HU198077B - Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates - Google Patents
Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates Download PDFInfo
- Publication number
- HU198077B HU198077B HU872656A HU265687A HU198077B HU 198077 B HU198077 B HU 198077B HU 872656 A HU872656 A HU 872656A HU 265687 A HU265687 A HU 265687A HU 198077 B HU198077 B HU 198077B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- oxy
- proline
- mmol
- oxopropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 194
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 123
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 15
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[methyl-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethyl]amino]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCN(C)CCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008548 L-prolines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 abstract description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 abstract 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 373
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 212
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- -1 acylaminoalkyl phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 154
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 152
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 109
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 109
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 69
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 45
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 35
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 28
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 24
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- XCFYSTUTBNWXLO-UHFFFAOYSA-N azanium;propan-2-ol;hydroxide;hydrate Chemical compound [NH4+].O.[OH-].CC(C)O XCFYSTUTBNWXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 19
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 19
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 16
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 14
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 14
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 11
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- CEWDTFLISAWJHG-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](O)C(O)=O CEWDTFLISAWJHG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- USGBKNFPBNWKDC-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-hydroxy-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USGBKNFPBNWKDC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 4
- UWIAJOBJUFETPK-UHFFFAOYSA-N CCCCC(P(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCC(P(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UWIAJOBJUFETPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrate Chemical compound N.O.O ZFSFDELZPURLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BLZXFNUZFTZCFD-IBGZPJMESA-N (2s)-2,6-bis(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BLZXFNUZFTZCFD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QETIVAFFIJQOPB-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C(NC(CCCC)P(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(CCCC)P(O)=O)C1=CC=CC=C1 QETIVAFFIJQOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZHPYYWXWJCEDCQ-ZDUSSCGKSA-N [(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexyl]phosphonic acid Chemical compound CCCC[C@@H](CP(O)(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZHPYYWXWJCEDCQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NECAPVKQUOAXSS-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-2-phenylethanamine Chemical compound COP(=O)(OC)C(N)CC1=CC=CC=C1 NECAPVKQUOAXSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTAIIGUSPCXLLN-UHFFFAOYSA-N CCCCC(N)P(O)=O Chemical compound CCCCC(N)P(O)=O MTAIIGUSPCXLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N COP(O)=O Chemical compound COP(O)=O QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEFFINAXGSNNQU-UHFFFAOYSA-N [2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(P(=O)O)CC1=CC=CC=C1 JEFFINAXGSNNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IXIUFMIMFVWCFS-UHFFFAOYSA-O (1-amino-2-phenylethyl)-hydroxy-oxophosphanium Chemical compound O[P+](=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 IXIUFMIMFVWCFS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FQCNOURLMNHAQN-UHFFFAOYSA-N (1-azaniumyl-2-phenylethyl)-hydroxyphosphinate Chemical compound OP(=O)(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FQCNOURLMNHAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXLHZVPLXEUPP-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-propylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CCCN1CCC[C@H]1C(O)=O CYXLHZVPLXEUPP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YTGMFJOGMPBPMS-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(morpholine-4-carbonyloxy)-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)OC(=O)N1CCOCC1)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTGMFJOGMPBPMS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- COOFECBQXGJZTA-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-6-(benzylideneamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCN=CC1=CC=CC=C1 COOFECBQXGJZTA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MWFJJOFIBGGADK-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-hydroxy-6-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCCCNC(=O)C(F)(F)F MWFJJOFIBGGADK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKGCFBNYQJDIGS-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=N1 OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLNNXGEQCSYGQ-UHFFFAOYSA-N 4-octylmorpholine Chemical compound CCCCCCCCN1CCOCC1 NMLNNXGEQCSYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHSSYIJWXAHCI-ZDUSSCGKSA-N COC([C@H](CCCCNC(OCC1=CC=CC=C1)=O)O)=O Chemical compound COC([C@H](CCCCNC(OCC1=CC=CC=C1)=O)O)=O UCHSSYIJWXAHCI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical class ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VSULGWZITIYPLP-UHFFFAOYSA-N [2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphonic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(P(O)(=O)O)CC1=CC=CC=C1 VSULGWZITIYPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KQQCTWHSWXCZHB-UHFFFAOYSA-N azane;propan-2-ol Chemical compound N.CC(C)O KQQCTWHSWXCZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNOWPFANCAMCE-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C[Si](C)(C)Br UCNOWPFANCAMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GBJGPDCPDUHNRP-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethylcyclohexane Chemical compound C1(CCCCC1)[CH-]C1CCCCC1 GBJGPDCPDUHNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMMOVZRXLNVNBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminohexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(N)C(=O)OC FMMOVZRXLNVNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIDXUHWUKTRQL-UHFFFAOYSA-N nickel palladium Chemical compound [Ni].[Pd] BSIDXUHWUKTRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- KHXLYFSTSOVKSI-UHFFFAOYSA-N nitromethanamine Chemical compound NC[N+]([O-])=O KHXLYFSTSOVKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005538 phosphinite group Chemical group 0.000 description 1
- RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N phosphinous acid Chemical compound PO RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- YYWDAAILKHBAER-UHFFFAOYSA-M potassium;carbonic acid;hydrogen sulfate Chemical compound [K+].OC(O)=O.OS([O-])(=O)=O YYWDAAILKHBAER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical class [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124591 thiazide-type diuretic Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Á találmány tárgya eljárás az I általános képietű, új acil-amino-alkil-foszforsav-származékokkal helyettesített L-prolin-származékok és sóik előállítására.
Az I általános képletben
X jelentése L-prolincsoport vagy 1—4 szénatomos alkil észtere,
Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos amino-alkilcsoport;
R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l —3 szénatomos)-alkílcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport H2N— -(CH2)2_6 csoport vagy Q-NH-(CH2)2_6 általános képietű csoport, amelyben Q 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, benziloxi-karboniívagy amidinocsoport;
R24 jelentése aminocsoport, R25—CO-NI1- vagy R2S—CO—0— általános képletü csoport, amelyben
R25 3 —8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-, morfolino- vagy terc-butoxi-csoport és n értéke 0 vagy 1.
A 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (A) általános képietű vegyületeket — a képletben Rj jelentése alkilcsoport, helyettesített alkiléncsoport — mint angiotenzin konvertáló enzim inhibitorokat írják le.
A 4 555 506 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a (B) általános képietű vegyületek - amelyek képletében Rt jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, illetve aralkil- vagy heteroalkilén-csoport - angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok.
Jelen találmány tárgya, a legtágabb értelemben véve, eljárás az I általános képietű aminosav-, illetve aminosav-észter-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány értelmében egy olyan általános képietű vegyületet, amelynek képletében R24 jelentése egy R25—CO—NH— általános képietű csoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy II általános képletü vegyületet — ahol R3 jelentése egy észterképző csoport, például metilcsoport, és az X szimbólum meghatározásában szereplő L-proIin szintén metil-, etil- vagy más észtere — egy III általános képietű acilezett α-aminosavval reagáltatunk trietil-amin jelenlétében. A reagáltatást valamilyen kondenzálószer, például diclklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol segítségével, vagy a III általános képietű aminosav valamilyen aktivált formájával, például savkloriddal, vagy valamilyen például pivaloil-kloriddal előállított vegyes anhidridjével, vagy valamilyen, például p-nitro-fenollal képzett aktív észterével végezzük. Az R3 és X észteresített csoportok általános ismert módon kivitelezett eltávolítása után a kívánt I általános képietű disavat kapjuk.
Egy olyan II általános képietű foszfinil-vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, úgy állíthatunk elő, hogy egy IV általános képietű foszfinsavat egy V általános képietű hidroxi-alkanoil-aminosavval - a képletekben Prot jelentése valamilyen aminvédő csoport, például bcnzil-oxi-karbonil-csoport. és az X 2 szimbólum definíciójában valamilyet; könnyen eltávolítható észter típusú védőcsoport, például benzilcsoport van — összekapcsolunk. Célszerűen a kapcsolást valamilyen kondenzálószer segítségével, például diciklohcxil-karbodiimiddel vagy (dimctil-amino)piridinnel végezzük. A kapott foszfinsav-észtert ezután nátrium-metaper jodáttaí oxidáljuk VI általános képietű foszfiníl-származékká.
A VI általános képietű közbenső termékből úgy állítjuk elő a II általános képietű vegyületet, hogy először eltávolítjuk az észteresítő csoport, amit abban az esetben, ha inetil- vagy benzilcsoport, végezhetünk lítium-hidroxiddal, majd a kapott disavat diazo-metánnal dimetil-észterré alakítjuk, és végül eltávolítjuk a védőcsoportot, amelyet abban az esetben, ha Prot jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, például hidrogénezéssel végezhetünk. Egy olyan II általános képietű foszfinil-vegyületet, ahol n értéke i, Vll általános képietű foszfonsavklorid-észterből és V általános képietű hidroxi-alkanoil-aminosavból — amelyek képletében Prot jelentése egy aminvédő csoport, például benzil-oxi-karbonil-csoport, cs az X szimbólum meghatározásában valamilyen észteresítő' csoport, például etilcsoport van — állíthatunk eu. A Prot védőcsoport eltávolítása után, amelyet például hidrogénezéssel végezhetünk, kapjuk a II általános képietű terméket.
A VII általános képietű foszfonsavklorid-észterek előállítását a 4 555 506 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték. Ennek értelmében úgy járnak el, hogy például egy VIII általános képietű vegyületet trietil-amin jelenlétében p-toluolszulfonil-kioriddai reagáltatva először egy IX általános képietű vegyületet - ahol Ts jelentése p-toluolszulfonil-csoport — állítanak elő. A IX általános képietű védett amint ezután die til-fősz fát nátriumsójával, majd ezt követően 48 %-os hidrogénbromiddal reagáltatva X általános képietű foszfonsavszármazék keletkezik,amelyet vizes nátrium-hidroxidoldat jelenlétében benzil-oxi-karbonil-kloriddal alakítanak XI általános képietű vegyületté, ahol Prot jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport. Diciklohexil-karbodiimid vagy (dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy
XII általános képietű alkohollal reagáltatva, vagy egy
XIII általános képietű vegyülettel — ahol hal jelentése bróm- vagy klóratom — reagáltatva, valamely XI általános képietű vegyületből XIV általános képietű észter keletkezik, amelyből azután foszfor-pentakloridda! vagy szülFmil kloriddal állítható elő a VII általános képietű közbenső termék.
Az I általános képietű vegyületeket, amelyek képletében R24 jelentése egy R25-CO-NJI- általános képietű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy XV általános képietű foszfonsavat kapcsolunk össze egy V általános képietű hidroxi-alkanoil-aminosav-észterrel. Célszerűen a kapcsolást valamilyen kondenzálószer, példán! diciklohcxil-karbodiimid vagy karbonildiimidazol jelenlétében, vagy a XV általános képietű sav aktivált formájával hajtjuk végre.
A XV általános képietű foszfonsavak előállítása XVI általános képletü foszfonsav-dimetil-észterekből valamilyen 111 általános képietű acilezett a-ainlnosavval történhet trietil-amin jelenlétében. Amint azt korábban mái leírtuk, a reakciót ebben az esetben is
198 077 valamilyen kondenzálószer segítségével, vagy a III általános képletű aminosav aktivált formájával végezzük. Az így kapott dimetil-észtert ezután metiléndikloridban (trimetil-szilil)-bromiddal alakítjuk XV általános képletű foszfonsawá.
A XVI általános képletű foszfonsav-diinetil-észterek, amelyek képletében n értéke 1, XI általános képletű vegyületből állíthatók elő, amelyet először diazometánnal reagáltatunk, majd hidrogénezéssel eltávolítjuk a benzil-oxi-karbonil-csoportot.
Egy olyan XVI általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, úgy állíthatunk elő, hogy egy IV általános képletű foszfmsavat nátrium-metaper jodáttal XVII általános képletű foszfonsawá oxidálunk, azt diazo-metánnal dimetil-észterré alakítjuk és végül a védő benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk.
Egy V általános képletű hidroxi-alkanoil-aminosavat előállíthatunk oly módon, hogy egy XIX általános képletű karbonsavat reagáltatunk egy XX általános képletű aminosav-észterrcl, amelynek képletében, illetve az X szimbólum meghatározására szolgáló általános képletben R6 jelentése egy könnyen eltávolítható védőcsoport, például benzilcsoport. Kedvező, ha a XX általános képletű aminosav hidroklorid sóját reagáltatjuk, és a reakciót trietil-amin és diciklohexilkarbodiimid jelenlétében végezzük.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében RM egy R25-CO-O- általános képletű szubsztituenst szimbolizál, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXV általános képletű savat kapcsolunk egy II általános képletű foszfinil-származékhoz trietilamin jelenlétében. A kapcsolást végezhetjük kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy karbonil-diimldazol jelenlétében, vagy eljárhatunk úgy, hogy a XXV általános képletű karbonsavat először valamilyen aktív származékká, például pivaloi-kloriddal vegyes anhidriddé, vagy p-nitro-fenollal aktív észterré, vagy csak egyszerűen savkloriddá alakítjuk. Az észteresítő csoportokat a szokásos módszerek valamelyikével eltávolítva, megkapjuk a kívánt I általános képletű disavat.
A felsorolt kémiai reakciókban résztvevő vegyületekben a hidroxil- és aminocsoportokat a kapcsolási reakciók során védeni kell. Megfelelő védöcsoportok például a benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, triiluor-acetil-, benzil-, benzhidril-, tritil-, ftalidil- és még számos más csoport.
A védőcsoportok eltávolítása a reakció befejeztével történhet hidrogénezéssel, savas hidrolízissel, vagy más általános ismert módszerrel.
A molekula foszfornál részét tekintve, előnyös, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek képletében
Rí jelentése 1—4 szénatomos elágazó vagy elágazatlan láncú alkilcsoport, H2N—(CH2)!_4 képletű csoport;
R2 jelentése 1—4 szénatomos elágazó vagy elágazatlan láncú alkilcsoport, benzil-, fenetilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése 1-4 szénatomos elágazó vagy elágazatlan láncú alkilcsoport, ilh ve II2N-CH2)2_6 képletű csoport;
R24 jelentése amino-, vagy (terc-butoxi-karbonil)amino-csoport, illetve R25-CO-NH- vagy R2S—CO—O— általános képletű csoport;
R25 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilés ciklohexilcsoportok bármelyike, illetve tnorfolinoesoport;
A legjelentősebb vegyületek képletében n értéke 0;
Rj jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport;
R2 jelentése metil-, n-butil- vagy benzilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy litiuinion;
R4 jelentése metil-, η-butil-, 4-amino-butil-, 4-(acetil-amino)-butil-csoport;
Rm jelentése amino-, ciklopropánkarbonil-amino-, ciklobutánkarbonil-amino-, ciklohexánkarbonilamino-, cikloheptánkarbonil-amino-, (morfolinokarbonil)-amino-, (terc-butoxi-karbonil)-amino, illetve (morfolino-karbonil)-oxi-csoport lehet.
Azok az 1 általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében az R3 hidrogénatomot jelent, illetve X L-prolincsoport, szerves vagy szervetlen bázisokkal különböző sókat képeznek. A felhasználás szempontjából előnyösek a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott, nem toxikus sók, azonban a termék elkülönítése vagy tisztítása alkalmával más sók is számításba jöhetnek. Így például gyógyszerkészítményekben használatos sók az alkálifémek sói: nátrium-, kálium- vagy lítiumsók, az alkáliföldfémek sói: kalcium- vagy magnéziumsók, illetve az aminosavakkal, például argininnel vagy lizinnel képzett sók. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a vegyület sav formáját ekvivalens mennyiségű bázissal, amely a kívánt iont szolgáltadat, vagy olyan közegben reagáltatjuk, amelyből a só kicsapódik, vagy vízben reagáltatjuk, és a terméket liofilizáljuk.
Amint az az előzőekből kiderül, az I általános képletű vegyületek X szimbólummal jelölt aminosavészter része L-konfigurációjú. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, három aszimmetriacentrumot tartalmaznak a molekula foszfonsav részében, amelyeket a képletben csillaggal jelöltünk. További aszimnictriacentrum található azokban a molekulákban, amelyek észterek. így tehát, egy 1 általános képletű vegyület előfordulhat diasztereomer vegyület formájában, vagy diasztereomerek keverékeként. Az előzőekben leírt eljárások során kiindulási vegyületként ugyancsak alkalmazhatunk racemátokat, enantiomereket vagy diasztereomereket. Ila az előállított tennék diasztereomer vegyületek keveréket, akkor azokat általánosan alkalmazott kromatográfiás módszerekkel, vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk szét.
Ha az I általános képletű vegyületek monoszubsztituált gyűrűs aminosavszármazékot tartalmaznak, akkor cisz-transz izomériával is számolnunk kell. A végtermék konfigurációja minden esetben az V általános képletű kiindulási vegyületek konfigurációjától függ.
198 077
Az I általános képletű vegyületek, illetve gyógyszerként alkalmazható sóik alacsony vérnyomást előidéző hatásúak. Gátolják az angiotenzin I. dekapeptid átalakítását angiotenzin ΙΙ.-vé, és így .csökkentik, vagy teljesen kizárják az angiotenzinnel kapcsoiatba hozható magas vérnyomást. Angiotenzinogénből — egy a vérplazmában található pszeudoglobulin — egy enzim, rcnin hatására keletkezik angiotenzin I, amelyet egy másik enzim, az angiotcnzln-kouvcrtáló enzim (ACE) alakít angiotenzin ΙΙ-vé. Ez utóbbi egy aktív vérnyomást növelő hatású anyag, amely feltételezések szerint közvetlen okozója a magasvérnyomás-betegség némely, az emlősökben, például emberben is fellelhető formájának. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beavatkoznak angioternzinogén -> -> (renin) -+ angiotenzin I. -► angiotenzin II. folyamatba azáltal, hogy gátolják az angiotenzin-konvertáló enzim működését, és így csökkentik vagy megszüntetik a vérnyomást növelő hatású anyag, az angiotenzin II. keletkezését. Ennek következtében, ha valamilyen emlős fajhoz tartozó egyedet, például embert, aki angiotenzinnel összefüggésbe hozható magasvérnyomás-betegségben szenved, olyan gyógyszerrel kezelünk, amely egy, vagy több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaz, gyógyulást, illetve a betegség súlyosságának enyhülését érhetjük el. Egyetlen adagban, vagy előnyösen a napi adagot 2—4 részre osztva, testtömeg kilogrammonként, naponta 0,1-100 mg, előnyösen 1—50 mg anyag beadásával érhetjük el a vérnyomás csökkenését. Előnyös, ha a vegyületet szájon át adjuk, de az emésztőrendszer megkerülésével történő adagolás, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneáiis injekció is alkalmas kezelési mód. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket magasvérnyomás kezelésére kombinálhatjuk vizelethajtó szerekkel is. A kombinált gyógyszert, amely egy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet és valamilyen vizctlcthajtó szert tartalmaz a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségben — a teljes napi adag a találmány szerinti vegyületből 30—600, előnyösen 30—330 mg, a vizelethajtó szerből mintegy 15—300, előnyösen 15-200 mg — alkalmazhatjuk az arra rászorulók kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kombinálhatunk a tiazid típusú vizetlethajtó szerek, például klorotiazid, hidrokíoritiazid, fiumetazid, hidroflunretazid, bendrofiumetazid, nretilklotiazid, triklórmetiazid, politiazid és benztiazid, továbbá az etakrinsav, ticrynafen, klórthalidon, furosemid, musolimid, bumetanid, triamterén, amilorid és spironolakton, valamint ezek sói.
A vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazásra kerülő I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények kiszerelési formája lehet: orális kezeléshez tabletta, kapszula vagy elixír, illetve parenterális kezeléshez steril oldat vagy szuszpenzió. Az I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények egységnyi mennyiségét 10—500 mg hatóanyagból és a gyógyszerek készítésénél általánosan alkalmazott hordozó, kötő, konzerváló, stabilizáló, valamint ízesítő anyagokból állítjuk elő, amelyeket végül jól adagolható gyógyszerré fonnálunk. Ezek a keverékek, illetve készítmények a hatóanyagot olyan mennyiségben tartalmazzak hogy egy 'Regfelelő adagjukban az a fenti Iratáról, <özé essék.
A találmány szerinti eljárást ?.z alábbi példákon mutatjuk be. A továbbiakban ah irnérsékletet mindig °C-ban adjuk meg, a HP-20 jelö'es pedig egy porózus, térhálós, polisztirol-divinil-bensol gyantára vonatkozik.
1. prlda l-[(SS-2-[[{l-[[(S)-6-Aini)io-2-{(ciklobiitá;ikarbonil)-amino]-l-oxo-hexil\-amino]-pentil]-hidroxl· foszfinil]-oxi]-l-oxo-propill-L-pzolin
a) [l-[(Difem!-metiIJ-amino}-pentil]-foszfinsav g (0,296 mól) 50%-os vizes foszfinsavat 100 ml 1,4-dioxánban oldunk, és erélyes keverés közben, egyszerre, 0,296 mól (dircnil-mclil)-amin 100 ml 1,4-dioxános oldatához adjuk. Az így kapott meleg oldatból a só perceken belül kikristály asodik. Lehűtés után szűrjük, és ilyen módon 67,5 g (diffenil-metil)-aminfoszfinátot kapunk, amely 171-173 °C-on olvad.
6,25 g (24 mmól) (dircnil-nietil)-amin-foszfinát és 20 ml (190 mmól) frissen desztillált valeraldehid elegyét 65-70 °C-on 15 percen át melegítjük. A kapott félig szilárd masszát ezután etanollal 75 ml-re hígít juk, és a kivált szilárd anyagot szűrjük, majd mossuk dietil-éterrel. Ilyen módon 3,8 g [l-[(difenil-metil)aminoj-pentilj-foszfinsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 203—205 °C (az olvadék zavaros).
b) (l-Ammo-pentil)-fo$zfinsav g (15 mmól) [l-[(difenil-metil)-amino]-pentil]foszíínsav, 5 ml anízoi és 50 ml trifluor-ecetsav elegyét argongáz atmoszférában visszacsepegő hűtő alatt egy órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután 1Ű0 ml víz és 100 ml dietil-éter Hegyére öntjük, elválasztjuk a két réteget, majd a vizes fázist szűrjük és vákuumban bepároljuk, úgy, hogy az oldószernyomok eltávolítása végett néhányszor etanolt desztillálunk le a maradékról. A kapott fehér, szilárd terméket acetonitriliel cldörzsöljük, majd vákuumban éjszakán át szárítjuk. Az így nyert (l-amino-pentil)-foszfinsav tömege 1,49 g.
c) [/-[[(Benzil-oxi)-karbonil}-amino]-pentil\-foszfinsav
1,95 g (12,9 mmól) (l-amino-pentii)-foszfinsavat feloldunk 50 ml vízben, és az oldat pH-ját 2,5 N nátrium-hidroxid-oldattal 95,0-re állítjuk. Lehűtjük 0°Cra, és kis részletekben 1,95 ml (2,2 g; 12,9 mmól) benzil-(kiór-formiát)-ot adunk az elegyhez, miközben további nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az oldat pll-ját 9,5-ön tartjuk, majd végül ezen a pH értéken, 0 °C hőmérsékleten, 2,5 órán át kevertetjük, ezután az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd tömény sósavval pH 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítve
198 077 nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék 2,93 g [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]aminoj-pentilj-foszfinsav.
d) l-[(S)-2-Hidroxil-l-oxo-propil]-L-prolin-benzil· észter
1,7 g (15,0 mmól) nátrium-laktát, 3,7 ml (1,1 ekvivalens) (difenil-foszforil^-azid és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez 0 C hőmérsékleten olvadó jég), argongáz atmoszférában 2,1 ml (1,0 ekvivalens) trietil-amint és 3,6 g (15,0 mmól) L-pro!in-benzilészter-nionohidrokloridot adunk. 24 óra múlva az elegyet etil-acetát és víz keverékére öntjük, majd elválasztás után a vizes fázist mégegyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ezután mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldatta!, nátrium-klprid-oldattal, majd bepároljük. A maradék tömege 5 g, amit 130 g szilikagélen kromatografálunk etil-acetát-hexán 1 :1 arányú elegyét alkalmazva eluensként.
Ilyen módon, bepárlás után 2,5 g fehér kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 86—88 °C (diizopropil-éter). Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél rétegen, etil-acetáttal kifejlesztve, Rf= 0,4.
e) l-[(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxij-karboml}-amino}pentií]-hidroxi-foszflmí]-oxi]-l-oxo-propil]L -prolin-benzil-ész tér
Argongáz atmoszférában 2,55 g(9,2 mmól) 1-[(S)2-hidroxi-l -oxo-propil]-L-prolin-benzil-észtert és 3,93 g (13,9 mmól) [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]pentilj-foszfinsavat 50 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Hozzáadunk 2,84 g (13,8 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 470 mg (3,8 mmól) (dimetil-amino)-piridint, majd az elegyet 6 órán át kevertetjük. Ezután további 2 g diciklohcxil-karbodíimidet adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést éjszakán át. Másnap a dicikiohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrlethez etil-acetátot adunk és mossuk egymás után 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal. Ezután ismét megszűrjük, hogy a diciklohexil-karbamid maradékát eltávolítsuk, majd vákuumban bepároiva sárga olajat kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk. Az eluens hexán-etilacetát 3 :2 arányú elegye, amelyből 50 ml-es frakciókat szedünk, és a 9—21 frakciókat vákuumban bepárolva 3,61 g tiszta, színtelen olajos terméket kapunk. Az olajat feloldjuk 50 ml 1,4-dioxánban és hozzáadunk 2,5 g (11,7 mmól) kálium-metapcr jodádot 30 ml vízben oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertetjük, majd etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyított víz elegyére öntjük, elválasztjuk, és az etil-acetátos' fázist előbb nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal összerázva elszíntelenítjük, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítva és bepárolva az oldatot, olajos terméket kapunk.
A fenti olajos nyersterméket a lehető legkisebb mennyiségű etil-acetátban feloldjuk, és hozzáadjuk
1,4 g (9,2 mmól) amino-adamantán 50 ml dietil-éteres oldatát. A kivált szilárd terméket többször eldörzsöljük hexánnal, majd etil-acetát és 1 N sósav elegyére öntjük. Elválasztás után az etil-acetátos fázist mossuk nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 600 mg terméket kapunk.
Az etil-acetát és dietil-éter keverékéből álló fázist, valamint a hexános mosóoldatot, amellyel a szilárd terméket eldörzsöltük összeöntjük és bepároljuk. A kapott olajat ezután feloldjuk 500 ml telített nátrinin-hidrogén-karbonát-oldatban és néhányszor kimossuk dietil-éterrel, hogy a nem poláros szennyezéseket eltávolítsuk. A vizes és dietil-éteres fázis között egy olaj válik el, amelyet a vizes fázissal együtt megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,2 g tiszta olajat kapunk. Ezt a terméket az előzőleg izolált anyaggal egyesítve, összesen 1,8 g l-[(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-Lprolin-benzil-észterhez jutunk.
f) l-[(S}-2-[[(l-amino-pentil)-hidroxi-foszfinil]-oxi]1 -oxo-propil]-L-prolin
Az e) pontban leírt benzil-észtert, amelynek tömege 1,8 g (3,2 mmól) feloldjuk 50 ml metanolban és 280 mg 10%-os csonlszcncs palhídium-liidroxid katalizátort adunk hozzá. Ezután az elegyet hidrogéngáz atmoszférában 6 órán át kevertetjük, majd celiten átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott termék fehér, szilárd halmazállapotú l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin,
g) jV6 [(Beiizil-oxij-karbonili-bF-ciklobutánkarbonilL-lizin
4,73 g (16,9 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-Llizint 50 ml acetonitrilben szuszpendálunk. Hozzáadunk 18,5 ml (17,92 g; 69,9 mmól) bisz(trimctilszilil)-trifluor-acetarnidot, majd az elegyet argongáz atmoszférában 45 percen át kevertetjük, mialatt homogénné válik. Ezután 5 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 15 perc alatt 2,02 g (17 mmól) ciklobutánkarbonil-klorid 10 ml tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertetjük, majd vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagél; izopropanolaimnónium-hidroxi-víz = 7 :2 :1) ellenőrizzük a termékkeletkezését (Rf=0,62).
Ha a reakció lejátszódott, az elegyet etil-acetát és víz keverékére öntjük, majd az etil-acetátos oldatot bepároljük, és a kapott olajat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldalban feloldva etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot ezután tömény sósavval pH 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal extruháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva, ?najd vákuumban bepárolva 5,46 g N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklobutánkarbonil-L-lizint kapunk.
-5198 077
h) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil] amino]-2-(ciklobutánkarboml-ammo)-1-oxohexil}-amino]-pentil]-hidroxi-foszfmil\-oxi]l-oxo-propil\-L-prolin
304 mg (0,9 mmól) l-[(&)-2-[[(l-amino-pentil)hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint szililezünk úgy, hogy argon atmoszférában 1,55 g (6 mmól) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal 3 ml acetonitrilben addig kevertetjük, amíg homogén oldatot kapunk (hozzávetőlegesen 1 óra).
362 mg (1 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2ciklobután-karbonil-L-lizint 1 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 2 mmól N-metil-morfolint és argongáz atmoszférában —20 °C-ra hűtjük. Ezután izobutil-(klór-formiát)-ot adunk az elegyhez, aminek következtében fehér csapadék válik ki, és —20 °C hőmérsékleten 20 percen át kevertetjük. Ezt követően egyszerre adjuk az elegyhez a szililezett foszfonil-Lprolin-származékot, aminek következményeképpen az oldat hőmérséklete 0 °C-ra emelkedik. Gyorsan visszahűtjük —20 °C-ra, és 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, és végül, etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat keverékére öntjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mossuk nátriumklorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 670 mg fehér, szilárd anyag l-[(S)-2-[[[í-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-pcn til j-liidroxi-foszfiriil]-oxi]-l-oxo-propil]-Lprolin (vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1; Rf = 0,51) és a visszamaradt N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklobutánkarbonil-L-lizin (Rf = 0,71) keveréke.
i) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-Amino-2fciklobutánkarbonilamino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfmií]-oxi]-l -oxo-propil }-L-prolin
A h) pontban leírt módon kapott keveréket 25 ml metanolban oldjuk és 70 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adva az oldathoz 2 órán át légköri nyomású hidrogéngáz atmoszférában kevertetjük. Ezután a metanolos oldatot celiten átszűrjük és bepároljuk, aminek következtében feliér üvegszerű anyag marad vissza. Ezt az anyagot HP-20 adszorbensen kromatografáljuk úgy, hogy az eluálást víz és acetonitril 1 :1 arányú elegy ével, O-tól 100%-ig terjedő koncentrációgrádienst alkalmazva végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat a szennyezés nyomainak eltávolítása végett ismételten kromatografáljuk HP—20 adszorbensen, és ez alkalommal a gáridienselúciót víz-víz-acetonitril 7:3 koncentráció határok között végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és liofilizáljuk. Az így kapott 140 mg szilárd anyag l-[(S)-2-[[[l-[((S)-ő-amino-2-(ciklobutánkarbonil-ainlno)-l-oxo-hexil]-aminojpentilj-hidroxi-foszfinil]-oxij-l-oxo-propil]-L-prolin, amelynek olvadáspontja 215 °C és közben 100 °C-nál üvegszerű anyaggá alakul.
(aJD=—47,4 (c = 0,5; metanol).
Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz; Rf — 0,33.
2. példa
-[(Sf6-Ainino-2-ll[ 1 -[[(Sfó-amino ' f ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amin( -2-fcniletil]hidroxi-foszfinil]-oxi}-l -oxo-iiexif .-prolin
a) [l-[l(Benzil-oxi)-karbonil]-amino, 2-fenil-etil]fősz fin sav g (5,4 mmól) (l-amino-2-f iil-etil)-foszfinsavat 25 ml vízben szuszpendálunk, f 5C-ra hűtjük, és az oldat pH-ját tömény nátrium-h iroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Ezután az oldat pE ját további nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával :H 9,5 értéken tartva, 0,9 ml (1,08 g; 6,3 mmól) oei ?i!-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, és 3 órán át szoba'i únérséklctcn kevertetjük. A reakció befejeztével a lúgos oldatot dietiléterrel mossuk, majd megsavany juk, és a kivált fehér csapadékot szűrjük. Az így ktpott [l-[[(benzil-oxikarbonil]-amino]-2-fenil-etii]-foízfinsav Rf értéke a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során, amelyet szilikagélen jzopropanol-ammónium-hidroxidvíz = 7 :2 :1 oldószereleggyel végzünk, 0,75.
b) [l-[[(benzil-oxi)-karhonil]-ammo}-2-feml-etil}foszfonsav
Az előzőekben leírt módon kapott nyers foszfinsav-szármuz.ékot 5 ml víz és 5 ml 1,4-dioxán clcgyében oldjuk, és hozzáadunk 1,4 g (6,5 mmól) nátrlumperjodátot. Miután az elegyet éjszakán át kevertettük, híg sav és etil-acetát elegyére öntjük, elválasztjuk és az etil-acetátos fázist mossuk híg nátrium-hidrogénszulfit-oldallal, nátrium-klorid-oldattal, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrve és bepárolva 1,28 g [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-fenil-etil]foszfonsavat. kapunk, amely egy tiszta olaj, és vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; izopropanolammóniunvhidroxid-víz = 7 :2 :1) 0,30 Rf értéket mutat.
c) [l-[[(Benzil-oxi)-karbonil\-amino}-2-fenil-etil\foszfonsav-dimetil-észter
Az előző pontban leírt módon kapott foszfonsavszármazék 1 g-ját (2,98 mmól) 100 ml etil-acetátban felszuszpendáljuk, és diazo-metoi oldatot — amelyet úgy állítunk elő, hogy 2 g l-metíl-3-nitro-l-nitrozoguanidint 25 ml dietil-éterben 6 ml 40%-os káliumhidroxid-oldattal reagáltatunk — adunk hozzá részletekben mindaddig, amíg a szilárd anyag fel nem oldódik és a diazo-metán sárga színe már nem tűnik el. Ezután néhány csepp ecetsavval a diazometán felesleget elbontjuk, és az ctil-acctálos oldatot előbb telített nátrium-lúdrogén-karbonát-oldatlal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Szűrve és bepárolva 1,0 g [ 1 -[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-2-fcnil-etil]-foszfort sav-dimetilésztert kapunk, ami egy olaj és vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; hexán-aceton = 1 :1) az Rf értéke 0,18.
-611
198 077
d) (1 -amino-2-fenil-etil)-foszfonsav-dimetil-észter g (2,8 mmól) a c) pontban leírt módon előállított dimetil-észtert 100 ml metanolban feloldunk, 120 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátort adunk hozzá, és légköri nyomáson, hidrogéngáz atmoszférában 4 órán át kevertetjük. Az oldatot ezután szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 622 mg (l-ainino-2-fenil-etil)-foszfonsav-dimetil-észtert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxidvíz = 7 :2 :1; Rf = 0,76.
e) [7-[(/VÉ-((Benzil-oxil-karbonil\-N2-ciklobutdnkarbonil-L-lizil]-amino]-2-fenil-etil]-foszfonsavdimetil-észter
977 mg (2,7 mmól) az 1. példa g) pontjában leírt módon előállított N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-cikiobutánkarbonil-L-lizint 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és argongáz atmoszférában, 0 °C-on 0,45 ml (0,32 g; 3,2 mmól) trietil-amint, valamint 140 mg (1,1 mmól) (dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A kapott fehér szuszpenziót 1 óra hoszszat 0 °C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 622 mg (2,7 mmól) (l-amino-2-fenil-etll)-foszfonsav-dimetilésztert, 15 ml metilén-dikloridban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 72 órán át kevertetjük, majd etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat keverékére öntjük és elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist mossuk előnyösen 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd nátriumklorid-oldattal, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után visszamaradó olajat, amelynek tömege
1,5 g, 150 ml LPS—1 szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást aceton és hexán 1:1 arányú elegyével végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek a terméket tartalmazzák, bepároljuk, és ilyen módon tiszta olaj formájában 1,04 g [l-[[N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2ciklobutánkarbonil-L-lÍzil]-amino]-2-fenil-etil]-foszfonsav-dimeíil-észtert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva (szilikagél; acetonhexán = 1:1) a termék Rf értéke 0,14.
f) [l-[[N6-[(Benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklobutánknrbonil-L-lizil]-amino]-2-feniI-etil]-foszfonsav
1,04 g (1,81 mmól) az e) pontban leírt módon előállított dimetil-észtert 10 ml metilén-kloridban feloldunk és hozzáadunk 0,52 ml (605 mg; 3,96 mmól) trimetil-szilil-bromidot. A reakcióelegyet ezután argongáz atmoszférában éjszakán át kevertetjük, másnap vákuumban bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 15 ml 1,4-dioxán és 5 ml víz elegyében. 15 perc kevertetés után az oldatot bepároljuk, és a maradékról háromszor 20 ml acetonitrilt desztilláunk le, hogy a víz nyomait is eltávolítsuk. A kapott tennék 1,06 g narancssárga hab, [l-[[N6-[(benzin-oxi)-karbonil]-N2ciklobu tán-karbőnil-L-lizil]-amino]-2-feniI-etil]-foszfonsav. Vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; izopropanoí- ammónium-hidroxid- víz = 7:2:1) az Rf értéke 0,42.
g) /S)-6-Amino2-hiiroxi-hexánsav
18,3 g (0,1 mól, L-Iizin-monohidriklorid vizes oldatát átengedjük egy 500 ml térfogatú, 100—200 mesh szemcseméretű, hidroxil-ciklusban lévő AG 3-X4A ioncserélő gyantával töltött oszlopon és vízzel eluáljuk. A ninhidrinnel pozitív reakciót mutató frakciókat 100 ml (0,2 mól) 2 M kénsavval mcgsavanyítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyers L-lizin-diszulfátot feloldjuk 250 ml 10%-os kénsavban, és az oldathoz, amelyet egy 45—50 °C hőmérsékletű vízfürdőbe merítünk, cseppenként, mintegy 2 óra alatt hozzáadjuk 25,9 g (0,36 mmól) nátrium-nitrit 100 ml vízzel készített oldatát. Az adagolás végeztével az elegyet további
4,5 órán át 45—50 °C hőmérsékleten keverjük, majd a salétromossav feleslegét karbamiddal elbontjuk. Az oldatot ezután felöntjük egy 200 ml térfogatú, hidrogénion ciklusban lévő AG 50—X8 ioncserélő gyantával töltött oszlopra, és vízzel, majd hígított ammónium-hidroxid-oldattal (ammónium-hidroxidvíz = 1:3) eluáljuk. A ninhidrinnel pozitív reakciót mutató frakciókat bepárolva egy rózsaszínű, félig szilárd massza marad vissza, amelyet víz és etanol elegyéből átkristályosítva, fehér kristályok formájában 8,20 g (S)-6-amino-2-hidroxi-hexánsavat kapunk. A termék olvadáspontja 197—199 °C.
[ajp = —12,2° (c = 1,2; víz).
Vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva szilikagél; izopropanoí-ammónium-hidroxid-víz = = 7:2 :1) a termék (Rf = 0,16) mellett lizin nyomai (Rf = 0,12) is kimutathatók.
h) (S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil\-amino\-2-hidroxihexánsav
7,5 g (51,0 mmól) (S)-6-amino-2-hidroxi-hexánsavat feloldunk 50 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatban, majd jeges fürdővel 0 °C-ra hűtve, tömény sósavval az oldat pH-ját 10-re állítjuk.Ezután 8,4 ml (55,9 mmól) 95%-os benzil-(klór-formiát)-ot adunk az oldathoz, hozzávetőlegesen 15 percenként 1 ml-es részletekben. Az adagolás teljes időtartama alatt az oldat pH-ját
9,8-10,2 között tartjuk további 1 N nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával. Az adagolás végeztével, amikor az oldat pH-ja már nem változik, 0 °C hőmérsékleten további 45 percen át kevertetjük, majd dietil-éterrel mossuk az elegyet. Ezután a vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos extraktumot telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 13,5 g fehér nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből mégegyszer átkristályosítunk. A tiszta (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]2-hidroxi-hexánsav 79-81 °C olvadó fehér kristályokból áll, amelynek tömege 11,48 g.
[< = +4,5°;
{a]3M = +26,8° (c =1,1; kloroform).
Vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; ecetsav-metanol-metilén-diklorid =1:1 :20) Rf = 0,19.
-713
198 077
í) l-[(S/-6-[[(Benzil-oxi}-karbo)uIi-ainíno]-2-bidroxí1-oxo-hex il ]-L -proli n -benzil-ész tér
1,4 g (5,0 mmól) (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-2-hidroxi-hexánsav, 1,33 g (5,5 mmól) L-prolin-benzil-észter-monohidroklorid,0,76 ml (5,5 mmól) trietil-amin és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 0 °C-on (jeges fürdő) 0,71 g (5,26 mmól) 1-hidroxi-benzo-triazol-hidrátot és 1,08 g (5,23 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet ezután 3 órán át 0 °C-on, majd további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, és végül szűrjük. A szűrletct etil-aectáttal hígítjuk, majd egymás után mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot felvesszük szén-tetrakloridban és megszűrjük, hogy ezáltal a dicikiohexil-karbamid utolsó nyomaitól is megszabadítsuk a terméket, majd végül bepároljuk az oldatot. A nyersterméket 35 g Whatman LPS-1 szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2 :1 arányú elegyét alkalmazva eluensként A tiszta l-[(S)-6[[(benzil-oxi )-karbonil]-amino ]-2 -hidroxi- 1-oxo-hexiljL-prolin-benzil-észter színtelen, nagyon sűrű olaj, amelynek tömege 2,24 g. Szilikagél vékonyrétegen metanol-metílén-diklorid 5 :95 oldószereleggyel kromatolgrafálva az. anyag Rf értéke 0,36.
j) l-[(SI-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-ammo]-2-[[[l[[(S)-6-[[(benzi!-oxi)-karbonií]-amino]-2-{ciklobutánkarbonil-ammo}-l-oxo-hexilÍ-amino]-2-fcmietil]-hidroxi-foszfiml]-oxi]-I-oxo-hexil]-L-prolinbenzil-észter
500 mg (0,91 mmól) [l-[[N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklobutánkarbonil-L-lizil]-amino]-2-fenil-etil]foszfonsavat és 426 g (0,91 mmól) 1— [(S)-6-[[(benziloxi)-karbonil]-ainiiio]-2-hidroxi-l-oxo-hexil]-L-prolinbenzil-észtert 10 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 224 mg (1,09 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át kevertetjük. Másnap vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldat keverékére öntjük, a diciklohexil-karbanridot kiszűrjük és az etil-acetátos fázist elválasztva, valamint ezt követően nátrium-klorid-oldattal mosva és nátrium-szulfáton szárítva bepároljuk. A kapott l-[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-[[[l-[[(S)-6[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonilainino)-l-oxo-hexil]-amino]-2-fenil-eti!]-hidroxi-foszfinilj-oxi] -1-oxo-hexil J-L-prolin-bcnzíl-észter nyers állapotban egy olaj, amelynek vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; metilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20 :1 :1) az Rf értéke 0,33.
k) l-[(S)-6-Amino-2-[[[l-[[fS)-6-amino-2-] /ciklobutdnkarbonil-amino}-l-oxo-hexil]-ammo}-2-fenil-etil}hidroxi-foszfiiiil]-oxí)-l-oxo-hcxil\-L-prolin
A j) pont szerint előállított benzil-észtert 50 ml metanolban feloldjuk, és 120 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében, légköri 8 nyomáson, hídrogéngáz atmoszférában éjszakán át kevertetjük. Az oldatot ezután celiten átszűrjük, bepároljuk, és a maradék olajat HP—20 adszorbensen kromatografáljuk, amelynek során acetonitril és víz 1 :1 arányú elegyével grádicnselúciót alkalmazunk. Azokat a frakciókat, amelyek a terméket tartalmazzák egyesítjük és bepároijuk, az üvegszerű maradékot vízben feloldjuk és Millípor szűrőn átszűrjük, majd végül liofilizáljuk. Az így kapott 253 mg szilárd anyag
1- [(S)-6-amino-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-2-fenil-etil]-hidroxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-hexil]-L-prolin, amely 200 C hőmérsékleten üvegszerű anyaggá alakul.
[ajD = -18,5° (c = 1,0; metanol).
Vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxi-víz = 7:2:1) Rf = 0,17 és 0,21.
3. példa l-[{S)-2-[[[l-[[(S)-6-Ammo-2-(cik!obiitánkarbonilammo)-l-oxo-hexil]-ammo]-2-f'enil-etil\-hidroxifoszfiiiií]-oxi]-l-oxc-propil]-L-prolin
a) l-\(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino\-2-femletil]-hidrfíxi-foszfiid!}-oxi}-l-oxo-propil}-L-pro}mbenzil-észter
3,19 g (10 mmól), a 2. példa a) pontjában leírtak szerint előállított [l-[[(benzil-oxi)-karbonilj-amino]2- fenil-etilj-foszfinsav, 2,77 g (10 mmól) l-[(S)-2hidroxi-l-oxo-propil]-L-prolin-benzil-észtcr és 30 ml metilén-diklorid elegyéhez argongáz atmoszférában 2,2 g (11 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 300mg (dimetil-amino)-piridint adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd további 1,5 g diciklohexil-karbodiimidet és 100 mg (dimetil-aminc·)piridint adunk hozzá. Újabb 2 óra kevertetés után a keletkezett dieiklohexilkarbamidot kiszűrjük, a szűrIethez etil-acetátot adunk, és az oldatot mossuk 5 %-os kálium-lúdrogén-szulfát-oldattal, telített nátriurn-hidrogén-karbonát-oídattal, és végül nátrium-klorid-oldattal. Ezután ismét megszűrjük az oldatot, hogy eltávolítsuk a maradék diciklohexil-karbamidot, majd vákuumban bepároljuk, amikor is egy olajat kapunk.
Az olajat 15 ml 1,4-dioxánban oldjuk és hozzáadjuk 2,34 g nátrium-metaperjodát 15 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-acetát és híg sav keverékére öntjük, elválasztjuk és az etil-acetátos oldatot híg nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal összerázva elszíntelenítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott olajat a lehető legkisebb mennyiségű etil-acetátban feloldjuk, hozzáadunk 1,8 g amino-adamantánt 50 ml dietil-éterben oldva, és a kivált csapadékot többször eidörzsöljük hexánnal. A csapadékot ezután etilacetát és 1 N sósav keverékével összerázzuk, az etilacctátos oldatot elválasztjuk és mossuk nátrimnklorid-oidattal, majd nátrium-szulfáton szárítva és vákuumban bepárolva jutunk a kívánt termékhez. Az etil-acetát és dietil-éter keverékéből álló anyalúgból, valamint a hexános mosófolyadékból további
-815
198 077
1-[(S) -2-[[[ 1 -[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -2-fenil etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolín-benzil-észtert kapunk, amelynek így a teljes tömege
4,12 g.
b) 1 -[(5 )-2-[[[7 -[[(Benzil-pxil)-karbonil]-amino]-2fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxí]-l-oxo-propil]L-prolin
4,12 g (6,9 mmól) a fent leírt módon előállított benzil-észtert 15 ml 1,4-dioxán és 15 ml 1 N lítiumhidroxid-oldat elegyében feloldunk. Hozzáadunk még néhány ml etanolt, hogy az oldódást elősegítsük, majd az elegyet argongáz atmoszférában éjszakán át kevertetjük. Másnap a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, mossuk dietil-éterrel és etil-acetáttal, majd a vizes oldatot megsavanyíljtik és clil-acctáttal cxtraliáljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen fehér viszkózus olaj formájában
1- l(S)-2-[[[l-[[(benzJil-oxi)-karbonil]-amino]-2-fenileti!]-hidJOxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint kapunk.
c) l-[(S)-2-[[{l-{\ÍBenzil-oxi)-karbonií\-amino}-2-feniletH]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinmetil-észter
A b) pont szerint előállított L-prolin-származékot ml etil-acetátban feloldjuk és diazo-metán dietiléteres oldatával metilezzük. Miután a diazo-metán feleslegét néhány csepp ecetsavval megbontottuk, a reakcióelegyet bepároljuk. Az így kapott 1,74 g tiszta olajat 200 g LPS—1 szilikagélen etil-acetáttal kromatografáljuk, amelynek eredményeképpen 1,36 g 1-[(S)2- [[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-aniino]-2-fenil-etil]-metoxj-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propilJ-L-prolin-mctii-észtert kapunk átlátszó világos olaj formájában.
d) 7-[(5)-2-[[(7-Mmmo-2-/e«t7-eri7)-mefoxí-/bsz/Im7]oxi\-I-oxo~propil]-L-prolin-metil-észter
1,36 g (2,6 mmól) a d) pont szerint előállított metil-észtert 30 ml metanolban oldunk, és légköri nyomáson, 226 g 20%-os csontszenes palládiumhidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az oldatot azután celiten átszűrve és bepárolva 720 mg l-[(S)-2-[[(l-amino-2-feni]-etil)-metoxi-foszfiniJ]-oxi}l-oxo-propil]-L-prolin-inetil-észtert kapunk.
e) J-[(S)-2-l[[l-[[(SJ-6-llfBenzü-oxiJ-karbo/iil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-2-fenil-etií]-metoxi főszfinií]-oxi]- 1-oxopropil]-L-prolm-metil-észter
340 mg (0,94 mmól) az 1. példa g) pontjában leírtak szerint előállított N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2ciklobutánkarbonil-L-lizint feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot argongáz atmoszférában 0 °C-ra hűtjük. Ezt követően hozzáadunk 0,32 ml (0,23 g; 2,3 mmól) trietil-amint és 0,13 ml (0,12 g; 0 mmól) pivaloil-kloridot, majd az így kapott fehér szuszpenziót 1 óra hosszat 0 °C-on kevertetjük. Ezután 360 mg (0,94 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-2-fenile til) · metoxi-foszfinil] -oxi] -1 -oxo-propil]-L-prolin-metil-észter oldatát adjuk az elegyhez, amelyet szobáhőmérséklctre hagyunk melegedni és így 72 órán át kevertetjük. A reakcióidő felekével az elegyet 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, az etil-acetát oldatot mossuk félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton megszárítva bepároljuk. A maradék 750 mg világos olaj, amelyet LPS-1 szilikagélen, aceton és hexán 9 :1 arányú elegyévcl eluálva kromatografálunk. Ilyen módon 480 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[t(benzil-oxi)-karboiiil]-amino]2- (ciklob utánkarb onil- amino) -1 - oxo -hexil] -amino]-2fenil-etil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinmetil-észtert kapunk.
f) /-í<S'y-2-[L[2-t[('«S'/-(5-l[('Zíe,z?zí7-<?-vz7-AűrZ?íí/ífZj-ar/r/>íöJ2-( ciklobutánkarbonil-amino)-l -oxo-hexil]xtmmo] 2-fenil-etil}-hidroxi-foszfmil]-oxi\-l-oxo-propil}L-prolin-metil-ész tér
480 mg (0,6 mmól) az e) pont szerinti eljárással kapott metil-észtert feloldunk 6 ml acetonban, és az oldatot egy nyomásálló edénybe töltve trimetil-amint buborékoltatunk át rajta, amíg telítődik. Ezután az edényt szorosan lezárjuk és éjszakán át 95 °C hőmérsékleten tartjuk. Másnap az oldatot bepároljuk, a maradék olajat etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldat keverékével összerázzuk, majd az etilacetátos fázist elválasztjuk, mossuk nátrium-kloridoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 432 mg tiszta üvegszerű maradékot kapunk, ami az l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxohexil]-amino]-2-fenil-etil]-hidroxi-fosz.Pinil]-oxi]-l-oxopropüJ-L-prolin metil-észtere.
g) 7- [(5)-2-[ [ [7-[ [(5)-6-[ [(Benzil-oxiJ-karbonil]-amú;o]2-(ciklobutáiikarbonil-amíno)-l-oxo-hexil]-amino]2-feml-etil}-hidroxí-foszfinií\-oxi]-l-oxo-propiÍ]L-prolin
432 mg (0,59 mmól) az f) pontban leírtak szerint kapott metil-észtert feloldunk 2 ml 1,4-dioxán és 1,2 ml 1 N lítium-hidroxid-oldat elegyében, majd éjszakán át kevertetjük. Másnap az oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetát és híg kálium-hidrogénszulfát-oldat keverékével összerázzuk, majd az etilacetátos fázist elválasztjuk és bepároljuk. Ilyen módon 350 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexilamino] -2-fenil -etil] -hidroxi-foszfinil] -oxi] -1-oxo-propil]-L-prolin t kapunk.
Ii) l-\(S)-2-\\[l-[[(S)-6-Ainino-2-(ciklohutúnkarboiúlamino}-l-oxo-hcxil\-ainino }2-fciiil-etil]-hidroxifoszfiml]-oxi\-l-oxo-propil\-L-prolin
A g) pont szerint előállított L-prolin-sz.ármazék
310 mg-ját (0,45 mmól) 50 ml metanolban feloldjuk és 50 mg 20%-os csontszencs palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, éjszakán
-917
198 077 át hidrogénezzük. Az oldatot másnap celiten átszűrjük és bepároljuk, majd újra feloldjuk vízben és Millipor polikarbonát membránon szűrjük meg. Az oldatot ezután liofilizáljuk, aminek eredményeképpen 210 mg
1- [(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint kapunk fehér, szilárd halmazállapotú anyag formájában, amely 170 °C-on zsugorodik és üvegszerűvé válik.
[a]D=~43,4° (c= 1,0; metanol).
Vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; izopropanol-arnnrónium-hidroxid-metanol = 7:2:1) Rf = = 0,41.
4. példa l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-Amino-2-(ciklokex(inkarbonilamino) -1 -oxo -liexil\-ammo}-pcntií]-h idroxi -foszfinií)-oxi]-l-oxo-propií]-L-prolin (A izomer)
a) l-[(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentií\-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil\-L-prolin
5,5 g (9,8 mmól) az 1. példa e) pontja szerinti eljárással előállított l-[(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil] -amino] -pentil] -hidroxi -foszfrnil] -oxi ] -1 -oxo-propil]-L-prolin-benzil-észtert feloldunk 20 ml 1,4-dioxán és 20 ml 1 N lítiunr-hidroxi-oldat elegyében, és éjszakán át, argongáz atmoszférában kevertetjük. Másnap az elegyet vákuumban bcpároljuk, és a maradékot víz és dietil-éter keverékével összerázzuk. A vizes fázist ezután alaposan kimossuk dietil-éterrel és egyszer etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot mossuk nátrium-klorid-oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepárolva, 3,3 g 1-[(S)2- [[ [ 1 -[[(benzil-oxi)-karbonil] -amino] -pentil] -híd roxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint kapunk átlátszó olaj formájában.
b) l-[(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxi)-karbonií\-ammo}-pentil}-metoxi-foszfínil}-r)xi}-l-oxo-propil}L-prGÍinmetil-észter
3,3 g (mmól) az a) pont szerinti eljárással kapott disavat 50 ml etil-acetátban feloldunk és diazo-metánoldattal — amelyet úgy állítunk elő, hogy 90 ml dietil-éterben 7 g 1-metil-3—nitro-l-nitrczo-guanidint 21 ml 40%-os káliunr-hidroxid-oldatta! reagáltatunk — észteresítjük. Az oldatot ezután bepároljuk, és a maradékot LPS— 1 szilikagélen, etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 2,23 g l-[(S)-2-[[[l-[[(benzi!-oxi)-karbonil]-ainino]pentilj-metoxi -foszfinil]-oxi]-1-oxo-propil J-L-prclinmetil-észterét kapjuk.
c) l-[(S)-2-[[(l-Amino-pcntil)-metoxi-fo$zfiiiil}-oxi]l-oxo-propií]-L-prolin-metil-észter
1,02 g (2,06 mmól) a b) pontban leírtak szerint kapott észtert 25 ml metanolban, argongáz atmoszférában feloldunk, majd légköri nyomáson, 20%-os csontszenes palládiunr-hidroxid katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. Az oldatot ezután 10 celiten átszűrjük és hepároljuk, aminek eref' lényeképpen 712 mg l-[(S)-2-[[(l-amino-pentiP· netoxifoszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin-metil-és7:ert kapunk.
d) N6-[/Benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklohe dnkarbonilL-lizin
3,54 g (12,65 mmól) N6-[(ben/ .-oxi>karbonil]L-lizint szobahőmérsékleten, argong;atmoszférában feloldunk 37 ml acetonitrilben, hezzáadunk 14 ml bisz(triinetil-3zilil)-trifluor-acetaniidot és 1,5 órán át kevertetjük.. Ezután az elegyet 0 °’?-ra hűtjük, és 1,7 ml (12,65 mmól) ciklohexánkrbonil-kloridot tetrahidrofuránban oldva adunk hozzá cseppenként, mintegy 15 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 4 óra hosszat így kevertetjük, majd víz és etil-acetát keverékével össze rá?, va a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton 'legszárítjuk. Bepárlás után a maradékot hexánból kristályosítva és vákuumban megszárítva 4,525 g Nf-[(benzil-oxi)karbonil]-N2-ciklolicxánkarbonil-L-lizii r kapunk.
e) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzit-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklohexánkarboml-atnino)-l-oxo-hexU}ammo]-pentti\-metoxi-foszfinil]-oxi\-l-oxo-propil\L-prolin-metil-ész tér
281 mg (0,72 mmól)N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2ciklolicxánkarbonil-L-lizin! nrgongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,25 ml (1,76 mmól) trietil-amint és 0,1 ml pi-valoil-kloridot. Egy óra időtartalmú 0 °C-on történt kevertetés után 335 mg (0,72 mmól) l-[(S)-2-[[(l-aniino-peiitil)-inctoxi-foszfrnil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-metil-észter4 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk az elegyhez, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át folytatjuk a kevertetést. Másnap etil-acetát és 5 %-os kálium-hidrogén-szuifát-oldat keverékére öntjük a reakcióelegyet, a szerves fázist elválasztjuk, mossuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd végül szűrjük és bepároljuk. A maradék tisztítását kromatográfiás módszerrel LPS-1 szilikagélen — 10%-os hexán-aceton-elegyet használva eluálószerként — végezzük, aminek eredményeképpen 357 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-l-oxo-2-(ciklohexánkarbonil-amino)-hexil]ami no ] -pentil ] -me toxi-foszfinil]-oxi]-1 -oxo-propil] -Lprolin-metil-észtert kapunk.
f) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[)Benzil-oxi)-karbonil]-amino}-2-(ciklohexánkarboml-amino)-l-oxo-hexií\amino}-pentll]-bidroxi-foszflnil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-inetil-észtcr
357 mg (0,41 mmól) az e) pont szerinti eljárással kapott észtert 6 ml acetonban feloldunk, és az oldaton trimetil-amint buborékoltatunk át mintegy 20 percen keresztül, amíg az telítődik. Az oldatot ezután bombacsőbe töltjük, leforrasztjuk, felmelegítjük 95 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át.
-1019
198 077
Az elegyet egy éjszakán át hagyjuk, hogy lehűljön szobahőmérsékletre, majd etil-acetát és 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldat keverékével összerázzuk. Elválasztjuk a szerves fázist, amelyet mosunk nátriumklorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítunk, szűrünk, és végül bepárolva 347 mg l-[(S)-2-[[(i-[[(S)-6-[[(benzil - oxi) -karbonil] -amino] -2 -(ciklohexánka rbon il -amino)-l-oxo-hcxil]-amino]-pcntil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]1 -oxo-propilJ-L-prolin-inctilészlcrt kapunk.
g) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-^-) ciklohexán karbonil -amino)-l -oxo-hexil}· amino ]-pentil ]-hidroxi-foszfinil}-oxi 1-l-oxo-propil]L-prolin
347 mg (0,41 mmól) az f) pontban leírtak szerint előállított metil-észtert feloldunk szobahőmérsékleten, argongáz atomszférában, 2 ml 1,4-dioxán és ml 1 N lítium-hidroxid-oldat elegyében, majd éjszakán át kevertetjük. Másnap az oldatot etil-acetát és 5%-os káliuin-hidrogén-szulfát-oldat keverékével összerúzzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és végül bepároijuk, aminek eredményeképpen 272 mg
1- [(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-arnino]-2(ciklohexánkarbonil-amino)-1 -oxo-hexil] -amino] -pen til]-]iidroxi-foszfini]]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint kapunk.
h) l-\{S)-2-[[{l-[[(S)-6-Amino-2-(ciklohexánkarbonilamino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentií\-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (A izomer)
272 mg (0,32 mmól) a g) pont szerinti eljárással kapott L-prolin-származékot szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában feloldunk 7 ml metanolban és az oldatot 2,5 órán át, 50 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot ezután ceíiten átszűrjük, és a nyersterméket kromatografáljuk. A kromatografáiást HP—20 adszorbensen grádienselúcióvai végezzük, amelyhez eluensként víz és acetonitril elegyét, O-tól 50%-ig növelve az acetonitril arányát, alkalmazzuk. Ilyen módon 80 mg l-[(S)-2-[[[l-[f(S)-6-amino-2-(ciklohexánkarbonil-amino)-1-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin A izomert kagunk, amely szilárd halmazállapotú anyag, 162—J 70 C-on bomlás közben olvad.
[α]ρ = —52° (c = 0,4; víz).
Szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1 oldószereleggyel kromatografálva
Rf=0,33.
5. példa
I-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-Amino-2-{ ciklohexdnkarbonilamino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil}-oxi\-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
A 4. példa Ii) pontjában leírt kromatográfiás elválasztás során 53 mg szilárd halmazállapotú 1-[(S)2- [[[l-[[(S)-6-arnino-2-(ciklohexánkarbonil-amino)-loxo-hexii]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxogropil]-L-prolin B izomert kapunk, amely 165 — 170 C-on bomlás közben olvad.
[a]D =-38,3° (c = 0,35; víz).
Szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxi-víz = 7 :2 :1 arányú oldószereleggyel kromatografálva Rf=0,29.
6. példa
-[{S)-2-[ [ [7 -[[2-f ciklobutánkarbonil-amino)-l -oxopropil]-ammo]-pentil]-hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin dilítiumsója
a) N-Ciklobutánkarbonil-L-alanin-metil-észter
1,77 g (12,65 mmól) L-alanin-mctil-észter-hidrokloridot 30 ml metilén-dikloridban szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában felszuszpendálunk, majd az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 3,53 ml (25,3 mmól) trietil-amint, valamint cseppenként 1,50 g (12,65 mmól) ciklobiiláiikarboiill-kloriilol. Az adagolás végeztével az elegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal, telített nátriuin-hidrogért-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid oldattal és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 2,14 g N-ciklobulánkarbonil-L-alanin-metil-észter marad vissza.
b) N-Ciklobutánkarbonil-L-alanin
2,13 g (11,55 mmól) N-ciklobutánkarbonil-L-alanin-rnetil-észtert argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 90 ml 1,4-dioxánban oldunk, és hozzáadunk 23,1 m! (23,1 mmól) 1 N lílium-liidroxidoldatot. 2,5 óra állás után a dioxánt ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldat keverékével összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk cs bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,53 g N-ciklobutánkarbonii-L-alanint kapunk.
c) l-[(S)-2-[[[l-[[2-(Ciklobutánkarbonil-amino)l-oxo-propil}-amino]-pentií\-metoxi-foszfínil]oxí\-I-oxo-propil]-L-prolin-metil-észter
355 mg (0,72 mmól) I-[(S)-2-[[(l-amíno-pcntil)mc toxi-fősz finil] - oxi]-1-oxo- propil J-L-prolin-metilésztert, 123 mg (0,12 mmól) N-ciklobutánkarbonilL-alanint, 0,25 ml (1,76 mmól) trietil-amint és 0,1 ml pivaioil-kloridot 8 ml tetrahidrofuránban a 4. példa e) pontjában leírt eljárás szerint reagáltatunk. A kapott termék 171 mg l-[(S)-2-ll(l-[|2-(cikiobutánkarbonilamino)-l-oxo-propil]-arnino]-pentil]-nietoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-metil-észter.
d) 1 -[(SJ-2-[[[ i-[[2-( Ciklobutánkarbonilj-amino)l-oxo-propil]-amino]-pentil\-hidroxi-foszfini!]oxi}-l-oxo-propil}-L-prolin-metil-észter
171 mg (0,26 mmól) a c) pont szerinti eljárással kapott metil-észtert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) pontja alatt leírt módon nitrometil-aminII
-1121
198 07 nal reagáltatjuk. A kapott termék l-[(S)-2-[[[l-[[2(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-propii]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-proiin-metilészter, amelynek tömege 162 mg.
e) 1 -((5/-2-( [ [ 1 -[ [2-( Ciklobu tánkarbonil-ammojl-oxo-propil}-amino}-pentii}-hidroxi-foszfínii}oxi}-l-oxo-propH}-L-prolin dilítiumsója
A d) pont alatt leírtak szerint előállított metilészter 161 mg-ját (0,26 mmól) szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 2 ml 1,4-dioxánban feloldjuk, és hozzáadunk 2 ml (2 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot. Az elegyet éjszakán át kevertetjük, majd másnap bepároljuk és a maradékot HP—20 adszorbensen kromatografálva megtisztítjuk. Az eluálást víz és víz-acetonitril 1 :1 koncentráció-grádiens mellett végezzük. Ilyen módon az l-[(S)-2-[[[l-[[2-(ciklobutánkarbonil-amino)1 -oxo -propíl]-amíno]-pentíl] -hidroxí-foszfinil]-oxi] -1 oxo-propilj-L-prolin dilítiumsóját kapjuk szilárd anyagként, amelynek tömege 80 mg, olvadáspontja bomlás közben JóO—170 °C.
[a]D = -49,7° (c = 0,33; víz).
A vékonyréteg-kromatogramon (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1) 0,51 Rf értéknél található az anyag foltja.
7. példa l Ciklobutánkarbonil-amino)· l-oxo-hexil}-amino}-pentil}-hidroxi-foszfinií}-oxi}1 -oxo-propilj-L-prolin dilítiumsója
a) N-Ciklobutánkarbonil-L-norleucin-metil-észter
2,3 g (12,65 mmól) L-norleucin-metil-észter-hidrokloridot szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 30 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, majd ezután 0 °C-ra hűtjük, és először 3,53 ml (25,2 mmól) trietil-amint, majd cseppenként 1,5 g (12,65 mmól) ciklobutánkarbonil-kioridot adunk hozzá. Az adagolás végeztével az elegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szuifát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,53 g N-ciklobutánkarbonil-Lnorleucin-metil-észtert kapunk.
b) N-Ciklobutánkarbonil-L-norleucin
2,52 g (11,15 mmól) N-ciklobutánkarbonil-L-norleucin-metil-észter 85 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 22,3 ml (22,3 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot adunk szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, majd az elegyet 2,5 óra hosszat kevertetjük. Ezután az 1,4-dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,75 g N-ciklobutánkarbonil-Lnorleucint kapunk.
c) 7-((2. -2-[[[l-[[2-(Ciklfíbutánkarbonil-amino)l-ox:-he.xil}-amino}-pentií]-metoxi-foszfinil}-oxi}1 -ox ' -propil} -L -prolin-metil-észter
372 ig (0,75 nunól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)metoxi-f •.szfinilJ-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint, 160 mg (0,75 rmól) N-ciklobutánkarbonil-L-norleucint, 0.26 ntl t. ,83 mmól) trietil-amint és 0,11 ml pivaloilkiorklot ί ml tetrahidrofüránbim a 4. példa c) pontjában leírt eljárás szerint reagáltatunk, aminek eredményeképum 250 mg l-[(S)-2-[([l-[[2-(ciklobutánkarbonil-au ino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-metoxifoszfinil]-o.,]-l-oxo-propil]-L-prolin-metil-észtert kapunk.
d) 7-((5/-2-(((7-((2-(Ciklobutánkarbonil-aminojl-oxo-hexií\-ammo}-pentií\-hidroxi-foszfinü\-oxi}· 1-oxo -propil} -L - pro Un-metil-ész tér
250 mg (0,36 mmól), a c) pont szerinti eljárással kapott metil-észtert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) poiiljában leírlak szerint Irinielil-aniiunal reagáltatjuk. Eyen módon 230 mg 1 [(3)-2-((( 1 -([2(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxj-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszf5nil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-metilésztert kapunk.
e) 7-((5/-2-(((7-(((5)-2-(Ciklobutánkarbonil-amino)l-oxo-hexil}-amino}-pentil}-hidroxi-foszfinil}-oxi}1 -oxo-propil} -L-prolin
230 mg (0,34 mmól), a d) pontban leírtak szerint előállított metil-észtert 3 ml 1,4-dioxánban feloldunk, hozzáadunk 3 ml (3 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot, és éjszakán át kevertetjük az. elegyet. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket HP—20 adszorbensen kromatografálva tisztítjuk. A kromatografálás során grádienselúciót alkalmazunk víz és acetonitril elegyével úgy, hogy az acetonitril arányát 50%-ig növeljük. A tiszta l/[(S)-2-([[l-([(S)2-(cikIobutánkarbonii-ainino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxí-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propi!]-L-prolin-dilítiumsóját liofilizálás után szilárd anyagként kapjuk, amelynek tömege 144 mg, olvadáspontja bomlás közben 158-168 °C.
[ölj, = -51,3° (c = 0,47; víz).
Szilikagél rétegen, izopropanol-annnóniutn-hidroxid-víz oldószereleggyel kromatografálva, a termék foltja 0,61 Rf értéknél jelenik meg.
8. példa l-[(Sj-6-amino-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarboml-aminoj-l-oxo-hexU}-amino}-pentií}hidroxi-foszfinü}-oxi}-l -oxo-hexil} -L-prolin
a) (S/-6-[{(Benzil-oxi)-karbonil}-amino}-2-hidroxihexánsav
Egy kétliteres, liáromnyakű, felülről benyúló keverővei, adagolótölcsérrel és hőmérővel ellátott lombikba bemérünk 130 g L-lizin-monohidrokloridot és fel-1223
198 077 oldjuk 360 ml 2N lítium-hidroxid-oldatban. Ezután az oldatot mintegy 5 °C-ra hűtjük, és erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 76,4 ml benzaldehidet. A reakcióelegy először megzavarosodik, majd a kiváló fehér csapadéktól besűrűsödik. Ekkor a maradék benzaldehidet, hogy a keveredést elősegítsük, 300 ml toluolban oldva csepegtetjük az elegyhez. Az adagolás végeztével a keverést tovább folytatjuk három órán át, miközben a hőmérsékletet hozzávetőlegesen 5 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet egy durva üvegszűrőn megszűrjük, a szűrőn maradt anyagot 50 ml jéghideg vízzel, majd kétszer 155 ml jéghideg etanollal és végül vízmentes dietil-éterrel alaposan kimossuk. A terméket 16 óra hosszat vákuumban szárítva fehér port kapunk, amely 196-200 °C-on olvad, és amely kémiailag (S)-2-amino-6-(benziliden-amino)-hexánsav.
A fenti hexánsav 50 g-nyi mennyiségét (0,2136 mól) 350 ml víz és 30 ml tömény kénsav elegyében feloldjuk, és egy háromnyakú, felülről benyúló keverővei, hőmérővel és adagolótölcsérrel ellátott egyliteres lombikba töltjük. Felmelegítjük 80 °C-ra, és mintegy 4 óra időtartam alatt hozzácsepegtetjük 44 g nátrium-nitrit 150 ml vízzel készített oldatát. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet további 16 órán át kevertetjük 80 °C-on, majd szobahőmérsékletre hűtjük, kimossuk kétszer 200 ml etil-acetáttal, és 0 °C-ra hűtve, 44%-os nátrium-hidroxid-oldattal ΙΟΙ 1 ρΗ-ig lúgosítjuk. Ezután részletekben 33,4 ml benzil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, majd mintegy 1,5—2 órán át az oldat pH-ját, szükség szerint további nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 10 körüli értéken tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet kétszer 200 ml etil-acetáttal kimossuk, tömény sósavval pH 1—2-re savanyítjuk, és háromszor 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán hozzávetőlegesen I : 1 arányú keverékéből kristályosítva 32,5 g terméket kapunk. Az anyagiúgból további 1,96 g terméket lehet ismételt kristályosítással kinyerni, és így összesen 35,46 g (S)-6-[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-2-hidroxi-hexánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 79—81 °C.
[aJD = +3,9°; la|36S = +23,7° (c = 1, kloroform).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,53 (szilikagél; metilén-diklorid-metanol-ecetsav = 17 :1,5 :1,5).
b) (S)-2-Hidroxi-6-[(trifluor-acetil)-amino\-hexánsav g (72,2 mmól) (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-2-hidroxi-liexánsavat egy Parr-féle palackban 100 ml metanolban feloldunk, apránként 50 ml vizet adunk hozzá, majd argont buborékoltatunk át az oldaton és egy Parr-féle rázógépbe helyezve, 1,5 g 20%-os paliádium-hidroxid katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Amikor a reakció lejátszódott, a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot vákuumban bcpároljuk, aminek eredményeképpen 10,62 g nyers színű (S)-6-amino-2-hidroxi-hexánsavat kapunk. 5 g (0,34 mmól) (S)-6-amino-2-hidroxi-hexánsav és 17,1 ml metil-(trifluor-acetát) elegyéhez szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 1,1,3,3-tetrametil-guanidint adunk. Az elegy eközben felmelegszik, amit jeges fürdővel ismét szobahőmérsékletre hűtünk, majd így kevertetjük 60 órán át. Ezután 25 ml vizet adunk hozzá, telítjük nátrium-kloriddal, majd pH 1-re savanyítjuk és etil-acetáttal extrabáljuk. A szerves fázist bepótolva olajat kapunk, amelyet vízben feloldunk, az oldatot mossuk metilén-dikloriddal, hogy az apoláros szennyezéseket eltávolitsuk, majd ismét bepároljuk. A maradékot most etil-acetátban oldjuk, kimossuk 1 N sósavval, hogy megszabaduljunk a visszamaradt 1,1,3,3-tetrametil-guanidintól, és végül bepárolva 7 g (S)-2-hidroxi-6-[(trifluor-acetil)-aminojhexánsavat kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,64 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1).
c) (S/-1-[2-Hidroxi-l-oxo-6-[{trifluor-acetil-amino]h exil ] -L-prolin -ctil-ész tér
1,36 g (5,58 mmól) (S)-2-hidroxi-6-l(triíluor-acetil)-amino]-hexánsavat és 1 g (5,58 mmól) L-prolinetil-észtert 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 0,93 ml (657 mg; 6,68 mmól) trietil-amint, 800 mg (5,92 mmól) 1 -hidroxi- benzo-triazol -hid rá tót, valamint 1,6 g (7,76 mmól) diciklohexil-karbodnmidet. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat 0 °C-on majd 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük és összerázzuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével. Az etil-acetátos fázist mossuk nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk és végül bepároljuk. A maradék olajat LPS-1 szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként, kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 1,35 g (S)-l[2-hidroxi-1-oxo-6-[(trifluor-acetil)-amino]-hexil]-Lprolin-etil-észtert kapunk.
d) l-[(S)-2-[[[í-[[(Bcnzil-oxi)-karbonil]-amino]-pcntil]-ltídroxi-foszfinil\-oxl]-J -oxo-6-{(trifluor-acetil)amino ]-hex ií]-L-prolin-etil-ész tér
1,35 g (3,7 mmól) (S)-l-[2-hidroxi-l-oxo-6-[(trifluor-acctil)-amino]-hexil]-L-prolin-etil-észtert és 1,16 g (4,06 mmól) az 1. példa e) pontja szerinti eljárással kapott [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amíno]pentil]-foszfinsavat 10 ml metilénkloridban, argongáz atmoszférában szuszpendálunk, és hozzáadunk 991 mg (4,81 mmól) diciklohexil-karbodjimidet, valamint 50 mg (dimetil-amino)-piridint, majd 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az elegyet megszűrjük, etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldat keverékére öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztva telített nátrium-hidrogén-karbonátoidattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 10 ml 1,4-dioxánban, és 980 mg (4.6 mmól) nálrium-pcrjodát 10 ml vízzel készített oldatál hozzáadva éjszakán át kevertetjük. Másnap etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat keverékével összerázzuk, az etil-acetátos fázist nátrium-hidrogénszulfit-oldattal mossuk, hogy az oldat elszíntelenedjék, majd nátrium-klorid oldattal kimossuk. Ezután az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, amelyet 13
-1325
198 077 bepárolva sárga olaj formájában 2,02 g l-[(S)-2-[[[I[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-6-[(trifluor-acetil)-amino]-hexil]-Lprolin-észtcrt kapunk.
e) 1 -[(S)-2-[ [ [7 -[ [(Benzü-oxi)-karbonii]-<iinino]pentil]-metoxi-foszflnil ] -oxi] -1 -oxo-6-[( trifluoracetil)-amino]-hexií]-L-prolin-etil~észter
2,02 g (2,97 mmól) a d) pont szerint előállított etil-észtert 50 ml etil-acetátban feloldunk, és diazometánnal - amelyet úgy állítunk elő, hogy 2 g 1-metil-3-nitro-l -nitrozo-guanidin 25 ml dictil-éteres szuszpenziójához 6 ml 40%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk - reagáltatjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot LPS—1 szilikagélen, etilacetáttal eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva, 1,75 g 1 -[(S)-2-[[[ 1 -tl(bcnzil-oxi)karbonil]-amino]-pentil]-inetoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo6-[(trifluor-acetil)-amino]-hexil]-L-prolin-etil-észtert kapunk világos olaj formájában
f) 1 -[(£)-2-[[( 1 -amino-pentil}-me‘oxi-foszfvuí)-oxi]1 -oxo-6 -[(trífluor-acetil )-ammo]-hexil\-L-prolinetil-észter
1,75 g (2,63 mmól) az e) pontban leírtak szerint készült etil-észtert szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, 75 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 300 mg 20%-os csontszenes palládiumhidroxid katalizátor hozzáadása után szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük 3 órán át, Az oldatot ezután celiten szűrjük át, hogy elválasszuk a katalizátortól, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,7 g l-[(S)-2-[{(l-amino-pentil)metoxi-foszfinil]-oxi j-l-oxo-6-[(trifluor-acetil)-amino]hexilJ-L-prolin-etil-észtert kapunk.
g) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonií]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-pentií]-metoxi-foszfmil]-oxí]-l-oxo-6{(trífluor-acetil)-amino}-hexiÍ}-L-prolm-etil-észter
A 4. példa e) pontjában leírt módon 1,7 g (2,63 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-metoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-6-[(trifluor-acetil)-amino]-hexil]-L-prolinetil-észtert, 952 mg (263 mmól), az 1. példa g) pontja szerinti eljárással kapott Ns -[(benzil-oxi)-karbonil]N2-ciklobutánkarbonil-L-lizint, 0,91 ml (6,44 mmól) trietil-amint és 0,37 ml pivaloil-kloridot 30 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, aminek eredményeképpen 1,03 g l-[(S)-2-[í[l-{[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonii]amino]-2-(ciklobutánkarbonil)-amíno]-l-oxo-hexil]amino]-pentil]-metoxi-foszflnil]-oxi] -1-oxo-6-[(trifhior-acetil)-amino]-hexil]-L-pro!in-etil-észtert kapunk.
h) 7-[(5y-2-L[[7-[[(S7-ó-[[(7?e;rz//-oxi7-A:arí)om7]-ami«o]-2-( ciklobutankarbonil-amino j-l-oxo-hexíl]amino ]-pert til ]-hidroxi-foszfmil ]-<zxr ]-7 -oxo-6-[(trífluor-acetil)-amino]-hexil}-L-prolin-etil-észter
1,03 g (1,17 minői), a g) pont szerint kapott etilésztert feloldunk 6 ml acetonban, és a 4. példa f) 14 pontja alatt leírlak szerint trímetil-amin al reagáltatjuk. Ilyen módon 1,17 g i-[(S)-2-[[[l-[[%)-6-[[(benziloxí)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkar.onil-amÍno)-loxo-hcxil]-ainino]-pcntii]-lndroxi-fosz';nil]-oxi]-l-oxo6-{(Irifluor-acetil)-amino]-hexil]-L-ftolin-e til-észtert kapunk.
i) 7-[(S)-ó-Ai?n>;o-2-[[[7-[[(5)-ó-[[/';eHzru-oxi7-karí>onil]-ammo]-2-(ciklobutdiikarbonil-amiiio)-l-oxohexii]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfínil]-oxi]-l-oxohexil]-L-prolin
1,17 g (1,17 mmól) a h) pont szerint kapott etilésztert feloldunk 10 ml 1,4-dioxánban, és szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában hozzáadunk 10 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd éjszakán át kevertetjük. Másnap az. elegyet összerázzuk 5%-os kálluni-hidrogén-szulfát-oldat és ctil-acelát keverékével, majd az etil-acctátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termék 1,0 g l-[(S)-6-amino-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino] -pentil] -hidroxi-foszfinil] oxi]-1-oxo-hexil] -Lprolin.
j) l-[(S)-6-Amíno-2-[[[I-[[(S)-6-ammo-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentii]-hidroxi-foszfinil\-oxi]-l-oxo-hexií]-L-prolin ,i 7 g (1,17 mmól) az i) pont szerint kapott Lprolin-származékot argongáz alatt 30 ml metanolban oldunk, és az oldatot 200 mg 20%-os csontszenes palládium-iridroxid katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot ezután a katalizátortól szűréssel elválasztjuk, és a terméket HP-20 adszorbensen kromatografálással tisztítjuk. Az eluens víz és acetonitril elegye, amelyben az acetonitril arányát O-tól 50%-ig fokozatosan növeljük. A megfelelő frakciókból liofilizálással 380 mg szilárd halmazállapotú l-[(S)-6-amino-2[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo hexil] -amino] -pentil] -hidroxi-foszfinil]-oxi] -1-oxohcxi]]-L-proünt kapunk, amely 200—205 °C-on bomlás közben olvad.
[a]D = -30,5° (c = 0,55; víz).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 4:2:1) 0,36.
9. példa l-[(S)-2-[[Hidroxi-[l-(L-lizil-amino)-pentil]-foszfimí]-oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin
a) 7-[(5)-2-[[[7-[[(£)-2,ό-Ζ?/κ ([(benzil-oxi)-karbonil]amino]-I-oxo-hexil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-propil]-L-prolin-metil-észter
A 4. példa e) pontjában leírt módon 385 mg (0,78 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-nictoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-I,-prolint, 323 mg (0,78 mmól)
-1427
198 077
N2,N6-bisz-[(benzil-oxi)-karboniI]-L-lizint, 0,27 ml (1,91 mmól) trietil-amint és 0,11 ml pivaloil-kloridot 4 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, amelynek eredményeképpen 501 mg l-[(S)-2-([[l-[[(S)-2,6-bisz[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-1-oxo-hexil]-amino] pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propií]-L-prolinmetil-észtert kapunk.
b) /-[(S)-2-[[[7-[[fS)-2,6-bisz [[( Benzil-oxi)-karbonil]· amino]-l-oxo-hexil]-amino]-penti!]-hidroxi-foszfinilJ-oxQ-1 -oxo-propil] -L -prolin-metil-észter
501 mg (0,56 mmól), az a) pont szerint előállított metil-észtert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa 0 pontjában leírt módon trimetil-aminnal reagáltatjuk. Az így kapott l-[(S)-2-[[[ 1 -[[(S)-2,6-bisz[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-l-oxo-hexil]-aniino]-pentil]-hidroxi-foszfÍnil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-metíl-észter tömege 558 mg.
c) 1 -[fS)-2-[ [ [ 7 -[ [(S)-2,6-bisz [[(Benzil-oxij-karboml]amino]-l-oxo-hexil]-amino]-pentií]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propií]-L -prolin
558 mg (hozzávetőlegesen 0,56 mmól), a b) pont szerint kapott metil-észtert feloldunk 2 ml 1,4-dioxánban, és argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, hozzáadunk 2 ml (2 mmól) 1 N lítium-hidroxidoldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd másnap 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ilyen módon 354 mg 1-[(S)2-[[[l -[[(S)-2,6-bisz [[(benzil-oxi )-karbonil]-am ino]-loxo-hexi]]-amino]-pentíl]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolint kapunk.
d) l-[(S)-2-l[ÍIidroxi-[l-{L-lizil-amino)-pentií)-foszfinífl-oxi]-/ -oxo-propil] -L-prolin
354 mg (0,41 mmól), a c) pontban leírt módon kapott L-prolin-származékot argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml metanolban, és az oldatot légköri nyomáson,szobahőmérsékleten,65 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor hozzáadása után 3 órán át hidrogénezzük, ezután az oldatot celiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól, majd a nyersterméket HP—20 adszorbensen kromatografáljuk. Az eluálást víz és acetonitril elegyével végezzük, úgy, hogy az acetonitril arányát O-tól fokozatosan 50%-ig növeljük. A megfelelő frakciókból liofilizálás után 80 mg szilárd halmazállapotú l-[(S)-2-[[-hidroxi-[l-(L-lizli-amino)-pentíl]-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinl kapunk, amelynek olvadáspontja 192—197 °C, bomlás közben.
[a]D= —24,1° (c — 0,41; víz).
Vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1) az anyag foltja 0,28 Rf értéknél látható.
J 0. példa l-[(S)-2-[[[l-[[(S/-6-amino-2-(cikiobiitánkarboiiilamino)-l-oxo-hexií)-amino]-pentil]-hidroxi-foszfl· nil}-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
a) {!-]]( Benzil-oxi)-karbonií]-amino]-pentií]-foszfinsav (B izomer) g (84 mmól) [ [-[[(bcnzi(-nxi)-karlmiiílj-ainhinjpentilj-foszfinilsav-hidrokloridot 120 ml forró etanolban feloldunk, majd az oldatot megszűrjük. Ezután hozzáadjuk 10,6 g (11,3 ml; 88 mmól) R—(+)-(1fenil-etil)-amin 15 ml etanolos oldatát, megszüntetjük az oldat melegítését, beoltjuk, majd miután szobahőmérsékletre hűlt, hűtőszekrénybe tesszük és ott éjszakán át állni hagyjuk. A kivált tűket másnap üvegszűrőre gyűjtjük és levegőn megszárítjuk. A reszolvált termék tömege 13,24 g, amelyet etanolból háromszor átkristályosítva 8,5 g kristályos anyagot kapunk.
[a]D= —30,0° (c = 1,0; metanol).
A kapott kristályokat etil-acetát és 1 N sósav clcgyével öss/.crázzuk, majd az ctil-aectúlos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,46 g fehér kristályos anyagként kapjuk az [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-foszfinsav B izomerjét.
[aJD = — 51,10 (c — 1,0; metanol).
b) 1 -l(S)-2~[\[l-l[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinií\-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinetil-észter
4,021 g (14,11 mmól) [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pcntil]-foszfinsav B izomert és 2,76 g (12,93 mmól) l-[(S)-2-hidroxi-I-oxo-propil]-L-prolin-etil-észtert argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 40 ml metilén-dikloridban szusz pendálunk, és hozzáadunk 3,44 g diciklohexil-karbodiimidet, valamint 174 mg (dlmetil-amino)-pÍridint. 2,5 órányi kevertetés után az elegyet 5%-os káliuni-hidrogén-szulfátoldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, a szerves fázist mossuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 40 ml 1,4-dioxánban, hozzáadjuk 3,4 g (15,94 mmól) nátrium-metaperjodát 40 ml vízzel készített oldatát, és éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és ctil-acctát keverékére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és mossuk vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd végül bepároljuk. A visszamaradó anyag 6,23 g az 1 -[(S)-2-[[[ 1 [{(benzil-oxi )-karbonil]-amino]-pen ti! ]-hídroxi-főszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-ctil-észter B izomerje.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,24 (szilikagél; metilén-diklorid-ecetsav-metanol = 20 :1 -1)·
c) 1 -[(5)-2-[ [ [ 1 - [ [(Benzil-oxi)-karbonil ]-amino ]pen til]-metoxi-foszfinil ]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-eíil-észter (B izomer)
6,23 g (12,5 mmól), a b) pont szerint készített etil-észtert 150 ml etil-acetátban feloldunk, és a
-1529
198 077
4. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve, diazo-metánnal metilezzük. A nyersterméket LPS-1 sziiikagélen, eluensként ctil-acctátot alkalmazva, kromatografáljuk, aminek eredményeképpen 4,86 g l-[(S)-2-l[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,56 (szilikagél; metilén-dikloridccctsav-mctanol = 20 :1:1).
d) l-[( S)-2-[[( 1-Amino-pentil)- metoxi-foszfinil}oxi] 1 -oxo-propií\-L-prolin-etil-észter
2,3 g (4,49 mmól), a c) pontban leírtak szerint kapott etil-észtert argongáz alatt 60 ml metanolban feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2,5 óra hosszat hidrogénezzük. Az oldatot ezután a katalizátor eltávolítása végett ceiiten átszűrjük, és bepároljuk. Ilyen módon 1,69 g l-[(S)-2-[l(l-aminopentil)-me toxi-foszfinil]-oxi]-1-oxo-propil]-L-prolinctil-észtcr B izomert kapunk. Szilikagél rétegen hexán-aceton 1 :1 oldószereleggyel kromatografálva Rf=0,13.
e) l-[(S)-2-[[[l-[[( S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil}-amino]-2-( ciklobutánkarbonil-amino )-l-oxo-hexil]amino]-pentii)-metoxi-foszfinií)-oxi]-l-oxo-propii)L-prolin-etil-észter (B izomer)
1,62 g (4,47 mmól) Ne-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2ciklobutánkarbonil-L-lizint argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 28 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot ezután 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,55 ml (10,95 mmól) trietil-amint és 0,63 ml pivaloil-kloridot, majd 0 °C-on egy órán át kevertetjük. Ezt követően 1,69 g (4,47 mmól) l-[(S)-2-([(l-amino-pentil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyhez adva, a 4. példa e) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk. A nyersterméket sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20%-os hexánaceton elegyet használunk. Az így kapott termék 1,16 g, az l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-([(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-pentil]-metoxl-foszfinil]-oxl]-l-oxo-propil]-Lprolin-etil-észter B izoinerje, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,55 (szilikagél; inctiléndiklorid-ecetsav-metanol = 20:1:1).
f) 1 -[(5/2-[[[7 -[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-! -oxo-bexil]amino]-pentii]-hidroxi-foszfinii]-oxi]-l -o xo -propi/]L-prolin-etil-észter (B izomer)
1,16 g (1,61 mmól), az e) pont szerint kapott etil-észtert a 4. példa f) pontjában leírtakkal azonos módon, trimetil-aminnal reagáltatunk, aminek eredményeképpen 1,02 g l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzíIoxi)-karbonil]-amiiio]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)1-oxo-hcxil]-amino (-pen til l-liidroxi-foszrmill-oxil-l oxo-propilJ-L-prolin-etíl-észtcr B Izomert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,58 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2; 1). 16
g) l-[(S)-2-([[l-([(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil}-amino] -2-( ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil} amino}-pentil]-hidroxi-foszfinU]-oxi}-l-oxo-propií\L-prolin (B izomer)
1,02 g (1,44 mmól), az f) pontban leírt módon előállított etil-észtert a 4. példa g) pontjában bemutatott eljárást követve, feloldunk 10 ml 1,4-dioxánban, és 10 ml IN litimii-hidroxió-oldattiil reagáltaljuk. Az. így kapott l-](S)-2-[H l-Ll(S)-6-U(bcnzil-oxi>karbonil]amino]-2-(ciklobutánkarbonil-ainino)-l-oxo-hexil]-amino] - pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]- 1-oxo-propil] -Lprolin B izomer tömege 880 mg. Szilikagél rétegen izopropanol-amtnónium-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva Rf = 0,65.
h) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-Amino-2-(ciklobutánkarbonilamino)-!-oxo-hexil\-amino}-pentií\-hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
880 mg (1,29 mmól), a g) pont szerinti eljárással kapott L-prolin-származékot argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 30 ml metanolban, és 200 mg 20%-os csontszenes palládium-uidroxid katalizátor hozzáadása után az oldatot légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, 3 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután az oldatot ceiiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól, majd a nyersterméket HP—20 adszorbensen kromatografáljuk. A tisztításhoz. grádicnscluciót alkalmazunk, amelyet víz és acetonitril clegyével, az acetonitril arányát 0-ról 50%-ra növelve, végzünk. Liofilizálás után 370 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l -oxo-hexil]-aniino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-proIin B izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 140-145 °C, bomlás közben.
la]D = -91,3° (c = 0,4; víz).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,21 (szilikagél; izopropanoí-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1).
11. példa l-[(S)-2-[[[l-[(N6-Acetil-N2-ciklobutánkarbonilL-lizil)-ammo]-pentil}-lüdroxi-foszfinil}-oxí}1-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
230 mg (0,4 mmól), a 10. példa szerinti terméket, argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 0,48 ml (6,0 mmól) piridinben feloldunk, hozzáadunk 0,49 ml (5,2 inmól) ecetsavanhidridet, és az elegyet 3,5 órán át kevertetjük. A reakció befejeztével az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot háromszor 25 'ml toluollal szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket HP—20 adszorbensen tisztítjuk úgy, hogy víz-acetonitril eleggyel, O-tól 50%-ig terjedő koncentrációgradienst alkalmazva kromatografáljuk. Végül, liofilizálás után, 167 mg l-[(S)-2-[[[l-[(N6acetil · N2-eiklob ulti ukai bon il-L-lizi!)-amino]-pen til]hidiOxi-CoszliiiilJ-oxlJ-l-oxo-propllJ-L-prolin B Izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 170—175 °C, bomlás közben.
-1631
198 077 [a]D =—90,2° (c = 0,48; víz). Vékonyréteg-kromatografiás Rf értéke 0,47 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1).
12. példa l-[(S)-2-[[[l-[fN6-Amidino-N^-ciklobutánkarboni1L-lizil)-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropií\-L-prolin (B izomer) dinátriumsója
215 mg (0,39 mmól), a 10. példában leírtak szerint előállított terméket 2 mi vízben, szobahőmérsékleten feloldunk, és hozzáadunk 298 mg nátrium-hidrogénkarbonátot. Ezután 165 mg (0,59 mmól) 2-metil-izotiokarbamidot adunk az elegyhez, 4 órán át kevertetjük, majd bcpároljuk. A visszamaradó nyerstermék tisztítását HP-20 adszorbensen kromatografálással végezzük, amelynek során eluensként vizet, 5%-os aceton-víz elegyet, majd végül 10%-os aceton-víz elegyet használunk. Liofilizálás után az 1 -[(S)-2-[[[ 1 [(N6-amidino-N2-ciklobutánkarbonil-L-lizil)-amino] pentil]-hidro xi-foszfinil]-oxi)-l-oxo-piOpil]-L-pro]in(B izomer) dinátriumsóját kapjuk, amelynek tömege 86 mg, olvadáspontja 200-205 °C, bomlás közben.
fa]D = -74,9° (c — 0,35; víz).
Vékonyréteg-kromatografiás Rf értéke 0,39 (szilikagél; izopropanol-ammóniunr-hidroxid-víz = 7:2:1).
13. példa
7-(/ S)-2-[[[l-[[(S)-6-Amino-2-( ciklopropánkarbonilamino)-l -oxo-hexil j-amino] -pen til ]-fi idroxi-fosz finil]-oxi]-l-oxo-propií\-L~prolin (B izomer)
a) Nb-[(Benzil-oxi)-karbonil]-N'1-ciklopropánkarbonil-L-lizin
3,54 g (12,65 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]L-lizint argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten feloldunk 37 ml acetonitrilben, hozzáadunk 14 ml bisz(trimeti!-szilil)-trifluor-acctamidot, és az elegyet 0 °C-ra hűljük. Ezután cseppenként hozzáadjuk 1,15 ml (12,65 mmól) ciklopropánkarbonil-klorid 7,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a 4. példa d) pontjában leírtakkal azonos módon reagáltatjuk az anyagokat, aminek eredményeképpen 3,8 g N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklopropánkarbonil-LUzint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,45 (szilikagél; metilén-diklorid-ecetsav-víz = 20:1:1).
b) T[fS)-2-[[[l-[yS)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]amino] -2-(ciklopropánkarbonil-amino )-l -oxoh.exil]-amino]-pcntH\-metoxi-foszJinil}-oxi\l-oxo-propH]-L-prolin-etíl-észtcr (B izomer)
588 mg (1,69 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]N2-ciklopropánkarbonil-L-lizint szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 9 ml tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük 0 °C-ra és 0,59 ml (4,12 mmól) trietil-amin, valamint 0,25 ml pivaloil klorid hozzáadása után az elegyet egy óra hosszat kevertetjük. Ezután hozzáadjuk 840 mg (1,69 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pr itil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-1-oxo-propil]-L-prolin-c ilészter (B izomer) 9 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a 4. példa e) pontjában leírtakkal a/.oa.)S. módon reagáltatjuk az anyagokat, aminek eredményeképpen 870 mg l-[(S)-2-[[[l-([(S)-6-[[(be'ziíoxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklopropánkarbonil-am'io)1-oxo-hexil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-o:.]-loxo-propil]-L-pro!in-etil-észtert (B izomer) kaprnk.
Szilikagél rétegen, metilén-diklorid, metán: 1 és ecetsav 20:1:1 arányú elegyévcl kromatografálva, az anyag foltja 0,49 Rf értéknél jelenik meg.
c) l-[(S)-2-[lll-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino}-2-{ciklopropánkarbonil-amino )-l-oxo-hexl}amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi\-Toxo-p;'opil]L-prolin-etil-észier (1) izomer)
870 mg (1,23 mmól), a b) pont szerint készített diésztert 5 ml acetonban oldunk, és a 4. példa f) pontjában leírtakkal azonos módon trimetil-aminnal reagáltatjuk. A kapott l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benziloxi)-karbonil]-aniino]-2-(ciklopropánkarbonil-amino)1- oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidro xi-foszfinil]-oxi]-loxo-propil]-L-prolin-etil-észtcr (B izomer) tömege 800 mg.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,56 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1).
d) 7 -1(5/-2-1 [ 17 -[ [(Aj-ó -U/Zfevjzil-oxi)-karbonilj-amino\-2f ciklopropánkarbonil-amino)-! -oxo-hexil}am ino]-pen til]-hidroxi-foszfinil ]-oxt ]-7 -oxopropiij-L-prolm {B izomer)
800 mg (1,15 mmól), a c) pont szerinti eljárással kapott etil-észtert feloldunk 10 ml 1,4-dioxánban, és hozzáadunk 10 ml 1 N litium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezután a 4. példa g) pontjában leírtakkal azonos módon feldolgozva, 670 mg l-[(S)-2-[[[l[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(eíkIopropánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil)-amino]-pentii]-hidroxifosz.finil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk, amely szilikagél rétegen kromatograhílva (izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1) 0,54 Rf értéknél ad foltot.
e) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklopropánkarbonilamino)-!-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi}-l -oxo-propií] -L -prolin (B izomer)
670 mg (1,01 mmól), a d) pont szerinti eljárással kapott terméket szobahőmérsékleten, argongáz alatt, feloldunk 25 ml metanolban, és 150 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. Az oldatot ezután celiten átszűrjük, hogy a katalizátort cllávolítsuk, bepároljuk, és a maradékot HP-20 adszorbensen kromatográfiás módszerrel megtisztítjuk. A tisztítást víz, illetve víz-acetonitril 1:1 koncentráció határok között grádicnsclúcióvai végezzük, és végül a terméket liofiiizálással nyerjük. Az igy előállított 1-[(S)2- [[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklopropáp.karbonil-ainino)-l17
-1733
198 071 oxo-hexilJ-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinD ]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin B izomer tömege 275 mg, olvadáspontja 155—165 C, bomlás közben.
[a]D=-92,l° (c = 0,48; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás R{ értéke 0,25 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1).
14. példa
-[(Sj-2-Π [7 -[ [(S)-6-A mino-2-( ciklopentdnkarbon ilamino)-l-oxo4iexil]-ammo]-pcntil}-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
a) N6-\{Benzil-oxi)-karbonil}-N2-ciklopentánkarbonil-L-lizin
3,54 g (12,65 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]L-lizint argongáz alatt, szobahőmérsékleten 37 mi acetonitrilben feloldunk, hozzáadunk 14 ml bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetanndot, és 2 óra hosszat kevertetjük az elegyet. Ezt követően lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként beadagoljuk 12,65 mmól ciklopentánkarbonil-klorid 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keveredni. Másnap összerázzuk víz és etil-acetát keverékével, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlásí maradékot LPS—1 szilikagél oszlopra visszük és 10% metanolt tartalmazó mctilén-dikloriddal eluáljuk, amikor is a kívánt terméket trífluor-acetamiddai szennyezetten kapjuk. Ezért a terméket dietil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével összerázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk, majd végül háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egyesítve megszárítjuk nátrium-szulfáton, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,2 g N -(benzil-oxi)-karbonil] -N2-ciklopentánkarbonil-L-lizint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,59 (szilikagél; inetilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1 :1).
b) l-{(S)-2-[[[l-[[(S)-/-[[(Benzil-oxi)-karbonil\amino]-2-( ciklopen tánkarbonil-am ino )— 1 -oxohexil]-amino]-pentil]-metox{-foszfbdl]-oxi]l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter (B izomer) ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, feloldunk 827 mg (2,2 mmól) N6-[(bcnziI-oxi)-karbonilJ-N2-cikiopenlánkarbonii-Llizint, lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 0,77 ml (5,4 mmól) trietil-amint, valamint 0,33 ml pivaloil-kloridot. Egy órányi kevertetés után beadagoljuk 830 mg (2,20 mmól) l-[(S>2-[[(l-aHŰno-pcntil)-inctoxi-foszfinii]-oxí]-l -oxo-propil]-L-prolin-ctil-észtcr B izomerjének 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet a 4. példa e) pontjában leírt módon reagáltatjuk és feldolgozzuk. A fenti eljárással 930 mg l-[(S)-2-[f[l-[[(S)-6-[[(benzii-oxi)-karbonii]-ainmo]-2(ciklopentánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pen18 til]-nietoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etilészter B izomert kapunk. Az anyagot szilikagél rétegen metilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1 :1 arányú elegyével kromatografálva Rf = 0,52.
c) l-[(S)-2-[[[l-([(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonií\-amino]-2/ciklopentánkarbonil-amino)-l -oxo-hexil] amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer)
930 mg (1,26 mmól), a b) pont szerint kapott diésztert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) pontjában bemutatott eljárást követve, trímctil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 750 mg
1- [(S)-2-[[[l-n(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-aminoj-2(ciklopentánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-í-oxo-propil]-L-prolin-etilészter B izomert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,58 (szilikagél; izopropanol-anunónium-hidroxid-víz =7:2:1).
d) l-[(S)-2-[[[l-[[( S)-6-[[( Benzil-oxi)-karbonil]-aminol-2-{ciklopentánkarbonil-ammo)-l-oxo-hexil\amino]-pentil]-hidroxi-foszfinű]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin (B izomer) ml 1,4-dioxánban feloldunk 750 mg (1,04 mmól), a c) pontban leírtak szerint előállított etilésztert, és hozzáadunk 10 ml 1 N lítium-hidroxidoldatot. Ezután az elegyet a 4. példa g) pontjában bemutatott eljárást követve reagáltatjuk, illetve feldolgozzuk, aminek eredményeképpen 620 mg 1-[(S)2- [[[l-([(S)-6-[[(benziI-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklopentánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]hidroxi-foszfinil]-oxi]-í-oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk. Az anyagot szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz oldószercleggyel kromatografálva Rf = 0,50.
e) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklopentánkarbonilamino)-l-oxo-hexii]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
615 nrg (0,89 mmól) d) pont szerinti terméket szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 25 ml metanolban,és 150 mg 20%-os csontszenes palládiumhidroxid katalizátor hozzáadása után, 2,5 órán át hidrogénezzük. Ezután az oldatot celiten átszűrjük, hogy a katalizátortól elválasszuk, majd bepárlás után a maradékot HP-20 adszorbcnsscl töltött oszlopra visszük. Az eluálást víz és acetonitril elegy ével végezzük, úgy, hogy az acetonitril arányát fokozatosan O-tól 50%-ig növeljük. A liofilizált l-[(S)-2-[[[l-[[(S)6-amino-2-(ciklopentánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]aniino]-pentil]-hidroxi-roszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]-Lprolin B izomer tömege 250 mg, olvadáspontja 160— 165 °C, bomlás közben.
[α]θ=-89,8° (c = 0,40; víz).
Szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1 oldószercleggyel kromatografálva a tennék 0,29 Rf = értéknél látható.
-1835
198 077
75. példa
I-[(S)-2-[[[l-[(N2-Be!izoil-L-lizil)-aminoi-pentií]hidroxi-foszfinil]-oxj}-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
a) Nb-[{Benzil-oxi)-karbonil]-N2-benzoil-L-lizm
3,54 g (12,65 mmól) N6-((benzil-oxi) karbonil] L-lizint szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 37 ml acetonitrilben oldunk, és 14 ml bisz (trimetil-szilil)trifluor-acetamidot hozzáadva 1,5 órán át kevertetjük az elegyet. Ezt követően lehűtjük 0 °C-ra, beadagolunk 1,47 ml (12,65 mmól) benzoil-kloridot 8 ml tetrahidrofuránban oldva a 4. példa d) pontjában leírt módon, majd a reakció befejeztével az elegyet víz és etil-acetát keverékével összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a párlási maradékot LPS—1 szilikagélen kroinatografáljuk. 10% metanolt tartalmazó metiién-dikloriddal eluálva az oszlopot, 4,73 g N6-((benziloxi)-karbonil]-N2-benzoil-L-lizint kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,50 (szilikagél; metilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1 :1).
b) 7-((5)-2-[[[7-([(S)-6-[[(fíc/Jz/7-ox;)-A:a/-fco/227]amino]-2-( henzoil-amino)-l -oxo-hexií\-amino\pentil]-metoxi-foszfinii\-oxi]-l-oxo-propii}L-prolin-etil-é$zter (B izomer) ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, feloldunk 438 mg (1,14 mmól) N6-[(bcnziI-oxi)-karbonil(-N2-benzoil-L-lizint, lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 0,4 ml trietil-amint és 0,17 ml pivaloil-klorídot, majd egy órával keveredés után, 430 mg (1,14 mmól) l-[(S)-24((l-amino-penti{)metöxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil -észter B izomert 6 ml tetrahidrofuránban oldya. A reakcióelegyet a 4. példa e) pontjában ismertetett módon feldolgozva 480 mg l-((S)-2-[[[l-[l(S)-6-[[(benziLoxi)karbonil] - amino] -2-(benzoil amino)- 1-oxo-hexil] -amino] -pentil]-metoxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-eíil-észter B izomert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia: szilikagél; metiléndiklorid-metanol-ecetsav = 20:1 :1; Rf = 0,66.
c) Ι-[(5)-2-[[(7-ΙΙ(5)-6-[[(5«2ζ//-θΛ/)-Λσ/·/)ο/2ΐ7]amino]-2-(benzoilx2mino)-l-oxo-hexil]-amüio]pentil]-hidroxi-foszfínil]-oxÍ]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer)
A b) pont szerint előállított diészterből 480 mg-ot (0,65 mmól) feloldunk 6 ml acetonban, majd a 4. példa f) pontjában közölt eljárással azonos módon trimetil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 430 mg l-[(S)-2-[[(l-[[(S)-6-[f (benzil-oxi)karbonil]-aminoJ-2-(benzojl-aniino)-l-oxo hexilj-ami no]-pcntii(-liÍdroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolín-etii-észter B izomert kapunk.
Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,68 (szilikagéi; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz).
d) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Beiizi!-oxi)-karboni!]amino]-2-(benzoil-űmmo)-l-oxo-hexil]-ammo]pentil}-hidroxi-foszfiml]-oxi]-l -oxo-propil] L-prolin (B izomer)
430 mg (0,59 mmól), a c) pont szerint készített etil-észtert feloldunk 6 ml 1,4-dioxánban, és hozzáadunk 6 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet a 4. példa g) pontjában leírtaknak megfelelően feldolgozva, 360 mg l-l(S)-2-ll[l-[l(S)-6-(((benziloxi)-karbonil]-amino]-2-(benzoil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-pentiI]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-Lprolin B izomert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke 0,50 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1).
e) l-[(S)-2-[[[l-[(N2-Benzoil-L-lizil)-amino]-pentil]hidroxí-foszfínil]-oxi]-l-oxo-propil]-B-prolin (B izomer)
360 mg (0,51 mmól), a d) pont szerint előállított (érméket aigougáz alatt, szobahőmérsékleten, J5 ml metanolban oldunk, és 90 mg 20 %-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezután az oldatot celiten átszűrve elválasztjuk a katalizátortól és bepároljuk, majd a kapott nyersterméket egy HP-20 adszorbenssel töltött oszlopra visszük. Víz és acetonitril clegyével, az acetonitril arányát 50%-ig növelve, grádienselúcióval különítjük el a terméket. Ilyen módon liofilizálás után 143 mg l-[(S)-2-[l[l-[(N2-benzoil-L-lizil)-armno]pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk, amely 165 — 170 °C-on bomlás közben oivad.
(a]n= -76,9° (c = 0.35, víz).
Szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú oldószereleggyel kromatografálva Rf = 0,20.
76. példa
-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-amino-l-oxo-hexil]-amino]pentil]-hidroxi-foszfiml]-oxi\-l-oxo-propil]L-prolin (B izomer) dilitiumsöia
a) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]l-oxo-bexil\-amino]-pentil]-metoxi-foszfmil]-oxi]l-oxo-propü}-L-prolin-etil-észter (B izomer)
432 mg (1,87 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-Lnorleucint argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, és 0,65 ml (4,56 mmól) trietil-amint, 0,28 ml pivaloii-kloridot, valamint egy órányi keverés után 706 mg (1,87 mmól) i-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)metoxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert adunk hozzá. Az elegyet ezután a 4. példa
e) pontjában leírt módon feldolgozva 759 mg 1-[(S)2-(((2 -([(S)-2-[(terc - bu toxi-karbonil)-amino]-1-oxohexil (amino ]-pentÍí]-met oxi-fosz fii iii l-oxij-l-oxo-propilj-L-prolin-ctil-észtcr B izoniert kapunk.
Vékony réteg-kromatográfiás Rf értéke 0,74 (szilikagél; metiién-diklorid-metanol-ecetsav = 20 :1 :1).
-1937
198 077
b) 7-((5)-2-(((7-(((5)-2-((terc-butoxi-karbonilj-amiuo]l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-liidroxi-foszfinil]-oxi}l-oxo-propil]-L-prolin~etil-észter (B izomer)
483 mg (0,86 mmól), az a) pont szerint kapott diészter 6 ml acetonos oldatát a 4.példa f) pontjában leírtakkal azonos módon trimetil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 432 mg 1 -[(S)-2-[[[ 1 (l(S)-2-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1-oxo-hexil Jamino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-Lprolin-etil-észter B izomert kapunk.
A terméket szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz oldószereleggyel kromatografálva Rf=0,60.
c) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-Amino-l-oxo-hexil]-amino]· pentil]-hidroxi-foszfinií)-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer) ml metilén-dikloridban feloldunk 210 mg (0,38 mmól), a b) pont szerint készített etil-észtert, szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1 ml trifluorecetsavat, majd 35 percen át kevertetjük és végül bepároljuk. A maradékról ledesztillálunk háromszor 25 ml toluolt és végül vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 210 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S}2-amino-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomret kapunk.
d) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-Amino-l-oxo-hexil]-amino]pentií]-hidroxi-foszfinií]-oxi]-l-oxo-propii)L-prolin (B izomer) dilítiumsója
210 mg (0,38 mmól), a c) pont szerint előállított etil-észtert argongáz alatt, szobahőmérsékleten, feloldunk 1,2 ml 1,4-dioxánban, hozzáadunk 1,14 ml (1,14 mmól) 1 N lítium-hidroxi-oldatot, majd 2 órán át kevertetjük és végül bepároljuk az elegyet. A nyersterméket HP—20 adszorbenssel töltött oszlopon grádienselúciót alkalmazva kromatografáljuk, amelynek során az eluálást víz és acetonitril elegyével, az acetonitril mennyiségét 1 :1 arányú oldószerkoncentrációig növelve végezzük. A megfelelő frakciókból llofilizálással az l-[(S)-2-[([l-[[(S)-2-amino-l-oxohexilj-aminoj-pcn til]-Iiidroxi-foszfbiil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) dilítiumsóját kapjuk, amelynek tömege 124 mg, olvadáspontja 195-200 °C, bomlás közben.
[α]ρ =78,5° (c = 0,46; víz).
Szilikagél rétegen ízopropaiioi-ammónium-hidroxid-víz oldószereleggyel kromatografálva Rf = 0,38.
7. példa l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-\/terc butoxi-karboiíilj-amino]l-oxo-hexií]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfiml)-oxí)l-oxo-propií\-L-prolin (B izomer) dilítiumsója
222 mg (0,40 mmól), a 16. példa b) pontjában leírt módon kapott l-[(S)-2-[[(l-[[(S) 2-[(terc-butoxi20 karbonil)-amino]-l-oxo-licxil]-amino]-pcntil]-hidroxifoszfiiiilj-oxíJ-l-oxo-propilj-JL-prolin-ctil-észter B izomert szobahőmérsékleten, argongáz alatt, feloldunk 1 ml 1,4-dioxánban, hozzáadunk 0,8 ml (0,8 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot, éjszakán át kevertetjük, majd végül bepároljuk. A párlási maradék tisztítását HP—20 adszorbensen, oszlopkromatográfiával, grádienselúciót alkalmazva végezzük. Az cluálószer víz és acetonitril elegye, amelyben az acetonitril arányát O-tól 50%-ig növeljük. Liofilizálás után kapjuk az l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-[(terc-butoxi-karbonil>amino]1-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinií]-oxí]-loxo-propil]-L-proiin (B izomer) dilítiumsóját, amelynek tömege 171 mg, olvadáspontja 200-207 °C, bomlás közben.
[a]D = -75,4° (c — 0,48; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,45 (szilikagél; ízopropanoi-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1).
18. példa [l(R)+]-l-[2-[[[l-(L-Alanil-ami,.o)-pentil]-hidroxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
a) l-[(S)-2-{{{l-[[(S)-2-{(terc-Biitoxi-karbonil)-amino}l-oxo-propil)amino]-pcntil]-metoxi-foszfmil\-oxi]l-oxo-propilj-L-proIin-etil-észter (B izomer) ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, argongáz alatt, feloldunk 410 mg (2,17 mmól) N-(tercbutoxi-karbonil)-L-alanint, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,76 ml (5,32 mmól) trietil-amint és 0,31 ml pivaloil-kloridot. Egy óra hosszat kevertetjük az elegyet, majd beadagolunk 820 mg (2,17 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-metoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-pro!in-etil-észter Bízómért 12 ml tetrahidrofuránban oldva, és a továbbiakban a 4. példa
e) pontjában leírtak szerint járunk el. Ilyen módon 695 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-l-oxo-propil]-3inino]-pentil]-metoxÍ-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észtert B izomert kapunk.
Szilikagél rétegen nietilén-díklorid-metanol-ecetsav oldószereleggyel kromatografálva a terméket,
Rf = O,65.
b) 7-((5)-2-(([7-[[fS}-2-((terc-butoxi-karbonil)-amino\l-oxo-propil\-amino]-pentil\-hidroxi-foszfinil\-oxi]l-oxo-propil]-L-proIin-eíil-észter (B izomer)
695 mg (1,27 mmól), az a) pont szerint kapott diésztert trimetil-aminnal, a 4. példa f) pontjában bemutatott eljárással azonos módon reagáltatva, 650 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-[(terc-butoxi-karbonU)amino]-l-oxo-propil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszflnil]oxi]-I-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,65 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1).
-2039
198 077
c) [7/7?/] -7 -[2-1 ([7 /L-A lanti-amino)-pentili-hidroxifoszflnil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolm-etil-észter (B izomer)
650 mg'(l ,22 mmól), a b) pont szerint előállított etil-észtert szobahőmérsékleten, argongáz alatt, feloldunk 3,5 ml metilén-dikloridban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 3,5 ml trifluor-ecetsavat. 30 perc múlva toluolt adunk az elegyhez, vákuumban bepároljuk, majd még kétszer 25 ml toluolt ledesztillálva a maradékról és végül vákuumban megszárítva 710 mg [l(R)+]-l-[2-[[[i-(L-alanil-amino)-pentii]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,41 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-viz =7:2:1).
d) [7-(R)+]-7-(2-(((7-(7.-Alanil~amino}-penti!]-liidroxifoszfinil]-oxo}-l-oxo-propil\-L-prolin (B izomer)
710 mg (1,22 mmól), a c) pontban leirt módon kapott etil-észtert szobahőmérsékleten; argongáz, alatt feloldunk 3,7 mi 1,4-dioxánban, hozzáadunk 7,4 mi 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd 18 órán át kevertetjük és végül bepároljuk az elegyet. A maradékot HP-20 adszorbensen, oszlopkromatográfiás eljárással, grádíenselúciót alkalmazva tisztítjuk. Az eluálószer víz és acetonitril elegye, amelyben az acetonitril arányát O-tól 50%-ig növeljük. A tisztított terméket végül liofilizáljuk, amikor is az [1(R)*]-1 [2-[[(l-(Lalanil-a!nino)-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propilJ-L-prolin (B izomer) dilítiumsóját kapjuk, amelynek tömege 320 mg, és amely bomlás közben 185— ί92 °C-on olvad.
[0:(0 =-773° (c = 0,55; víz).
Szilikagélen, izopropanol-ammónium-hidroxidvíz = 7 :2 :1 arányú elegyével készített vékonyrétegkromatogramon, a termék 0,41 Rf értéknél jelenik meg.
19. példa .
[l(R)*\-l-[2-[[[l-(L-lizil-amino)-pentU}-hidroxifoszfinil\-oxi]-l-oxo-propU\-L-prolin (B izomer)
a) l-[(S)-2-[[[l-[\N2,N6-Bisz[fbenzil-oxi)-karboniíiL-lizil}-amino]-pentil]-mtetoxi-foszfinií\-oxi\-l-oxopropil]-L-pro!in-etil-észter (B izomer)
845 mg (2,04 mmól) N2,N6-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-L-lizint szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 11 mi tetrahidrofuránban, majd az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 0,71 ml (5,0 mmól) trietil-amint, valamint 0,29 mi pivaloii-kioridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet egy órán át kevertetjük, és a 4. példa c) pontjában bemutatott eljárást követve, 770 mg (2,04 mmól) l-[(S)-2-[((i-ainino-pcnlil)-mctoxi-foszfinilj-oxij-í-oxo-propil[-L-proIin-etií-észterrel (B izomer) reagáltatjuk, amelyet 11 ml tetrahidrofuránban oldva adunk hozzá. A fenti eljárással 845 mg lí(S)-2-[ni-ílN2,N6-bisz[(benzil-oxi)-karbonil]-Llízilj-amino j-pcntil]-metoxi-foszfinil j-oxi]-l-oxo-propilj-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,63 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxidvíz = 7 :2 :1).
b) l-[)S)-2-l[[l [[N2,/96-fíisz[(benzil-oxi}-karbonil}L-lizil\-ammo]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin-etil-észter (B izomer)
1,14 g (1,48 mmól), az a) pont szerinti eljárással kapott diésztert feloldunk 6 ml acetonban, majd a 4. példa f) pontjában leírtakkal azonos módon trimetil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 1,0 g l-[(S>2-[[[l-[[N\Nö-bisz[(bcnzil-oxi)-karbonill-L-lizitl-aminol-pctitilj-hidroxi-foszfinÍlJ-oxil-l-oxo 5 propil]-L-prolin-etíl-észter B izomert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,63 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-viz = 7:2:1).
c) 1-[) S)-2-[[[l -\[N2 -Bisz[) bcnzil-oxi)-karbonil\20 L-lizií\-amino}-pentil}-hidroxi-foszfinií\-oxi}-l-oxo· propil]-L-prolin (B izomer)
1,08 g (1,42 mmól), a b) pont szerint előállított etil-észtert 5 ml 1,4-dioxánban oldunk, hozzáadunk „j- 5 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd a reakcióelegyet a 4. példa g) pontjában leírtakkal azonos módon feldolgozzuk. Az így kapott 1 -[(S)-2-[[[ 1 -[[N2,N6bisz[(benzil-oxi)-karboníi]-L-lizii]-amino]-pentiiJ-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) tömege 979 mg.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,49 (szilikagél; izopropanol-aminónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1).
d) [l-(R)+ÍB-[2-[[[l-(L-lizil-ammo)-pentil]-hidroxi35 foszfinil}-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin {B izomer)
979 mg (1,34 mmól), a c) pont szerint előállított L-prolin-származékot szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában feloldunk 42 ml metanolban, hozzáadunk 250 mg 20%-os csontszcncs patládíum-hídroxid katalizátort, és 3 órán át hidrogénezzük. Az oldatot ezután celiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól, bepároljuk, és a páriási maradékot HP—20 adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet vízzel, valamint 5, 10 és 15% acetont tartal’ mazó víz-aceton eleggyel eluálunk. Liofdízálás után a fenti eljárással kapott [l-(R)+]-l-[2-[[[l-(L-lizilamino)-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxij-l-oxo-p.ropil]-Lprolin (B izomer) tömege 160 mg, olvadáspontja cn 190—195 °C, bomlás közben.
(a]D = -50,2° (c = 0,49; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,26 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1).
20. példa l-[/S)-2-[[[l-[fN2-Ciklohutánkarbonil-L-lizil)atnÍno]-2-fenil-eiil]-hidroxí-foszfinil]-oxi]-l-oxopropil}-L-prolin (B izomer)
a) [l-[[(Benzil-oxi)-karbonil}-amino}-2-fenil-etil\foszfinsav (B izomer) g (156,7 mmól) [l-[[(bcnzil-oxi)-karbonil]-amigr no]-2-feniI-etil]-foszfinsavat 625 ml forrásban lévő
-2141
198 077 etanolban feloldunk, megszűrjük az oldatot, majd hozzáadjuk 20,2 g (163 mmól) R-(+)-(l-fenil-etil)amin 63 ml etanollal készített oldatát. Megszüntetjük az oldat melegítését, majd miután szobahőmérsékletre hűlt, hűtőszekrénybe tesszük, és ott éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a kivált fehér kristályokat üvegszűrőre gyűjtve és levegőn szárítva 37,5 g reszolvált terméket kapunk, amelyet etanolból háromszor átkristályosítva jutunk 12,11 g tiszta anyaghoz.
[a]D = -59,3° (c = 0,59; N,N-dimetil-formamidviz = 9:1).
A tisztított terméket etil-acetát és 1 N sósav keverékével összerázzuk, az ctil-acctátos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 8,81 g [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-fenil-etil]-foszfinsavat (B izomer) kapunk.
[a]D = —68,8° (c = 0,59; metanol).
b) l-í./’S)-2-ll[l-líf'BenziÍ-oxi)-karbo)iii]-amino]2-feml-etil]-hidroxi-foszfinü]-oxi]-l-oxo-propií\L-prolin-etil-észter (B izomé)·)
4,31 g (13,5 mmól) [ 1 -[[(benzil-oxi)-karbonil]ainino]-2-fenil-ctil]-foszfinsavat és 2,54 g (12,3 mmól) l-[(S)-2-liidroxi-l-oxo-propil]-L-proíin-etil-észtert szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 60 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 3,29 g (16,0 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 170 mg (dimctil-amino)-piridint, majd 3 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5%-os káliuin-hiilrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, a szerves fázist mossuk nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és nátrium-klorid-oldattal, majd bepároljuk, és a párlási maradékot 60 ml 1,4-dioxánban feloldjuk. Ehhez az oldathoz adjuk 3,27 g (15,28 mmól) nátrium-metaperjodát 60 ml vízzel készített oldatát, és az elegyet éjszakán át keveredni hagyjuk. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot összerázzuk etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat keverékével, majd a szerves fázist mossuk vizes nátrium-szulfit-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, végül nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. Az így kapott 1 -[(S)-2-[[[ 1 -[[(benzil-oxí)-karbonil]amino] -2-fenil-etil] -hidroxi-foszfinil] -oxi]-l -oxo-pro pil]-L-prolin-etil-észter B izomer tömege 6,13 g.
Az anyag vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,14 (szilikagél; metilén-diklorid-ecetsav-metanol = = 20:1:1).
c) l-l(S)-2-l[[l-l[/'Benzii-oxi)-ka/-bo/iil]-ami)io]2-fenil-etil}-metoxi-joszfinU}-oxi}-l-oxo-propil\L-prolin-etil-észter (B izomer)
A b) pont alatt leírtak szerint kapott 6,13 g(ll,5 mmól) etil-észtert 120 ml ctil-acetátban feloldjuk, és a 4. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve, diazo-metánnal metilezzük. A nyersterméket EPS—1 szilikagél oszlopon, etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. Az ilyen módon tisztított l-[(S)-2-[[[l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-fenil-etil]-metoxi-foszfinil]22 oxi]-: oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomer tömege 4,66?.
Vexonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,72 (szilikagél; netilén-diklorid-ecetsav-mctanol = 20:1:1).
d) l-[(S)-2-[[(l-Ammo-2-fenil-etil)-metoxi-foszflnil}oxi\-l-oxo-propH\-L-prolin-etil-észter (B izomer)
A c) pontban leírt módon kapott 2,03 g (3,7 mmól) etil-észtert argongáz alatt feloldjuk 60 ml metanolban, és hozzátéve 460 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátort, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután celiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,5 g l-[(S)-2-[[(l-amino-2-fenil-etil)-metoxi-foszfinil]-oxi]1- oxo-propil]-L-prolin-etil-észtcr B izomert kapunk.
A lennék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,2 (szilikagél; metilén-diklorid-ecetsav-metanol = = 20.1 : 1).
e) (-[(5)-2-[[[7-[[(S;-6-[[(Renzí7-c»xi7-kar6om7]-ami>io]-2-/ ciklobntánkarbo>iil-amino)-l -oxo-hexil]amino]-2-fenil-etil]-metoxj-foszflnil]-oxi]-l-oxopropill-L-prolin-ctil-cszter (B izomer) ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 650 mg (1,8 mmól) N6[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklobutánkarbonil-L-lizint, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 0,62 ml (4,41 mmól) trietil-amint és 0,25 ml pivaloil-klondot, majd egy órán át kevertetjük. Ezután beadagoljuk 742 mg (1,8 mól) l-[(S>2-[[(l-amino-2-fenil-etil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin-etil-észter (B izomer) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a 4. példa e) pontjában leírtakkal azonos módon reagáltatjuk az anyagokat. A nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek során az eluálást 20%-os hcxáii-accíoit oldószcreleggyel végezzük. Az így kapott l-[(S)-2-[[[l-[[(S)6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil - amino)-l -oxo -hexil ] -amino] -2-fenil -etil] -metoxi foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-pro!in-ctil-észter B izomer tömege 628 mg.
Szilikagél rétegen metilén-diklorid-ecetsav-metanol = 20 :1 :1 arányú oldószereleggyel kromatografálva Rf= 0,57.
f) l-[(S)-2-[[[l-{[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-jciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexií]ammo}-2-feml-etil\-hidroxi-foszfmil\-oxi]-l-oxopropil\-L-prolin-etil-észter (B izomer)
628 mg (0,83 mmól), az e) pontban leírt módon előállított etil-észtert feloldunk 6 ml acetonban, majd az oldaton trimctil-aminl biiborékoltaluiik át, és az elegyet a 4. példa f) pontjában közölt eljárást követve reagáltatjuk. Ennek eredményeképpen 569 mg 1-[(S)2- [[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(cikIobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hcxil]-amino]-2-fenil-etil]hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolni-etil-észter B izomert kapunk.
-2243
198 077 no]-2-fciklobutánkarboml)-amino)-l-oxo-hexU}amino]-2-feniI-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin (B izomer)
569 mg (0,77 mmól), az f) pont szerint előállított etil-észtert 8 ml 1,4-dioxánban feloldunk, és a 4. példa
g) pontjában leírtak szerint 8 ml 1 N lítium-bidroxidoldattal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 460 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino j -2- (ciklobutá n -karbonil - amino) -1 -oxo - hexil] amino] - 2- fenil - etil] -hidroxi-foszfinil ]-oxi ] -1 oxo-propil]-L-prolin Bízómért kapunk.
A termék szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxjd-víz = 7 :2 : í old ősze releggyel krornatografálva 0,54 Rf értékkel vándorol.
h) l-l(S)-2-[[[7-[(Λγ2-Ciklobutánkarboml-L-lizil)amino]-2-feml-etil]-hidroxi-foszfiml}-oxi\-l-oxopropil]-L-prolin (B izomer)
A g) pont szerint előállított 460 mg (0,64 mmól)
L-prolin-származékot argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 25 metanolban feloldjuk, és az oldatot légköri nyomáson, 116 mg 20%-os esontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezután az oldatot celiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól, és a nyersterméket HP-20 adszorbenssel töltött oszlopon grádienselúciót alkalmazva tisztítjuk. Az eluálást víz, illetve víz-acetonitril 1:1 arányú elegyével végezzük. Az ilyen módon tisztított, majd liofilizált i-[(S)-2-[[[l[(N2-ciklobutánkarbonií-L-lizil)-amino]-2-fenil-etil]hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-proIin (B izomer) tömege 151 mg,: olvadáspontja 170-175 °C, bomlás közben.
[a]D = —95,6° (c = 0,59; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,23 (szilikagél; izoprcpanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1).
21. példa
-[(S)-2- [ [{2-Fenil-l -(L-lizil-am ino )~etil]-hidroxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-pmpil]-L-prolin (B izomer)
a) 7-í(Sj-2-[ [[7-[ [Ν2,Ν*-Bisz [(benzil oxi)-karbonil]· Ldizil)-ammo]-2-fenil-etil}-metoxi-foszfínil\-oxi]l-óxo-propil\-L-prolin-etil-észter (B izomer)
788 mg (1,9 mmól)N2,N6-bísz[(benzil-oxi)-karbonií]-L-lizint argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 11 ml tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 0,71 mi (5,0 mmól) trietilamint és 0,27 ml pivaloil-kloridot. Egy óra hosszat 0 °C-on kevertetjük az elegyet, majd 785 mg (1,9 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-2-feníi-etil/metoxi-foszfinilj-oxij-l-oxo-propill-L-prolin-etil-észter (B izomer) 11 ml tetrahidrofurános oldatát hozzáadva, a 4. példa
f) pontjában leírtak szerint járunk el. Ilyen módon 1,03 g l-[(S)-2-[l[l-[[N2,N6-bisz[(bcnzil-oxi)-karbonilJ-L-lizil] -ainino]-2-fenil-etil]-metoxi-foszrmil]-oxi]i-0-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke
0,67 (szilikagél; metilén-diklorid-metanol-ecctsav — = 20:1:1).
b) l-[(S)-2-[{[l-[[N2,N6-Bisz[(benzil-oxi)-karbonU]L-lizil]-amino]-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]- . l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter (B izomer)
1,1 g (1,36 mmól), az a) pontban leírtak szerint előállított diészcrl feloldunk 6 ml ucelonban, és a 4. példa f) pontjában közölt módon trimctil-aminnal reagáltatjuk. A kapott termék 1 -[(S)-2-[[[ 1 -l[N2,Νδbisz[(benzil-oxi)-karbonil]-L-lizil]-amino]-2-fenil-etil]hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin -etil-észter (B izomer), amelynek tömege 1,03 g.
Szilikagél rétegen, izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú oldószereleggyel kromatografálva Rf=0,67.
c) 7-[(SJ-2-[[[7-[[TV2,N6-Bisz[(benzil-oxi)-karbonil]L-lizil-amino]-2-fenil-etií\-hidroxi-foszfiml}-oxi)l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
A b) pontban leírtak szerint kapott 1,03 g (1,29 mmól) etil-észtert 13 ml 1,4-dioxánban feloldjuk, hozzáadunk 13 ml IN lítium-hidroxid-oldatot, és az elegyet a 4. példa g) pontjában leírt eljárást követve feldolgozzuk. Ilyen módon 827 g l-[(S)-2t[ll-[[N2,N6-biszl(benzil-oxi)-karbonil)]-L-lizil]-amino]-2-fenil-etil]-hidroxi-foszfinil[-oxi]-l-oxo-propil]-Lprolint (B izomer) kapunk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,52 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1).
d) 7-1(5)-24\[2-Fenil-l-(L-lizü-amino)-etil]-hidroxifoszfinil}-oxi}-l-oxo-propil}-L-prolin (B izomer)
807 mg (1,05 mmól), a c) pontszerint kapott terméket szobahőmérsékleten, argongáz alatt 45 ml metanolban feloldunk, és 210 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátort adva az oldathoz
2,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután celiten átszűrve elkülönítjük a katalizátortól,bepároljuk, és HP—20 oszlopon, víz és metanol elegyével, amelyben a metanol koncentrációját O-tól 25%-ig növeljük, kromatografáljuk. Liofilizálás után ilyen módon 105 mg l-[(S)-2-[[[2-fenil-l-(L-lizil-amino)-etil]liidroxi-foszfInil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint (B izomer) kapunk, amelynek olvadáspontja 193-198 °C, bomlás közben.
[a]D = — 55,1° (c = 0,68; víz).
A termék szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva 0,14 Rf értékkel vándorol.
22. példa l-[/S)-2-{[hidroxi-[l-[[(N2-morfoiino-karbonil)L-lízil]-amino]-pentil]-foszfinil\-oxi\-l-oxo-propil}L-prolin (B izomer)
a) N6-[(Benzil-oxi)-karboml]-N2-(terc-butoxikarbonil)-L -liz ín -Metil-ész tér
5,48 g (14,4 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]N2-(terc-butoxi-karbonil)-L-lizint Í30 ml etil-acetát23
-2345
198 077 bán feloldunk, és adiazo-inetánt adunk hozzá kis részletekben mindaddig, amíg a sárga szín már nem tűnik el. Ezután a diazo-metán feleslegét ecetsavval elbontjuk, és az elegyet bepároljuk. A maradék etilacetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével összerázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A párlási tnaradék tisztítását LES—1 szilikagél oszlopon kromatografálással végezzük, amelynek során 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk eluensként. Eyen módon 4,0 g N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2(terc-butoxi-karbonil)-L—lizin -metil -észtert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,69 (szilikagél; hexán-aceton = 1:1).
b) N6-[(Benzil-oxi)-karbonil}-L-lizin-metil-észtertrifluor-acetát
4,0 g (10,15 mmól), az a) pont szerinti eljárással kapott metil-észtert argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 30 ml metilén-dikloridban, lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 30 ml trifluor-ecetsavat, majd a kapott elegyet 30 percen át kevertetjük. Ezután toluolt adunk hozzá, bepároljuk, és a maradékot kétszer átmossuk toluollal, inaid alaposan leszivatjuk. Az ilyen módon kapott N -[(benzil-oxi)-karboniljL-lizin-metil-észter-trifiuor-acetát tömege 4,0 g.
Szilikagél rétegen hexán és aceton 1 :1 arányú elegyével kromatografálva Rf=0,10.
c) TV6- [(Benzil-oxi)-karbonil] -N2-(morfolinokarbonil)-L-lizin-metil-észter
12,62 ml (24,36 mmól) 1,93 M toluolos karbonil-klorid-oldathoz szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, 20 ml metilén-dikloridot adunk, majd az elegyet lehűtjük —35 °C-ra. Ezután cseppenként, mintegy 25 perc alatt hozzáadjuk 1,06 g (12,18 mmól) morfolin, 3,0 ml (26,8 mmól) N-inetil-morfolin és 75 ml metilén-diklorid elegyét, hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre melegedjen, és 30 percig kevertetjük majd bepároljuk az elegyet. A maradékhoz 20 ml metilén-dikloridot adunk, ismét bepároljuk, és hozzáadunk 4,0 g (10,15 mmól) N6-[(benzil-oxi)karbonilj-L-lizin-metil-észter—trifluor-acetátot, valamint 2,46 ml (22,3 mmól) N-inctil-morfolint 100 mi metilén-dikloridban oldva. Az így kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, argongáz alatt kevertetjük, majd bepároljuk és a maradékot etil-acetát és víz elegyére öntjük. A vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített szerves fázist mossuk vízzel, 10%-os sósavval, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és végül nátrium-kloridoldattal. Nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot LPS-1 szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot 30% aceton tartalmú hexánnal, illetve aceton és hexán 1:1 arányú keverékével eluáljuk. A kapott N6-[(benzil-oxi)karbonil]-N2-(inorf'olino-karbonil)-L-lizin-mctil-észtcr tömege 1,8 g.
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,31 (szilikagél; hexán-aceton = 1 :1).
d) N6- v Benzil-oxi )-karbonil]-N2-( morfolinokarboúl)-L-lizin
A c) pont szerinti eljárással kapott 1,8 g (4,42 mmól) metil-észtert szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldjuk 35 ml 1,4-dioxánban, hozzáadunk 35 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, és éjszakán át kevertetjük, majd bepároljük az elegyet. A maradékot etil-acetát és 5%-os kálhnn-lildrogén-szulfát-oldut keverékével összerázzuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,5 g N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-(morfolino-karbonil)-L-lizint kapunk.
A terméket szilikagél rétegen metilén-dikloridecetsav-metanol = 20 :1 :1 arányú elegyével kromatografálva Rf = 0,20.
e) ]-[(S)-2-[ÍlI-[ll'S)-6-íl/'BenzÍl-oxi)-karbonÍÍI-amino]-2-[( morfolino-karbonil)-amino]-l -oxo-hexil]amino}-pentil}-metoxi-foszfinil]-oxi\-l-oxopropií\-L-prolin-etil-észter (B izomer)
672 mg (1,71 mmól) N6-l(benzil-oxi)-karbonil]N2-(morfolino-karbonil)-L-lizint 'zobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, majd 0,6 ml (4,19 mmól) trietil-amint és 0,24 ml pivaloil-kloridot adunk hozzá. Egy órán át 0 °C-on kevertetjük az elegyet, majd beadagoljuk 547 mg (1,71 mmól) l-[(S)-2-[[(l-aminopentil)-metoxi-foszfinilj-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinetil-észter B izomerjének 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a 4. példa e) pontjában megadottak szerint reagáltatjuk. Ilyen módon 860 mg
1- [(S)-2-[[[l-[((S)-6-[[(bcnzil-oxi)-karboni!]-amino]2- Í(inorfohno-karboi!il)-aininoJ-l-oxo-hexil]-amino]pentíl]-metoxi-foszfinilj-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolinetil-észter B izomert kapunk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,56 (szilikagél; metiléndiklorid-ecetsav-metanol = 20:1 :1).
f) 1 [ [ 1 -[ -[ l(Benzil-oxi)-karbonií]-amino}-2-[(morfolmo-karbonil)-amino]-l-oxo-hexiÍ]amino]-pentii]-hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer)
860 mg (1,14 mmól), az e) pontban leírt módon előállított diésztert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) pontjában bemutatott eljárást követve trimetil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 814 mg 1 -[(S)-2-tn 1 -[[(S)-6-[[(benzil-oxi)karbonil] -amino]-2-[(morfolino-karbonil)-amino]-loxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropiíj-L-prolin-ctil-észtcr B izomert kapunk.
A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,65 (szilikagél; izopropanol-anmiónium-hidroxidvíz = 7:2:1).
g) 1 -[(S)-2-[ [ [ I -[ [(5)-ó -[ [(Benzil-oxi)-karbonil}- amino}-2-[(morfolino-karbonil)-amino}-l-oxo-hexil\amino]-pentil]-liidroxi-foszfinil]-oxi\-l-oxo-propil]L-proIin (B izomer)
814 mg (1,10 mmól), az f) pont szerinti eljárással kapott etil-észtert feloldunk 13 ml 1,4-dioxánban,
-2447
198 077 hozzáadunk 13 ml IN lítium-hídroxid-oldatot, majd a reakcióelegyet a 4. példa g) pontjában leírtak szerint feldolgozzuk. Dyen módon 474 mg l-[(S)-2-[[[ 1 -[[(S)6-í[(benzÍl-oxi)-karbonil]-amino]-2-[(niorfolino-karbonil)-amino]-l-oxo-licxilJ-ajnino]-pcntil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk, amelyet szilikagél rétegen izopropanol-ammóniumhidroxid-víz = 7 :2 :1 arányú oldószereleggyel kromatografálva, Rf = 0,55.
h) 1 -[(S)-2-[ [Hidroxi-[l-[[{N2-morfolino-karbonil)L-lizil]-amino]-pentií}-foszfinit]-oxi]-l-oxo-propil}L-prolin (B izomer)
A g) pontban leírt módon kapott 474 mg (0,67 mmól) terméket szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldjuk 30 ml metanolban, és 125 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében
2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután celiten kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot víz, illetve víz-acetonitril 1 :1 arányú elegyével grádienselúciót alkalmazva HP—20 adszorbensen kromatografáljuk. Az ilyen módon tisztított 1-((S)2-[[hidroxi-(l-[t(Ní-morfolino-karbonil)-L-!izil]-amino]-pentil]-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomer tömege 245 mg, olvadáspontja 165—170 °C.
[a]D = -55° (c = 0,64; víz).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke szilikagélen, izopropanol-ammónium hidroxid-víz =7:2:1 arányú elcgyévei kifejlesztve a kromatogramot 0,48.
23. példa l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-Amino-2-[(morfotíno-karbonil)-oxi\-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propH]-L-prolin (B izomer)
a) (5)-6-)1(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-hidroxihexánsav-me til-ész tér
3,37 g (12 mmól) (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]aininoj-2-hidroxi-bexánsav 150 ml etil-acetáttal készített oldatához kis részletekben diazo-metánt adunk mindaddig, amíg a sárga szín már nem tűnik el. Ezután ecetsawal elbontjuk a diazo-metán feleslegét, az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és telített nátríum-bidrogén-karbonát oldat keverékére öntjük. Miután összerázíuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Dyen módon 3,55 g (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2hidroxi-hexánsav-metD-észtert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,44 (szilikagél; hexán-etil-acetát = 1:1).
b) (S)-6-[ [(Benzil-oxi)-karbonil] -αιηίηυ \2f morfolinokarbonil)-oxi/-hexánsav-metil-észter
12,4ml (24mmól)l,93 M toluolos karbonil-kloridoldathoz szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 20 ml metilén-dikloridot adunk, majd az elegyet lehűtjük -35 °C-ra, és cseppenként, hozzávetőlegesen 25 perc alatt hozzáadjuk 3,35 g (12 mmól) (S)6-[[(benzil-oxi)-karbonilj-amino]-2 -hidroxi -hexánsavrnetil-észter, 2,96 ml (26,4 mmól) N-metil-morfolin és 75 ml metilén-diklorid elegyét. A reakcióelegyet ezután 30 percig —35 °C-on, majd további 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, bepároljuk, és a. maradékhoz 20 ml metilén-dikloridot adunk és ismét bepároljuk. A párlási maradékhoz 1,04 ml (12 mmól) jnorfolin és 2,7 ml (24 mmól) N-metil-morfolin 100 ml metilén-dikloridos oldatát adjuk, az elegyet éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk és a maradékot víz és etil-acetát keverékével összerázzuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített szerves fázist mossuk vízzel, 10%-os sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd végül nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Λ nyersterméket LPS 1 szilikagéllel töltött oszlopra visszük és hcxán-aeclon 1 :1 arányú clegyével eluáljuk, aminek eredményeképpen 3,48 g (S)-6[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-[(morfolino-karbonil)-oxí]-hexánsav-metil-észtert kapunk. Szilikagél rétegen hexán-ecetsav 1 :1 arányú elegyévcl kromatografálva a termék Rf értéke 0,36.
c) (S)-6-[[(Benzil-oxi)-karboniÍ\-amino}-2-[(morfolino-karbonil)-oxi]-hexánsav
3,43 g (8,41 mmól), a b) pontban leírtak szerint kapott metil-észtert 70 ml 1,4-dioxánban feloldunk, és szobahőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 70 ml 1 N lítium-hídroxid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva, majd bcpárolva 3,82 g (S)-6-[((benzD-oxi)-karbonü]-amino]-2-[(inorfolinokarbonil)-oxi]-hcxánsavat kapunk, amelyet szilikagél rétegen metilén-klorid-ecetsav-metanol =20:1 :1 arányú elegyével kromatografálva az Rf érték 0,23.
d) }-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino}-2-[(morfolino-karbonil)-oxi\-l-oxo-hexil]amino\-pentil\-inetoxi-foszfinil\-oxi\-l-oxo-propil/L-prolin-etil-észter (B izomer)
995 mg (2,52 mmól) (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonU]amino]-2-[(morfolino-karbonil)-oxi]-hexánsavat szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 0,88 ml (6,17 mmól) trietil-amint és 0,35 ml pivaloii-kloridot, majd egy óra 0 °C-on történt rcagáltatás után beadagolunk 951 mg (2,52 mmól) 1-[(S)2-[[(l-amino-pentil)-nietoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propi!]-L-prolin-etil-észter B izomert 15 ml tetrahidrofuránban oldva. Az adagolás tekintetében, illetve azt követően a 4. példa e) pontjában leírtak szerint járunk el, és így 670 mg 1 -[(S)-2-[[[ 1 -[[(S)-6-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-2-[(morfolino-karbonil)-oxi]-l-oxohexil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-ctil-észlcr B izomert kapunk. A tennék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,60 (szilikagél; metilén-diklorid-ecetsav-metanol = 20:1:1).
-2549
198 077
e) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karboml]-amino]-2-[(morfoÍino-karbonil)-oxi]-l-oxo-hexil\amino}-pentií\-hidroxi-foszfinií\-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer)
A d) pontban leírtak szerint előállított 670 mg (0,89 mmól) diésztert 6 nrl acetonban feloldjuk, trimetil-amint buborékoltatunk át az oldaton, majd a 4. példa f) pontjában bemutatott eljárást követve reagáltatjuk,aminek eredményeképpen 700 mg 1-[(S)2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-anrino]-2-[(morfolino-karbonil)-oxi]-l -oxo-hexil]-amino]-pont 11]-hídroxl-foszflnil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-ctil-észtcr B izomert kapunk. A terméket vékonyrétegen kromatografálva Rf= 0,65 (szilikagél; izopropanol-ammóniumhidroxid-viz = 7:2:1).
f) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil}-aminol-2-[) morfolino-karbonil)-oxi]-l -oxo-hexil]amino]-pentil]-hidroxi-foszflml]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin (B izomer)
A b) pont szerinti eljárással kapott 700 mg (0,89 mmól) etil-észtert 11 ml 1,4-dioxánban feloldjuk, és 11 ml IN lítium-hidroxid-oldatot hozzáadva a 4. példa g) pontjában leírt módon reagáltatjuk, illetve dolgozzuk fel az elegyet. Az így előállított l-[(S)-2[[[ 1 -[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-ainino]-2-[(morfo lino-karbonil)-oxi]-l-oxo-hexil]-aniino]-pentil]-hidroxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomer tömege 300 mg. Szilikagél rétegen, izopropanol-ammóniumhidroxid-víz = 7 :2 :1 arányrí elegyével kromatografálva a termék foltja 0,47 Rf értéknél jelenik meg.
g) l-[( S)-2-[[[l -[[(S)-6-ammo-2-[( morfolino-karbonil)oxi}-l-oxo-licxil]-amino]-pcritU]-bidroxi-foszfinU]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer)
300 mg (0,42 mmól), az f) pont szerint kapott terméket szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában feloldunk 20 ml metanolban, és az oldatot 125 mg 20%-os csontszenes paliádium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet celiten átszűrjük, hogy a katalizátort eltávolitsuk, majd bepároljuk, és a párlási maradékot HP—20 adszorbensen víz, illetve víz-acetonitril 1 :1 arányú elegyével grádienselúciót alkalmazva kromatografáljuk. Az ilyen módon tisztított majd azt követően liofilizált l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2[(morfolino-karbonil)-oxi]-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomer tömege 210 mg, olvadáspontja 145-150 °C, bomlás közben.
[a]p = -58,5° (c = 0,41; víz).
Szilikagélen, izopropanol - ammónium -hidroxíd víz = 7:2:1 arányú oldószereleggyel rétegkromatogramot készítve a termék Rf értéke 0,31.
24. példa l-[t'S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-Amino-2-{ciklobutánkarboml-amino)i-oxo-hexill-amino]-hexil}hidroxid-foszfinil]-oxil-] -oxo-propií]-L-prolin
a) (S)-2fTozil-amino)-l -hexil-p-toluolszulfonát
6.5 g (49,5 mmól) L-norleucint 70 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk, lehűtjük 0 °C-ra, és sósavgázzal telítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, éjszakán át kevertetjük, majd másnap nitrogéngázt vezetünk át rajta, hogy a sósavgáz főtömegét eltávolitsuk, és végül szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk, aminek következményeképpen 9,10 g fehér, vattaszerű anyagot kapunk. A termék L-norlcucin-inclil-észtcr-nionohidroklorid, amely 131-132 °C-on olvad.
[a]D = +15,4° (c = 1,10; metanol).
Szilikagél rétegen metilén-diklorid-ecetsav-metanol = 8:1:1 arányú elegyével kromatografálva Rf=0,51.
8.6 g (43,9 mmól) L-norleucm-metil-észter-monobidrokloridot 120 ml 50%-os vizes etanolban oldva, szobahőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 7,8 g (206 mmól) nátrium-bór-hidrid 120 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatához. Az adagolás befejeztével az elegyet 5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten, éjszakán át állni hagyjuk. Az etanolt és a víz nagyobb részét ledesztilláljuk, a maradékot 75 ml víz és 75 ml etil-acetát keverékével összerázzuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist mégegyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist mossuk telített nátriumklorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül bepárolva 3,85 g nyers amino-alkoholt kapunk. A fenti nyerstermék 3,8 g-nyi (32,8 mmól) mennyiségét 30 ml vízmentes piridinben feloldjuk, jeges fürdővel hűtjük, és argongáz atmoszférában, mintegy 15 perc alatt, kis részletekben hozzáadagolunk 12,6 g (66 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük melegedni, majd 3 óra múlva etil-acetát és 1 N sósav keverékére öntjük. Az etil-acetátos fázist egymás után mossuk 1 N sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A narancsszínű párlási maradékot 75 g szilikagélből készített rétegen átszűrjük és metilén-dikloriddal a szilikagélt átmossuk. Az oldatot bcpárolva és a maradékot diizopropilétcrrel cldörzsölve 10,55 g (S)-2-(lozil-amino)-lhexil-p-toluol-szulfonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 93-94 °C. Egy kis mintát analitikai célra etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva az olvadáspontja változatlanul 93—94 °C.
la]n = -48,3° (c = 1,0; metanol)
Szilikagélen vékonyrétcg-kroniatogramot készítve etil-acetát és hexán 1 :2 arányú elegyével, a termék foltja 0,42 Rf értéknél található.
-2651
198 077
b) (S)-[2-(Tozil-amino)-hexil]-foszfonsav-dietil-észtcr
Egy visszacsepegő hűtővel felszerelt göniblombikba argongáz alatt bemérünk 8,9 m! (69 mmól) dietilfoszfitot és feloldjuk 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadagolunk kis részletekben 2,4 g nátrium-hidridet, miközben az elegy pezseg és habzik. Amikor a liidrogéngáz fejlődése alábbhagy, az elegyet 45 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 18,1 mmól (S)-2-(tozil-amino)-l-hexil-ptoluolszulfonát oldatát, aminek közvetkeztében fehér csapadék keletkezik. Az elegyet ezután 3,5 óra hoszszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldat és etil-acetát keverékére öntjük. Összerázás után az etil-acetátos fázist mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal, és végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott gumiszerű maradékot hexánnal eldörzsölve, 6,45 g nyers színű, szilárd halmazállapotú (S)-[2-(tozil-amino)-hexil]-foszfonsav-dietil-észtcrt különíthetünk el.
c) (S}-[2-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-ammo]-hexil]foszfonsav
6,45 g (17,1 mmól), a b) pontban közölt eljárással kapott dietil-észtert feloldunk 130 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban, hozzáadunk 10,4 g fenolt, és 6 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, Ezután lehűtjük, meghígítjuk vízzel és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist ezután bepároijuk amíg egy narancsszínű szirupot kapunk, és vizet desztillálunk a maradékról, hogy a hidrogén-bromidot eltávolitsuk. Ilyen módon az (S)-(2-amino-hexil)foszfonsav olajként visszamarad a lombikban.
A fenti olajat feloldjuk 30 ml vízben, lehűtjük 0 °C-ra, és 1,4 ml bcnzil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, miközben az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 9,5-re állítjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd mossuk etil-acetáttal, pH 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal kiextraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-kiorid-oldattal mosva és bepárolva, 950 ing narancsszínű szilárd termék formájában kapjuk az (S)-[2-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-hexil]-foszfonsavat.
d) (5)-[2-[[(Benzil-oxij-karbonil] -aminoj-hexil]foszfonsav-monometil-észter
1,29 g (4,1 mmól), a c) pontban leírt módon előállított foszfonsav-származékot feloldunk 50 ml etilacetátban, és feleslegben alkalmazott diazo-metánnal reagáltatjuk. Néhány csepp ecetsavval ezután az etilacetátos oldatot elszíntelenítjük, mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,38 g (S) [2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-aniino]-hcxil]foszfonsav-dirneíil-észtert kapunk.
A fenti 1,38 g (4.01 mmól) dimetil-észtert 4 ml 1,4-dioxánban feloldjuk és argongáz alatt 4 ml IN lítium—hidroxid-oldatot hozzáadva kevertetjük az elegyet. Mivel a reakció nagyon lassan halad előre, éjszakán át 50 °C-on tartjuk, majd másnap kétszer etil-acetáttal mossuk a bázikus elegyet, ezután megsavanyitjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Ez utóbbi etil-acetátos oldatot bepárolva 800 mg (S)-[2-[[(be(izil-oxi)-karbonil]-amino]-hexil]-foszfonsav-monometilésztert kapunk, amelynek Rf értéke szilikagél rétegen, metilén-diklorid-metanol-ecetsav =20:1 :1 arányú elegy ével kifejlesztve a kromatogramot 0,21.
e) l-[(Sf2-[{(S)-[2-VfBenzil-oxifkarbonil}~amino}hexil]-metoxi-foszfinil]-oxi\l-oxo-propil]L-prolin-etil-ész tér ml metilén-dikloridban felszuszpendálunk 0,54 g (2,6 mmól) foszfor-pentakloridot és —10 °C-ra hűtjük. Ezután hozzáadunk 750 mg (2,27 mmól) (S)[2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-hexil]-foszfonsavmonometíl-észtert 4 ml metilén-dikloridban oldva, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és
1,5 órán át kevertetjük. Ezt követően az oldószert vákuumban lcdesztillálva, majd a maradékról benz.oit lehajtva sárga olaj marad vissza. Az olajat metiléndikloridban oldjuk, lehűtjük —78 °C-ra, és először 513 mg (2,6 mmól) l-[(S)-2-hidroxi-l-oxo-propil]Uprolin-etil-észtert 5 ml metilén-dikloridban oldva, majd 0,5 ml trietil-amin és 100 mg (dimetii-amino)piridint adunk hozzá, A reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, 2 óra hosszat kevertetjük, és ezután 5%-os kálium-hidrogén-szuifát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, az etil-acetátos réteget mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal, végül vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat, amelynek tömege 1,22 g, LPS-1 szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetáttal végezve, a megfelelő frakciókból 700 mg l-[(S)-2-[[(S)-[2-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino] -hexil] -metoxi-foszfinil] -oxi]-l -oxo-propil] -L-prolin-etil-észtcrt kapunk. A térn ék vékonyréteg-kromaiográfiás Rf értéke 0,79 (szilikagél; metilén-dikloridmetanol-ecetsav = 20 : 1:1).
f) 1 -[(S)-2-[[(S)-( 2-amino-hexil)-metoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter
Az e) pont szerinti eljárással kapott 700 mg (1,33 mmól) diésztert feloldjuk 50 ml metanolban, hozzáadunk 120 mg 20%-os csontszenes palládiumkatalizátort és hidrogénezzük az elegyet. Miután a reakció lejátszódott, az oldatot szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 520 mg l-[(S)-2-[[(S)-(2-aminohexil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-1-oxo-propil]-L-prolinetil-észtert kapunk. A szilikagél rétegen, mctilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1:1 arányú oldószereleggyel kifejlesztett kromatogramon a termék foltja Rf = 0,07-nél található.
g) 1 -[(S)-2-[ [ [(S)-2-[[(S)-6-[[(Benzil-oxifkarbonil]amino]-2-(ciklobutánkarbonil-ainino)-l-oxo-hexil]amino]-liexií]-meloxi-foszfinií]-oxi]-l-oxo-propií}L-prolin-ctil-észter
481 mg (1,33 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2ciklobutánkarbonil-L-lizint argongáz alatt feloldunk 27
-2753
198 077 ml tetrahidrofuránban és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,45 ml trietil-amint és 0,18 inl (0,176 g 1,46 mmól) pivaioil-kloridot, majd a kapott szuszpénziót egy óra hosszat 0 °C-on kevertetjük. Ezután beadagoljuk 520 mg (1,32 mmól) l-((S)-2-[[(S)-(2-aminohexil) - metoxi - fősz finil] - oxi ] -1 - oxo - propil ] - L - prolin etil—észter oldatát, a reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk melegedni, majd éjszakán át kevertetjük. Másnap 5%-os kálium-hidrogén—szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, az etil-acetátos réteget mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített nátriuin-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, bepároljuk, és a kapott olajat amelynek tömege 1,07 g, LPS—1 szilikagélen, eluensként 10%-os hexán-aceton elegyet alkalmazva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva 700 mg l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(eiklobutánka rbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-hexil]-metoxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észtert kapunk.
h) 7-[(5)-2-[[[(5)-2-[[(5)-6-[[(5f7íz.'Z-ox;-kazőom7]amino}-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil}amino}-hexil}-hidroxi-foszfinUi-oxi}-l-oxo-propií}L-prolin-etil-észter
700 mg (0,95 mmól), a g) pont szerint előállított diésztert feloldunk 10 ml acetonban, trimetil-amint buborékoltatunk át az oldaton, majd zárt csőben 95 °C-ra melegítjük. A reakció befejeztével az elegyet 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, a vizes fázist tömény sósavval megsavanyitjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat mossuk 5%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal, majd végül bepárolva kapjuk az l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]hexii]-hidroxi-fősz finil]-oxi]-1-oxo-propil]-L-proiinetil-észtert, amelynek Rf értéke szilikagél rétegen, metilén-diklorid metanol és ecetsav = 20:1 :1 arányú elegy ével kromatografálva 0,25.
i) 1 -{/S)-2-[ [ [(5)-2-( [(5)-6-( [(Benzil-oxi)-karbonil ]amino}-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo· hexií}~amino]-hexií}-hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin
A h) pontban leírt módon kapott etil-észtert feloldjuk 3 ml 1,4-dioxánban, argongáz alatt hozzáadunk 3 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd éjszakán át kevertetjük. Ezután az elegyet 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldat és etil-acctát keverékére öntjük, az etil-acetátos réteget mossuk 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattai és nátrium-klorid-oldattal, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen olajként kapjuk az l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-hexil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-] -ox o-propil]-Lprolint. Sz.ilikagél rétegen, Izopropanol-ammóniumhidroxid-víz = 7:2:1 arányú elegyévei kifejlesztve a kromatogramot, a termék Rf értéke 0,65.
j) l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-Amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino )-l-oxo-hexil\-amino]-hcxil }-hidroxifoszfinil}-oxi]- l-oxo-propil\-l,-prolin
Nl i) pont szerint kapott terméket feloldjuk
500 ml metanolban, és az oldatot 50 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, hidrogéngáz atmoszférában éjszakán ál kever tétjük. Ezután az oldatot szűrve és bepárolva olajat kapunk, amelyet IIP—20 adszorbensen 1:1 arányú víz és acetonitril eleggyel grádienselúciót alkalmazva kromatográfiásan tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és az oldatot Millipor szűrőn megszűrjük. A szürletet liofilizálva 55 mg szilárd halmazállapotú, 140 °C-on üvegszerűvé váló terméket kapunk, ami kémiailag l-[(S)-2-[[[(S)-2[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxohexil]-amino]-hexil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin.
[a]o = -37,2° (c = 0,50;metanol). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke szilikagélen, izopropanol-ammóníum-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú elegyével kifejlesztve a kromatogmmot 0,45.
25. példa
1000 darab tabletta - amelyek mindegyike az alábbi összetevőket tartalmazza:
100 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-1 -oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi - foszíinil] - oxi] -1 - oxo-propil]L-prolin mg kukoricakeményítő
7.5 ing zselatin mg Avicel (mikrokristályos cellulóz)
2.5 mg magnézium-sztearát —
185 mg legyártásához elegendő mennyiségű, az 1. példa szerint kapott vegyületet és kukoricakeményítőt zselatin vizes oldatával összekeverünk, megszárítjuk, majd porrá őröljük. Ezután hozzáadjuk az Avicelt és a magnézium-sztearátot, granuláljuk a keveréket, majd 100 mg hatóanyag-tartalmú tablettákká préseljük. Ugyanilyen módon 50 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat is előállíthatunk. Hasonló módon járunk el akkor is, ha a 2-47. példák bármelyike szerint előállított vegyületből gyártunk 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat.
26. példa
Két összeillő részből álló 1-es méretű zselatin kapszulákba az alábbi összetételű keveréket töltjük: 100 mg l-[(S)-6-amino-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-ainino)-l-oxo-hexil]-amino ]-2-fenii-etil ]-hidroxi—foszfinil ]-oxi]-loxo-hexil]-L-prolin mg mugiiézltim-sztearilt
193 mg laktóz
300 mg
-2855
198 G'77
Hasonló módon állíthatunk elő az 1. példa, illetve a 3—47. példák bármelyike szerint kapott vegyületekből 100 mg-ot tartalmazó kapszulákat.
27. példa
Az injekciós oldat összetétele a következő;
| 500 g | l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobután- karboni!-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-2- fenil-etil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-J-oxo-pro- pil]-L-prohn | 10 |
| 5 g | metil-(4-hidroxi-bcnzoát) | |
| 1 g | propil-(4-hidroxi-benzoát) | |
| 25 g | nátrium-klorid | |
| 51 | injekciós minőségű desztillált víz | 15 |
A hatóanyagot, a tartósítószereket és a nátriumkloridot 3 liter injekciós minőségű desztillált vízben feloldjuk, majd az oldat térfogatát kiegészítjük 5 literre. Ezután steril szűrőn megszűrjük, és az old a- 20 tót aszeptikus körülmények között, előzőleg sterilizált ampullákba töltjük. Minden egyes ampullába 5 ml, milliliterenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot töltünk.
Hasonló módon, milliliterenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot készíthetünk az 1., 2., illetve 4—47. példák bármelyike szerint előállított vegyületekből.
25. példa 30
Tablettánként az alábbi összetevőket tartalmazó —
100 mg l-[(S)-2-[[[l-(l(S)-6-amirio-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxij-l-oxo-propil]-Lprolin 35
100 mg A vicéi
12.5 mg hidroklortiazid 113 mg laktóz
17.5 mg kukoricakeményítő mg sztearinsav 350 mg
1000 darab tabletta legyártásához elegendő' mennyiségű, az 1. példa szerint előállított vegyületet, az Avicelt, valamint a sztearinsav egy részét szárazon 45 granuláljuk, majd megőröljük és egy 2-es méretű szitán átengedjük. Ezután hozzákeverjük a hidroklortiazidot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és a maradék sztearinsavat, majd a keverékből 350 mg tömegű, kapszula alakú tablettákat préselünk. A tab- 50 lettákon rovátka van, hogy azokat felezni lehessen.
Ugyanilyen módon készíthetünk a 2—47. példák bármelyike szerint előállított vegyületből 100 mg-ot tartalmazó tablettákat.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű, új acil-aminoalkil-foszfinilcsoporttal helyettesített L-prolin-származékok és bázisokkal alkotott sóik — a képletben 60X jelentése L-prolíncsoport vagy 1—4 szénatomos alkilésztere,R! jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy1—4 szénatomos amino-alk ilcsoport;Rj jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—3 szénatomos)-alkilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, H2N~ ~(CHj)2_6 csoport vagy Q-NTI-(CH2>2_6 általános képletű csoport, amelyben Q 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, benziloxi-karbonilvagy amidinocsoport;R24 jelentése aminocsoport, R25-CO—NH- vagy R25-CO-O- általános képletű csoport, amelybenR2s 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, feni!-, morfolino- vagy tcre-buloxi-csoport és n értéke 0 vagy 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R24 jelentése R25—CO— —NH— általános képletű csoport, Rb R2, R23, R3, R4, X és n a fenti — egy XV általános kcpletű vegyületet - ahol R2, R4, R25 és n jelentése a fenti - kapcsolunk egy V általános képletű hidroxi-alkanoilaminosav-észterrel — Rt és X a fenti — vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R24 jelentése R25—CO-NH- általános képletű csoport, X, R,, R2, R3, R4, R25 és n jelentése a fenti - egy III általános képletű acil-alfa-aminosavat — R4 és R-s a fenti — vagy aktivált származékát — egy II általános képletű foszfonsav-származékkal - X, Rb R2, R3 és n a fenti kapcsolunk, vagyc) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R24 jelentése R25-CO-Oáltalános képletű csoport, Rt, R2, R3, R4, X és n a fenti, egy XXV általános képletű savat - R4 és R2S a fenti - vagy aktivált származékát egy II általános képletű foszfonsav-származékkal - X, Rj, R2, R3 és n a fenti - kapcsoljuk;majd kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R24 aminocsoport, és/vagy Rj amino-alkil-csoport és/vagy R4 H2N-(CH2)2_6 csoport, a kapott vegyületről a jelenlévő aminocsoportot védő csoportot eltávolítjuk;kívánt esetben egy kapott I általános képletű L-prolin-alkilésztert szabad savvá alakítunk;kívánt esetben egy kapott 1 általános képletű vegyületet sójává átalakítunk.
- 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet - X, Rj, R2, R3j R4í R24 és n a fenti - vagy fáziktis sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87303586A | 1986-06-11 | 1986-06-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45073A HUT45073A (en) | 1988-05-30 |
| HU198077B true HU198077B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=25360862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872656A HU198077B (en) | 1986-06-11 | 1987-06-10 | Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0249445A3 (hu) |
| JP (1) | JPS62292788A (hu) |
| AU (1) | AU593111B2 (hu) |
| CA (1) | CA1307787C (hu) |
| DK (1) | DK295887A (hu) |
| HU (1) | HU198077B (hu) |
| NZ (1) | NZ220524A (hu) |
| ZA (1) | ZA873984B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217958A (en) * | 1988-03-03 | 1993-06-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof |
| JPH02503440A (ja) * | 1988-03-03 | 1990-10-18 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | １，２‐ヒドロキシホスホネートおよびその誘導体 |
| US5468732A (en) * | 1989-02-16 | 1995-11-21 | Pfizer Inc. | Phosphorus containing renin inhibitors |
| US5504070A (en) * | 1991-12-05 | 1996-04-02 | Berlex Laboratories, Inc. | Inhibitors of the conversion of big endothelin to endothelin |
| ATE551317T1 (de) * | 2002-04-01 | 2012-04-15 | Univ Alberta | Verbindungen, die die glucosenutzung stimulieren, und anwendungsverfahren |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR73085B (hu) * | 1977-12-20 | 1984-01-31 | Hoffmann La Roche | |
| US4555506A (en) * | 1981-12-24 | 1985-11-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
-
1987
- 1987-05-29 CA CA000538351A patent/CA1307787C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-02 NZ NZ220524A patent/NZ220524A/en unknown
- 1987-06-03 ZA ZA873984A patent/ZA873984B/xx unknown
- 1987-06-09 EP EP87305099A patent/EP0249445A3/en not_active Withdrawn
- 1987-06-10 AU AU74094/87A patent/AU593111B2/en not_active Ceased
- 1987-06-10 DK DK295887A patent/DK295887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-10 HU HU872656A patent/HU198077B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-11 JP JP62147813A patent/JPS62292788A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0249445A2 (en) | 1987-12-16 |
| CA1307787C (en) | 1992-09-22 |
| HUT45073A (en) | 1988-05-30 |
| DK295887D0 (da) | 1987-06-10 |
| ZA873984B (en) | 1987-12-01 |
| AU7409487A (en) | 1987-12-17 |
| EP0249445A3 (en) | 1989-09-06 |
| JPS62292788A (ja) | 1987-12-19 |
| NZ220524A (en) | 1990-11-27 |
| AU593111B2 (en) | 1990-02-01 |
| DK295887A (da) | 1987-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0132304B1 (en) | Hydroxy substituted peptide compounds | |
| US5955433A (en) | Method of thrombin inhibition | |
| CA1297631C (en) | Ureido renin inhibitors | |
| CA1337400C (en) | Inhibitors of neutral endopeptidase | |
| US4016148A (en) | Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids and intermediates therefor | |
| US4432972A (en) | Phosphonamidate compounds | |
| EP0320118B1 (en) | Peptides with collagenase inhibiting activity | |
| EP0343654A2 (en) | Diol-containing renin inhibitors | |
| GB2210043A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
| CS272231B2 (en) | Method of phosphinic acid's derivatives production | |
| JPH0363555B2 (hu) | ||
| AU2014392A (en) | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides | |
| EP0142335A2 (en) | Lactam containing compounds | |
| HU204285B (en) | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4590178A (en) | Amino acid derivatives, methods of preparing said derivatives and antihypertensive drugs containing them | |
| EP0159156A1 (en) | Hydroxy substituted ureido amino and imino acids | |
| EP0103496A1 (en) | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds | |
| HU198077B (en) | Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates | |
| EP0158947B1 (en) | Amino thiol dipeptides | |
| EP0159396B1 (en) | Carboxyalkyl peptide derivatives | |
| JPS5838294A (ja) | ホスホンアミデ−ト化合物 | |
| KR900001612B1 (ko) | 경구 활성 포스포닐 히드록시아실 프롤린 및 그의 제조방법 | |
| US4849414A (en) | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| PT97281A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados contendo fosforo | |
| JPH01100183A (ja) | ホスホネートおよびホスホンアミドエンドペプチダーゼ抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |