HU197870B - Process for producing 8-/lower alkyl/bicyclo/4.2.0/oktan derivatives, salts and esters and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 8-/lower alkyl/bicyclo/4.2.0/oktan derivatives, salts and esters and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU197870B
HU197870B HU873418A HU341887A HU197870B HU 197870 B HU197870 B HU 197870B HU 873418 A HU873418 A HU 873418A HU 341887 A HU341887 A HU 341887A HU 197870 B HU197870 B HU 197870B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
bicyclo
formula
ynyl
oct
Prior art date
Application number
HU873418A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44471A (en
Inventor
F Arthur Kluge
Yen-Hui H Wu
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT44471A publication Critical patent/HUT44471A/hu
Publication of HU197870B publication Critical patent/HU197870B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/31—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C403/16—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms not being part of —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/267—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/21—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/235—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
    • C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/623—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/633—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F25—REFRIGERATION OR COOLING; COMBINED HEATING AND REFRIGERATION SYSTEMS; HEAT PUMP SYSTEMS; MANUFACTURE OR STORAGE OF ICE; LIQUEFACTION SOLIDIFICATION OF GASES
    • F25D—REFRIGERATORS; COLD ROOMS; ICE-BOXES; COOLING OR FREEZING APPARATUS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F25D5/00—Devices using endothermic chemical reactions, e.g. using frigorific mixtures
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04N—PICTORIAL COMMUNICATION, e.g. TELEVISION
    • H04N9/00—Details of colour television systems
    • H04N9/79—Processing of colour television signals in connection with recording
    • H04N9/7921—Processing of colour television signals in connection with recording for more than one processing mode
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Multimedia (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 8-(rövidszénláncú alkil)biciklo [4.2.0] oktán származékok és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére és a gyomorsav kiválasztódás gátlására használhatók.
A biciklo [4.2.0] okt-2-en-7-on 1,3 - ciklohexadiénből könnyen előállítható [Tetrahedron, 27, 615 (1971)]. Ezt a vegyületet a prosztaglandin szintézisének során köztitermékként hászfTálták [Tetrahedron Letters, 3091 (1973)]., /
Számos b'icíjclusíís szénvázat tartalmazó prosztaglandjn&nálóg ismeretes. A karbaciklin biciklo[3.3.0]oktán-vázat tartalmaz [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1067 (1978);· Tetrahedron Letters, 3743 (1978); Tetrahedron Letters, 433 (1979); Tetrahedron Letters, 2807 (1979); J. Org. Chem., 44, 2880 (1979); 874 135. sz. belga, 2 014 143. sz. angol,
424 908. sz. francia szabadalmi leírások, 2 904 655 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, K 79 117 450 sz. japán szabadalmi leírás, 7 901 076 és 8 003 579 sz. holland szabadalmi bejelentések és 79 00 176 számú dél-afrikai szabadalmi leírás). Számos prosztaglandin-analógot ismertettek [4 306 076 számú amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírás, 3 146 278 és 3 204 443 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok; Prostaglandins, Leukotrienes, Med., 9, 307 (1982); J. Org. Chem. 48, 5341 (1983); Tetrahedron Letters, 3493 (1983); Biochem. Pharmacol. 32, 2405 (1983); Prostaglandins, Leukotrienes, Med. 11,3Ó1 (1983)
Előállítottak a hidroxi-funkciót és az alsó oldalon 6-tagú gyűrűn transz-állásban tartalmazó szintetikus prosztaglandinokat (homo-PGE2 és homo-PFG2„) is [Tetrahedron Lett., 3327 (1971)].
A találmány az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek előállítására irányul; ezekben a képletekben
Y jelentése exo-vagy endo-helyzetű 1—4 szénatomos alkilcsoport;
n jelentése 2 vagy 3;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport.
A találmány körébe tartozik továbbá a fenti meghatározásnak megfelelő új vegyületeket hatóanyagként, vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében tartalmazó, elsősorban az emberek és emlős állatok kardiovaszkuláris megbetegedéseinek gyógykezelésére alkalmas és a gyomorsav kiválasztását gátló gyógyszerkészítmények előállítása.
A leírásban használt „kezelés (gyógykezelés) kifejezés ember vagy emlős állatok betegségének kezelésére vonatkozik és az alábbiakat foglalja magában:
a) a betegség bekövetkezésének megelőzése arra való hajlam esetén, anélkül azon2 bán, hogy a betegséget magát már diagnosztizálni lehetne;
b) a betegség meggátolása, például a betegség kifejlődésének megakadályozása;
c) a betegség enyhítése, például a betegség visszafejlesztése.
A biciklo [4.2.0] oktán gyűrűrendszer számozását, amelyet a jelen leírásban található vegyületek és köztitermékek elnevezésénél használunk, a (XL1V) szemléltető képletben mutatjuk be.
Az 1-, 2-, 3- és 6-helyzetü szénatomoknaK, valamint a 2-helyzetü szénatomhoz kapcsolódó oldallánc 3’-szénatomjának abszolút sztereokémiái konfigurációját a Cahn-Ingold-Preiog R-S rendszer szerint jelöljük. Ha a vegyület tiszta enantiomer, akkor mindegyik királis szénatom sztereokémiái konfigurációját vagy R vagy S betűvel jelöljük. Ha a vegyület racém keverék, akkor mindegyik királis szénatom konfigurációját vagy R* vagy S* betűvel jelöljük, a racemát megfelelő enantiomerjére utalva. Ilyen módon a relatív sztereokémiái szerkezetet egyértelművé tesszük és a racém módosulatot csillaggal jelöljük.
Amennyiben a 8-helyzetű szénatomon a gyűrű 1- és 6-helyzetű csomóponti szénatomjához kapcsolódó protonhoz képest cisz-helyzeiben kapcsolódik a szubsztituens, akkor ezt exo-izomernek hívjuk. Ha a 8-helyzetü szénatomon a gyűrű csomóponti szénatomjához kapcsolódó protonhoz képest a szubsztituens trensz-helyzetben kapcsolódik, akkor endo-izomernek nevezzük.
A racém keverék sztereokémiái konfigurációjának elnevezésére egy másik módszer szerint mindegyik királis szénatomot RS vagy SR betűkkel jelöljük, a racémát megfelelő enantiomerjére utalva. Ez azt jelenti, hogy ha egy találmány szerinti vegyület elnevezése (Z)-(3’S*, IS* 2S*, 3R* 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2,0] okt-7-ilidén] -vajsav, akkor ez pontosan megegyezik a (Z)-(3’SR, 1SR, 2SR, 3RS, 6SR)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav elnevezésű vegyülettel és egy találmány szerinti vegyület, amelynek elnevezése (Z)-(3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4- [2-(3’ hidroxi 3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, elnevezhető úgy is, hogy (Z)-(3’SR, 1SR, 2SR, 3RS, 6SR)-4- [2 (3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4,2.0] okt-7-ilidén] -vajsav
Az olefinekre vonatkozó sztereokémiái jelölés a IUPAC-i E-Z rendszer szerint történik. A klasszikus elnevezéseket használjuk a hármaskötéseket tartalmazó vegyületek, például alkinilcsoportok elnevezésénél; az azonos atomból kiinduló kettőskötéssel kapcsolódó csoportok elnevezésénél az -ilidén végződést használjuk.
-2197870
A találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek az alábbiak:
(Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexiI-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2,0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo -metil-biciklo[4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop -1 ’-inil)-3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z) - (3’S, 1R, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-exo-met il-biciklo [4.2.0] okt-7-i I idén ] -vajsav, (Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-iηi 1) -3-hidroxi-8-endo -metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*. 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4,2.0] okt-7-ilidén] - vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav.
I) Az (1), (2) és (3) általános képletü vegyületek előállítása:
Az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti, ahol a római számokkal jelzett vegyületek a részletes leírás megfelelő jelzéseivel megegyeznek.
Az (1), (2) és (3) általános képletü vegyületek szintézise az (I) általános képletü
1,3-ciklohexadién és a megfelelő (XLV) általános képletü, a kereskedelemben kapható vegyületek — ebben a képletben R„ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — reakciójával kezdődik. így például valamely (1) általános képletü vegyület 2-klór-propionil-kloriddal történő reakciója során a (HA) általános képletnek megfelelő 8-endo-klór-8-exo-metil-biciklo [4.2.0.] okt-2-én-7-on és a (IIB) általános képletnek megfelelő 8-exo-klór-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on elegye keletkezik, ezeket szokásos módon elkülönítjük és egymástól szétválasztjuk.
A (IIB) általános képletnek megfelelő 8-exo-klór-8-endo- (rövidszénláncú alkil) biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-ont egy deklórozó szerrel, például cink-réz kettős sóval vagy tri-n-butil-ón-hidriddel reagáltatjuk és így a (III) általános képletnek megfelelő 8-endo - (rövidszénláncú alkil) biciklo [4,2.0] okt-2-én-7 - ont kapjuk.
Az Y helyén endo-(rövidszénláncú alkil)csoportot tartalmazó (III) általános képletü vegyületeket ezután trimet il-szí 1 i I-t rifl uor-metánszulfonát katalizátor jelenlétében 1,2-bisz (t rímet il-szí lil-οχί) -etánnal reagáltatjuk. fgy például, ha az Y endo-metil-csoportot jelent és a reakciót —60°C és —80°C közötti hőmérsékleten folyatjuk le, akkor a (IVB) általános képletnek megfelelő ketálókat, így a spiro [8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én -7,2’-(r,3’-dioxolán)]-t kapjuk. Ha a reakciót 10—30°C-on végezzük, akkor a (IVA) általános képletü ketálok, így a spiro [8-exo-metil-biciklo [4,2.0]okt-2-én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ] keletkezik.
A kívánt ketált ezután N-bróm-acet-amiddal és vízzel acetonban reagáltatjuk, így az (V) általános képletnek megfelelő bróm-hidridnek elegye keletkezik, ezeket kálium-karbonáttal történő kezelés útján a (VI) és (VII) általános képletü epoxi-acetálokká konvertáljuk.
A (VI) és (VII) általános képletü biciklo-epoxi-acetálokat bór-trifluorid-éterátok jelenlétében (XXI) általános képletü szerves lítium-vegyületekkel — amelyek előállítását a B. reakcióvázlat szemlélteti — reagáltatjuk; a (XXI) általános képletben R2 és R3 az előzőkben megadott jelentésűek, Pt pedig az oldallánc hidroxilcsoportjának védőcsoportja. El reakció termékeként a (VIII) és (IX) általános képletü diasztereomer alkoholokat kapjuk.
A (XXI) általános képletü lítium-acetilid-származéknak a (VI) és (VII) képletü epoxiacetálok elegyével történő reakciója során a (VIII) és (IX) képletü diasztereomer-elegy keletkezik, a szétválasztás kromatográfiásan történik. Például' az Y helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) és (VII) képletü vegyületek (S) -l-lítium-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -3-ciklohexil-prop-1 -innel bór-trifluorid-éterát jelenlétében történő reakciója (VIII) általános képletü (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-terc-butil-dimetil-szi 1 il-oxi) - 3’ - ciklohexil-prop-1 ’-inil] -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxán) ] és (IX) általános képletü (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2- (3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi) - 3’ -ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hídroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxán) ] keverékét eredményezi, amelyből a diasztereomer karbinolokat elegyként különítjük el.
A (VIII) és (IX) általános képletü 8-(rö\idszénláncú alkil)-biciklo[4.2.0]oktanolokat cikobalt-oktakarbonil dietil-éteres oldatával (X) és (XI) általános képletü dikobalt-hexakarbonil-komplexekké alakítjuk. Ezeket a komplexeket kromatográfiásan (X) és (XI) képletü komplexekké választjuk szét és mindegyikei cériurn-ammónium-nitráttal reagáltatjuk, ily módon a (XII) és (XIII) általános képletü vegyületekhez jutunk. így például az Y helyén metilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletü (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro [ (2-(3’-terc-butil- d imet il -szí 1 il-oxi-3’-cik lohexil -prop - Γ-ini I) -3-n'droxi-8-metil-biciklo[4.2.0] oktán-7,2’’- (1 ”, 3”-dioxolán) ]-í, és a (XIII) általános képletü (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3'-terc-butil-d imet i 1-szili 1 -oxi-3 ’-ciklohexil-prop -1 ’-inil) -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2”) -(1”, 3”-dioxolán)]-t kapjuk. Ezek mindegyikét híg kénsavval ketálos hidrolízisnek vet3
-3197870 jük alá, amikor is egyúttal a szililes védőcsoport is hidrolizál, így a (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek, például az Y helyén metilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű (3’S-1S, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexi 1 -prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2,0] oktán-7-on és a (XV) általános képletű (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-cik.lohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-metil - biciklo[4,2.0] oktán-7-on keletkezik.
A (XIV) általános képletű biciklo-oktanon-alkinolt ezután megfelelően kiválasztott (LI) általános képletű anionnal vagy iliddel — ebben a képletben P’ az olefinezési reakcióban szokásos maradékot képviseli és n jelentése 2 vagy 3 — például egy 4—5 szénatomos szénláncot tartalmazó trifenil-foszforán-iliddel, aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-szulfoxid és tetrahidrofurán elegyében 10 és 60°C közötti hőmérsékleten 1—24 órán át reagáltatjuk és ily módon (1 ’) és (2’) általános képletű Z és E alkán-karbonsavak elegyét, például ha Y jelentése endo-metil-csoport, akkor Z- és E-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1’-inil)-3-hidroxi-8-endo - metil -biciklo [4.2,0] okt-7-ilidén-alkánsavakat kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk és így például az (1’) általános képletű (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4,2.0]okt-7-ilidén-alkánsavat és a (2 ) általános képletű E-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2- (3’-hidroxi-3'-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-alkánsavat kapjuk. Hasonlóképpen, egy (XV) általános képletű bíciklo-oktanon-alkinolt egy megfelelően kiválasztott (LI) általános képletű stabilizált anionnal vagy iliddel, például egy 4—5 szénatomszámos láncot tartalmazó trifenil - foszforán -i iid dél reagáltatva termékként a (3’) és (XVI) általános képletű Z és E alkánsavak elegyét kapjuk. Ezt az elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk és így például a megfelelő (3j általános képletű (Z)(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1’-inil)-3-hidroxi - 8 - metil - biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-alkánsavat és a megfelelő (XVI) általános képletű (E)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop - Γ-inil) -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén-alkánsavat kapjuk.
A (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeknek Wittig reakcióval (1 j , (2’) és (3’) általános képletű vegyiiletekké történő átalakításához szükséges trifenil-foszforán-ilidek előállításához a megfelelő trifenil-foszfónium-sókat kétszeres mennyiségű, dimetilszulfoxidban oldott dimzil-nátriummal (a „dimzil név a metil-szulfinil-karbanion rövid neve) deprotonáljuk. A trifenil-foszfónium-sókat trifenil-foszfinokból állítjuk elő ω-halogén-karbonsavakkal történő kondenzációval [J. Org. Chem. 27, 3404 (1962)]. A nyers foszfónium-sókat általában djetii-éteres mo4 sással vagy aceto-nitrilből, illetve etanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk.
A fent leírt vegyületeknek, beleértve a találmány szerinti új vegyületeket is, több királis központjuk van és optikailag aktívak. Bár a jelen leírásban csupán egy optikai izomert mutatunk be szemléltetésként, de találmányunk valamennyi optikai izomerre és azok elegyeire is kiterjed, beleértve a racemátok, a diasztereomerek és az endo/exo-(rövidszénláncú alkil)-izomerek epi.mer elegyeinek bármilyen arányú elegyeit is. Ha a találmány szerinti vegyületeket optikailag inaktív kiindulási vegyületekből királis reagensek felhasználása nélkül állítjuk elő, a kapott termék optikailag inaktív, racém keverék lesz.
Az (A) reakcióvázlatban használt, optikailag aktív, az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó acetilének, a (B) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az alkinil-típusú szerves lítium-vegyületek a megfelelő l-alkin-3-ol származékból állíthatók elő, amelyeket acetilén-Grignard-reagensekből, például magnézium-halogenidből vagy lítium-acetilidből lehet előállítani, aldehidekkel vagy (XLVII) általános képletű ketonokkal, miközben a megfelelő (XLVIII) általános képletű etinil-karbinol keletkezik. (Az l-alkin-3-ol vegyületek előállítását részletesebben az 5.A. előállítási eljárásnál ismertetjük.) A hidroxilrész megfelelő csoporttal történő védelme a (XLIX) általános képletű étereket eredményezi. Szerves lítium-vegyületté történő átalakítása rendszerint sztöchiometrikus mennyiségű, reaktívabb szerves lítium-vegyület kicserélési reakciójával, például (XXI) általános képletű alkil-lítium reagenssel történhet, melynek során (L) általános képletű acetilén-lítium vegyület keletkezik. Ezekben a képletekben R2 és R3 jelentése egyezik a fenti megadottal és Pt védőcsoportot jelent.
Ezekben a reakciókban a hidroxilcsoport védőcsoportjaként — anélkül, hogy találmányunkat ezekre a csoportokra korlátoznánk — pl. a következők lehetnek: szilil-éterek, tercier alkil-éterek, például terc.-butil-éterek adott esetben helyettesített trifenil-metil-éterek, acetálok, például tetrahidropiranil-éterek stb. Rendszerint trialkil-szilil-éterek ajánlatosak, különösen a terc-butil-dimetil-szilil-származékok. Ezek az éterek a megfelelő karbinolokból állíthatók elő a szakember számára ismert módon. A terc-butil-dimetil-szilil-éterek különösen széles körben használatosak a prosztaglandin kémiában és szokásos módon a megfelelő karbinolokból állíthatók elő terc-butil-dimetil-szilil-klorid N,N-dimetil-formamiddal készített oldatával imidazol jelenlétében, amely részint a szililezéshez specifikus katalizátorként, másrészt bázisként alkalmazható a másik reakciótermékként keletkező sósav semlegesítésére.
A (B) reakcióvázlat szerint az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVII) általános
-4197870 képletű propargil-alkoholok, Jones reagenssel történő oxidációja (XVIII) általános képletű propargil-ketonokat eredményez. Ezeket a ketonokat a J. Amer. Chem. Soc., 101, 2352 (1979) irodalmi helyen leírt módszer szerint izopinokam-fenÍl-9-bór-biciklo [3.3.1 ] nonánnal redukálva (XIX) általános képletű királis propargil-alkohoíokat kapunk. A (XIX) általános képletű propargil-alkohoíokat trialkil-szilil-kloridokkal és imidazollal történő kondenzációval (XX) általános képletű, védett oxigénatomot tartalmazó származékokká alakítjuk. A (XX) általános képletű vegyületeket butil-lítiummal reagáltatjuk, így (XXI) általános képletű lítium-acetilideket kapunk, ezeket az (A) reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű epoxidoknak (VIII) és (IX) általános képletű vegyületekké történő alakításához használjuk. A (XVII) általános képletű, az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó propargil-alkohoíokat az Organic Synthesis, Collective Volume 3, 320 (1955) irodalmi helyen leírt általános módszer szerint állítjuk elő.
Az (A) reakcióvázlatban használt, optikailag aktív, az R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó acetilének a (C) reakcióvázlat szerint is előállíthatok. A (C) reakcióvázlat Freid módszerét [Ann. N. Y. Acad. Sci., 180, 39, (1971)] ábrázolja. E módszer szerint (XVII) általános képletű vegyület racém hemiftaIátját, melyet a (XVII) általános képletű vegyület ftálsavanhidriddel való kondenzációjával kapunk, megfelelő optikailag aktív aminnal (XXII) és (XXIII) általános képletű diasztereomer sók keverékévé alakítjuk. A sók keverékét alkalmas oldószerből, általában acetonitrilből átkristályosítjuk, így tiszta, (XXII) általános képletű diasztereoizomer sókat kapunk. Ezekhez a sókhoz vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd híg, vizes sósavval savanyítjuk, a kapott (XXIV) általános képletű hemiftalátot vizes bázissal hidrolizáljuk, így (XXV) általános képletű királis acetilén-alkoholt kapunk.
Az (A), (B) és (C) reakcióvázlatok részletesen szemléltetik a (VI) és (VII) általános képletű epoxidok elegyének és valamely (XXI) általános képletnek megfelelő királis lítium-acetilid reakciója útján kapott (XII) és (XIII) általános képletű királis köztitermékek szintetizálásának és elkülönítésének módszerét. Ezeknek az (A) reakcióvázlat szerinti köztitermékeknek a (XXI) általános képletű racém vegyületekből kiinduló előállítási eljárását a (D) reakcióvázlat szemlélteti.
A (D) reakcióvázlat szerinti eljárás a (XII) és (XIIA) általános képletű izomerek d,l (XII) általános képlettel jelzett racém elegyéből indul ki. A d,l (XII) általános képletű elegyet a (VI) és (VII) általános képletű epoxidok elegyének egy (XXI) általános képletű lítium-acetilid eleggyel történő reakciója útján állítjuk elő. A reakció során a megfelelő (XIII) általános képletű vegyü8 letet és ennek enantiomerjét tartalmazó (XIII) általános képletnek megfelelő d, 1 racém elegy is keletkezik. A d,I (XII) és d,l (XIII) általános képletnek megfelelő két diasztereomert az (A) reakcióvázlat szerinti kobaltos eljárással különítjük el. A d,l (XII) általános képletű vegyületek (R) -(—) -α- (I-naftil) -etil-izocían által való kondenzációja a (XXVI) és (XXVII) általános képletű diasztereomerek elegyéhez vezet. Ezeket kromatográfiásan szétválasztva a (XXVI) és (XXVII) általános képletű diasztereomereket kapjuk meg. A (XXVI) és (XXVII) általános képletű vegyületeket lítium-alumínium-hidriddel egyenként reagáltatva, a (XIIA) és (XII) általános képletű vegyületekhez jutunk.
A fenti eljáráshoz hasonlóan különítjük el a (XIII) általános képletű vegyületek enantiomerjeit.
Az (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek, ahol n=2 jelentésű, a (G) reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk.
Eszerint először a (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületeket például trialkil-szilil-kloriddal és imidazollal való kondenzáció útján a 3 és 3’ helyzetben védőcsoportot tartalmazó (XXXIII) és (XXXIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Ezután a kapott (XXXIII) illetőleg (XXXIV) általános képletű vegyületeket vinil-Grignard reagenssel vagy vinil-lítiummal (XXXV) illetőleg (XXXVI) általános képletű vinil-karbínolokká alakítjuk. A vinil-karbinolok Claisen átrendezését a J. Amer. Chem.Soc., 92, 741 (1970) közleményben ismertetett módszer szerint savkatalizátor jelenlétében etil-orto-acetáttal végezzük, ily módon a (XXXVII) illetőleg (XXXVIII) általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — E/Z elegyét kapjuk. Az E és Z izomerek elválasztása kromatográfiásan végezhető el. A szétválasztott észtereket vizes metil-alkoholban lítium-hidroxiddal elszappanosítjuk, így a megfelelő savakat kapjuk. Ezután a
3- és 3’-helyzetű védőcsoportokat távolíthatjuk el híg vizes savval, előnyösen ásványi savval, például acetonitrilben oldott kénsavval vagy tetrahidrofuránban oldott hidrogén-fluoriddal, illetve tetrabutil-ammónium-flouriddal 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten [J. Amer. Chem. Soc., 94, 6190 (1972)], így (1), (2), (3) vagy (XVI) általános képletű vegyületeket kapunk.
A találmány szerinti vegyületek szív és érrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmasak, elsősorban értágító hatásúak és gátolják a koleszterin érfalakban és plazmában való lerakódását. Ezek a vegyületek hatékonyan gátolják a vérlemezkék (trombociták) aggregációját és gátolják a pro-koaguláns és pro-ateroszklerotikus faktorok felszabadítását. A fentieknek megfelelően ezek a vegyületek az érrendszeri kóros állapotok, mint az ateroszklerózis, trombotikus és vazopasztikus állapotok kezelésére és megelőzésére használhatók. Ugyancsak hasznosak vér5
-5197870 nyomáscsökkentő és koleszterin szintet csökkentő szerekként.
A jelen találmány szerinti vegyületek a prosztaciklinhez hasonló hatás-spektrum aktivitást mutatnak. Mégis, a prosztaciklinnel összehasonlítva, amelynél a terápiás hatás értékéből sokat levon a vegyület nagymértékű kémiai instabilitása, a jelen találmány szerinti vegyületek megtartják nagy biológiai aktivitásukat, ugyanakkor lényegesen nagyobb a kémiai stabilitásuk. Előnyös tulajdonságaik alkalmassá teszik ezeket, hogy jó hatású megelőző és/vagy gyógyító szerekként kerüljenek alkalmazásra, különösen érrendszeri rendellenességek és betegségek kezelésére. Számos ilyen vegyület szelektív antitrombotikus hatású; ezek terápiás hatásuk kifejtésekor a vérnyomásra jelentős befolyást nem gyakorolnak. A találmány szerinti vegyületek a gyomorsav kiválasztódást is gátolják.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekkel való kezelés a kardiovaszkuláris rendszerre ható gyógyszerek esetében szokásos módokon történhet. így például orális, parenterális, topikális vagy más kezelést módot alkalmazhatunk. A kívánt alkalmazási módtól függően a készítmények szilárd, félkemény vagy folyékony alakban, például tabletta, kúp, pirula, kapszula, por, folyadék, szirup stb. alakjában, előnyösen meghatározott dózisokat tartalmazó adagolási egységek alakjában készíthetők. A készítmények valamely szokásos, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert és valamely (1), (2) vagy (3) általános képletű hatóanyagot és/vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, továbbá adott esetben más gyógyhatású anyagokat, vívőanyagokat, segédanyagokat stb. tartalmazhatnak.
A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely gyógyászatilag hatásos mennyiségű (1), (2) és (3) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sóját vagy észterét tartalmazzák vivőanyag és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyag kíséretében.
A beadandó hatóanyag mennyisége függ a kezelendő betegtől, az eset súlyosságától, a beadás módjától és a kezelőorvos döntésétől. Mégis, a hatásos napi adag 0,001 —15 mg/kg előnyösen 0,01—3 mg/kg körül lehet. 70 kg-os átlagsúlyú betegre számítva ez a mennyiség napi 0,07—1000 mg-ot, előnyösen 0,7— 210 mg-ot jelent.
A találmány szerinti új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módszerekkel történhet. A készítmények általában 0,001 — 10 tömegszázalék hatóanyagot és 90—99,999 tömegszázalék vivőanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmazhatnak.
Szilárd készítményekhez a szokásos, nem toxikus, szilárd vivőanyagok, például gyógy6 szerészeti minőségű mantin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, magnézium-karbonát és hasonlók alkalmazhatók. Végbélkúpok készítéséhez vivőanyagként például polialkilén-glikolokat, így polipropilén-glikolt használhatunk. A folyékony készítményeket például a hatóanyagnak a folyékony vivőanyagban való oldásával, nagy diszpergálásával készíthetjük és kívánt esetben gyógyszerészeti segédanyagokat adhatunk hozzá. Vívőanyagként például víz, sóoldat, vizes dextróz oldat, glicerin, etil-alkohol és hasonlók alkalmazhatók; ily módon oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk. Kívánt esetben a beadandó készítmény kis mennyiségű, nem toxikus kiegészítő anyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, pH-puffer anyagokat és hasonlókat, például nátrium-acetátot, szorbit-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot stb. Az ilyen készítmények előállítása önmagában ismert és a szakember számára kézenfekvő módon történhet, például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadásban (1975) leírtak szerint.
Parenterális kezelés céljaira általában szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra alkalmas injekciós készítményeket állítunk elő. Ezek a szokásos módon készülhetnek, oldatok, szuszpenziók, vagy a beadás előtt oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítható szilárd készítmények alakjában. Vívőanyagként víz, sóoldat, dextróz, glicerin, etilalkohol és hasonlók alkalmazhatók. Kívánt esetben az ilyen készítmények is tartalmazhatnak kis mennyiségben nem toxikus adalékanyagokat, például nedvesítő és emulgáló szereket, pH-puffer anyagokat, például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanol-amin-oleátot és hasonlókat is.
Parenterális beadásra újabban a hatóanyagot lassan vagy késleltetetten felszabadító implantációs készítményeket alkalmaznak; ezekkel az adagolás állandó szintje tartható fenn, v.ö. például 3 710 795 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
A végbélkúpok készítéséhez szokásos kötőés vívőanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket használhatunk. Ilyen kúpokat készíthetünk olyan keverékekből, amelyek0,5—10%, előnyösen 1—2% hatóanyagot tartalmaznak.
A találmányt az alábbi kőztitermék-előállítási módszerek ismertetésével és példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat ezekre a példákra korlátoznánk.
1. köztitermék-előállitási példa
A) 8-endo-klór-8-exo-metil-biciklo [4,2.0] okt-2-én-7-on és 8-exo-klór-8-endo-metil-biciklo[4 2.0] okt-2-én-7-on és hasonló (IIA) illetve (I1B) általános képletű vegyületek előállítása
-6197870
34,0 g ciklohexadién és 39,7 g 2-(klór-propionil)-klorid 300 ml dietil-éterrel készített elegyét nitrogén-áramban visszafolyó hűtő alatt forraljuk, miközben 3 óra alatt 31,5 g trietil-amin 300 ml dietil-éterrel készített elegyét csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szürletet nátrium-klorid-oldattal, majd 1 n sósav-oldattal, végül telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és ezt követően vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot desztilláljuk, így 32 g, 8-exo-metil- és 8-endo-metil-izomerekből álló elegyet kapunk. Az izomereket szilikagélen kromatográfiásan elkülönítjük, eluálószerként hexán és metilén-klorid 1:1 arányú elegyét használjuk. Termékként 22 g 8-exo-klór-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-ont és 6,4 g 8-endo-klór-8-exo-metiI-biciklo [4.2,0] okt-2-én-7-ont kapunk.
B) Az A) szakasz szerinti eljáráshoz hasonlóan járunk el, de a 2-(klór-propionil)-klorid helyett a megfelelő 2-(klór-alkanoil)-kloridokat alkalmazzuk, így az alábbi (ΠΑ), illetve (ΠΒ) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
8-exo-klór-8-endo-etil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-οπ,
8-endo-klór-8-exo-etil-biciklo [4.2.0] okt-2-én -7-on,
8-exo-klór-8-endo-n-propil-bicikló [4.2.0] okt-2-én -7-on,
8-endo-klór-8-exo-n-propil-biciklo [4,2.0] okt-2-én-7-on,
8-exo-klór-8-endo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on,
8-endo-klór-8-exo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on.
2. köztitermék-előállítási példa
A) 8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on és hasonló (IIIB) általános képletű vegyületek előállítása
Az 1. köztitermék-előállítási példa szerint készített 40 g 8-exo-klór-8-endo-metil-biciklo[4.2,0] okt-2-én-7-on és 60 g ammónium-klorid 250 ml etanollal készített elegyéhez szobahőmérsékleten részletekben 40 g cink-réz kettős-sót adunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szürletet nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és metilén-klorid 1:1 arányú elegyét használjuk. Termékként 25,9 g 8-endometil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-ont kapunk.
B) Az A) szakasz szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 8-exo-klór-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on helyett a megfelelő (IIB) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, így az alábbi (IIIB) általános képletű vegyületeket kapjuk:
8-endo-etil-biciklo [4,2.0] okt-2-én-7-on, 8-endo-n-propil-biciklo [4.2,0] okt-2-én-7 -on,
8-endo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on.
3. köztitermék-előállítási példa
A) Spiro [8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7,2’-(l’,3’-dioxán)] és hasonló (IV) általános képletű vegyületek előállítása
A 2. köztitermék-előállítási példa szerinti 680 mg 8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on és 2,1 g 1,2-bisz(trimetil-szííil-oxi)-etán elegyét nitrogén-áramban —78°C-ra hütjük és négyszer 10 μΐ-es adagban 40 μΙ trimetil-szilil-triíluor-metánszulfonátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet 16 óra hosszat —78°C-on keverjük, majd piridin feleslegének hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Ezután a reakcióelegyet vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az oldószert az extraktumból csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen k omatograíáljuk, eluálószerként 5% acetont tartalmazó hexánt használunk. így 800 mg spiro [8-endo-metil-biciklo [4.2,0] okt-2-én-7,2’-(T,3’-dioxolán) ]-t kapunk.
B) Spiro [8-exo-metil-biciklo [4.2,0] okt-2-én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ] előállítása
A 3. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerinti eljárással 8-endo-metil-biciklo[4.2.0] okt-2-én-7-onból indulunk ki, de a reakciót —78°C helyett szobahőmérsékleten végezzük, így spiro [8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ] -t kapunk.
C) A 8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7-on helyett a megfelelő (III) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
spiro [8-endo-etil-biciklo [4.2.0] okt-2-én -7,2’-(1’,3’-dioxolán) ], spiro[8 [exo-etil-bíci kló [4.2.0] okt-2-én-7,2’ -(l’,3’-dioxolán)], spiro [8-endo-n-propil-biciklo [4.2,0] okt-2-én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ], spiro [8-exo-n-propii-biciklo [4.2.0] okt-2 -én-7,2’-(l’,3’-dioxolán)], spiro [8-endo-n-butil-biciklo [4,2,0] okt-2-én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ], spiro [8-exo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7,2’- (1 ’,3’-dioxolán) ].
4. köztitermék-előállítási példa (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-endo-metil-triciklo (5.2.0.02’4] nonán-8,2’- (I ’,3’-dioxolán)], (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-endo-met il - trici ki o [5.2,0.02’4] non án-8,2’- (l’,3’-dioxolán)] és hasonló (VI) illetve (VII) általános képletű vegyületek előállítása
A 3. köztitermék-előállítási példa szerinti 5 g spiro[8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-2-én-7,2’-(1’,3’-dioxolán) ] 40 mi acetonnal és 20 ml vízzel készített oldatához 0°C-on 1 óra alatt 4,76 g N-bróm-acetamidot kapunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ehhez az oldathoz 12,4 g nátrium7
-7197870
-karbonátot adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük. Ezt követően az elegyet nátrium-kloriddal telítjük és a kapott elegyet négyszer 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eiuálószerként 25% acetont tartalmazó hexánt használunk. Termékként a (VI) általános képletnek megfelelő (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-endo-metil-triciklo [5.2.0.02’4] no nán-8,2’-(1’,3’-dioxolán) ] és a (VII) általános képletnek megfelelő (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro [3-oxa-9 - endo -metil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’- (I ’,3’ -dioxolán)] 9:1 arányú elegyét kapjuk. Hozam: 3,45 g.
B) A 4. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerinti eljárással és kiindulási anyagként spiro [8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt2-én-7,2’-(l’,3’-dioxolán)] alkalmazásával a (VI) általános képletnek megfelelő (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-exo-metil-triciklo[5.2.0.02’4] nonán-8,2’-(13’ - dioxolán)] és a (VII) általánosképletnek megfelelő (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-exo-metiitriciklo [5,2.0,02’4] nonán-8,2’- (1 ’,3’ - dioxolán) elegyét kapjuk.
C) A spiro[8-endo-metil-biciklo[4.2,0]okt-2-én-7,2’-(l’,3’-dioxolán)] helyett a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva az Y helyén exo- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó alábbi (VI) illetve (VII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
(IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-etil-triciklo [5,2,0,0z>4] nonán - 8,2’ - (1 ’,3’ - dioxolán)] és (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-etil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’-( l’,3’-dioxolán) ], (IS*, 2S*. 4R*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-n-propil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2- (1 ’,3’ - dioxolán)] és (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-n-propiI-triciklo [5.2.0,02’4] nonán-8,2’-(1’,3’ - dioxolán)], (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro[3-oxa-9-n-butil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’-(1 ’,3’ - dioxolán)] és (IS*, 2R*, 4S*, 7S*)-spiro-[3-oxa-9-n-butil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’- (1 ’,3’ - dioxolán)].
5.köztitermék-előállítási példa
A) 100 ml 2 mólos tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid oldaton keresztül gyors acet.ilén-gázáramot vezetünk mindaddig, míg több metán keletkezését már nem észleljük. 03C-on 10 g hexanolt adunk hozzá, fél óra hosszat keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves terméket éterrel történő extrakcióval elkülönítjük. Az éteres oldatot vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és végül bepároljuk. A kapott fo8 lyadékot desztilláclóval tisztítjuk, így 3-hidroxi-okt-l-in-t kapunk.
B) A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő az alábbi (XVII) általános képletű vegyületeket:
3- ciklohexil-prop-l-in-3-ol,
1-decin-3-ol,
-tridecin -3-ol, (R)-5-metil-l-nonin-3-ol, l-nonin-3-ol,
4- fenil-1 -butin-3-ol,
5- fenil-1 -pentin-3-ol,
3- metil-4-feniI-l -butin-3-ol,
4- m-triíluor-metil-fenil-l-butin-3-ol,
4-endo-bicikIo [3.1.0] hex-6-il-l-butin-3-ol,
4-exo-biciklo[3.1.0]hex-6-il-l-butin - 3-ol,
3-metil-3-ciklobutil-l-propin-3-ol,
3-metil-3-ciklopentil-l-propin-3-ol,
3- ci klopen ti 1 -1 -propin-3-ol,
4- ciklopentil- l-butin-3-οΙ,
4-ciklohexi 1-1 -butin-3-ol.
6. köztitermék-előállítási példa
3- ciklohexil-l-propin-3-on és hasonló (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása
A) 106,88 g króm-trioxidot 400 ml vízben oldunk, 92 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá, majd az így kapott krómsav-oldatot keverés közben 120 g 3-ciklohexil-propin-3-ol 175 ml acetonban készített jéghideg oldatához csepegtetjük 3 óra alatt. A kapott elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és 1 liter dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 250 ml telített nátrium-hidrogén-szulfit oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A dietil-étert nitrogén-gázáramban történő desztillációval eltávolítjuk és a kapott maradékot golyóscsöves desztillációval (65°C, 13,3 Pa) tisztítjuk. 84,9 g 3-ciklohexil-l-propin-3-on olajos terméket kapunk.
Tömegspektrum m/z — 136 (M+).
Elemzési adatok: a C9HI2O összegképlet alapján számított: C 79,37%, H 8,88%;
talált: C 79,24%, H 8,6 %.
B) Az A) szakaszban leírtakhoz hasonlóan, de kiindulási vegyületként 3-ciklohexill-propin-3-ol helyett l-oktin-3-ol alkalmazásával termékként l-oktin-3-ont kapunk.
C) A 3. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint járunk el, de kiindulási anyag ként a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, így az alábbi vegyületeket kapjuk:
l-decin-3-on, l-tridecin-3-on, (R) -5-metil-1 -nonin-3-on, l-nonin-3-on,
4- fenil-l-butin-3-on,
5- fenil-1 -pentin-3-on,
4-m-triíluor-metiI-fenil-1 -butin -3-on,
4-endo-biciklo [3.1,0] hex-6-il-1 -butin-3-οπ,
4-exo-biciklo [3.1.0] hex-6-il- l-butin-3-οπ,
3- ciklopentil-l-propin-3-on,
4- ciklopentil-1-butin-3-on,
4-cikloxehi 1-1 -butin-3-on.
-8197870
7. köztitermék-előállítási példa (S)-3-ciklohexil-l-propin-3-ol és hasonló (XIX) általános képletű vegyületek előállítása
A) 1,6 liter 0,5 mólos tetrahidrofurános 9-bór-biciklo (3.3.1] nonán-oldat és 122,6 g (—)-a-pinén (99%-os tisztaságú) elegyét nitrogén-áramban visszafolyó hűtő alkalmazása mellett 4 óra hosszat forraljuk, majd a (—)-a-pinén és a tetrahidrofurán feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, amikor is sűrű olaj marad vissza. A lombik tartalmát lehűtjük 0°C-ra és a 4. köztitermék-előállítási példa szerint készített 80 g 1-ciklohexil-2-propin-l-ont adunk hozzá keverés közben. A kapott elegyet 23°C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Az S-alpin-borám felesleget 44 ml propion-aldehid hozzáadásával és.23°C-on történő 1 óra hosszat tartó keveréssel elbontjuk. A felszabadult (—)-a-pinént vákuumban történő desztillációva 1 eltávolítjuk. A kapott elegyet 400 ml tetrahidrofuránnal, majd 300 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk. Az elegyhez keverés közben 1 óra alatt 300 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk, 3 óra hosszat, majd 40°C-on melegítjük. Hűtés után az elegyet dietil-éterrel extraháljuk és az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer bepárlása után a maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. .56 g (S)-3-ciklohexi 1-1 -propin-3-olt kapunk, amely NMR analízis szerint 90%-os tisztaságú. Hexánból történő átkristályosítás után 45 g tiszta S-izomert kapunk. Op.; 56—58°C.
[ix]d5=—9,24° (c=0,53, dietil-éter).
B) Az A) szakaszban leírt eljáráshoz hasonlóan járunk el, de 3-ciklohexil-1 -propin-3-on helyett a 6. köztitermék-előállítási példa B) szakaszában ismertetett eljárással előállított l-oktin-3-ont használunk, A kapott termék (S) -1 -oktin-3-ol;
[a]p=—39,7° (c=l, kloroform).
G) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de kiindulási anyagként más, a 6. köztitermék-előállítási példa C) szakaszában leírt eljárás szerint előállított (XVIII) általános képletü vegyületeket használunk, ily módon az alábbi vegyületeket kapjuk:
(S) -1 -decin-3-ol, (S) -1 -tridecin-3-οΙ, (3S, 5R)-5-metil-l-nonin-3-ol, (S)-l-nonin-3-oI, (S) -4-fenil-1 -butin-3-ol, ' (S) -5-fenil-l-pentin-3-ol, (S) -4-m-trifluor-metil-feniI-l-butin-3-ol, (S)-4-endo-biciklo [3,1.0] hex-6-il- 1-butin-3-oL, (S)-4-exo-biciklo [3.1.0] hex-6-il-1-butin -3-ol, (S) -3-ciklopentil-l-propin-3-ol, (S) -3-ciklooktil-1 -propin -3-ol, (S) -4-ciklopentil-1 -butin-3-ol, (S) -ciklohexi 1-1-butin-3-ol.
8. köztitermék-előállítási példa (S)-3-ciklohexil-l-propin-3-ol és hasonló (XIX és XXV) általános képletű vegyületek előállítása
A) Az 5. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 50 g racém 3-ciklohexil-1-propin-3-ol, 53,3 g ftálsavanhidrid és 100 ml piridin elegyét 90°C-on melegítjük 4 óra hosszat. 0°C-ra történő lehűtés után az elegyet keverés közben 350 ml koncentrált sósav és 900 ml jég elegyéhez adjuk. Az elkülönülő olajos terméket 600 ml dietil-éterben oldjuk, ezt az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás, majd aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után a hemiftalátot kapjuk; op.: 136—138°C. A kapott 38,5 g hemiftalátot 80 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és keverés közben 15 perc alatt 16,2 g (— )-a-fenil-etil-amin 250 ml diklór-metános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1 óra elteltével leszűrjük és a szürletet bepároljuk. Ily módon diasztereo-izomer sók elegyét kapjuk. Ezt az elegyet acetonitrilből ötször átkristályosítjuk, így 7 g tiszta, diasztereo-izomer sót kapunk; op.: 142—143°C. [<x]d=—36,7° (c=l, kloroform).
A kapott 2 g sót keverés közben 25 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát és 25 ml dietil-éter elegyéhez adjuk. Az éteres fázist félretesszük és a vizes fázist háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 4 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel gondosan extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,37 g (S) -3-ciklohexil-prop-1 -in-3-olt kapunk; op.: 70—74°C [a[D =—35,8° (c=l, kloroform).
A hemiftalátot ezután 2 n nátrium-hidroxid -oldat feleslegével 60°C-on 2 óra hosszat keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hütjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot sziiikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Termékként (S) 3-ciklohexil-prop-l - in - 3 - olt kapunk. Op : 56—58°C.
[odp ——11,2° (c=0,6, dietil-éter).
B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de kiindulásként más, a 3. köztitermék-előállítási példa B) szakaszában leírtak szerint előállított (XVII) általános képletü vegyületeket használunk. Ily módon az alábbi (XIX) illetve (XXV) általános képletű vegyületeket kapjuk:
(S) -1 -oktin-3-ol, (S)-l-decin-3-ol, (S) -1 -tridecin -3-ol, (3S, 5R)-5-metil-1-nonil-3-ol, (S) -1 -nonin-3-ol, (S) -4-fenil-1 -butin -3-ol, (S) -5-feniI-l -pentin-3-ol, (S) -4-m-trif!uor-metil-fenil-1 - bútin-3-01, (S) -4-endo-biciklo [3.1.0] hex-6-il-l-butin-3-ol,
-917 (S) -4-exo-biciklο [3.1.0] hex-6-il -1-butin -3-ol, (S) -3-ciklopentii-3-met ii-1 -propin-3-ol, (S) -3-ciklobutil-3-metil-l - propin-3-ol, (S) -3-ciklobutil-l-propin-3-ol, (S) -4-ciklopentil-l-butin-3-ol, (S) -3-ciklopentil-1 -propin-3-ol, (S) -4-ciklohexil -1 -butin-3-ol.
9. köztitermék-előálIítási példa (S) -3-terc-butil-dimetil-szí lil-oxi-okt-1 - in és hasonló (XX) általános képletü vegyületek előállítása
A) A 7. és 8. köztitermék-előállítási példa
A) szakaszaiban ismertetett eljárás szerint előállított 2,76 g, (0,02 mól) (S)-3-ciklohexil-1-propin-3-ol 10 ml N,N-dimetil-formamidos oldatához 0°C-on 2,1 g imidazolt, majd 3,1 g (0,02 mól) terc-butil - dimet i 1 - klór - szílánt adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 80 ml vizet és 80 ml hexánt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 80 ml hexános extraktumával egyesítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, így 4,3 g nyers terméket kapunk, ezt szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3-terc-butil-dimetil-szilil -oxi-3-ciklohexil-prop-1 -int kapunk.
B) Az előzőekhez hasonlóan járunk el, de a 3-ciklohexil-1-propin-3-ol helyett a 7. és 8. köztitermék-előállítási példa B) szakaszaiben leírtak szerint előállított (S)-1-oktin-3-olt használunk. Termékként (S)-3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-okt-1-int kapunk.
C) Hasonlóképpen járunk el, de kiindulási anyagként más, a 7. köztitermék-előállítási példa C) szakasza vagy a 8. köztitermék-előállítási példa B) szakasza szerint előállított (XIX) általános képletű vegyületeket használunk. Az alábbi (XX) általános képletű vegyületeket kapjuk:
(S) -3-tere-bút il-dimetil-szil il-oxi-1 - decin, (S) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-l-tridecin (3S, 5R) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-5-metil-1 -nonin, (S) -3-terc-butil-dimetil-szil il-oxi-1-nonin, (S) -3-terc-butil -dimet il-szil il-oxi-4-f enil -1 -butin, (S) -3-terc-butiI-dimetil-szilil-oxi-5-fenil-1-pentin, (S) -3-but il-dimet il-szil il-oxi-4-m-trifluor-metil-fenil-1 -butin, (S) -3-terc-butil-dimetil-sziIil-oxi-4-endo-biciklo [3.1,0] hex-6-il-l - butin, (S) -3-terc-butil-dimet il-szil il-oxi-4-exo-biciklo [3.1,0] hex-6-il-1 -butin, (S) -3-terc-butil - dimetil-szil il-oxi-3-ciklopentil-1 -propin, (S) -3-terc-butil-dimet il-szil il-oxi-3-ciklooktil-1 -propin, (S) -3-terc-butil-dimetil-szil il-oxi-4-ciklopentil-1 -butin, (S) -3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-ciklohexil-1-butin,
D) A fentiekhez hasonlóan járunk el, de kiindulási anyagként az 5. köztitermék-előáll'tási példa szerint előállított (XVII) általános képletű racém vegyületeket használunk. Ilyen módon az alábbi (XX) általános képletű, racém vegyületeket kapjuk:
3-terc-butil-dimetil-szilil -oxi-1 -oktin,
3-terc-butil - dimetil-szi I il-oxi-1 -decin,
3-terc-buti 1 - dimetil - szí 1 il-oxi-1 -tridecin,
3-tere-butil-dimetil-szilil-oxi-1-nonin,
3- tere - bút i I-d i met i 1 - sz i 1 i 1 -ox i-4 - fenil - 1 -butin,
3-terc-butil-dimetil-szilil-οχί-5-fenil-l -pentin,
3-terc-butil- dimetil-szili l-oxi-4-m-trifluor- met i 1 -fen i 1 -1 -butin,
3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-4-endo-biciklo [3.1.0) hex-6-il-1 -butin,
3-tere-butil-dimet il-szil ii-oxi-4-endo-bicikto [3.1.0) hex-6-il-l -butin, 3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-ciklopentil-1-propin,
3-terc-butil-dimet il-szi ül-oxi-3-ci ki ohexil-1 -propin,
3-terc-buti 1-dimet il-szil i l-oxi-3-cikl ookt i l-1 -propin,
3-terc-butil-dimet il-szil il-oxi-4-ciklopen ti I-1 -butin,
3-terc-butil-dimetil-sziÜl-4 - ciklohexil - 1-butin,
3-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3-metiI-3-ciklobutil-1 -propin,
3-terc-but il-di metil-szil il-oxi-3-metil-3-ciklopent i 1- 1 -propin.
10. köztitermék-előállítási példa
A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-terc- bu ti I-dimetil-szi lil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’ -inil)-3-hidroxi-8-endo-metil - biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil -oxi-3’-ciklohexiI-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-bicikJo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-di oxolán)] és hasonló (Vili) illetve (IX) általános képletű vegyületek előállítása
A 9. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 6,45 g (S) -3-terc-butil-dimeti 1-sziliI -oxi-3-ciklohexil-l-propin 48 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0°C-on argon-atmoszférában 20 perc alatt 15,96 ml, 1,37 mólos n-butil-lítium-hexános oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot —78°C-ra hűtjük és 3,6 g (IS*, 2S*, 4R*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-endo-metil -triciklo [5.2.0.02’4] nonán-8,2’- (1 ’,3’ - dioxo Ián)] 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A —78°C-on kevert elegyhez 2,2 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk 25 perc alatt, majd az elegybez 25 ml telített nátrium-szulfát-oldatot adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd etil -acetáttal gondosan extraháljuk. A kapott oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban besűrítjük, így olajos termékhez jutunk, amelyet szilikagélen kromatográfiásan tisztí-10197870 tünk, eluálószerként 2% acetont tartalmazó diklór-metánt használunk. 4,6 g cím szerinti olajos terméket kapunk.
B) A 10. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerinti eljárással, de kiindulási anyagként az (IS* 2S*. 4R*, 7S*)-spiro [3-oxa-9-endo-metil-triciklo [5.2.0.02’4] nonán · -8,2’-(l’,3’-dioxolán)] helyett a 9-exo-metil-izomer alkalmazásával az alábbi elegyet állítjuk elő:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4,2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop -1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)].
C) Hasonlóképpen eljárva, de kiindulási anyagként más (XXI) és (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi, Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)vagy endo-(rövidszénláncú alkil) - csoportot tartalmazó (VIII) illetve (IX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentiI-prop-l’-inil)-3 -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”(l”,3”-dioxolán)] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil)-3 -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop - 1 ’-inil)-3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2” -(l”,3”-dioxolán)],
11. köztitermék-előállítási példa
A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro- [2-(3’-t-butil-dimetil-szil il-oxi-3’-ciklohexil-prop -1 ’-inil )-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán -7,2”-(l”,3”-dioxolán)] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2- (3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-met il-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán) ] valamint hasonló (XII) illetve (XIII) általános képletű vegyületek előállítása
A 10. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 4,5 g cím szerinti vegyületek diasztereomer elegy 200 ml dietil-éterrel készített elegyéhez 5,1 g dikobalt-oktakarbonilt adunk. A kapott oldatot 2 óra hosszat 23°C-on keverjük, majd 200 ml dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet olajosra besűrítjük és kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 12% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így két terméket kapunk:
(nagyobb R/) és _B (kisebb R,). Az A komponenst (2,85 g) 150 ml aceton és víz 9:1 arányú elegyében oldjuk, majd 10,1 g cérium-ammónium-nitrátot adunk hozzá. 2 perc eltelte után az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk. Számítás és bepárlás után 1,5 g (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-di20 metil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) - 3 -hidroxi-8-endo-metil-bicik!o [4.2.0 J oktán-7,2”
- (1 ”,3”-dioxolán) ] -t kapunk olajos termék alakjában. AJ3.vegyület (3,26 mg) hasonlóan alakítható át, olajos termékként (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2- (3’-t-butil-dimeti l-szil ii-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo -metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(1 ”,3”-dioxolán) J -t kapunk.
B) A fentiekhez hasonló módon, de kiindulási anyagként az Y helyén 8-exo-metil-csoportot tartalmazó megfelelő (VIII) és (IX) általános képletű diasztereomer elegy alkalmazásával az alábbi vegyületeket különítjük el:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) - 3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)J és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro-[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-cikIohexil-prop-I’-inil) - 3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4,2.0] oktán-7,2”- (l”,3”-dioxolán)].
C) A 10. köztitermék-előállítási példa C) szakasza szerint előállított (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek elegyéből a fentiekhez hasonlóan állítunk elő az Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó és (XII) illetve (XIII) általános képletű vegyületeket:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopenti 1 -prop-1 ’-inil) -3 -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” - (1 ”,3”-dioxolán) ] és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-cik,lopentil-prop-l’-inil)-3 -hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexi 1-prop-1 ’-inil) - 3-hidroxi-8-n-butil-bicikIo [4.2.0] oktán - 7,2” - (1 ”,3”-dioxolán) ], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-cikIohexiI-prop-1 ’-inil) - 3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2,0] oktán - 7,2” -(l”,3”-dioxolán)[, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szi 1 il-oxi-3’-ci ki ohexi l-p rop -1 ’-inil) - 3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2”-(l”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) - 3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4,2.0] oktán - 7,2” - (1 ”,3”-dioxolán) ].
12.köztitermék-előállítási példa
A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l ’ -inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán) ], (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) - 3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2-’
-11197870
- (1 ”,3”-dioxolán) ] valamint hasonló (XII), illetve (XIIA) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeinek előállítása
2,25 g (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-Γ-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(1 ”,3”-dioxolán) ], 20 ml etil-diizopropil-amin, 0,76 g 4-dimetil-amino-piridin és 3,65 g (R)-(—) -ot-(1-naftil)-etil-izocianá't elegyét 45°C-on 8 óra hosszat keverjük. Az etil - diizopropil -amint vákuum-desztillációval eltávolítjuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot ezután kétszer 25— 25 ml 1 n sósavval, majd 25 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáttal történő szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagéles kromatgráfiával tovább tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, diklór-metán és hexán 7,5:22,5:70 arányú elegyét használjuk. Az eluálás sorrendjében az alábbi vegyületeket kapjuk:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro- (2-(3’-t-butil-dimet il-szí 1 ií-oxi-3’-ci k lohexil-p rop -1 ’-inil) -3-0- [ (R) -α- (1-naftil)-etil-karbamoil] -8 - endo -metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán)] és (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’t-butil-dimetil-szil il-oxi-3’-cikl ohexí I-prop -1 ’-inil) -3-0- [ (R) -α- (1 -naftil) -etil-karbamoil] -8 - endo -metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán)l.
Hasonló módon, kiindulási anyagként (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo[4.2-0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)] alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro]2-(3’-t-butil-dimetil-szi 1 il-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-0- [ (R) -α- (1 -naftil) -etil-karbamoil] -8-exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” - (1 ”,3”-dioxolán) ] és (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimet il-szilil-oxi-3 ’-ciklohexil-prop -1 ’-inil) -3-0- [ (R) -α- (1-naftil)-etil-karbamoil] -8-exo-metil-biciklo [4 2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)]
0,3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0°C-on 1,25 g (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2- (3’-1-bút il - dimet i 1 - szi l il-oxi-3’-cikl ohexil -prop-I’-inil)-3-0- [ (R) -α (1 -naftil) -etil - karbamoil] -8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)] 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet 23°C-ra hűtjük és feldolgozzuk oly módon, hogy egymást követően 0,5 ml vizet, 0,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 1,5 ml vizet csepegtetünk hozzá, A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot kétszer 20 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztít12 juk, eluálószerként etil-acetát és hexán 15:85 arányú elegyét használjuk. Termékként (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szílil-oxi-3'-ciklohexil-prop-r-inil) - 3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)]-t kapunk.
B) A fentiekhez hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-r-inil) - 3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szií il-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) - 3 -hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)], (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil - prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán) ], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’ - inil) -3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (1 ”,3”-dioxolán) ], (3’R, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’ - inil)-3-hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2 .0] oktán-7,2”-(l”,3”-dioxolán)], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’ - inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2” -(l”,3”-dioxolán)], (3’R, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l ’ - inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2-0] oktán-7,2”
- (1 ”,3”-dioxolán) ].
C) Hasonló módon állítjuk elő az alábbi, Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (XII) és (XIIA) általános képletű vegyületeket illetve a (XIII) általános képletű racém vegyületekből kiindulva a (XIII) általános képletnek megfelelő egyes vegyületeket és enantiomerjeit:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-l’ - inil)-3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (l”,3-dioxolán)], (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-l’ - inil)-3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”- (l”,3”-dioxolán)], (3’R, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro [2-(3’-t-butiI-dimetií-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-l’ - inil)-3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”(l”,3”-dioxolán)], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro [2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop - 1 ’-inil)-3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7,2”-d”,3”-dioxolán)], (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) - 3hidroxi-8-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán - 7,2”·
- (1 ”,3”-dioxolán) ],
-12197870 (3’R, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2- (3’ t-butil-dimetií-szilil-oxi-3’-cÍklohexil-prop - 1 ’-inil)-3-hidroxi-8-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán - 7,2”-(l”,3”-dioxolán)], (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-spiro[2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-cik 1 ohexil-prop-1 ’-ini 1) - 3 -hidroxi-8-n-but il-biciklo [4.2.0] oktán - 7,2” -(l”,3”-dioxolán)] és (3’R, IS, 2S, 3R, 6S)-spiro(2-(3’-t-butil-diTietil-szi 1 il-oxi-3’-ciklohexi 1-prop-1 ’-inil) - 3hidroxi-8-n-butil-bÍciklo[4.2.0]oktán - 7,2”-(1 ”,3”-dioxolán) ].
13. köztitermék-előállítási példa (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, valamint hasonló (XIV) és (XV) általános képletü vegyületek előállítása
110 mg, all. köztitermék-előállítási példa A) szakasza vagy a 12. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerint előállított, Y helyén endo-metil-csoportot tartalmazó (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-ciklohexil-propionil-ketál, 3 ml acetonitril és 1,5 ml 2 n kénsav oldatát szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő semlegesítés útján leállítjuk és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot szilikagéllel töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyét használjuk. Termékként 58 mg (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-cikIohexil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7-ont kapunk.
B) Hasonló módon, de kiindulási anyagként all. köztitermék-előállítási példa A) szakasza vagy a 12. köztitermék-előállítási példa A) szakasza szerint előállított, az Y helyén exo-metil-csoportot tartalmazó (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-ciklohextl-propinil-ketál alkalmazásával a (XIV) általános képletnek megfelelő vegyületet állítunk elő:
(3’S,· IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8-exo-met il-biciklo [4.2,0] oktán-7-on.
C) A B) szakasz szerint járunk el, de kiindulási anyagként más, a (XII) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmazunk, így az Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő:
(3’S, 1S, 2S, 3R, 6S) -2- (3’-hidroxi-okt-l ’-inil) -3-hidroxi-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, 1S, 2S, 3R, 6S) -2- (3’-hidroxi-dec-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-metiI-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-tridec-l’-inil) -3-hid roxi-8-metil - bic iklo [4..2,0] oktán -7-on, (3’S, 5’R, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-5’•metil-non-l’-inil)-3-hidroxi-8 - metil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklo24 perit il-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-4’-ciklopentil-but-1’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-biciklo[4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-4’-ciklohexil-but-1 ’-inil)-3-hidroxi-8-π-propiI - biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*. 6S*)-2-(3’-hidroxi-3’metil-3’-cikíobutil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-n-butil -biciklo [4.2.0] oktán -7-on, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3’-hidroxi-3’metil-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-n-buti I-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1’-inil)-3-hidroxi-8-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklopenf il-prop-1 ’-inil) -3-hid roxi-8-π-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklopent il-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6S*)-2-(3’-hidroxi-3’-metil-3’-ciklobut il-prop-1 ’-inil )-3-hidroxi- 8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-2-(3’-hidroxí-3’-met il-3’-ciklopent il-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8: -n-b util-biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*. 6R*)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil)-3-hid roxi-8-n-butil-biciklo [4,2.0] oktán-7-on, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexi 1 -prop-1 ’-ini 1)-3-hid roxi-8-π-bút il - biciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexiI-prop-1 ’-iniI)-3-hidroxi-8-n-butil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on,
14. köztitermék-előállítási példa
A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimet il-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-8-exo - metil - biciklo[4.2.3]oktán-7-on, valamint hasonló (XXXIII) illetve (XXXIV) általános képletü vegyületek előállítása
0,52 g (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1’-inil) -3-hid roxi-8-exo-meti 1-biciklo[4.2.0]oktán-7-on, 0,55 g t-butil-dimetil-szilil-klorid, 0,18 g 4-dimetil-amino-piridin, 2 g imidazol és 10 ml diklór-metán elegyét 23°C-on 24 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet 20 ml díklór-metánnal hígítjuk majd 10 ml vízzel, háromszor 20—20 ml 1 n sósavval és végül 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáttal történő szárítás után az oldószert eltávolítjuk és így a cím szerinti vegyülethez jutunk.
B) Hasonlóképpen járunk el, de a 8-exometk-vegyület helyett a 8-endo-metil-vegyü13
-13197870 létből indulunk ki, így termékként (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2- (3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-t-bu t il - dimetil-szilil -oxí-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán-7-ont kapunk.
C) A fentiekhez hasonlóan, a 13. köztitermék-előállítási példa szerinti (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületek a megfelelő (XXXIII) illetve (XXXIV) általános képletű vegyületekké alakíthatók át. Például:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi li l-oxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-ini 1)-3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-8-metil-bicikl o [4.2.0] oktán-7-on, (3’S*, IS*, 2S*. 3R*, 6S*)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil) -3-t-butil - dimet il - szi 1 i l-oxi-8-metil-bicikl o [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi lil-oxi-3'-ciklohexil-prop-I ’-inil) -3-t-but il-d i met il-szi 1 il-oxi-8-et il-bici ki o [4.2,0] oktán -7-on, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3,-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil)-3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-8-etil-biciklo [4,2.0] oktán -7-on, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi lil-oxi-3’-ciklopentil- prop-1 ’-inil)-3-t-butil -dimet il-szi 1 i 1 -oxi-8-eti 1 - bicikl o [4.2.0] oktán-7-on, (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-2-(3’-t-butil-dimeti 1 -szi I i I-oxi-3’-ci klopent il - prop-1 ’-inil) -3-t-buíil-dimetil-szilil-oxi-8-n-propil-bÍciklo [4.2.0] oktán-7-on, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi 1 i 1 -oxi-3’-cikl ohexi 1 -prop -1 ’-ini 1)-3-t-but il - dimet il-szi lil-oxi-8-n-butil-bicikl o [4.2,0] ok tán-7-on és (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi lil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil )-3-t-butil-d i met iI-szi 1 i 1 -oxi-8-n-but i 1 - bici kló [4.2.0] oktán-7-on.
15. köztitermék-előállitási példa
A) (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butildimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-r-inil)-3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8 -exo-metil-biciklo [4.2.0] oktán, valamint hasonló (XXXV) illetve (XXXVI) általános képletű vegyületek előállítása
A 14. köztitermék-előállitási példa szerinti 350 mg (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-8-exo-metil - biciklo [4.2.0] oktán-7-on 1,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyét nitrogén-áramban —78°C-ra lehűtjük és 650 μΐ 1 mólos vinil-magnézium-bromid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat —78°C-on keverjük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadása útján a reakciót leállítjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így termékként 14 (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-r-inil)-3-t-butil-dímetil-szil il-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-metil-biciklo [4.2.0] oktánt kapunk.
B) A megfelelő (XXXIII) általános képletű 8-endo-metil-izomer kiindulási anyag alkalmazásával hasonló módon (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2- (3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-t-but il-dimetil-szil il-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-endo-metil-biciklo [4,2,0] oktánt kapunk.
C) A 14. köztitermék-előállitási példa szerint előállított más (XXXIII), illetve (XXXIV) általános képletű vegyületekből kiindulva hasonló módon, az Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó megfelelő (XXXV), illetve (XXXVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő. Ilyen vegyületek az alábbiak:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi1 il-oxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil)-3-t-but il-dimetil-szilil-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi lil-oxi-4’-ciklopentil-but-l’-inil)-3-t-butil-di metil-szi 1 il-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-met il-biciklo [4.2.0] oktán, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-4’-ciklopentil-bút-1 ’-inil) -3-t-butil-dimet il-szi lil-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3’-t-butil-dimet il-szili l-oxi-4’-endo-biciklo [3.1.0] hex-6-il-but-l’-inil)-3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-7-hidroxi-7-vini l-8-metil-biciklo [4,2.0] oktán, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-l’-inil)-3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-7-hídroxi-7-vinil-8-metil -biciklo [4.2.0] oktán, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi lil-oxi-4 ’-ciklopentil-but-1 ’-inil)-3-t-butil -di met il-szilil-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-metil-biciklo [4.2.0] oktán, (3’S*, IS*, 2S* 3R*, 6S*)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-4’-ciklohexil-but-1 ’-ini 1) -3-t-butil-dimetil-szil il-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-metil-biciklo [4,2.0] oktán, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-cikl ohexi 1-prop-1 ’-inil) -3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-etil - biciklo [4.2.0] oktán, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-t-but il-dimetil-szil il-oxi-7-hid roxi-7-vinil-8-n - buti 1 -biciklo [4.2.0] oktán, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentiI-prop-l ’-inil) -3-t-butil-dimetil-szilil-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-etil - biciklo [4.2.0] oktán, (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*. 6R*)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-metil-3’-ciklopentil - prop - Γinil) -3-t-butil-dimet il-szilil-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-n-propil-biciklo [4,2.0] oktán, (3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil) - 3-t -14197870
-butil-dimet il-szil il-oxi-7-hi droxi-7-vinil-8-π-propil-biciklo [4.2.0] oktán, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-t-butil-dimetil-szi 1 il-oxi-3’-ciklohexi l-prop-1 ’-inil)-3-t-butil-dimetil-szi 1 il-oxi-7-hi droxi-7-vin il-8-n-but il-biciklo [4.2.0] oktán, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-2-(3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1’-inil )-3-t-butil-diniét il-szil il-oxi-7-hidroxi-7-vinil-8-n-butil-biciklo [4.2.0] oktán.
1. példa (Z) - (3’S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexi l-prop-1’-inil)-3-híd roxi-8-endo -metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] - vajsav és (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo -metil-biciklo [4.2.0]okt-7-ilidén] -vajsav, valamint a hasonló (1), (2) és (3) általános képletű vegyületek előállítása
A) 0,6 g nátrium-hidridből 65°C-on nitrogén-áramban 10 ml dimetil-szulfoxiddal dimzil-nátrium törzsoldatot készítünk. 1,13 g 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium - bromid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített sűrű szuszpenziójához nitrogén-áramban keverés közben 4,0 ml fenti törzsoldatot adunk. 20 perc eltelte után 180 mg (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2- (3’-hidroxi-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0]oktán-7-on l ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adjuk egy adagban. Az elegyet 23°C-on 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd 15 ml 5%-os nátrium-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet 30— 30 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, majd koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist 50—50 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 20 ml-re bepároljuk, majd —20°C-on 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott csapadékot szűrjük és félretesszük. A szűrletet bepároljuk így 300 mg olajszerü terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ecetsav, etil-acetát és hexán 0,25:75:25 arányú elegyét használjuk. 230 g olajszerü terméket kapunk. További tisztítást szilikagélen kromatográfiásan végezzük, eluálószerként ecetsav, metanol és diklór-metán 0,2:5,3:94,5 arányú elegyét használjuk. így a kapott termék-elegyet az alábbi (2) és (1) általános képletű vegyületekre választjuk szét:
Első eluátum.
(E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3’hidroxi-3’-ciklohexi 1 -prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo -metil-biciklo [4,2.0] okt:7-ilidén] -vajsav; op.: 43—50°C.
Második eluátum:
(Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexi l-prop-1 ’-inil)-3-hídroxi-8-endo -metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav; op.: 46—51°C.
B) Hasonló módon, de kiindulási anyagként a (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-cikl ohexi l-prop -1 ’-i η i I) -3-hi droxi-8-endo-metil-biciklo [4.2 0] oktán-7-on helyett más meg28 felelő, a 13. köztitermék-előá 11ítási példa szerint előállított (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületeket és 3-karboxi-propil-trifenil-foszfónium-bromidot vagy 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazunk, így az alábbi (1), (2) és (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
(E)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’ciklohexíl-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, [a]D= =—93,8° (c=0,3698, CHC13).
(Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0] okt-7-i 1 idén] - vajsav; op.: 50—56°C, (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’ci ki ohexi 1-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-meűl-biciklo [4.2,0] okt-7-iIidén] -pentánsav; op.: 36—4l°C, (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’cikl ohexi 1-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-8-endo-me1 i 1-biciklo [4,2,0] okt-7-ílidén] -pentánsav; op.: ^1_38°C (E)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-en do-metil-biciklo [4.2.0] okt - 7 - ilidén] - pentánsav; [a]D=—71,9° (c=0,4183, CHC13).
(Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexi 1-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt - 7 - ilidén] - pentánsav; [a]D=—90,8° (c=0,1928, CHC13).
C) Hasonló módon járunk el, de a (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] -oktán-7-on helyett más, a 13. köztitermék-előallítási példa szerint előállított megfelelő (XIV) általános képletű vegyületeket és 3-karboxi-propil-trifenil-íoszfónium-bromidot vagy 4-ka rboxi-butil-tri fenil -foszf ón ium-bromidot alkalmazunk, ily módon az Y helyén endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (1), illetve (2) általános képletű vegyületek (Z) és (E) izomerjeit állítjuk elő:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-5- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-et il-biciklit [4.2.0] okt-7-iIidén) -pentánsav, (3’S, 1S, 2S, 3R, 6S) -4- ]2- (3’-hidroxi-3’-ciklopen t il-p rop -1 ’-inil) -3- hid roxí-8-endo-et ii - bici k lo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (3’S*, 1S*, 2S*, 3R*, 6S*) -5- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-n-butil-biciklo [4,2.0] okt-7-i 1 idén] -pentánsav, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3-ciklopentil-prop-l ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-n-butil-bicikló [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3- hidroxi-8-endo-et il-biciklo [4.2.0] okt-7-iIidén] -vajsav.
D) Hasonló módon, a 13. köztitermék-előállítási példa szerint előállított megfelelő (XV) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazásával az Y helyén endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-8-en15
-15197870 do-n-propil-biciklo [4,2.0] okt-7-ilidén] - vajsav, (Z)-(3’S*. ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo -π-propi 1-bicikló [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*, 3S*, 6R*)-5-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3 - hidroxi - 8 -endo-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-i 1 idén] -pentánsav, (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-endo-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-il idén ] -vajsav.
2. példa
A) (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2,0] okt-7-i 1 idén] -vajsav és (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav és hasonló (1), (2), illetve (3) általános képletű vegyületek előállítása
a) A 15. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 100 mg (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-2- (3’-t-butil-dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-t-butil-dimetil-szilil-oxi - 7-hidroxi-7-vinil-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] oktán, 5 μΐ ecetsav és 0,6 ml trietil-ortoacetát oldatát 120°C-on 20 óra hosszat melegítjük. Ezután a feleslegben lévő reagenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szílilkagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Termékként a (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2- (3’-t-buti 1 -dimetil-szilil-oxi-3’-ciklohexi 1 -prop-Γ-inil) -3-t-butil-dimetil-szil il-oxi-8-endo-meti 1-bici kló [4,2.0] okt-7-i 1 idén] - vaj sav -etil-észter (E), illetve (Z) izomerjeinek elegyét kapjuk. Hozam; 55%.
b) Az (E) és (Z) izomerek elegyét 1 n kénsav és acetonitril 1:1 arányú elegyében oldunk, majd a kapott oldatot 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz 2 ml 0,5 mólos metanolos lítium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 0,5 mólos nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal savanyítjuk és etil-ácetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ecetsav, metanol és diklór-metán 0,2:5,3:94,5 arányú elegyét használjuk. A kapott termék (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-cikíohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4,2.0] okt-7-i 1 idén] -vajsav (op.: 46—51°C) és (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -4- [2- (3’-hidroxi - 3’ - ciklohexil -prop -1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo[4.2.0] okt-7-ilidén]-vajsav, (op.: 43—50°C); hozam: 50%.
B) A megfelelő (XXXV) általános képletű 8-metil-izomerből kiindulva hasonló eljárás szerint termékként (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l ’-inil) -3hidroxi-8-exo-metiI-biciklo[4.2.0] okt-7 - ili dén]-vajsavat és (E)-(3’S, IS, IS, 3R, 6S)-4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) - 3hidroxi-8-exo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7 - ili dén] -vajsavat kapunk.
C) Hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 15. köztitermék-előállítási példa szerint előállított, megfelelő (XXXV), illetve (XXXVI) általános képletű vegyületek alkalmazásával az Y helyén exo-(rövidszénláncú alkil)- vagy endo-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó (1), (2), illetve (3) általános képletű vegyületeket állítunk elő tiszta (E) és (Z) izomerek alakjában:
(3’S, IS, 2S, 3R, 6S) -4-[2-(3’-hidroxi-3j-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8 - etil - bíciklo [4.2,0] okt-7-ilidén]-vajsav, (3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1’-inil)-3-hidroxi-8-n-butil-biciklo[4,2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (3’S*, 1S*, 2S*, 3R*, 6S*) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ci klopen til-prop -1 ’-inil) -3- hidroxi-8-et il-bicik lo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (3’S*, IS*, 2S*, 3R*, 6S*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-etil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (3’S, 1R, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8 - etil - biciklo [4.2,0] okt-7-il idén] -vajsav, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-hidroxi-8 - etil - biciklo [4.2.0] okt-7-Ilidén] -vajsav, (3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklopent il-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-bicik10 [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-l’-.inil) -3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-[2-(3’-hidroxi-4’-ciklopentil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-propil-biciklo [4.2,0] okt-7-ilidén (-vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R* 3S*, 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-meti 1 -3’-ciklobut il-prop -1 ’-inil) -3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4,2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*, 3S* 6R*)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-metil-3’-ciklopentil-prop-l ’-inil)-3-hidroxi-8-n-butil-biciklo [4.2.0] okt-7-i lidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR* 2R*, 3S*, 6R*)-4- [2-(3’-hidroxi-3’-ciklopent il-prop-l’-inil)-3-hi droxi-8-η-butil-biciklo [4.2,0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR*, 2R*. 3S*. 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklopentil-prop-1 -inil)-3-hidroxi-8 - n-butil - biciklo [4.2.0] okt-7-i lidén] -vajsav, (Z)-(3’S*, ÍR* 2R* 3S* 6R*)-4-[2-(3’-hidroxi-4’-ciklopentil-but-l-inil)-3-hidroxi-8-n-bütil-biciklo [4,2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S* ÍR* 2R*, 3S* 6R*)-4-]2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 -inil) -3-hidroxi-8-n-but11 biciklo [4.2.0] okt-7-iIidén] -vajsav,
-16197870
3. példa
Trombocita-aggregáció gátlása
Egészséges, gyógyszermentes önként jelentkezők vénás vérét 15 ml-es vákuum-edényekbe gyűjtöttük és 0,5 ml 11,4%-os nátrium-citrát antikoagulánst adtunk a vérhez. Azután a vért Sorvall GLC-28 centrifugával 15 percig szobahőmérsékleten centrifugáltuk 150 g-vel és a felszínen úszó, trombocitában dús plazmát leszivatással elkülönítettük. A trombocitában szegény plazmát abból a vérből nyertük ki Eppendorf centrifugával 3 percig szobahőmérsékleten 12 800 g-vel történő centrifugálással, amelyből a trombocitában dús plazmát már eltávolítottuk. A trombocitaaggregációt Bőm módszerével [J. Physiology 168, 178 (1963)], Payton aggregométerben végeztük. A trombocita-aggregáció megindítására I ml trombocitákban dús plazmához a vizsgált vegyület 10 μΐ különböző koncentráció oldatát illetőleg ugyanennyi hatóanyag nélküli vívőanyagot, valamint 2—5 nmól adenozin-difoszfátot adunk és ezt az elegyet az aggregométer-küvettában 37°C-on 5 percig inkubáltattuk, percenként 500 fordulattal történő keverés mellett. Azután minden egyes vizsgált vegyületre vonatkozólag megrajzoltuk fél-logaritmikus papíron a százalékos gátlásnak a koncentrációval való szembeállításából adódó görbét és az 50%-os gátlásnak megfelelő koncentrációt tekintettük az illető vegyület IC50 értékének. Valamennyi vizsgált vegyületből (1—2 mg mennyiségből) 0,01 mól koncentrációjú törZsoldatot készítettünk 59 mmól nátrium-karbonátot tartalmazó 10%os etanolban. Ebből vízzel készítettük a vizsgálatokhoz alkalmazott hígításokat.
A kapott vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
Vegyület ICS0 (μΜ)
PGE, 0,02—0,05 (Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén]-vajsav 0,024 (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4,2.0] okt-7-ilidén] -vajsav 0,0082 (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil)-3-fíidroxi-8-endo-metil-biciklo [4,2,0] okt-7-ilidén] -vajsav 0,0068
4. példa
Vérnyomáscsökkentő (antihipertenzív) hatás
A prosztaglandin-jellegű vegyületek antihipertenzív hatását spontán hipertenzív (SHR/NCrlBR) törzsű patkányokon értékeltük. Éterrel történő altatás után combi artériás és vénás kanült impregnáltunk és a patkányokat hátukon fekvő helyzetben rögzítettük. Az altató hatás megszűnése után lidokainnal kezeltük a patkányokat. A vérnyomást a combi artériás kanül útján mértük és Beckmann R 611 poligráffal regisztráltuk. Mindegyik vegyület hatását 4 patkányból álló csoporton vizsgáltuk. A kísérlet elején csak vívőanyagot adtunk be az állatoknak, a vizsgált vegyületet ezután 30 perces időközökben intravénásán adagoltuk növekvő, 1, 3, 10, 30 és 100 pg/kg adagokban. Átlagos artériás alap-vérnyomásnak közvetlenül az első vizsgálati adag beadása előtt mért vérnyomást tekintettük. Az ED20 értékeket a vizsgált vegyület egyes adagjainak beadása utáni százalékos vérnyomáscsökkenés lineáris regressziója alapján számítottuk.
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
Eredmények
Vegyület_ED20 (pg/kg) (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2- (3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ildén]-vajsav 41 (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4- [2- (3’-hidroxi-3’-ciklohexil-p Όρ-1 ’-inil) -3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén]-vajsav 13
9. példa Toxicitás
350—550 g súlyú Guineái sertéseknek 1 mg/kg adagolásban (Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R) -4- [2- (3’-hidroxi-ciklohexil-prop-l ’-inil-3-hidroxi-8-endo-metil-bicikIo[4.2.0j okt-7-ilidén] -vajsavat adtunk oldatban orálisan. Semmilyen toxikus hatást nem észleltünk.
A találmány szerinti más vegyületek sem mutattak semmilyen toxikus hatást.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1), (2) vagy (3) általános képletű biciklo [4.2.0] oktáp - származékok — ebben a képletben
    Y jelentése exo- vagy endo-helyzetű 1 —
    4 szénatomos alkilcsoport; n jelentése 2 vagy 3;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületet — ezekben a képletekben Y, R2 és R3 a fent megadott jelentésűek — valamely a kívánt terméknek megfelelően választott (LIV) általános képletű stabilizált anionnal vagy iliddel — ahol P’ az olefinezési reakciókban szokásos maradékot képviseli; n jelentése 2 vagy 3 — vagy ennek védőcso17
    -17197870 portot tartalmazó származékával vagy valmely sójával reagáltatunk és a kapott (1) és (2) általános képletü vegyületek elegyét, illetőleg a (3) általános képletü vegyület és a megfelelő E-vegyület elegyét elkülönítjük; vagy
    b) valamely (4), (5) vagy (6) általános képletü vegyületről — ahol Y, R2, R3 és n jelentése a fent megadottal egyező, Pt pedig valamely védőcsoportot képvisel, R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — a Pt védőcsoportot és az R, észterképző csoportot eltávolítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Y helyén endo-metil-csoportot tartalmazó (1), (2) vagy (3) általános képletü vegyületek, vagyis (Z)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-r-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-ilidén] -vajsav, (Z)-(3’S, ÍR, 2R, 3S, 6R)-4-]2-(3’-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-r-inil)-3-hidroxi-8-endo-metil-biciklo [4.2.0] okt-7-iíidén] -vajsav, (E)-(3’S, IS, 2S, 3R, 6S)-4-[2-(3'-hidroxi-3’-ciklohexil-prop-l’-inil)-3-hidroxi-8-endo-metiI-biciklo (4,2.0] okt-7-ilidén] -vajsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypontban adott szűkebbkörű meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás az (1), (2) vagy (3) általános képletü vegyületeket — ahol Y, R2, R3 és π jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározások szerintivel — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (1), (2) vagy (3) általános képletü vegyületet valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati alkalmazásra megfelelő készítménnyé alakítjuk.
HU873418A 1986-07-28 1987-07-27 Process for producing 8-/lower alkyl/bicyclo/4.2.0/oktan derivatives, salts and esters and pharmaceutical compositions containing them as active components HU197870B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/891,509 US4678805A (en) 1985-03-27 1986-07-28 Novel 8-(lower alkyl)bicyclo[4.2.0]octane derivatives with valuable therapeutic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44471A HUT44471A (en) 1988-03-28
HU197870B true HU197870B (en) 1989-06-28

Family

ID=25398316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873418A HU197870B (en) 1986-07-28 1987-07-27 Process for producing 8-/lower alkyl/bicyclo/4.2.0/oktan derivatives, salts and esters and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4678805A (hu)
EP (1) EP0255098B1 (hu)
JP (1) JPS6345232A (hu)
KR (1) KR880001561A (hu)
AT (1) ATE63899T1 (hu)
AU (1) AU605493B2 (hu)
DE (1) DE3770360D1 (hu)
DK (1) DK391087A (hu)
FI (1) FI873271A (hu)
GR (1) GR3002024T3 (hu)
HU (1) HU197870B (hu)
IL (1) IL83339A0 (hu)
NO (1) NO166442C (hu)
NZ (1) NZ221197A (hu)
PH (1) PH24200A (hu)
ZA (1) ZA875513B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049497A (en) * 1986-08-25 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel process for the synthesis of the enantiomers of bicyclo(4.2.0)oct-2-en-7-one and derivatives
US4735966A (en) * 1986-08-25 1988-04-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US4730078A (en) * 1987-05-13 1988-03-08 G. D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
US4983627A (en) * 1988-11-10 1991-01-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives
DE69409988T2 (de) * 1993-02-10 1998-12-17 Yutaka Giken Co Ltd Schwimmend gelagerte Bremsscheibe

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
US4608388A (en) * 1985-03-27 1986-08-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US4735966A (en) * 1986-08-25 1988-04-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel substituted (4.2.0)bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties

Also Published As

Publication number Publication date
HUT44471A (en) 1988-03-28
DE3770360D1 (de) 1991-07-04
ATE63899T1 (de) 1991-06-15
PH24200A (en) 1990-04-10
KR880001561A (ko) 1988-04-25
NO166442B (no) 1991-04-15
AU7612587A (en) 1988-02-11
DK391087D0 (da) 1987-07-27
NZ221197A (en) 1990-01-29
NO873131D0 (no) 1987-07-27
FI873271A0 (fi) 1987-07-27
JPS6345232A (ja) 1988-02-26
AU605493B2 (en) 1991-01-17
DK391087A (da) 1988-01-29
NO873131L (no) 1988-01-29
ZA875513B (en) 1989-03-29
EP0255098B1 (en) 1991-05-29
GR3002024T3 (en) 1992-12-30
EP0255098A1 (en) 1988-02-03
NO166442C (no) 1991-07-24
US4678805A (en) 1987-07-07
IL83339A0 (en) 1987-12-31
FI873271A (fi) 1988-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH639360A5 (fr) Analogues de la prostaglandine i(2) et compositions pharmaceutiques les contenant.
US4268522A (en) 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof
HU197870B (en) Process for producing 8-/lower alkyl/bicyclo/4.2.0/oktan derivatives, salts and esters and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0196617B1 (en) [4.2.0]bicyclooctane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
CA1273956A (en) Substituted ¬4.2.0| bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US4400393A (en) Novel bicyclooctane compounds
JPH0369909B2 (hu)
NZ208623A (en) 5-cyanoprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions
US4007210A (en) Novel 3-triphenylmethoxy-1-alkynes, 3-triphenylmethoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanes, and lithium 3-triphenyl-methoxy-1-trans-alkenyl-dialkyl-alanates
EP0100900B1 (en) Novel (3.2.0.) bicycloheptanone oxime ethers with valuable therapeutic properties
US4958037A (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates
CA1202968A (en) Process for the preparation of new cis-bi- cyclo[3.3.0]octane derivatives
US4983627A (en) Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives
US4060691A (en) 7-{3-Hydroxy-2-[4-hydroxy-4-(lower alkyl)-trans-1-octen-1-yl]-5-oxocyclopent-1-yl}heptanoic acids and esters
US4296121A (en) Novel prostaglandin derivatives of the Δ2-PGF2 and Δ2-PGE2 series and process for their manufacture
US4283417A (en) Bronchodialation with 13,14-dihydro-15-alkenyl prostaglandins
US4179574A (en) Novel 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ones, 2-substituted-3,4-epoxycyclopentan-1-ols, and various 2-substituted-cyclo-pentenones
JPS60202840A (ja) （３’−アルコキシ−１’−アルケニル）−シス−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体
US4888358A (en) 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives
FR2533917A1 (fr) Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation
US5177251A (en) Halogenated tetraenyl prostaglandin derivatives
EP0213313A2 (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11 alpha, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans prostadienoates
US4552898A (en) [3.2.0]Bicycloheptanone oxime ethers with valuable therapeutic properties
HU208517B (en) Process for producing fluorinated arachidonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH0476983B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee