjuk és Floriselen^R engedjük át. Ezt követő bepárlás révén 15,0 g o-(p-metoxi-fenil)-propionitrilt nyerünk narancssárga olaj formájában.

A kapott a- (p-metoxi-fenil) -propionitrilt 250 ml tetrahidrofuránban oldjuk és szárazjég/izopropil-alkohol fürdőben —78°C-ra hűtjük. Az oldathoz 30 perc alatt 69,0 ml 1,6 mól/ /1-es n-butil-lítiumot adunk és az elegyet egy órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután 20 ml ciklohexanont adunk az elegyhez és —78°C-on még egy órán át keverjük. Az elegyet ezután telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd dietil-éterrel 13

-13199104 extraháljuk belőle a terméket. Az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium - szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Ily módon

21,5 g fehér szilárd anyagot nyerünk. Az anyagot benzolból kétszer átkristályosítva 129°C olvadáspontú terméket kapunk. Elemzési eredmények a C₁₆H₂₁NO₂ képlet alapján:

számított: C% = 74,10, H% = 8,16,

N% = 5,40;

talált: C% = 73,95, H% = 8,04,

N% = 5,29.

4,0 g (15 mmól) előzőekben előállított β-hidroxi-nitrilt 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és 50 ml 1 mól/l-es borán-tetrahidrofurán komplexet adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. 200 ml 2n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A vizes oldatot szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, a terméket etil-acetátban extraháljuk, az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal és dietil-éterrel kezelve 3,3 g primer amint nyerünk, melynek olvadáspontja 209° C.

Elemzési eredmények a C₁₆H₂₆NO₂C1 képlet alapján:

számított: C% = 64,09, H% = 8,74,

N% = 4,67;

talált: C% = 63,70, H% = 8,60,

N% = 4,59.

3,0 g (10 mmól) fenti primer amin hidrogén-klorid-sót 200 ml abszolút etil-alkoholban oldunk. Az oldathoz 5,0 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot és 1,0 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az elegyet Parr készülékben 3,45 bar hidrogénnyomás alatt 3 napig rázatjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrletet, bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 300 ml vizet adunk, majd 300 ml etil-acetáttal mossuk A vizes oldatot ezután szilárd nátrium-karbonáttal meglúgositjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Izopropil-alkohol, éter elegyben készült oldatból izopropil-alkoholos hidrogén-kloriddal kicsapva nyerjük a cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid-só formájában. A sót izopropil-alkoholból mégegyszer átkristályosítjuk. így 61 %-os hozammal 2,0 g fehér szilárd anyagot nyerünk, melynek olvadáspontja 271°C.

Elemzési eredmények a C,₈H₃₀NO₂Cl képlet alapján:

számított: C% = 65,93, H% = 9,22,

N% = 4,27;

talált: C% = 65,73, H% = 8,93,

N% = 4,20.

37. példa l-[2-(dimetil-amino)-l-(3-metoxi-fenil)-etil] -ciklopentanol előállítása A 28. példában megadott eljárás szerint, de a p-metoxi-fenil-ecetsav helyett ekvimoláris mennyiségű m-metoxi-fenil-ecetsavat alkalmazva a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sót nyerjük, 80%-os hozammal.

A termék olvadáspontja: 168—169°C.

Elemzési eredmények a C,₆H₂₅NO₂HC1· képlet alapján:

számított: C% = 64,07, H% = 8,76,

N% = 4,67;

talált: C% = 64,40, H% = 8,73,

N% = 4,78.

Claims (14)

1. Eljárás új (I) általános képletű helyettesített fenetil-amin-származékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletben A jelentése (I) általános képletű csoport, ahol a pontozott vonal adott esetben előforduló kettős kötést jelöl,

R₄ jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, n jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül, hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport,

R₅ és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport és

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport — azzal jellemezve, hogy

a) R, és R₂ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyü. letek előállítására (VIII) általános képletű amidot — a képletben R„ R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkílcsoport, R₇ és n jelentése a tárgyi körben megadott, R\ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoportot védő csoport, vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R₅’ és R₆’ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben védett hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, védett amino- vagy trifluor-metil-csoport — redukálunk, azzal a megkötéssel, hogy ha a pontozott vonal a gyűrű telítetlenségét jelzi, a redukálást szelektíven, alumínium-hidriddel hajtjuk végre, és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

b) R, és R₂ helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű nitrilt — a képletben R₄, R5, Re. R7 és n jelentése a tárgyi körben megadott vagy ezek R₄ hidrogénatom és/vagy R₅ vagy Rg -OH csoport jelentése

-14199104 esetén adott esetben védöcsoporttal ellátott — aminná redukálunk, és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, majd egy így kapott, R, és R₂ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, és R₂ jelentése azonos, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó reagenssel szimmetrikusan dialkilezünk, vagy ii) a kapott, R₄ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű terméket hangyasav vagy 2—4 szénatomos alkánsav aktív származékával R₄ helyén 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté acilezzük, vagy iii) az R, és R₂ helyen hidrogénatomot hordozó (1) általános képletű terméket trifluor-acetilezzök, majd alkilezzük R, és R₂ közül egyik helyen hidrogént másikon 1—4 szénatomos alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté, vagy iv) a kapott, R₅ és R_e helyek egyikén aminocsoportot a másikon hidrogénatomot R, és R₂ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű terméket diazónium sóvá majd nitro-vegyületté alakítva R, és R₂ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R₅ és R₆ helyek egyikén hidrogénatomot, másikon nitrocsoportot hordozó (I) általános képletű termékké alakítjuk, és/vagy

v) egy kapott .(I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983.10.26.)

2. Eljárás új, (I) általános képletű helyettesített fenetil-amin-származékok és gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóik előállítására — az (I) általános képletben A jelentése telített (1) általános képletű csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, n jelentése egész szám, amelynek értéke 0, 1, 2 vagy 3,

R, és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₅ és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport és

R₇ jelentése hidrogénatom — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű nitrilt — a képletben R₅, R₆, R₇ és n jelentése a tárgyi körben megadott vagy R₅ és/vagy R_e OH jelentése esetén adott esetben ezek védőcsoporttal ellátott formája — aminná redukálunk, és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, majd egy így kapott,

R, és R₂ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, és R₂ jelentése azonos, 1—4 szénatomos alkilcsoport, I—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó reagenssel szimmetrikusan dialkilezünk, vagy ii) a kapott, ;R₄ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű terméket 2—4 szénatomos alkánsav aktív származékával R₄ helyén 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté acilezzük, vagy iii) az R, és R₂ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű terméket trifluor-acetilezzük, majd alkilezzük R, és R₂ közül egyik helyen hidrogént másikon 1—4 szénatomos alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté, és/vagy iv) egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1982.12.13.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás l-(2-(dimetil-amino) -1 - (4-metoxi-fenil) -etil) -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(ciano- (4-metoxi-fenil) -metil) -ciklohexanolt katalitikusán hidrogénezünk, majd a 2. igénypont szerinti i) lépés értelmében formaldehid és hangyasav elegyével reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1982.12.13.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás 1-(1-(4-klór-fenil)-2-(dimetil-amino)-etil)-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített nitrit katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott l-(2-amino-l-(4-klór-fenil)-etil)-ciklohexanolt a 2. igénypont szerinti i) lépés szerint formaldehid és hangyasav elegyével reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1982.12.13.)

5. A 2. igénypont szerinti eljárás l- [2-(dimetil-amino) -1- (3-bróm-4-metoxi-fenil) -etil] -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített nitrit alkalmazásával kapott 1-[2-amino-l-(3-bróm-4 -metoxi-fenil)-etil] -ciklohexanolt formaldehid és hangyasav elegyével reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1982.12.13.)

6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1(l-(4-bróm-fenil)-2-(dimetil-amino)-etil) -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 - ((4-bróm-fenil) - (dimetil-amino-karbonil)-metil)-ciklohexanolt alumínium-hidriddel redukálunk.

(Elsőbbsége: 1983.10.26.)

7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1-(1- (3-bróm-fenil) -2- (dimetil-amino) -etil) -ciklo·· hexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 1- ((3-bróm-fenil) - (dimetil-amino-karbonil) -metil)-ciklohexanolt alumínium-hidriddel redukálunk.

(Elsőbbsége: 1983.10.26.)

8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1-(1- (3-klór-f enil)-2- (dimetil-amino) -etil) -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy

-15199104

1-( (3-klór-f enil) - (dimetil-amino-karbonil)-metil)-ciklohexanolt alumínium-hidriddel redukálunk.

(Elsőbbsége: 1983.10.26.)

9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1-(1- (3,4-d iklór-f en i 1) -2- (dimetil_;amino) -etil) -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-((3,4-diklór-fenil)-(dimetil-amino -karbonil)-metil )-ciklohexanolt alumínium-hidriddel vagy borán-tetrahidrofurán komplexszel és sósavval redukálunk.

(Elsőbbsége: 1983.10.26.)

10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1-(2- (dimetil-amino)-l-(4-metoxi-fenil )-etil)-ciklohexr2-én-l-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy l-((4-metoxi-fenil)-(dimetil-amino-karbonil)-metil)-ciklohex-2-én-l-oIt alumínium-hidriddel redukálunk.

(Elsőbbsége: 1983.10.26.)

11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás l-(2- (dimetil-amino) -1 - (3-metoxi-fenilj -etil )-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 - ((3-metoxi-fenil) - (dimetil-amino-karbonil)-metil)-ciklohexanolt alumínium-hidriddel redukálunk.

(Elsőbbsége: 1983.10.26.)

12. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1- (2- (dimetil-amino) -1 - (4-hidroxi-fenil) -etil) 30

-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 - (2- (dimetil-amino-karbonil) -1 - (4-benzil-oxi-fenil)-etil)-ciklohexanolt alumínium-hidriddel redukálunk, majd a benzilcsopor5 tót hidrogenolízissel eltávolítjuk.

(Elsőbbsége: 1983.10.26.)

13. Eljárás antidepresszáns hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont

10 szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóját — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hor15 dozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983.10.26.)

14. Eljárás antidepresszáns hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jel20 lemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóját — a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.