HU198296B - Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU198296B
HU198296B HU864620A HU462086A HU198296B HU 198296 B HU198296 B HU 198296B HU 864620 A HU864620 A HU 864620A HU 462086 A HU462086 A HU 462086A HU 198296 B HU198296 B HU 198296B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
preparation
compound
priority
Prior art date
Application number
HU864620A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43568A (en
Inventor
Mitsuhito Okitsu
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Publication of HUT43568A publication Critical patent/HUT43568A/hu
Publication of HU198296B publication Critical patent/HU198296B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (1) általános képletű 2-piridil-ecetsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Az (1) általános képletben
R1 jelentése 1—12 szénatomos alkilcsoport, -(CHj^-A csoport, ahol A jelentése adott esetben egy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-9 szénatomos cikloalkilcsoport és n értéke 0 és 6 közötti egész szám, 3- 7 szénatomos alkenílcsoport, 9-13 szénatomos alkadienilcsoport, fenil-(l-5 szénatomos alkil) csoport vagy indáról csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben OH csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos mono- vagy triciklusos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenílcsoport, fenilcsoport, fenü-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, difenil-(1—4 szénatomos-alkil)-csoport, a nitrogénatomon 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport vagy piridil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
Az új 2-piridil-ecetsav-származékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik gyomor-, nyombélés nyelőcsőfekély (a továbbiakban gyomorfekély) kezelésére alkalmasak, mivel ezeknek a fekélyeknek a kiváltó tényezőit gátolni képesek, a védőfaktorok hatását fokozzák és toxicitásuk alacsony.
A gyomorfekély kórokaként a támadó- és védőtényezők egyensúlyának hiányát tartják, de a szövetek ellenállását fokozó tényezők még nem tisztázottak. Ennek megfelelően a szélsőséges megállapítás, hogy „ha nincs sav, nincs fekély igaz. és a jelen helyzetben a gyomorfekélyek terápiájában a cél a gyomorsav mennyiségének szabályozása.
Az utóbbi években olyan hatásos, gyomorsavkiválasztást gátló anyagokat vezettek be a gyomorés a nyombélfekélyes betegek kezelésének terápiájába, mint a hisztamin Hz receptor antagonisták (cimetidin, ranitidin, famotidin) és gyomorsav antikolinerg anyagok (pirenzepin).
Ezek a szerek azonban nem elegendőek a fekély romlásának, illetve a fekély kiújulásának megelőzésére.
Amint azt az előzőekben említettük, a fekélyterápiában pusztán a fekély keletkezését megelőző, azaz az agresszív tényezők gátlására képes gyógyszerek alkalmazásával nem érhető el kielégítő hatás. Ennek megfelelően a jelen helyzetben az agresszív tényezőket gátló gyógyszert és emellett a gyomor-nyálkahártyát védő gyógyszert választanak vagy alkalmaznak kombináltan a betegség körülményeitől függően a fekély kezelésére terápiás szerként. Bár van néhány olyan gyógyszer, amely mindkét hatással rendelkezik, ezek gyomorsavkiválasztást gátló hatása azonban gyengének bizonyul, elsősorban a gyomor-nyálkahártyát védik.
Ilyen fekélyellenes, gyomornedv kiválasztást gátló és sejtvédő hatású anyagot írnak le Kaminski, J. J. és munkatársai a J. Med. Chem. 28 876-892 (1985) szakirodalmi helyen. A közleményben leírt hatóanyagok helyettesített imidazo[l,2-a]piridinek. A hatóanyag orális adagolása mellett meghatározott, a fenti közleményben leírt eredmények néhány a szerzők által kiválasztott vegyület esetén: ED50 kutyán savkiválasztás gátlást vizsgálva 4,4, 2,7, illetve 6,7 mg/ /kg, illetve EDS0 patkányon sejt védőhatást vizsgálva 3,0, 2,0, illetve 2,0 mg/kg.
Amint azt már említettük, igen kívánatos volt egy olyan, gyomorfekély ellen hatásos gyógyszer kifejlesztése, amelynek kétféle hatása, így az agresszív tényezőket gátló és a gyomor-nyálkahártyát védő hatás kiegyensúlyozott. Ugyancsak fontos még, hogy a kifejlesztendő gyógyszer gyomorfekély ellen alkalmazva igen alacsony toxicitással és minimális mellékhatással bírjon.
Ennek megfelelően a találmány célja olyan új vegyület előállítása, amelynek az előzőekben említett hatásai jól kiegyensúlyozottak, és amelynek toxicitása alacsony.
A találmány további céljai és előnyei a leírásból tűnnek ki.
Az előbbieknek megfelelően a találmány tárgya az (1) általános képletű 2-piridil-ecetsav-származékok és gy ógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítása. A találmány szerint valamely (III) általános képletű addíciós terméket - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott — ammóniával vagy valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk, majd a kapott terméket kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas savval reagáltatjuk.
A találmány körébe tartozik a hatóanyagként (K) általános képletű 2-píridil-ecetsav-származékokat és/ /vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó a gyomorfekély terápiájában használható készítmények előállítása is.
A találmány szerint előállított új, (1) általános képletű 2-piridil-ecetsav-származékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik gyomor nyálkahártya védő hatással, és ezzel egyidejűleg gyomorsavkiválasztást gátló hatással bírnak, toxicitásuk alacsony, ezért a gyomorfekély terápiájában való alkalmazásra hasznos anyagok.
Az (1) általános képletű vegyületek a találmány «érint a következő módon állíthatókelő:
(11) általános képletű 2-piridil-ecetsav-észtereket - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott — szén -díszülfiddal szerves oldószerben reagáltatunk, bázis jelenlétében —78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakció néhány perc és néhányszor 10 perc közötti időtartamon belül lezajlik. A reakció lezajlása után az elegyhez metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet néhány órán át keverjük, ezalatt a (111) általános képletű addíciós termék - R1 jelentése az előzőekben megadott — képződik.
A reakció végrehajtása során oldószerként alkalmazhatunk például étert, így tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dioxánt, aromás szénhidrogént, így benzolt, toluolt vagy xilolt vagy dimetil-szulfoxidot. A reakcióban alkalmazható bázis előnyösen alkil-lítium reagens, nátrium-amid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálíum-(terc-butoxíd), nátrium-alkoholát, kálium-alkoholát vagy fémnátrium.
Az alkalmazott bázis mennyisége nem különösen meghatározó, de például a (11) általános képletű vegyületre számított 1-1,2 ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazhatunk.
A kapott (111) általános képletű addíciós terméket ismert eljárásokkal tisztíthatjuk, például kromatografálással, átkristályosítással vagy desztillálással.
A kapott (111) általános képletű vegyületet ammóniával vagy (IV) általános képletű aminnal — ahol Ra jelentése az előzőekben megadott — vízben és szerves oldószerben vagy szerves oldószerben 10-30 órán át reagáltatva az (I) általános képletű vegyületeket nyerjük. Ebben a reakcióban az oldószer nem meghatározó, hacsak nem hat kedvezőtlenül, előnyösen oldószerként vizet, valamely alkoholos oldószert, klórozott oldószert, aromás szénhidrogént, étert vagy ecetsav-észtert alkalmazunk.
A reakció lejátszódása után a kívánt terméket tisztítjuk például átkristályosítással, oszlopkromatográfiás eljárással vagy más megoldás szerint farmakológiai célra alkalmas savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk, és ezt a terméket tisztítjuk átkristályosítással vagy kromatografálással.
A 2-piridil-ecetsav-származékok savaddíciós sóinak előállítására alkalmas savak lehetnek például szervetlen savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, perklórsav vagy szerves savak, így ecetsav, oxálsav, citromsav, tejsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, glukonsav, mandulasav vagy metánszulfonsav.
A találmány szerint a 2-piridil-ecetsav-száTmazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet szerves oldószerben oldunk és bázissal 0 °C vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten kezelünk. Az alkalmazott szerves oldószerek közül előnyösek az éterek vagy az aromás szénhidrogének. Az alkalmazott bázis mennyisége nem különösén meghatározó, de előnyösen a (11) általános képletű vegyületre számított 1,0-1,2 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a fázisokat. Bázisként előnyösen nátrium-hidridet, nátrium-alkoxidot, kálium-alkoxidot, nátrium-amidot, n-butil-lítiumot vagy fémnátriumot alkalmazunk.
A következő reakciólépésben a fenti reakcióelegyhez (V) általános képletű izotiodanátot R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—10 szénatomos mono- vagy triciklusos dkloalkilcsoport, 2—5 szénatomos fenilcsoport, alkenilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy difenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport - adunk. így az (la) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 és R3 az előzőekben megadott — kapjuk..
A találmány szerint előállított 2-piridil-ecetsav-származékok használhatók gyógyászati célra önmagukban, de ismert eljárásokkal különféle dózisformákká alakíthatók. Orális adagolásra például általában tablettákat, porokat, granulumokat, kapszulákat, szirupokat és hasonló készítményeket formálunk, parenterális adagolásra injekdós készítményeket, kúpokat és hasonló készítményeket alakítunk ki. A különböző készítmények formálásánál minden esetben a hasonló készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott, ismert folyékony vagy sziláid segédanyagokkal vagy hordozóanyagokkal elegyítjük a hatóanyagot.
Ilyen segéd- vagy hordozóanyagok lehetnek például a poli(vinil-pirrolidon), a gumiarábikum, a zselatin, a szorbit, a tragantgyanta, a magnézium-sztearát, a talkum, a polietUénglikol, a poli(vinil-alkohol), a szilídum-dioxid, a laktóz, a kristályos cellulóz, a cukor, a keményítő, a kaldum-foszfát, a növényi olajok, a karboxi-metil-cellulóz kaldumsó, a nátrium-lauril-szulfát, a víz, az etanol, a glicerin, a mannit, szirup és hasonlók,
A gyomorfekély terápiájában alkalmazott, találmány szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy farmakológiai célra alkalmas savaddídós sóját a készítményben hatásos mennyiségben használjuk.
A találmány szerint előállított hatóanyag hatásos dózisa a gyomorfekély terápiájában számos tényezőtől függ, így a beteg állapotától és korától, a gyógyszer adagolási módjától, a dózisformától, a napi adagolások számától és hasonlóktól, de általában például 50-2000 mg, előnyösen 100-1000 mg lehet egy felnőtt napi adagja.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, a példák nem korlátozó jellegűek.
Az (1) általános képletű vegyületeket az alábbiakban ismertetendő két eljárás szerint állítjuk elő. Azt az eljárást, amelyben a (111) általános képletű vegyület szerepel, B eljárásnak nevezzük, azt áz eljárást pedig, amellyel az (la) általános képletű vegyületeket nyerjük a (11) általános képletű vegyületeket izotiodanáttal reagáltatva A eljárásnak nevezzük.
1. Példa
2-(2-Piridil)-ecetsav-izoamil-észter előállítása
10,00 g (57,60 mmól) 2-piridil-ecetsav-hidrogénJflorid, 6,09 g (69,12 mmól) izoamil-alkohol és 14,35 g (74,88 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrogén-klorid 20 ml piridinben és 80 ml metilén-kloridban készült elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük.
A reakdóelegyhez 200 ml vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot desztillálva, 9,72 g kívánt terméket nyerünk sárga olaj formájába.
Az 1. táblázatban ismertetett vegyületeket ugyancsak az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Megadjuk az 1. táblázatban az előállított, kiindulási anyagul szolgáló vegyületek fizikai jellemzőit is.
198.296
1. Táblázat
A vegyület száma A (11) általános képletben RJ F-Ρ- (°C) ÍR v cm'1 NMR(CDQ3)6: H ozam %
1. (c) képletű csoport sárga olaj 104-105 f-P-1,2 2950,1730.1588, 1465,1430,1250 1150,890,740 (NaO) 0,89 (6H, d, J=6;6 Hz),l,40-1,75 (3H, m),3,84(2H, s), 4,16 (2H, t, J=6,6Hz), 7,19 (IH, m), 7,29 (IH, d, J=7,9Hz) 7,66 (IH, m), 8,55 (IH, d,J= = 5,3Hz) 81
2. (d) képletű csoport sárga olaj 143-143 f.p.j 2940,1735,1585 1460,1250,1150, 990, 740 (NaCl) 0,86 (9H, d, J=6,6Hz), 1,06 1,06-1,70 (10H, m), 3,84 (2H, s), 4,16 (2H, m),7,18 (IH, m), 7,29 (IH, d,J= = 7,9Hz), 7,65 (IH, m), 8,55 (IH, d, J=4,6Hz) 74
3. (n) képletű csoport sárga olaj 88-91 fP0,4 2950,1730,1590, 1480,1435,1370, 1250,1150,1000 750 (NaCl) 0,88 (9H,s), 3,81 (2H,s), 7,20 (1H, tn), 7,21 (lH,d, J= 7,9Hz), 7,65 (IH, m), 8,56 (IH, d, J=5,6Hz) 86
4. (o) képletű csoport sárga olaj 120 fPl,2 2950,2860,1730 1590,1470,1430, 1250,1155,990, 745 (NaCl) 1,05-1,80 (8H,s), 2,19 (IH . m), 3,85 (2H, s), 4,01 (2H, d J=6,6Hz), 7,19 (lH,m), 7,30 (IH, d, J=7,9Hz), 7,65 (IH, m). 8,56 (IH, d, J=4,6Hz) 72
5. dklohexil sárga olaj 117-119 f P'1,2 2940, 2850, 1730, 1590,1430,1250, 1160,1005,965, 750 (NaCl) 1,17-1,85 (10H, m), 3,85 (2H, s),4,81 (IH, m), 7,20 (IH, m), 7,32 (IH, d, J=7,9Hz), 7,67 (IH, m), 8,56 (IH, d, J=4,6Hz) 74
6. (p) képletű csoport sárga olaj 140-142 fp-i 29,20,2850,1730, 1590,1430,1250, 1150,990,740 (NaCl) 0,82-1,75 (11H, m), 3,86 (2H, s), 3,93 (2H, 6,6Hz), 7,20 (IH, m), 7,30 (1H, d, J=7,9Hz), 7,66 (IH, m), 8,56(1 H, d, J=4,6Hz) 85
7. (q) képletű csoport sárga olaj 163 fPl,5 2920, 2840,1730, 1590,1430,1330, 1250,1150,990, 740 (NaCl) 0,76-1,76 (17H, m),3,88(2H, s), 3,94 (2H, d, J=6,6Hz),7,21 (IH, m), 7,32 (IH, d, J=7,9Hz), 7,69 (IH, m), 8,57(1H, d,J= =5,9Hz) 75
8. (r) képletű csoport sárga olaj 169 fP'l,5 2900,2840,1730 1580,1330,1250, 1150,990,740 (NaCl) 0,79-1,80 (19H, m). 3,88 (2H, s), 3,94 (2H, d, J=6,6Hz), 7,21 (IH, m), 7,33 (IH, d, J=7,9Hz), 7,33 (1H, d, J=7,9Hz), 7,69 (IH, m), 8,56 (IH, d, J-5.9 Hz.) 74
9. (s) képletű csoport sárga olaj 179 fPl,5 2930,2850,1740, 1590,1440,1340, 1250,1150, 740 0,76-1,82 (21H, m), 3,89 (2H, 3,94 (2H, d, J=5,9Hz), 7,23 (IH, m), 7,33 (IH, d, J-7,9Hz), 7,70 (1H, m), 8,57 (1H, d, J=4,6Hz) 74
10. (t) képletű csoport ------------------- -SL·,,, - sárga olaj 155-157 fP'l,3 2920,2840,1730, 1580,1250,1150, 990,740 (NaCl) 0,82-1,72 (13H, m), 3,85 (2H, s), 4,16 (2H, t,J=7,3Hz), 7,17— -7,31 (2H, m), 7,67 (IH, m), 8,56 (IH, d, J=3,9Hz) 74
198.296
1. Táblázat folytatása
A vegyület száma A (11) általános képletben R* F.p. (°C) ÍR v cm'1 NMR (CDClj) 5: H ozam %
11. (u) képietű csoport sárga olaj 151 fP'0,5 2920,2850,1740, 1590,1440,1335, 1250,1150,745 (NaO) 0,82-1,75 (15H, m), 3,84 (2H, s),4,09 (2H, t, í=7,3Hz), 7,18 (IH, m), 7,29 (1H, d, J=7,9Hz). 7,65 (IH, m), 8,56 (IH, d, J= =4,0Hz). 84
12. (v) képietű csoport sárga olaj 165 f p 1,5 2920,2850,1740, 1590,1450,1335, 1250,1050,740 (NaCl) 0,75-1,70 (17H, m), 3,84 (2H, s), 4,11 jf2H, t, J=6,6Hz), 7,18 (IH, m), 7,29 (IH, d, J=7,9Hz), 7,65 (IH, t, d=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,55 (IH, d, J=4,0Hz) 81
13. (z) képietű csoport sárga olaj 144-148 f.p-12 2920,2860,1740, 1595,1470,1440, 1260,1160,1000, 750 (NaCl) 1,10-1,87 (13H, m), 3,85 (2H, s), 3,92 (2H,d, J=6,6Hz) 7,19 (IH, m), 7,30 (lH,d, J= =7,9Hz), 7,65 (IH, m), 8,56 (1H, d, J=4,6Hz) 78
14. (x) képietű csoport sárga olaj 153 fp.0,8 3030,2960,1740, 1595,1440,1260, 1160,1000,750, 700 (NaO) 2,93 (2H, t, J=7,6Hz), 3,85 (2H, s), 4,34 (2H, t, J=7,6Hz), .7,12-7,33 (10H, m), 7,65 (IH, m), 8,56(111, d,J=0,4Hz) 82
15. (y) képietű csoport sárga olaj 159 fP-0,5 2950,1735,1590, 1430,1130,1250, 1160,1020,750, 700 (NaCl) 1,89-2,02 (2H, m), 2,63(211, t, J=7,7Hz), 3,86 (2H, s),4,15 (2H,t,J=6,7Hz), 7,12-7,33 (7H, m), 7,67 (IH, t,d, J=7,9Hz. J=2,0Hz), 8,57 (IH, széles d, J= =3,9Hz) 78
16. (aa) képietű csoport • sárga prizmák 1720,1430,1330, 1250,1170,1000, 740 (KBr) 3,04(2H,d,d,J=17,2Hz, J=3,3 Hz), 3,33 (2H, d,d, J=17,2Hz, J=6,6Hz), 5,59 (IH, m),7,16-7,30 (6H, m), 7,66 (IH, m), 8,55 (IH, d, J=4,6Hz). 71
2a. Példa
2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)'«cetsav-izoamil-észter-hidrogén-klorid-só előállítása Az A eljárás szerinti szintézis
2,0 g (9,6 mmól) 2-piridil-ecetsav-izoamil-észtert 20 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz nitrogéngáz áramban -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 1,1 ekvivalens hexános n-butil-lítium-oldatot vágy 1,1 ekvivalens por állapotú nátriumamidot adunk, majd az elegyet 15—30 percen át keveqiik.
A kapott oldathoz 0,78 g (10,6 mmól) metil-izotiocianátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az így kapott sárga, olajos terméket hidrogén-klorid sóvá alakítjuk.
79%-os hozammal 2,41 g terméket nyerünk.
2b. Példa
2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-ecetsav-izoaniilcq -észter-hidrogén-klorid-só előállítása
A B eljárás szerinti szintézis
3,00 g (14,5 mmól) 2-piridil-ecetsav-izoamil-észtert 30 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és a kapott oldathoz nitrogéngáz áramban -78 °C hőmér· sékleten 1,1 ekvivalens hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. 15 perc műi <a az elegyhez 1,21 g (15,9 mmól) szén-diszulfidot adunk, majd 15 perces keverés után az elegyhez 2,16 g (15,9 mmól) metil-jodidot adunk és az elegyet további 2 órán át keveijük.
Az így kapott reakcióelegyhez vizet adunk, kloro60 farmmal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert.
A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. így 81%-os hozammal 2-ditio-metoxi karbonil-2-(2-piridiiyecetsav-izoamil-észtert nyerünk sárga olaj formájában.
A kapott terméket 30 ml dioxánban oldjuk, és az oldatba 20 percen át szobahőmérsékleten feleslegben lévő ammóniagázt buborékoltatunk, majd az elegyet további 5 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot ószlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott olajos terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. Így 26%-os hozammal 1,15 g terméket nyerünk.
A II, táblázatban a 2. példában ismertetett eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket ismertetünk fizikai jellemzőik megadásával.
A táblázatban felsorolt termékek az alábbiak:
1. 2-(2-piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-izoamil-észter-hidrogén-klorid-só
2- 2-metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil )-ecetsav4zoamil-észter-hi drogén -klorid-só
3. 2-(2-piridil)—2-tiokarbamoil-ecetsav-3,7-dimetil-oktil-észter-hidrogén-klorid-só
4. Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-ecetsav-3,7 -dime til -oktil-észter-hidrogén-klorid-só
5. 2-(2-Piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-2,2-dimetil-ptopil-észter-hidrogén-klorid-só
6. 2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-ecetsav-2,2-dimetil-propil-észter-hidrogén-klorid-só
7. 2-(2-Piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-piklopentil-metil-észter-hidrogén-klorid-só
8. 2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-ecetsav-dklopentil -metil-észter
9. 2-(2-Piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-dklohexil-észter-hidrogén-klorid-só
10. 2-Metil-tiokarbamil-2-(2-piridil)-ecetsav-dklohexil-észter
11.2-(2-Piridil-2-tiokarbamil-ecetsav-cíklohexil-met198.296 il-észter-hidrogén-klorid
12. 2-Metil -tiokarbamoil-2 -(2-piridil )-ecetsav-dklo5 hexil-metíl-észter-hidrogén-klorid'SÓ
13. 2 -(2 -Piri dil )-2-ti okarbamoil -e cetsav-[transz-4 -(n -propil )-dklohexil]-metil -észter-hidrogén -klorid-só
14. 2-MetiJ -ti okarbamoil -2(2 - pi ri dil )-e cetsav-[ transz -4 (n-propil)-dklohexil]-metil-észter-hidrogén-kloridsó
15. 2-(2-Piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-[transz4-(n-butíl)-dklohexilj-meti]-észter-hidrogén-kiorid-só
16. 2-Metíl-tiokarbamoil-2-(2-pÍridil)-ecetsav-[transz4-(n-butil)-dklohexil]-metil-észter-hidrogén-klorid-só
17. 2-(2-Piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-(transz4-(n. - -pentil)-dklohe?dí]-metil-észter-hidrogén-ldorid-eó 10 18. 2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil>ecetsav-[tTansz4-(n-pen til )-dklohexil]-me til-észter-hidrogén-kloridsó
19. 2-(2 Piridil)-tÍokarbamoil-ecetsav-dklohexi]-etil-észter-hidrogén-klorid-só
20 . 2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridiiyecetsav-dklohexil-etil-észter-hidrogén-klorid-só
21. 2-(2-Piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-dklohexil-propil -és zte r -hidro gén -klori d-s ó
22. 2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil )-ecetsav-dklohexil-propil-észter-hidrogén-klorid-só
23. 2-(2-Piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-dklohexil-butil-észter-hidrogén-klorid-só
24. 2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-ecetsav-dklohexil-butil-észter-hidrogén-klorid-só
25. 2-(2 -Piri dil )-2-tiokarbamoil -e cetsav-dkloheptil-metil-észter-hidrogén-klorid-só
26. 2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-ecetsav-dkloheptil-metil-észter
27. 2-Metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-ecetsav-fenetil-észter
28. 2-(2-Piridil)-2-tiokarbamoil-ecetsav-3-fenil-propgc il-észter-hidrogén-klorid-só
29. 2-(2-Piridil}-2-tiokarbamoil-ecetsav-24ndanil-észter-hidrogén-klorid-só.
11. Táblázat
A vegyület A (11) általános O.p.. (°C) ÍR vem’1 NMR(CDG3)6:
száma képletben
R* R2
Eljárás és hozam % (c) képletű csoport
H színtelen prizmák HCI só 96-104
3280,3100,2950, 2650,1750,1630, 1450,1300,1180, 1000,750 (KBr)
0,93 (6H, d, J=6,6Hz), 1,50-1,85 (3H, m), 4,26 (2H, m), 6,65 (IH, s), 7,62 (IH, széles s), 7,89 (IH, m), 8,45 (IH, m) 8,58 (IH, d, J=4,6Hz), 8,75 (IH, d, J=7,9 Hz), 10,01 (IH, széles s).
B (c) képletű csoport
CHj színtelen prizmák HCI só 72-77
3400,3180,2950, 1740,1460,1380, 1250,750 (KBr)
0,92 (6H, d, J=6,6Hz),l,50— -1,80 (3H, m), 3,12 (3H, d, J= = 4,6Hz), 4,25 (2H, m), 6,63 (lH,s), 7,83 (lH.m),8,43 (IH m), 8,44 (IH, d, J=4,6Hz), 8,78 (IH, d,J=7,9Hz), 10,51 (IH, széles s).
A
198.296
11. Táblázat (folytatás)
A vegyülel száma t Az (1) általános C képletben^ R R >P(°C) lRrcm'* NMR(CDa3)S: Eljárás és hozam %
3. (bb) képletű csoport H színtelen prizmák HO só 99-116 3280,2960,2700, 1750,1630,1450, 1290,1180,985, 750 (KBr) 0,87 (6H, d, J=6,6Hz), 0,91 (3H, d, J=6,6Hz), 1,05-1,80 (10H, m), 4,28 (2H, m), 6,65 (1 H,s), 7,57 (IH, széles s), 7,89 <1H, tn), 8,45 (lH,m), 8,56 (IH, 4, J=5,9Hz), 8,75 (lH,d,J=8,6Hz), 10,01 (IH, széles s).· B 36
4. (bb) képletű csoport ch3 HOsó színtelen por 3400,3180,2950, 2640,1730,1540, 1460,1380,760 (KBr) 0,87 (6H, d, J=5,9Hz), 0,89 (3H, d, J=6,6Hz), 1,05-1,80 (10H, m), 3,12 (3H,d,J=4,6Hz), 4,25 (2H, m), 6,62 (IH, s), 7,86 (IH, m), 8,42 (IH, t, J=7,9Hz), 8,54 (lH,d, J=5,3Hz), 8,77 (lH,d, J=7,9Hz0,10,50 (IH, széles s). A 93
'5. (n) képletű csoport H Hasó színtelen prizmák 112-117 3300, 2950,2600, 1750,1630,1445, 1370,1300,1230, 1180,1005,750 (KBr) 0,98 (9H, s), 3,80 (lH,d,J= =10,1 Hz), 4,05 (lH,d, J=10,l Hz), 6,67 (1H, s), 7,65 (IH, széles s), 7,90(1 H, m), 8,45,(1 H, m), 8,58 (IH, d, J=5,3Hz), 8,72 (IH, d, J=7,9Hz), 9,99 (IH, széles s) B 73
6. (n) képletű csoport ch3 HÓ Só színtelen prizmák 115-120 3150,2950,1730 1600,1480,1390, 1165,1070,990, 800,750 (KBr) 0,95 (9H,s), 3,14 (3H, d,J= =4,0Hz), 3,63 (IH, d, J=4,6Hz), 3,91 (1H, d, J=4,6Hz), 6,65 (IH, s), 7,87 (1H, m), 8,43 (lH,m), 8,53 (IH, d, J=5,3Hz), 8,76 (IH, d, J=8,6Hz), A 68
7. (o) képletű csoport H színtelen prizmák HO só 114-116 3300,2950,1750, 1630,1450,1300, 1180,750 (Kbr) 1,21-1,86(8^,^),2,27 (IH, m), 4,12 (2H, m), 6,63 (IH, s) 7,59 (IH, széles s),7,89(lH, m), 8,45 (IH, m), 8,56 (IH, d, J=5,3Hz), 8,73 (IH, d, J=7,9Hz) 10,00 (IH, széles s). B 46
8. (o) képletű csoport ch3 színtelen prizmák 62-64 3150,2950,1750, 1570,1480,1380, 1160,750 (Kbr) 1,80-1,17 (2H,m), 1,45-1,67 (6H, m), 2,13 (1 H,m), 3,23 (3H, d,J=5,3Hz), 4,00 (2H,m), 5,41 (IH, s),7,29 (IH, d,d, J=4,6Hz), 1,3Hz), 7,44 (IH, d, J=7,3Hz), 7,73 (lH,t,d,J=7,3Hz, J=l,3Hz), 8,56 (IH, d, J=4,6Hz), 10,24 (1H, széles s). A 51
9. ciklohexil H HOsó színtelen prizmák 134-145 3270,2930,2600, 1750,1630,1445, 1290,1180,1005, 750 (Kbr) 1,20-2,00 (10H, m), 4,91 (IH, m), 6,58 (IH, s), 7,64 (IH, széles s), 7,89 (IH, m), 8,45 (IH, m), 8,59 (IH, d, J=5,9Hz), 8,75 (IH, d, J=7,9Hz), 9,98 (IH, széles s). B 37
10. ciklohexil ch3 színtelen prizmák 85-86 3170,2930,1750, 1565,1475,1290, 1170,750 (Kbr) 1,16-1,86 (10H, m), 3,22 (3H, d, J=5,3Hz), 4,81 (IH, m), 5,47 (lH,s),7,31 (IH, m), 7,55 (IH, d, J=7,9Hz), 7,77 (lH,m) 8,55 (lH,d, J=4,6Hz), 10,26 (IH,széles s). A 33
198.296
11. Táblázat (folytatás)
A vegyület Az (1) általános ( )p (°C) ÍR v cm'1 NMR(CDG3)6·. Eljárás és hozam %
száma 1 képletbe^ R R
11 (p) képletű csoport H színtelen prizmák 135-144 3050,2930,1730, 1625, 1460,1440, 1180,1005,770, (Kbr) 0,90-1,33 (5H, m), 1.66-1,84 (6H, m), 3,94-4,13 (2H,m) 6,61 (1 H,s), 7,80 (1H,széless), 7,89 (1H, széles t,J=6,6Hz) 8,44 (1H, széles t, J=7,9Hz), 8,63 (1H, d, J=5,3Hz), 8,73 (1H, d, J=8,8Hz), 10,0 (1H, széles s). B 64
12. (p) képletű csoport ch3 színtelen prizmák HG só 131-139 3400,3160,2920, 1730,1610,1530, 1480,1390,1170, 1080,750 (KBr) 0,89-1,81 (11H, m), 3,13 (3H, d, J=4,6Hz), 4,05 (2H, m), 6,63 (lH,s), 7,86 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,52 (1H, m), 8,78 (1H, d,J= %8,6Hz), 10,50 (1H, széles s) A 72
13. (q) képletű H HG só 3360,2920,2600, 0,82-1,87 (17H, m),4,04(2H, B
- csoport színtelen prizmák 138-144 1740,1630,1545, 1450,1300, 1190, 950,760 (KBr) m), 6,65 (1H, s), 7,62 (1H, széles s), 7,90 (1H, m), 8,45 (lH,t, d, J=7,9Hz, J=1,3Hz), 8,57 (1H, d, J=7,9Hz), 10,01 (1H, széles s) 53
14. (q) képletű csoport ch3 HG só színtelen prizmák 117-122 3150,2920,2550, 1550,1460,1380, 1290,1210,1170, 740 (KBr) 0,77-1,83 (17H, m),3,13(3H, d, J=5,3Hz). 4,03 (2H, m), 6,64 (1H, s), 7,82 (1H, m), 8,43(1 H, m), 8,54 (1H, d, J=5,9Hz). 8,78 (lH,d, J=8,5Hz), 10,5Ó (1H, széles s). A 51
15. (r) képletű csoport H HG só színtelen prizmák 136-143 3270, 2920,2600, 1745,1630,1550, 1450,1300,1185, 1000,760 (KBr) 1,75-1,80 (19H, m),4,04 (2H, (m), 6,64 (lH.s), 7,70 (1H, széles s), 7,90(1 H, m), 8,46(1 H, m), 8,60 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,74 (1H, d, J=8,6Hz), 10,00 (1H, széles s). B 58
16. (r) képletű csoport ch3 HG só színtelen prizmák 116-121 3160,2920,2600, 1740,1550,1470, 1390,1210,740 (KBr) 0,79-1,84 (19H, m). 3,13 (3H, d, J=4,6Hz), 4,02 (2H, m), 6,63 (1H, s), 7,89 (1H, m), 8,45 (1H, m), 8,58 (1H, d, J=5,3Hz), 8,78 (1H, d, J=8,6Hz), 10,53 (1H, széles s) A 74
17. (cc) képletű csoport H HG só színtelen prizmák 144-148 3270,2930,2600, 1740,1630,1450, 1300,1190,760 (KBr) 0,82-1,85 (21H. m),4,03(2H, m). 6,65 (1H, s), 7,63 (1H, széles s), 7,90 (1H, m), 8,45 (lH,t, d, J=7,9Hz, J=5,9Hz), 8,74 (1H, d, J=7,9Hz), 10,01 (1H, széles s) B 70
18. (cc) képletű csoport ch3 HGsó színtelen prizmák 121-122 3150,2920,2600, 1740,1550,1470, 1390,1210,740, (KBr) . 0,85-1,85 (21H, m),3,13(3H, d, J=5,3Hz), 4,02 (2H, m), 6,64 (1H, s), 7,87 (1H, m), 8,43(1 H, m(, 8,53 (1H, d, 1=5,3Hz), 8,78 (1H, d, J=8,6Hz), 10,50 (1H, széles s). A 91
19. (t) képletű csoport H h HG só színtelen prizmák 127-138 3250,2920, 2600, 1750,1620,1440, 1290,1170,980 745 (KBr) 0,86-1,73 (13H, m), 4,15^4.39 (2H,m), 6,63 (lH,s), 7,70 (1H, széless), 7,90 (1H, t, J=6,6Hz), 8,46 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,74 (1H, d, J=7,9Hz), 10,00 (1H, széles s) B 63
198.296
II. Táblázat (folytatás)
A vegyület Az (I) általános Op. (°C) ÍR v cm'1 NMR(CDa3)6: Eljárás és hozam %
száma 1 képletben^ R Rx
20. (t) képletü CH3 HOsó 3400,3160,2930, 0,85-1,80 (13H, .m), 3,13 (3H A
csoport színtelen 1740,1470,1390, J=4,6Hz), 4,25 (2H,m), 6,63 70
prizmák 1260,1180,750 (!H,s), 7,85 (1H, m), 8,42 (1H,
78-82 (KBr) t,d,J=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,52
(1H, d, J=5,9Hz), 8,78 (lH,d,
J=7,9Hz), 10,50 (1H, széles s).
21. (n) képletü H HQ só 3260,2920,2840, 0,83-1,72 (15H, m), 4,21 (2H, m), B
csoport színtelen 2600,1740,1630, 6,65 (1H, s), 7,62 (lH, széles s), 7,90 36
prizmák 1440,1180, 990, (1H, széles s), 8,46 (1H, m), 8,58
99-105°C 740 (1H, széles s), 8,75 (1H, d, J=7,9 Hz),
(KBr) 10,01 (1H, széles s)
22. (u) képletü CH3 HCl só 3150,2920,2600 0,84-1,71 (15H, m),3,13 (3H, d A
csoport színtelen 1740,1550,1470, J=4,6Hz),4,20 (2H, m),6,63 87
prizmák 1380,1210, 1170, (1H, s), 7,87 (1H, m), 8,43 (1H, m),
77-83°C 990, 745 8,53 (1H, d, J=5,3Hz), 8,78 (lH,d,
(KBr) J=7,9 Hz), 10,51 (1H,széless)
23. (v) képletü H HCl só 3300, 2920, 2600, 0,80-1,77 (17H, m),4,23(2H, B
csoport színtelen 1745,1630,1450, m), 6,65 (lH.s), 7,60(1 H,szé- 71
prizmák 1300,1230,1170, les s), 7,90 (1H, t, J=7,3Hz), 8,46
135-137 1000,750 (1H, m), 8,57 (1H, d, J=5,3Hz),
(KBr) 8,75 (1H0, d, J=8,6Hz), 10,02
(1H, széles s)
24. (v) képletü ch3 hq só 3300,3150,2920, 0,80-1,76 (17H, m), 3,13 (3H A
csoport színtelen 2600,1740,1550, d, J=4.6Hz), 4,21 (2H, m), 6,63 70
prizmák 1470,1385.1210, (1H, s), 7,87 (1H, m), 8,43 (1H,
105-108 (KBr) m), 8,54 (1H, d, J=5,3Hz), 8,78
(lH.d, J=7,9Hz), 10,52 (1H,
széles s)
' 25. (z) képletü H színtelen 3300,2930 2600, 1,10-2,00 (13H, m), 4,05 (2H B
csoport prizmák 1730,1620,1460, m), 6,63 (lH,s), 7,60 (lH,szé- 52
HOsó 1225,1180.1005, less), 7,91 (1H, m),8,43 (1H,
118-122 760 m), 8,56 (1H, d, J=4,7Hz), 8,72
(KBr) (7,9Hz), 10,01 (1H, széles s).
26. (z) képletü CH3 színtelen 3160,2920,1750, 1,05-1,78 (12H, m), 3,23 (3H, A
csoport prizmák 1565,1480,1385, d, J=4,6Hz), 3,90 (2H, m), 5,40 83
55-56 1290,1165,745 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,44 (1H,
d, J=7,9Hz), 7,72 (1H, m), 8,55
(1H, d, J=4,6Hz), 10,23 (1H,
széles s).
27. (x) képletü CH3 színtelen 3250,2960,1745, 2,91 (1H, t, J=6,6Hz), 3,20 A
csoport prizmák 1555,1480,1440, (3H,d, J=5,3Hz), 4,36 (2H, t, 94
66-67 1390,1290,1160, j=6,6Hz), 5,64 (1H, s),7,ll
1050,1000,750, (2H, m), 7,18-7,36 (5H,m),
700 7,39 (1H, m), 7,65(1 H, d, J=
(NaO) =7,3Hz), 7,85 (1H, m), 8,55 (1H,
d, J=4,0Hz) 10,24 (1H,széless)
28. (y) képletü H HOsó 3260,3070, 2400, 2,03 (2H, m), 2,73 (2H, t, J= B
csoport színtelen 1750,1630,1450, =7,3Hz), 4,12-4,38 (2H, m), 42
prizmák 1180,1010,750 6,67 (lH,s), 7,16—7,32 (5H,
117-123 (KBr) m), 7,64 (1H, széles s), 7,89 (1H,
198.296
3260,3130,2650,
1740,1630,1430,
1295,1230,1200,
1025,740 (KBr)
29.
(aa) képletű csoport
Ha só színtelen prizmák 154—162 t, J=7,3Hz), 8,45 (IH, t, J=6,6Hz), 8,57 (IH, d, J=6,6Hz) 8,73 (IH, d, J=6,6Hz), 10,06 (1H, széles s)
3,09—3,40 (4H, m), 5,68 (IH, B m), 6,59 (IH, s), 7,15—7,30 44 (4H, m), 7,51 (IH, széles s), 8,18 (IH, t, J=7,3Hz), 8,44 (IH, t, J=7,9Hz), 8,56 (IH, d, J=5,2Hz),
8,75 (lH,d, 1=7,6Hz), 9,95 (IH, széles s).
30. Példa
2-Metil-tiokarbamoil-2 -(2-piridil )-ecetsav-etil-észter előállítása Az A eljárás szerinti szintézis
10,0 g (60,5 mmól) 2-piridil-ecetsav-etil-észtert 150 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és a kapott oldathoz nitrogéngázáramban, —78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 1,1 ekvivalens, hexános n-butil-lítium-oldatot vagy 1,1 ekvivalens ροτ formájú nátrium-amidot adunk, majd a reakcióelegyet 15—30 percen át keveijük.
A kapott oldathoz 4,87 g 66,6 mmól metil-izotiodanátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk.
A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert.
A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. így 68%-os hozammal 9,81 g cím szerinti terméket nyerünk sárga olaj formájában.
A B eljárás szerinti szintézis
5,00 g 30,3 mmól 2-piridil-ecetsav-etil-észtert 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és a kapott oldathoz nitrogéngázáramban, -78 °C hőmérsékleten 1,25 ekvivalens hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. 15 perc múlva az elegyhez 2,88 g (37,8 mmól) szén-diszulfidot adunk, és 15 percig keveijük, majd 5,37 g (37,8 mmól) metil-jodidot adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk.
Ezután a fenti reakcióelegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert.
A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. így 2-ditío-metoxi-karbonil-2-(2-piridil)-ecetsav-etil-észtert nyerünk sárga olaj formájában. A kapott anyagot 30 ml etanolban feloldjuk és 1,0 ekvivalens etanolos metil-amin-oldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten, majd az elegyet még egy órán át keveijük. A kapott anyagot bepároljuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. így 5Í%-os hozammal 3,70 g kívánt terméket nyerünk.
31-45. Példa
A kővetkező vegyületeket a 30. példa A eljárás szerint állítjuk elő. A vegyületek fizikai jellemzőit a 111. táblázatban ismertetjük.
31. Példa
Etil-2-etil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-acetát előállítása
32. Példa
Etil-2-allil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-acetát előállítása
33. Példa
Etil-2-dklohexil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-acetát előállítása
34. Példa
Etil-2-benzil-tiokarbamoil-2-(2-piri dil)-acetát előállítása
35. Példa
Etil-2-fenil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-acetát előállítása
36. Példa
Etil-2-adamantil-tiokarbamoil-2-(2-piridil )-acetát előállítása
37. Példa
Benzil -2-metil-tiokarbamoil-2 -(2 -piri dil)-acetát előállítása
38. Példa
Pre nil -2 -metil -ti okarbamoil -2 -(3 -piri dil )-acetát előállítása
39. Példa
Pre nil -2 -allil-tiokarbamoil -2 (2 -piri dil )-ace tátelőállít ása
40. Példa
Prenil-2-fenil-tiokarbamoil-2-(2-piri dil )-ace tát előállítása
41. Példa
Geranil-2-metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-acetát előállítása
-101
198.296
42. Példa 44. Példa
Geranil-2-allil-tiokarbamoil-3-(2-piridil)-acetát 5 Famezil-2-meti]-tiokarbamoil-2-(2-piridil)előállítása -acetát előállítása
43. Példa 45. Példa
Geranil-2-fenil-tiokarbamoil-2 -(2 -piridil)- terc-Butil-2-metil-tiokarbamoil-2-(2-piridil)•acetát előállítása 10 -acetát előállítása
111. Táblázat
A példa száma Az (1) általános képletben Op.fC) ÍR spektrum cm 1 NMR spektrum (CDO3) δ : Előállítási el- járás, hozam %
R R·4 v
30. C2H5 -ch3 olaj 3260,1730,1540, 1290,1150,740 (film) 1,21 (3H, 5, J=7,2Hz), 3,22 (3H, d, J=4,6Hz), 4,08-4,31 (2H, m), 5,40 (1H, s), 7,25-7,30 (lH,m), 7,45 (lH,d, J=7,6Hz, J=2,0Hz), 7,72 (1H, t, d, J=7,6Hz, J=2,0Hz), 8,56 (1H,széles d,J=3,9Hz), 10,19 (1H, széles s) A 68 B 51
31. C2H5 c2H3 olaj 3250,2995,1735 1540,1290,1160, 750 (film) 1,21 (3H, t, J=7,2Hz), 1,29 (3H, t, J=7,3Hz), 3,57-3,85 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m) 5,36 (1H, s) 7,25-7,30 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=7,9Hz), 7,57 (1H, d, 1=3,9Hz) 10,04 (1H, széless) 59
32. C2H5 CH2CH=CH2 49-50 (sárga prizmák) 3260,2980,1740, 1540,1435,1290, 1160, 750 (KBr) 1.21 (3H, t, J=7,3Hz), 4,10-4,45 (4H, m), 5,18-5,33 (2H, m), 5,40 (1H, s), 5,82-6,00 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,45 (lH,d,J= =7,9Hz), 7,72 (1H, t,d,J=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,57 (1H, d, J=3,9Hz), 10.21 (1H, széless) 42
33. C2H5 dklohexil olaj 3240,2930,2850 1740, 1545, 1430, 1290,750 (film) 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,20-2,20 (10H, m), 4,10-4,22 (2H, m), 4,30-4,41 (1H, m), 5,18 (1H, s),7,23-7,32 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,73 (1H, t, d, J=8,9Hz, J=2,0 Hz), 8,56 (1H, d, J=3,9Hz), 10,08 (1H, széless) 84
34. -c2h5 benzil 98-101 3250,1735,1540 (színtelen 1260,1020, 740 tűkristály) (KBr) 1,20 (3H, t, J=7,3Hz), 4,10-4,24 (2H, m), 4,76-5,02 (2H, m) 5,45 (lH,s), 7,24-7,33 (6H,m), 7,47 (1H, d, J=7,9Hz), 7,72 (lH,t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz) 8,50 (lH,d, J=5,6Hz), 10,43 (1H,széless) 66
35. -c2h5 fenil olaj 3250,2960,1730, 1580,1420,1280, 1020,745 (film) 1,24 (3H, t, J=7,2Hz), 4,14-4,28 (2H, m), 5,47 (lH,s), 7,21-7,51 (5H, m), 7,73-7,83 (3H, m), 8,62 (1H, d, J=4,0Hz), 11,97 (1H, széles s) 72
36. c2H5 (a) képletű csoport olaj 3250,2900,1730 1560,1440,1160 745 (film) 1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 1,62-2,40 (15H, m), 4,06—4,30 (2H, m), 5,20 (1H, s), 7,23-7,30 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=7,9Hz), 7,71 (lH,t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,55 (1H, d, J=3,9Hz),9,87 (1H,széless) 16
-111
198.296
111. Táblázat (folytatás)
A példa Az (1) általános Op. (°C) ÍR spektrum cm'1 NMR spektrum (CDG3) δ: Előállítási el- száma képletben _ járás, hozam
R* R2 %
37 -benzil -ch3 olaj 3250,1730,1550 1460,1380,1290 1150,740 (film) 3,18 (3H, d, J=4,6Hz), 4,24 (2H,s) 5,46 (IH, s), 7,18-7,47 (7H, m), 7,71 (IH, t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,53 (IH, d, J=3,9Hz), 10,14 (IH, széles s) 45
38. (b) képletű csoport -ch3 olaj 3250,2950,1735, 1545,1380.1150, 750 (film) 1,63 (3H,s,), 1,71 (3H,s), 3,22 (3H,d, J=4,9Hz), 4,55 —4,63 (2H, m), 5,25 (IH, m), 5,40 (IH, s), 7,24-7,29 (IH, m), 7,45 (IH, d,J=7,9Hz), 7,71 (IH, t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,56 (1H, d, J=4,0Hz), 10,13 (IH, széles s) 84
39. (b) képletű csoport ch2ch=ch 2 olaj 3240,2950,1730, 1530, 1430, 1280, 1180,740 (fűm) 1,62 (3H,s), 1,71 (3H,s),4,23-4,44 (2H, m), 4,51-4,69 (2H, tn), 5,16-5,30 (2H, m), 5,40 (IH, s), 5,84-5,98 (H, m), 7,25-7,30 (IH, m), 7,45 (IH, d, J=7,9Hz), 7,71 (IH. t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,56 (IH, d, J=4,0Hz), 10,18 (IH, széles s) 61
40. (b) képletű csoport fenil olaj 3250,2950,1730, 1560,1420,1280, 1160,750 (film) 1,64 (3H, s), 1,72(1 H.s), 4,55-4.73 (2H, m). 5,29 (IH,széles t, J=8,6Hz), 5,74 (lH,s), 7,21-7,51 (5H, m), 7,72-7,84 (3H, m), 8,62 (IH, d, J=4,0Hz), 11,93 (IH, széles s) 46
41. (e) képletű csoport -ch3 olaj 3250,2930,1730, 1540,1380,1150, 1040,740 (film) 1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,67 (3H, s). 2,00-2,12 (4H, m), 3,22 (3H, d, J=4,9Hz), 4,58-4,65 (2H, m), 5,04 (IH, m)/5,24 (IH, m). 5,40 (1 H.s), 7,24-7,29 (IH, m),7,45 (IH, t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,56 (lH,d, J=4,0Hz), 10,15 (IH, széles s) 56
42. (e) képletű csoport -ch2ch=ch 2 olaj 3250,2920,1735, 1540,1430, 1280, 1150,750 (film) 1,58 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,67 (3H, s). 1,97-2,12 (4H, m), 4,22-4,47 (2H, in), 4,55—4,72 (2H, m), 5,04 (IH, s), 5,84-5,40 (3H, m), 5,41 (lH,s), 5,84-5,97 (lH,m) 7,25-7,30 (IH, m), 7,45 (IH, d, J=7,9Hz) 7,72 (IH, t,d, J=7,9IIz, J=2,0IIz), 8,56 (lH,d, J=4,0Hz), 10,26 (IH, széles s) 51
43. (e) képletű csoport fenil olaj 3250,2940,1730, 1590,1560,1420, 1150,1100,750 (film) 1,58 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,67 (3H s), 1,96-2,14 (4H, m), 4,58 4,75 (2H, m), 5,04 (IH, széles s), 5,29 (1H, t, J=6,6Hz), 5,46 (1H, s), 7,21 -7,51 (5H, ni), 7,72-7,84 (3H, m), 8,62 (1H, d, J=4,0Hz), 11,94 (1H, széles s) 60
44. (e) képletű csoport •ch3 olaj 3300,2930,1730 1540,1450,1380 1280,1150,740 (film) 1,60 (3H, s), 1,62 (3H,s), 1,68 (6H, s), 1,95-2,15 (8H, m), 3,22 (3H, d, J=4.6Hz) 4,50-4,72 (2H, m), 5,02-5,18 (2H, m), 5,25 (IH, 74
-121
198.296
102 3300,2980,1720, (színtelen 1560,1140,1040, prizmák) 760 (KBr) széles t), 5,40 (IH, s). 7,24- 7,29 (IH, m), 7,45 (IH, d, J=7,9Hz), 7,71 (1H, t,d, J=7,9Hz, 2,0Hz), 8,56 (IH d, J=4,0Hz), 10,16 (1H, széles s)
45. (f) képletű csoport ch3
1,38 (9H, s), 3,22 (3H, d, J=4,6Hz), 79
5,31 (1H, s), 7,23—7,28 (IH, m)
7,42 (1H, d, J=7,9Hz), 7,71 (lH,t, d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 8,55 (IH, d, J=4,0Hz), 10,20 (IH, széles s)
46. Példa
2-Tiokarbamoil -2-(2-piri dil)-acetát -geranil-észter előállítása
16,5 g (60,4 mmól) 2-piridil-ecetsav-geranil-észtert 150 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és a kapott oldathoz 1,2 ekvivalens hexános n-butil-lítium-oldatot adunk nitrogén gázáramban —78 °C hőmérsékleten. Az elegyhez 15 perc múlva 5,52 g (72,4 mmól) szén-diszulfidot adunk ugyancsak -78 X hőmérsékleten, majd még 15 percig keverjük, ezután 10,28 g, (72,4 mmól) metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéóum-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Így 2-ditio-metoxi-karbonil-2-(2-piridil)ecetsav-geranil-észtert nyerünk sárga olaj formájában.
A kapott anyagot 20 ml etanolban feloldjuk és 1,12 ml 28%-os vizes ammóniát adunk hozzá, amely 1,0 ekvivalens ammóniának felel meg, majd az oldatot szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük.
A reakcióelegyről az etanolt lepároljuk, az elegyet vízzel meghígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumezulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. így 49%-os hozammal 9,83 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
47-56. Példák
A 30. példában ismertetett B eljárást követve a 47-56. vegyületeket a 46. példában ismertetett módon állítottuk elő. Ezeknek a vegyületeknek a fiókái jellemzőit a IV. táblázatban mutatjuk be.
47. Példa
Prenil-2-tlokarbamoil-2-(2-piridil)-acetát előállítása
- 48. Példa
Etil -2 -propil -tiokarbamoil -2 -(2-piri dil)-a cetát előállítása
2q 49. Példa
Etil-2-(3-hidroxi-propil)-tiokarbamoil-2(2 -piridil )-acetát előállítása
50. Példa
Etil -2-[(S)-ű-me til -be nziI ]-tiokarbamoil -2(2-piridil)-acetát előállítása
51. Példa
Etil-2-[(R)-a-metil-benzil]-tíokarbamoil-2-(2-piridil)-acetát előállítása
52. Példa
Etil-2-difenil-metil-tiokarbamoil-2-(2“5 -piridil)-acetát előállítása
53. Példa
Etil-2 -(2-piridil )-me til -tiokarbamoil-2 -(240 -pirídilj-acetát előállítása
54. Példa
Etil-2-[4-( 1-ben zil)-pi peridilj-tiokarbamoil-2-(2-piridil)-acetát előállítása
55. Példa
Etil-2-[3-(l-etil)-piperidilJ-tiokarbamoil-2-(2-piridi])-acetát előállítása
56. Példa
Etil-2-tiokarbamoil-2-(2-piridil )-acetát előállítása
-131
198.296
IV. Táblázat
A példa Az (1) általános Op. (°C) ÍR spektrum cm'* NMR spektrum (CDC13) δ: Előállítási elszáma képletben járás, hozam
R1 R2 %
46.
(g) képletű csoport
H 65-66 (színtelen tűkristályok
3300,2920,1735, 1590,1280,1160, 750 (KBr)
47.
(b) képletű csoport
79-80 3340,1735,1590, (színtelen 1440, 1150, 940, prizmák) 750 (KBr)
48.
C2H5
CH2CH2CH3 olaj
3240,2980,1740, 1550,1290,1160, 750 (film)
49.
-C2H5 -CH2CH2CH2OH olaj
3250,1735,1550, 1430,1290,750 (film)
50.
C2H5 (h) képletű 66 69 csoport (színtelen prizmák)
3230,2960,1735 1540,1430,1290, 1020, 750,695 (KBr)
51.
-C2H3 (i) képletű szintien csoport olaj
3250,2970,1735, 1540,1430,1290, 1200,750,695 (film)
52.
C2H5 (j) képletű 134 csoport (színtelen prizmák)
3170,2950,1740
1550,1295,1020
755 (KBr)
53.
C2H5 (k) képletű 60-68 csoport (színtelen prizmák)
3220,2950,1740, 1595,1530,1440, 1290,1160,755 (KBr)
1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,67 (3H, 49 s), 1,97-2,15 (4H, m), 4,56-4,76 (2H, m), 5,05 (IH, széles s), 5,29 (IH, széles t, J=9,2Hz), 5,43(1 H,s) 7,27 (IH, t, J=4,0Hz), 7,47 (IH, d, J=7,9Hz) 7,72 (IH, t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 7,92 (1H, széles s), 8,56 (1H, d, J=4,0Hz), 9,57 (1H, széles s)
1,61 (3H,s), 1,64 (3H,s), 1,72 58 (3H, s), 4,52-4,72 (2H, m) 5,27 (1H, széles t), 5,34 (1H, s), 7,25-77,31 (IH, m). 7,46 (IH, d, J=7,3 Hz), 7,73 (IH, t,d,J=7,9Hz, J=2,0Hz),
8,56 (IH, d, J=3,9Hz), 9,58 (IH, széles s)
0,97 (3H, t, J=7,3Hz), 1,21 (3H, 51 t, J=7,3Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 5,38 (IH, s) 7,20-7,32 (IH, m), 7,45 (IH, d, J=7,9Hz), 7,72 (IH, t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 10,12(1 H, széles s) '
1,21 (3H, t,J=7,3Hz), 1,86-1,95 45 (2H, m). 2,85 (IH, széles s), 3,60-3,72 (2H, m), 3,73-4,06 (2H,m), 4,08-4,26 (2H, m),5,38 (lH,s), 7,25-7,33 (IH, m). 7,46 (IH, d, J=7,6Hz), 7,47 (IH, t,d, J=7,6Hz, J= =2,0Hz), 8,55 (IH, széles d, J=3,9Hz), 10,30 (IH, széles s)
1,17, 1,23 (mind 3H, t, J=6,9Hz), 50 k, 52,1,68 (mind 3H, d, J=6,9Hz), 4,10-4,30 (2H, m), 5,73,5,38 (mind IH, s), 5,58-5,72 (IH, m), 7,16-7,50 (7H, m), 7,65-7,80 (IH, m)8,50, 8,57 (mind IH, d, J= =4,0Hz), 10,47 (IH, széles s) l, 17,1,22 (mind 3H, t, J=6,9Hz), 50
1,52,1,68 (mind 3H, d, J=6,9Hz), 4,10-4,30 (2H, m), 5,37, 5,38 (mind lH,s), 5,82-5,72 (IH, m),7,16-7,50 (7H, m), 7,65-7,80 (IH, m),
8,50,8,57 (1H, d, J=4,0Hz), 10,48 (1H, széles s)
1,19 (3H, t, J=7,3Hz), 4,12—4,24 57 (2H, m), 5,43 (IH, s), 6,77 (IH, d, J=7,9Hz), 7,10-7,14 (IH, m), 7,21— -7,44 (11H, m), 7,71 (IH, t,d, J= =7,6Hz, J=2,0Hz), 8,48 (IH, d, J=4,9 Hz), 10,91 (IH,széles d, J=7,9Hz)
1,21 (3H, t, J=7,3Hz), 4,13—4,27 42 (2H, m), 4,85-5,13 (2H, m), 5,47 (lH,s), 7,18-7,75 (6H,m),8,59 (2H, széles d, J=4,9Hz), 10,99 (1H, széles s)
-141
198.296
IV. Táblázat (folytatás)
A példa Az (1) általános száma , képletben . Op. (°C) ÍR spektrum cm'1 NMR spektrum (CDC13) δ: Előállítási el-
járás, hozam %
R1
54. -C2H5 (1) képletű csoport olaj 3250,2940,1740, 1540,1435,1290, 740 1,20 (3H, t, J=7,3Hz), 1,56-2,78 (8H, m), 3,51 (2H, s), 4,08-4,22 (2H, m),4,30—4,43 (IH, m), 5,32 (lH,s), 7,20-7,38 (6H,m), 7,42 (IH, d, J=7,9Hz) 7,71 (lH,t,d,J= =7,9Hz, 2,0Hz), 8,52 (IH, széles d, J=4,0Hz), 10,20 (IH, széles s) 50
55. -C2H5 (m) képletű csoport olaj 3250,2990,1740, 1530,1430,1150, 1020,750 (film) 1,02,1,10 (mind 3H, t, J=7,3Hz), 1,21,1,22 (mind 3H, t, J=6,9Hz), 1,40—2,80 (10H, m), 4,07-4,29 (2H, m), 4,56 (1H, széles s), 5,35 5,36 (mind IH, s), 7,20-7,73 (3H, m), 8,47 (IH, d, J=4,0Hz), 10,40 (IH, széles s) 37
56. -C2H5 H 111-112 3300,3180,1740, 1635,1590,1440, 1290,1170,1000, 760 (KBr) 1,22 (3H, t, J=7,3Hz), 4,10-4,30 (2H, m), 5,34 (IH, s), 7,23-7,48 (IH, m), 7,47 (IH, d, J=7,9Hz), 7,73 (1H, t,d, J=7,9Hz, J=2,0Hz), 7,80 (IH, széles s), 8,57 (IH, széles d, J=4,0Hz), 9,60 (1H, széles s) 43
1. Formálási példa összetevők Tömeg%
A 17. példa szerinti vegyület 95
Laktóz 25
Kristályos cellulóz 10
Kukoricakeményítő 100
A fenti komponenseket ismert módon készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai vizsgálatára a következő teszteket végeztük el. Vizsgálatot végeztünk a gyomorsavkiválasztást gátló hatás és a gyomornyálkahártya védő hatás igazolására. A toxicitás vizsgálatára a vizsgálandó vegyületeket csoportonként hat egérnek adagoltuk orálisan, és meghatároztuk a vegyületek toxicitását (LDS0).
1. Vizsgálati Példa
Gyomorsav kiválasztásra kifejtett hatás (Shay patkány)
A vizsgálatot 200—240 g testtömegű, 24 órán át éheztetett,. de vízzel ad libitum ellátott Sprague-Dawley törzsbe tartozó hím patkányokon végezzük. Éteres anesztézia mellett az állatok hasát felvágjuk és a pilórusz rész elkötése után összezárjuk, majd az állatokat élelemtől és víztől is megfosztva éheztetjük. 4 óra múlva éteres anesztézia méUett az állatok gyomrát eltávolítjuk, és összegyűjtjük a gyomomedvet. Az összegyűjtött gyomomedvet 3000 fordulat/perc sebességgel 10 percig centrifugáljuk, megmérjük a felülúszó térfogatát és meghatározzuk savasságát 1 ml gyomotnedvnek 0,1 n nátrium hidrotaddal pH= 7-re való ti Válásával. A gyomomedv mennyiségéből és savasságából kiszámítjuk a savtermelést (pEg/4 h), a később ismertet&re kerülő képlet alapján kiszámoljuk a savtermelés gátlását (%-ban kifejezve), valamint az EDjo érték meghatározására féllogaritmusos papíron ábrázoljuk a százalékos gátlás — dózis (mg/ /kg) függvényt. Valamennyi vizsgált gyógyszert néhány csepp Tween 80-at (a Nakarai Chemicals Ltd. terméke) tartalmazó fiziológiás sóoldatban szuszpendálunk, és a duodénumba adjuk közvetlenül a pilorusz elkötése után 0,2 ml/100 g testtömeg mennyi40 ségben.
A kontroll csoport _ A gyógyszerrel átlagos savtermelése kezelt csoport átlaGítlás %’ .,_^Qs.savtgimslés£_ * ιοο
A kontroll csoport átlagos savtermelése
2. Vizsgálati példa
Hidrogén-kloriddal és etanollal indukált fekélyre gyakorolt hatás
200—240 g testtömegű, 24 órán át éheztetett Sprague-Dawley törzsbe tartozó hím patkányokon végezzük a vizsgálatot. Minden patkánynak 150 mmól/1 hidrogén-kloridot tartalmazó 60%-os etanolt adunk 0,5/100 g testtömeg mennyiségben, majd 1 óra múlva éteres anesztézia mellett eltávolítjuk a gyomrukat. A gyomorba 10 ml 2%-os formaiint injektálunk, továbbá a gyomrot 15 percre 2%-os formaiinba merítjük a gyomor belső és külső falának fixálására. Ezután a gyomrot a nagyobb görbület mentén felvágjuk és megmérjük a gyomor mirigyes részén létrejött sérü60 lések hosszát, az egy patkány gyomrának nyálkahár15
-151 tyáján észlelt sérülések hosszának összegét adjuk meg sérülési (léziós) indexként (mm). A kezelt csoport sérülési indexét a kontroll csoporthoz hasonlítva az alább megadott képlet szerint számítjuk ki a %-os gátlást. A %-os gátlást a dózis (mg/kg) függvényében féllogaritmusos papíron ábrázolva határozzuk meg az ED50- értéket. Minden vizsgálandó vegyületet néhány csepp Tween 80-at tartalmazó fiziológiás sóoldatban szuszpendálunk, és a hidrogén-kloridos etanol adagolását 30 perccel megelőzően orálisan adjuk be az állatoknak. '
A kontroll csoport - A kezelt csoport Gátlás % » átlagos léziós indexe - átlagos léziós indexe χ j θθ A kontroll csoport átlagos léziós indexe
A gyomorsav kiválasztás gátlásában kifejtett hatást és a gyomornyálkahártyának hidrogén-kloridos etanollal szemben való védelmében elért hatást az
V. táblázatban mutatjuk be.
V. táblázat
A példa száma EDSo (mg/kg i.d.) Hatás a gyomorsav kiválasztásra ED5 0 (mg/kg p.o) Hatás ΗΟ-etanollal kiváltott fekélyre LD5o (mg/kg p.o) (egérben)
30. 2,4
31. 4,0 6,8
32. 3,8 — —
33. 15,5
35. 9,3 3,4 >1300
37. 12,3 —
38. 3,5 1,1 —
39. 4,4 7,7 —
41. 5,0 1,4 >1300
43. 36,0 3,7 —
44. 5,6 0,3 —
46. 5,3 2,8 >2000
47. '7,8. 4,5 —
48. 3,8 —
49. - 2,3 —
53. 6,4 - -
3. Vizsgálati példa
Aszpirinnel indukált fekély ellen kifejtett hatás
220 g körüli testtömegű, 24 órán át éheztetett Sprague-Dawley törzsbe tartozó hím patkányok piloruszát éteres anesztézia mellett elkötjük, és a vizsgálandó gyógyszereket a duodenumukba visszük. Az éteres anesztézia hatásának megszűnése után 1%-os CMC-ban szuszpendált aszpirint adunk be 150 mg/ /testtömeg kg mennyiségben az állatoknak. 5 óra múlva éteres anesztézia mellett eltávolítjuk a gyomrukat, a gyomorba 10 ml 2%-os formaiint injektálunk és a gyomrot 15 percre 2%-os formalinoldatba merítjük, ezután a gyomrot a nagyobb görbület mentén felvágjuk és tízszeres, nagyítású mikroszkóp alatt megmérjük a gyomor mirigyes részén keletkezett sérülések hosszát, és az egy patkányon mért sérülések hosszát, és az egy patkányon mért sérülések hoszszából (mm) meghatározzuk a sérülési indexet. Az ED5o értéket az előbbiekben ismertetett módon határozzuk meg.
4. Vizsgálati példa
Indometadnnal kiváltott fekély elleni hatás
Sprague-Dawley törzsből származó 200-220 g testtömegű, hím patkányokat 24 órán át éheztetünk, majd 30 mg/kg, 1%-os CMC-ban szuszpendált indometacint adunk be szubkután az állatoknak. 5 óra múlva gyomrukat éteres anesztézia mellett eltávolítjuk, majd a 3. vizsgálati példában, az aszpirinnel kiváltott fekély elleni hatás vizsgálátánál leírt módon járunk el. Megmérjük a gyomor mirigyes részén keletkezett sérülések hosszát (mm), és az egy patkány gyomrán mért nyálkahártya sérülések hosszából meghatározzuk a sérülési indexet. A vizsgálandó szereket az indometadn adagolást megelőzően 30 perccel adjuk be. Az EDSO értéket az előbbiekben ismertetett módon határozzuk meg.
5. Vizsgálati példa
Ghosh és Schild patkányok (módszerek)
200-250 g testtömegű hím, Sprague-Dawley törzsbe tartozó patkányokat 24 órán át a tápláléktól megfosztunk, de vizzel ad libitum ellátunk. Az állatok gyomrát ezután uretán anesztézia mellett (1,25 g/kg, i.p.) középvonali bemetszéssel kiemeljük, és a gyomorba (.Torestomach) pilietilén kanült helyezünk. Egy másik kanült a duodénumon keresztül helyezünk a gyomorba és a helyéhez a pilorus körüli kötéssel rögzítjük. Ügyelünk arra, hogy a kötés ne élje az ereket és az epe-, illetve hasnyálmirigy-vezetéket. A gyomrot perisztaltikus szivattyú segítségével 1 ml/perc sebességgel áramló fiziológiás sóoldattal öblítjük át. A gyomorhoz („forestomach'’) és a pilorushoz erősített kanülökhöz kötött bevezetőés elvezetőcsöveket egy olyan tartályba helyezzük, amelybe üveg pH-elektródát helyezünk. A titrálást luminál jelenlétében pH 7,0-ig végezzük pH-stat módszerrel (comtite-8, Hiranuma), 0,1 n nátrium-hidroxidnak 100%-os oxigénatmoszférában a tartályba való adagolásával. A savtermelést a rekorderen folyamatosan nyomonkövetjük. A farok vénájába 2 ml/ /óra sebességgel hisztamin x 2 HCl-t (5 mg/kg/óra) adunk be. A felfokozott savelválasztás stabilizálódása után (90 perc - 2 óra) a vizsgálandó anyagokat 0,5% CMC-ban vagy Tween 80-as sóoldatban felszuszpendáljuk és intraduodenálisan beadagoljuk. A savtermelést pekvivalens/30 perc értékben adjuk meg a vizsgált szer (30 mg/kg i.d.) beadása előtt és azt követően, 90—120 perc, a maximálisan felfokozott kiválasztás alatt, és a kiválasztásnak a szer által való visszaszorítását a szer adagolást megelőző adagos savtermelés %-ában adjuk meg.
Az eredményeket az úgynevezett párosított Student t próbával elemeztük.
-161
198.296
6. Vizsgálati példa c
Stressz által kiváltott fekély elleni hatás
Sprague-Dawley törzsből származó 240-260 g testtömegű hím patkányokat 24 órán át éheztetünk, majd beadjuk nekik a vizsgálandó szert és 30 perc múlva .stressz ketrecbe” helyezzük őket, és stresszt jQ váltunk ki náluk azáltal, hogy szegycsontjuk kardnyúlványáig 23 °C-os vizet tartalmazó víztartályba merítjük őket. 5 óra múlva éteres anesztézia mellett eltávolítjuk az állatok gyomrát, majd a 3. vizsgálati példában, az aszpirinnel kiváltott fekély elleni hatás vizsgálatánál leírt módon járunk el. Az egy patkány 15 gyomrának mirigyes részén mért össz-nyálkahártyasérülések hosszát (mm) adjuk meg léziós indexként. Az EDS o értéket az előbbiekben ismertetettek szerint számítjuk.
7. Vizsgálati példa
Nyombélfekélyt gátló hatás
Sprague-Dawley törzsből származó 200-220 g testtömegű hím patkányokat 24 órán át éheztetünk, majd Tween 80-at tartalmazó sóoldatban szuszpendált indometacint és 10%-os zselatin oldatban oldott hisztamin x 2HG-t adunk be nekik az alább következő időrend szerint:
Hisztaminnal és indometacinnal kiváltott nyombélfekély
Gyógy- IND. HIS.
szer 5 mg/kg 40 mg/kg po. s.c, se.
V——Ά perc .30 perc 2,5 óra
HIS.
mg/kg s.c·
-JL —
2,5 óra
HIS. Leölés 40 mg/kg
2,5 óra
Ezután, a vizsgálandó szer beadásától számított összesen 8.5 óra múlva éteres anesztézia mellett eltávolítjuk az állatok gyomrát és duodenumát, majd ezekbe 2%-os formaiint injektálunk. A gyomrot és a duodenumot 15 percre 2%-os formalinoldatba merítjük, majd a nagyobb görbület mentén felvágjuk a gyomrot a duodenális részig és a korpuszon, antrumon és duodénumon keletkezett nyálkahártya sérülések számát és területét (lineáris fekély esetén a hosszát) tízszeres nagyítású sztereoszkóp mikroszkóp alatt meghatározzuk. A patkányonként mért károsodott területek összegét (mm2) adjuk meg léziós indexként. Az EDjo értéket az előzőekben ismertetett módon számítjuk ki.
A találmány szerint előállított vegyületek különböző fekély-modellek esetén kifejtett fekély-gátló hatását és toxikus hatását számszerűen a VI. táblázatban mutatjuk be.
VL táblázat
A példa Aszpi- Indome- Stressz Nyombél- LD50
száma rinnel tacinnal kiváltott fekély ellen kifejtett hatás által fekély (mg/kg, p.o.) (patkány- ban)
12. 0,8 0,7 5,3 0,6
17. 1,0 4,2 1,0 >2856
8. Vizsgálati példa
A toxicitás vizsgálata
A toxicitás vizsgálatára a vizsgálandó vegyületeket 0,5% CMC-ban szuszpendálva orálisan adagoljuk 5 vagy 6 hetes hím ddY törzsbe tartozó egereknek (azaz csoportonként 5 egérnek) az MLD (minimális letális dózis) meghatározására.
Á különböző fekély-modelleken kifejtett fekély ellenes hatásra és a toxi dtásra vonatkozó eredményeinket a Vll. táblázatban ismertetjük.
-171
198.296
VI1. Táblázat
A vegyület száma R1 R2 30 mg/kg p gátlás % Hatás a HQ-EtOH-lal kiváltott fekély ellen .o. EDSO mg/kg p.o. Savtermelés gátlása % 30 mg/kg i.d. mg/kg p.o. Stressz kiváltotta fekély gátlása, % MLD mg/kg p.o.
1. (c) képletű csoport • H 100 5,9 53 79 > 1300
2. (c) képletű csoport ch3 99 - 47 88 -
3. (bb) képletű csoport H 100 28 57 - 1690
4. (bb) képletű csoport ch3 100 3,0 56 92 -
7. (o) képletű csoport H 94,8 - 46,6 - -
9. ciklohexil H 92,0 - 43,4 - -
10. ciklohexil ch3 99,2 - ·' - -
11. (p) képletű csoport H 100 5,8 50 (FDS0=3mg/kg p.o. ) 2856
12. (p) képletű esoport ch3 100 6,3 44 92 -
25. (z) képletű csoport H 95,5 - 62,8 - -
Referencia vegyület -c2h5 H 74 11,0 - - -
Amint az a táblázatban szereplő eredményekből látható az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó, R1 helyettesitőként 5- 10 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó 2-piridil-ecetsav-származékok kiváló fekélyellenes hatással bírnak, különösen jobb hatásúak, mint az Rl helyettesítőként rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Hjárás az (I) általános képletű 2-piridil-ecetsavezármazékok - a képletben
    R* jelentése 1—12 szénatomos, alkilcsoport, -(CHjjn-A csoport, ahol A jelentése adott esetben egy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3 9 szénatomos cikloalkilcsoport és n értéke 0 és 6 közötti egész szám, 3-7 szénatomos alkenilcsoport, 9-13 szénatomoe alkadienilcsoport, fenil-(l-5 szénatomos alkil)-csoport vagy indanilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben OH csoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3—10 szénatomos mono- vagy triciklusos dkloalkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilesoport, fenilcsoport.
    40 feni]-(14 szénatomos alkil )-cso port, difenil-(l —4 szénatomos alkil)-csoport, a nitrogénatomon 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített piperidilcsoport vagy piridil-0 —4 szénatomos alkil)-csoport — és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik eiőáilítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű addíciós terméket - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - ammóniával vagy (IV) általános képletű aminnal — ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és gQ kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savval kezeljük.
    (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
  2. 2. Eljárás az (1) általános képletű 2-piridil-ecetsavszármazékok - a képletben
    R1 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 3-7
    55 szénatomos alkenilcsoport, 9-13 szénatomos alkadienilcsoport, fenil-(1— 5 szénatomos alkil)-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben OH csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—10 szénatomos mono- vagy triciklusos cikloalkilcsoport, 2-5 szénatomoe alkenilcsoport, fenilcsoport, θθ fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, difenil-(l-4
    -181 szén atomos-alkil )-csoport, a nitrogénatomon 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített piperidilcsoport vagy piridil-(l -3 szénatomos alkil-csoport — és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (111) általános képletű addíciós terméket — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott - ammóniával vagy (IV) általános képletű aminnal ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savval kezeljük.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.08.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 01.13.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként 1—5 szénatomos nyílt láncú vagy 3-10 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
  5. 5. Az 1 igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként 2-5 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jelleme zve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként fenil csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.01. 13.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként 3-5 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként fenil-(1—4 szénatomos alkil)- vagy difenil-(1 4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 01. 13.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként a nitrogénatomon 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenil-(l —4 szénatomos alkil)-csoporttál helyettesített piperidilcsoportot vagy piridú-(l —4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
  10. 10. Eljárás gyomor-, nyombél· és nyelőcsőfekély kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal, jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű hatóanyagokat vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóikat — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1989.01. 13.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindu1 iisi anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.08.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként 1-5 szénatomos nyílt láncú vagy 3-10 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.08.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként 2-5 szénatomos hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve. hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (EJsőbbsége: 1985. 11.08.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőkén fenil csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve,' hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.08.)
  15. 15. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként 3—5 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 11.08.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy difenil-(1 4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyettesített (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 11.08.)
  17. 17. A 2. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesiTőként a nitrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített piperidilcsoportot piridil-(l—3 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően helyetteshett (IV) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1985. 11.08.)
  18. 18. Eljárás gyomor-, nyombél· és nyelőcsőfekély kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított (1) általános képletű hatóanyagokat vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóikat — a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve készítménnyé alakítjuk.
HU864620A 1985-11-08 1986-11-06 Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU198296B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60248970A JPH0680041B2 (ja) 1985-11-08 1985-11-08 ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43568A HUT43568A (en) 1987-11-30
HU198296B true HU198296B (en) 1989-09-28

Family

ID=17186095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864620A HU198296B (en) 1985-11-08 1986-11-06 Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (9)

Country Link
US (2) US4738977A (hu)
EP (1) EP0223512B1 (hu)
JP (1) JPH0680041B2 (hu)
AT (1) ATE78032T1 (hu)
CA (1) CA1300153C (hu)
DE (1) DE3685942T2 (hu)
ES (1) ES2042499T3 (hu)
GR (1) GR3005598T3 (hu)
HU (1) HU198296B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0680041B2 (ja) * 1985-11-08 1994-10-12 サントリー株式会社 ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
CA1330085C (en) * 1988-03-03 1994-06-07 Mitsuhito Okitsu 2-pyridylacetic acid derivative, preparation process thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5413630A (en) * 1993-12-13 1995-05-09 Xerox Corporation Colorant and ink compositions
WO2009028707A1 (ja) * 2007-08-31 2009-03-05 Fukuoka University 虚血性障害抑制剤
US7878272B2 (en) * 2008-03-04 2011-02-01 Smith International, Inc. Forced balanced system

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1147068A (en) * 1966-12-02 1969-04-02 Ici Ltd Phenyl-pyridine derivatives
FR2215210A1 (en) * 1973-01-16 1974-08-23 Smith Kline French Lab Thioamides - as gastric acid secretion inhibitors
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
JPH0680041B2 (ja) * 1985-11-08 1994-10-12 サントリー株式会社 ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬

Also Published As

Publication number Publication date
CA1300153C (en) 1992-05-05
EP0223512A2 (en) 1987-05-27
JPH0680041B2 (ja) 1994-10-12
DE3685942T2 (de) 1992-12-24
US4738977A (en) 1988-04-19
DE3685942D1 (de) 1992-08-13
EP0223512B1 (en) 1992-07-08
HUT43568A (en) 1987-11-30
ATE78032T1 (de) 1992-07-15
US4843083A (en) 1989-06-27
EP0223512A3 (en) 1988-08-31
GR3005598T3 (hu) 1993-06-07
JPS62108863A (ja) 1987-05-20
ES2042499T3 (es) 1993-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2235725C2 (ru) Производные имидазопиридина, способ их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты и способ лечения состояний, в которые вовлечено инфицирование h.pylori
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
EP3040331B1 (en) Tetrahydrocyclopentapyrrole derivative and preparation method therefor
US4520025A (en) Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
EP0516941B1 (en) Pyrazolopyridine compounds and processes for preparation thereof
SK142495A3 (en) Carbazole derivatives, process for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same and their use
JPS58219161A (ja) １，３−ジヒドロ−４−（１−ヒドロキシ−２−アミノエチル）−２ｈ−インド−ル−２−オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製造法、薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
HU198296B (en) Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS58206588A (ja) 抗潰瘍性２−グアニジノ−４−（２−置換−アミノ−４−イミダゾリル）チアゾ−ル類およびそれらの製造方法
FI64152B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)-aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner
JPH07278148A (ja) イミダゾピラゾール誘導体
JP5536050B2 (ja) Ｔｎｆの調節活性を有するフェニル−アルキルピペラジン
CS244145B2 (en) Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production
JPS591474A (ja) ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類
JPH0639471B2 (ja) 抗潰瘍性（アルキルジチオ）キノリン誘導体
EP0252422B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
JP2005506324A (ja) 抗炎症剤としてのアミノピロール化合物
JPS635025B2 (hu)
EP0133934A2 (en) Pharmacologically active 1,3,4-thiadiazol-(3,2-a)-thieno-(2,3-d)-pyrimidin-5-(H)one derivatives
EP0336561B1 (en) 2-pyridylacetic acid derivatives, preparations thereof, and compositions containing them
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
JPS63230670A (ja) 置換ピリジル酢酸誘導体
JPS61221189A (ja) 縮合２‐置換チアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628