HU197885B

HU197885B - New process for producing 5-nitroso-2,4,6-triamino-pyrimidine

Info

Publication number: HU197885B
Application number: HU865043A
Authority: HU
Inventors: Colm O'murchu
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1985-12-06
Filing date: 1986-12-05
Publication date: 1989-06-28
Also published as: HUT43576A; DK570886A; EP0225614A2; DK570886D0; EP0225614A3; CH667089A5; YU206686A; IL80857A0; JPS62138480A; FI864736A; FI864736A0; CA1242198A

Description

A találmány tárgya új eljárás 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidin előállítására.

Ismert, hogy az 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidin malonsav-dinitril és guanidinsó reagáltatása útján előállítható.

Malonsav-dinitril és guanidin-hidroklorid, illetve -nitrát nátrium-alkoholát jelenlétében alkoholos közegben végzett kondenzálásával a 2,4,6-triamino-pirimidin nyerhető gyenge hozamban (W. Traube, Bér. 37, 4544 (1904);

H. Sato et al., J. Chem. Soc. Japan Pure Chem., Sect. 72, 866 (1951),; Chem. Abstract 47, 5946 (1953)), Ézt a prrimjdmszármazékot salétromsavval É-níír:oz^Í2,4(6-triamino-pirimidinné nitrozálják (M. F. Maliette el al., J. Am. Chem. Soc. 69, 1814 (1947)). Nagyobb mennyiségű termék esetén ez az eljárás körülményes, emellett az 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidin malonsav-dinitrilre vonatkoztatott hozama legfeljebb 75-78%.

Kísérletek folytak az eljárás egyszerűsítése érdekében, például a 630 616 sz. svájci szabadalmi leírásban foglaltak szerint a közbenső termékként keletkező 2,4,6-triamino-pirimidint nem különítik el, de az eljárásnak még így is számos hátránya van; a reagensként alkalmazott nátrium-alkoholát költséges, mól kiindulási malonsav-dinitrilre vetítve két mól só (NaCl és Na-acetát) keletkezik, viszonylag híg oldatokkal kell dolgozni (1 mól termékre mintegy 2 liter oldószer), és végül az oldószerek visszanyerése igen bonyolult, négykomponenses oldószer-elegyről lévén szó (metanol, etanol, jégecet, víz és melléktermékek) .

Az 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidin másmilyen úton történő előállítását E.C. Taylor,

O. Vogl, C.C. Cheng, J. Am. Chem. Soc. 81, 2442 (1959)) írja le. Izonitrozo-malonitril-káliumsót és guanidin-karbonátot dimetil-formamidban melegítve az 5-nitrozo-2,4,6-triamino -pirídimínt 88%-os hozammal kapják. A kiindulási káliumsót azonban az izonitrozo-malonitril ezüstsójából nyerik, ezért az eljárás ipari termelés céljára nem alkalmas.

Az 1 364 734 sz. francia szabadalmi leírás szerint malonsav-diniírilt vizes ecetsavban nátrium-nitrittel nitrozálnak, a kapott izonitrozo-malonitril-oldatot guanidin-karbonáttal kezelik, miközben szén-dioxid keletkezik, és az izonitrozo-malonitril-guanidinsó kiválik. A kristályos szuszpenziót mintegy 0°C-ra hűtik, szűrik és a sót szárítják. Utána á sót dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében visszafolyató hütő alkalmazásával melegítik, aminek során a termék 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidinné izomerizálódik.

Ez az eljárás — a Taylor féle eljáráshoz viszonyítva — bizonyos haladást jelentett, de hátrányoktól ez sem mentes. Az ecetsavat feleslegben kell alkalmazni (a példa szerint 10%). Ezt a felesleget — az izonitrozo-malonitril-guanidinsó képződésének teljessé tétele érdekében — guanidin-karbonáttal semlegesíteni kell.

A kristályos szuszpenzió Ö°C-ra való hűtése a gyakorlatban nehézséget okoz, mert a reakcióedény belső falán jégkéreg alakul ki. Kevésbé mély hőmérsékletre történő hűtéssel a sót nem lehet teljesen kicsapni. Az izonitrozo-malonitril guanidinsójának szárítása biztonságtechnikai okokból kockázatos. A nyers izonitrozo-malonitril semlegesítése során szén-dioxid képződik, azaz a reakcióelegy a művelet során habzásra hajlamos, ami azt jelenti, hogy a reakcióedény térfogata nem teljes mértékben hasznosítható.

A 115 325 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés szerint a 2-es helyzetben szubsztituált 5-nitrozo-4,6-diamino-pirimidin- származékokat úgy állítják elő, hogy malonsavdinitrilt savas kémhatású vizes vagy alkoholos közegben nitritsó .jelenlétében amidinnel reagáltatnak, majd az izonitrozo-malonitril kapott amidinsóját dimetil-formamidban bázis jelenlétében hőkezelik. Az eljárás hátránya, hogy a dimetil-formamid használata következtében dimetil-nitrozamin is keletkezik.

A fent említett Taylor-cikk 2,4,6-triamino-5-nitrozo-pirimidin előállítására másik módszert is közöl. E szerint az izonitrozo-malonsavdinitril guanidinsóját oldószerben hővel ciklizálják. A reakció hozama 68%. Ez nem túl kedvező hozam egyrészt a só előállításában használt ezüstvegyületek szennyező hatására, másrészt a ciklizálási hőmérsékletre vezethető vissza, ugyanis 175—180°C mellett a gyűrűzárás gyorsan indul ugyan, de 20 perc alatt nem fejeződhet be.

A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása volt, amely a fesorolt hátrányoktól mentes és az 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidin egyszerű, gazdaságos és főleg kockázatmentes előállítását teszi lehetővé.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás (I) képletű 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidin előállítására, mely eljárás során malonsavdinitrilt (II) általános képletű guanidinsóval — a (II) általános képletben A jelentése Cl, 1 /2 SO₄, HSO₄, NO_3j acetát vagy foszfát — nitritsó jelenlétében reagáltatunk és a kapott izonitrozo-malonsavnitril-gua.nidinsót poláros aprotikus oldószerben hőkezeléssel ciklizáljuk. Az eljárásra jellemző, hogy a ciklizálást dimetil-szulfoxidban, N-metil-2-pirrolidonban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, 1,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidinben, tetrahidrotiofen-1,1-dioxidban vagy 2-metil-glutaro-dinitrilben 135—160°C-on végezzük.

A találmány szerinti eljárás során tehát malonsavdinitrilt ismert módon, célszerűen vízben vagy alkoholban, nitritsó jelenlétében, savas közegben guanidinsóval nitrozálunk, és az izonitrozo-malonitril-guanidinsót közbenső elkülönítése nélkül poláros aprotikus oldószer hozzáadása és a víz, illetve alkohol eltávolítása után bázikus közegben hőkezeljük, mégpedig 135—160°C-on néhány órán keresztül.

-2197885

Nitritsóként alkálifém- vagy alkáliföldfém-nitritet, előnyösen nátrium-nitritet alkalmazunk.

Savas közegben itt 6,9-nél kisebb pH-jú közeget értünk. 1 mól malonsavdinitrilre 0,1 — 1,1 mól nitritet, előnyösen 1,0—1,02 mól nitritet számítunk.

Az első reakciólépés során az oldószer mennyisége nem kritikus, célszerűen 200—' 2000 ml, előnyösen 300—400 ml oldószert számítunk 1 mól malonsavdinitrilre. A reakcióhőmérséklet 10°C és 50°C közötti hőmérséklet. A reagáltatást mintegy 0,5-15 órán át végezzük, utána az izonitrozo-malonitril-guanidinsót kívánt esetben kiszűrhetjük és száríthatjuk.

Az izonitrozo-malonitril-guanidinsót nem kell feltétlenül elkülöníteni a második reakciólépés előtt. Eljárhatunk úgy is, hogy oldószerként dimetil-szulfoxidot adunk a reakcióelegyhez, feldolgozás nélkül. Egy mól malonsavdinitrilre 100—2000 ml, előnyösen 300— 800 ml oldószert számítunk.

A szükséges bázikus kémhatást célszerűen nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy szubsztituált piridinek adagolásával biztosítjuk. Bá4 zisként a nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot részesítjük előnyben.

A ciklizálást 135—160°C-on, 1—6 órán, előnyösen I—4 órán át végezzük. Utána a ka5 pott 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidint a szokásos módon, szűréssel vagy centrifugálással elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A termék közbenső vegyület lehet gyógyszerek, így triamterén és metotrexát,-vagy szí10 nezék-komponensek, így 2,4,5,6-tetraamino-pirimidin előállításában.

1. példa g malonsav-dinitril és 100 g guanidin15 -hidroklorid 200 ml vízzel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten pH 4 mellett 70 g nátrium-nitrit 120 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 21 g nátrium-karbo20 nátot és 770 g poláros oldószert (lásd táblázatot) adunk hozzá. A vizet csökkentett nyomáson ledesztilláÍjuk. Utána az elegyet 3 órán át 140—150°C-on tartjuk, miközben gyűrűzárás megy végbe. A reakció befejeztével 750 ml vizet adunk az elegyhez, az 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidint kiszűrjük és vízzel mossuk. A különböző poláros aprotikus oldószerekkel elért eredményeket az alábbi 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

Oldószer Hozam ___________________________________2_________%

dimetil-szulfoxid	138	89 ,6
dimetil-acetamid	118	76,6
N-meti1-2-pirrolidon	142	92,2
tetrahidrotiofén-l,l-dioxid	147	95,5
3-pil<olin	130	84,4
4-pikolin	144	93,5
2-metil-5-etil-piridin	151	98,0
dimetil-formamid⁺)	128	83,1
2-metil-glutaro-dinitril	111	72,1
hexametil-foszforsav-triamid	141	91,6
l,3-dimetil-2-oxo-hexahidropiri	midin 145	94,2

-3197885

A ciklizálással kapott 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidin 345°C-on olvad.

2. példa g malonitril és 97 g guanidin-hidroklorid 120 ml vízzel készített szuszpenziójához pH 4 mellettszobahőmérsékleten 70 g nátrium-nitrit 120 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd 0°C-ra hütjük és a terméket kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. Az izonitrozo-malonitril-guanidinsó hozama 84%, olvadáspontja 160—161°C (bomlás).

A só az irodalomból ismert módon (E.C. Taylor et al.: J. Am. Chem. Soc. 81, 2442 (1959)) reagáltatható tovább 5-nitrozo-2,4,6-tr iám ino-piri midinné.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás (I) képletű 5-nitrozo-2,4,6-triamino-pirimidin előállítására, mely eljárás során malonsavdinitrilt (II) általános képletű guani⁵ dinsóval — a (II) általános képletben A jelentése Cl, 1/2 SO₄, HSO₄, NOj, acetát vagy foszfát — nitritsó jelenlétében reagáltatunk és a kapott izonítrozo-malonsavnitril-guanidinsót poláros aprotikus oldószerben hőkezeléssel ciklizáljuk, azzal jellemezve, hogy a ciklizálásl dimetil-szulfoxidban, N-metil-2-pirrolidonban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triaminban, l,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidinben, tetrahidrotioíén-1,1 -dioxidban, 2-metil-glutaro-dinitrilben, 2-metil-5-etil-piridinben, 3-pikolinban vagy 4-pikolinban 135— 160°C-on végezzük.