HU197304B - Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU197304B HU197304B HU865199A HU519986A HU197304B HU 197304 B HU197304 B HU 197304B HU 865199 A HU865199 A HU 865199A HU 519986 A HU519986 A HU 519986A HU 197304 B HU197304 B HU 197304B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- ester
- formula
- acid
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 119
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- -1 benzoxadiazolyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GQBONCZDJQXPLV-UHFFFAOYSA-N 4-aminoisoindole-1,3-dione Chemical group NC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GQBONCZDJQXPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- QQEOWRHUXVDVJC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-propan-2-yloxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QQEOWRHUXVDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKQXESBKFCYESZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DKQXESBKFCYESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZHMZBESQYFSFJU-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZHMZBESQYFSFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMUHBYNLXQHZNR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QMUHBYNLXQHZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPSHYOFFJGDJBR-KHPPLWFESA-N 9,9,9-trifluorononyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(F)(F)F PPSHYOFFJGDJBR-KHPPLWFESA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACAICAOOUVJLFX-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CNC=N1.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ACAICAOOUVJLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- KZAVVRFEOXIXSW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CO)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KZAVVRFEOXIXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDMLUEBOKOULBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethoxymethyl]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C1(C=2C(C(N1CCOCC=1NC(=C(C(C=1C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)=O)=CC=CC=2)=O KDMLUEBOKOULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWXMVRYHLZMQIG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WWXMVRYHLZMQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- LDJTYJUMRSKIQP-UHFFFAOYSA-N acetic acid 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC(=O)O)C=CC1.C(C)(=O)O LDJTYJUMRSKIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BWSKOBWSFMYAJP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BWSKOBWSFMYAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HRMGWGRHXGTQLO-ARJAWSKDSA-N (z)-3-amino-2-methylbut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C(/C)C(O)=O HRMGWGRHXGTQLO-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- OUXCFBWPMYMVRZ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7-pentadecafluoro-7-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-pentadecafluoroheptoxy)heptane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F OUXCFBWPMYMVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCWMATKNFUWXCN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-pentadecafluoroheptan-1-ol Chemical compound OC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XCWMATKNFUWXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTWVSFKTRVFPLU-RQOWECAXSA-N 2,2,2-trifluoroethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)OCC(F)(F)F FTWVSFKTRVFPLU-RQOWECAXSA-N 0.000 description 1
- NCHLDZALJLMLPJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine Chemical compound C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NCHLDZALJLMLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILTBAWAQYHKOJJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(9,9,9-trifluorononoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)CCCCCCCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ILTBAWAQYHKOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIJTOFIRRPPIZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-propan-2-yloxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid;1h-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1.CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XYIJTOFIRRPPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(O)=O QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMNJAKITMALKI-UHFFFAOYSA-N 2-(acetyloxymethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC1=NC(=C(C(=C1C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C XRMNJAKITMALKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHPBHGYYONNKCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound NCC=1NC(=C(C(C=1C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C ZHPBHGYYONNKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQCQBLCCXZITH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethoxymethyl)-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound COC(C=1NC(=C(C(C=1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)OC VRQCQBLCCXZITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYLMBODJQBOTDH-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C1(C=2C(C(N1CC=1NC(=C(C(C=1C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)=O)=CC=CC=2)=O LYLMBODJQBOTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBQTNGYDOVNSU-WAYWQWQTSA-N 2-acetyloxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)OCCOC(C)=O WEBQTNGYDOVNSU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- DUMAKLKBTQQXJY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C(#N)C=1NC(=C(C(C=1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C DUMAKLKBTQQXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRFETUBPVMTNA-DUXPYHPUSA-N 2-cyanoethyl (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)OCCC#N BJRFETUBPVMTNA-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- HHNYXALKQFJBFV-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-6-methyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound C(=O)C=1NC(=C(C(C=1C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C HHNYXALKQFJBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DMXDUJPYGUWROU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DMXDUJPYGUWROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLYIZDJUFXCITF-KTKRTIGZSA-N 2-phenoxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)OCCOC1=CC=CC=C1 YLYIZDJUFXCITF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 2-propoxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)\C=C(\C)N PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- JCMNMOBHVPONLD-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorohexan-1-ol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JCMNMOBHVPONLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHAKUUWLNBUVIM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,6-trimethyl-4h-pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N(C)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl JHAKUUWLNBUVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STKDTEXAFQDQQA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-1,2,6-trimethyl-4H-pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)N(C)C(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl STKDTEXAFQDQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKIILPLEOSHBL-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MGKIILPLEOSHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIOBOLDBRQRQA-UHFFFAOYSA-N 9,9,9-trifluorononan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCC(F)(F)F MAIOBOLDBRQRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- PLWYLJSSVSHJDA-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=C(C(=O)O)C(=O)C1CC1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)C(=C(C(=O)O)C(=O)C1CC1)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] PLWYLJSSVSHJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFHJTUSSLCTKO-UHFFFAOYSA-N CCC(=CC1=CC(=C(C=C1)OC(=O)C)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound CCC(=CC1=CC(=C(C=C1)OC(=O)C)[N+](=O)[O-])C(=O)O RCFHJTUSSLCTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJLHVTWKLYOTE-UHFFFAOYSA-N CCC1=NC(=C(C(=C1C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C Chemical compound CCC1=NC(=C(C(=C1C(=O)O)C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C HOJLHVTWKLYOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGSHVVEOPTLEO-UHFFFAOYSA-N COCCOC(C=CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound COCCOC(C=CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O ZYGSHVVEOPTLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- VICPHPSWYQDDNJ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC(=O)OCC(C)(C)C)C=CC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC(=O)OCC(C)(C)C)C=CC1 VICPHPSWYQDDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUCOIFGKXNEWMP-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanone;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 XUCOIFGKXNEWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- QZEPRSLOWNHADS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZEPRSLOWNHADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LNCHVNAJMWMKCG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,3-dichlorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl LNCHVNAJMWMKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKKNUVQQEHKTCG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKKNUVQQEHKTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005005 perfluorohexyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005007 perfluorooctyl group Chemical group FC(C(C(C(C(C(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás fluortartalmú
1,4-dihidro-piridinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-fenil-piridin-3,5-dikarbonsav-etilészter előállítható, ha 2-benzilidén-acetecetsav-etilésztert β-amino-krotonsav-etilészterrel vagy acetecetsav-etilészterrel és ammóniával reagáltatnak. (Lásd E. Knoevenagel: Bér. dtsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898) című irodalmi helyet.)
Ismert továbbá, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-Bzármazékok értékes farmakológiai hatással rendelkeznek (F. Bossert, W. Vater: Naturwissenschaften, 58, 578 /1971/).
Ismert továbbá az is, hogy hasonló vegyületek koronár hatású, antihipertenziós hatású és perifériás átvérzést befolyásoló hatású szerként alkalmazhatók (28 41 667 és 32 08 628 számú NSZK-beli közrebocsátásí irat.)
Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok, a képletben
Rl jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport,
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkilrészben 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos N-fenil-alkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-alkil-csoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos w-alkoxi—w-fenil-alkil-csoport,
R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
R3 és R5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoportot és a másik 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkoxlcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos amino-alkoxi-csoporttal, ftálimidocsoporttal vagy alkilrészében 1-4 szénatomos ftálimido-alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy cíanocsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilrészében 1-4 szénatomos morfolino-alkil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, n értéke 1-8,
R7 és R8 jelentése fluoratom, m értéke 0-8,
X jelentése egyszeres kötés vagy 1-4 szénatomos -N(alkil)-02S-csoport, értékes farmakológiai hatással rendelkeznek.
A szubsztituensek fajtájától függően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formában is előfordulhatnak, amelyek tűkörképi szimmetriát (enantiomerek) vagy ettől eltérő szimmetriát (diasztereomerek) mutatnak. A találmány oltalmi körébe esnek az egyes antipödok, a racém formák, valamint a diasztereomer elegyek.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása több eljárással megvalósítható, amelyek lényegében az ismert Hantzsch-féle 1,4-dihidro-piridin-szintézisen alapulnak. Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl, R2, R4, R6, R7, R8, n, m és X jelentése a fenti és R3 és R5 jelentése alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport vagy R3 és R5 egyike alkilcsoport és a másik alkanoil-oxi-csoporttal, dialkoxicsoporttal, ftálimidocsoporttal vagy ftálimido-alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, előállíthatók oly módon, hogy
a) (II) általános képletű ilidén-£-kétoésztert, a képletben
R1, R2 és R3 jelentése a fenti (III) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk, a képletben
R4, R5, R6, R7, R8, X, n és m jelentése a fenti, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében vagy
b) (VI) általános képletű ilidén-ö-ketoésztert, a képletben
R1, R5, R®, R7, R8, X, n és m jelentése a fenti, (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk a képletben Rz, R3 és R4 jelentése a fenti, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, vagy
c) (X), illetve (XI) általános képletű 1,4-dihidro- piridin- monokarbonsavat, a képletben
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, n ós m jelentése a fenti, (XII), illetve (XIII) általános képletű alkohollal eszterezűnk, a képletben R2, R8, R7, R8, X, n és m jelentése a fenti, (például savkloridon vagy imid&zolidon keresztül vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében), majd az a)-c) eljárással előállított dihidro-piridin-származékokat kívánt esetben tovább reagáltatjuk,
í) az R3 vagy R5 helyén d iáik oxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületeket savasan hidrolizáljuk, a kapott fórmilvegyületet ezt követően hidroxil-aminnal reagáltatjuk és a keletkező oxiraot dehidratálással a megfelelő nitril vegyületté alakítjuk, vagy ii) az R3 vagy R5 helyén hidroxi-alkil3 csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, a megfelelő acil-oxi-származékokat savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk, vagy iii) az R3 vagy R5 helyén amino-alkil-csoportot vagy amino-alkoxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, a megfelelő ftálimido-vegyületet vagy a ftálimido-alkoxi-vegyűletet hidrazinnal reagáltatjuk.
Ha optikailag aktiv enantiomer-tiszta (X) , illetve (XI) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavakat alkalmazunk, amelyekben a dihidro-piridin-gyűrű mindenkori C4-szénatomja az egyedüli kiralitáscentrum, úgy akirális (XII), illetve (XIII) általános képletű alkohollal történő észterezéssel optikailag aktiv enantiomertiszta (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek akirális szubsztituenseket tartalmaznak, abban az esetben, ha a végtermékben az észter-csoportok különbözőek. Természetesen, ezen az úton megfelelő optikailag aktív (X), illetve (XI) általános képletű kiindulási savak, és (XII) , illetve (XIII) általános képletű alkohol komponensek kiválasztásával további (egységes konfigurációjú) kiralitáscentrumokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek is előállíthatok.
Az új hatóanyagok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Erős és hosszantartó hatást fejtenek ki a keringési rendszerekre, ezért felhasználhatók antihipertenziós szerként, vazodilataciós szerként, cerebrális szerként, valamint koronáriás szerként is és igy ezek a hatóanyagok a farmakológia gazdagodását jelentik.
Különösen jelentős erős és hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatásuk.
Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti eljárások az A-D reakcióvázlatokkal szemléltethetők.
Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, halogénatoramal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport,
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, · alkilrészében 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-al-kil-csoport, alkilrészeiben
1-4 szénatomos N-fenilalkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos pírídíl-alkíl-csoport vagy alkílrészeiben 1-4 szénatomos ω-alkoxi-w-fenil-alkil-csoport,
R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R3 és Rs egyike 1-4 szénatomos alikilcsoportot és a másik acetoxicsoporttal, dimetoxiceoporttal, hidroxilcsoporttal, ftalimidocsoporttal, 1-4 szénatomos amino-alkoxi-csoporttal vagy ftálimido-alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos morfolino-alkil-csoport,
R® jelentése hidrogénatom, n értéke 1-8,
R7 és R8 jelentése fluoratom, ni értéke 0-8,
X jelentése egyszeres kötés vagy -N(CH3)02S-csoport.
Külön kiemeljük azokat a racém és enantiomer-tiszta (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rl jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport,
R2 jelentése 1-7 szánatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkilrészében 1-4 , szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben
1-4 szénatomos N-fenílalkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-alkil-csoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos w-alkoxi—w-fenil-alkil-csoport,
R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy
R3 és R5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoportot és a másik acetoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, ftálimidocsoporttal, ftálimido-etoxi-csoporttal vagy amino-etoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy morfolino-etil-csoport,
R® jelentése hidrogénatom,
R7 és R® jelentése fluoratom, n értéke 1-8 és m értéke 0-8,
X jeletése egyszeres kötés vagy -NÍCHa)02S-csoport.
Az a) és b) eljárás során (II), illetve (VI) általános képletű ilidén-ű-ketoésztert (III), illetve (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II), illetve (VI) általános képletű ilidén-0-ketoészterek az irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal elóállithatók (G. Jones: The Knoevenagel Condenaation, Org. Reactions. XV. kötet, 204 /1969/).
Előnyösen alkalmazható ilidén-ű-ketoészterek:
2'-nitro-benzilidén-acetecetsav-etilészter,
3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-n-butilészter,
3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-izobutilészter,
3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-ciklopentilészter,
2’,3'-diklór-benzilidón-acetecetsavbenzilészter, ’-klór- benzilidé n-acetecetsav- (2- metoxi-etil)-észter,
3’-klór-benzilidén-acetecetsav-(2-propoxi-etil)-észter,
2’-klór-benzilidén-acetecetsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter,
2'-trifluor-metil-benzilidén-acetecetsav-(2-ciano-etil)-észter,
3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-(2-N-benzil-N-metil-amino-etil)-észter,
3’-nitro-benzilidén-acetecetsav-(2-/3-piridil/-etil)-észter,
3’-nitro-benzilidén-propionil-ecetsav-propilészter,
4-acetoxi-2-(3’-nitro-benzilÍdén)-acetecetsav-metilészter,
4-(2-ftálimido-etoxi)-2-(2’-klór-benzilidén)-acetecetsav-etilészter,
3’-nitro-benzilidén-acetecetsav- (2- perf luor-butil-etil)-észter,
3’-klór-benzilidén-acetecetsav-(2-perfluor-hexil-etil)-észter,
2’-nitro-benzilidé n-acetecetsav- (3-perf luor-hexil-propil)-észter,
2’-trifuor-metil-benzilidén-acetecetsav-perfluor-hexil-metil-észter, 2’,3’-diklór-benzilidén-acetecetsav-(2-perfluor-butil-etil)-észter,
2’-klór-3 ’- nitro-benzilidén-acetecetsav- (3-perfluor-hexil-propil)-észter, oC-acetil-0-(piridil-3)-akrilsav-perfluor-hexil-metiléezter, oC-acetil-/3-(benzoxadiazolil-4)-akrilsav-(2-perfluor-butil-etil)-észter.
A kiindulási anyagként alkalmazott (III), illetve (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterek az irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (például A. C. Cope: J. Am. Chem. Soc., 67, 1017 /1945/).
Előnyösen alkalmazható enamino-karbonsav-észterek:
3-amino-krotonsav-metilészter,
3-amino-krotonsav-butilészter,
3-amino-krotonsav-heptilészter,
3-amino-krotonsav-izopropilészter,
3-amino-krotonsav-pentilészter,
3-amino-krotonsav-ciklopentilészter,
3-amino-krotonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter,
3-araino-krotonsav-(2-ciano-etil)-észter,
3-amino-krotonsav-(2-acetoxi-etil)-észter,
3-amino-krotonsav-(2-propoxi-etil)-észter,
3-amino-krotonsav-(2-fenoxi-etil)-észter,
3-araino-krotonsav-benzilészter,
3-arai no-krotonsav-(2-dimetil-amino-etil)-észter,
3-amino-krotonsav-(2-/N-benzil-N-metil/-amino-etil)-észter,
3-arai no- krotonsav- (9,9,9- trifluor- nonil)-észter,
3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter,
3-am'no-krotonsav-perfluor- hexil-metil-észter,
3-amino-krotonsav-(2-perfluor-butil-etil)-észter.
Hígítószerként bármely inért szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, igy etanol, metanol, izopropanol, az éterek, igy dioxán, dietiléter, tetrahidrofurán, glikol-monometiléter, glikol-dimetiléter, valamint jégecet, dimetil-formamid, dimeál-szulfoxid, acetonitril, piridin és hexametil-foszforsav-triamid.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 20-150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C közötti hőmérsékleten, elsősorban az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk.
Az átalakítás megvalósítható légköri nyomáson, de alkalmazhatunk ennél nagyobb nyomást is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
Az eljárás megvalósításához 1 mól (II), illetve (VI) általános képletű ilidén-fi-ketoésztert 1 mól (III), illetve (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk megfelelő oldószerben. A végtermék izolálását és tisztítását előnyösen úgy végezzük, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az adott esetben csak jeges hűtés közben kristályosodó maradékot megfelelő oldószerben átkristályositjuk.
A c) eljárás során racém vagy enantiomer tiszta (X) vagy (XI) általános képletű
1.4- dihidro-piridin-monokarbonsavakat. (XII), illetve (XIII) általános képletű alkohollal észtere zünk.
A kiindulási anyagként alkalmazott racém vagy enantiomer tiszta (X) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavak az irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal elóállithatók (például 2 921 429 számú NSZK-beli közrebocsátási irat, T. S hibán urna, M. Iwanami, K. Okuda, T. Takenaka és M. Murakami: Chem. Pharm. Bull. 28, 2809 /1980/).
Előnyösen alkalmazható 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavak a következők:
1.4- dihidro-2,6-dinietil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometilészter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monoizopropilészter,
1.4- Iihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenilb-piridin-3,5-dikarbonsav-monoizobutilészter,
1.4- iihidro-2,6-dimetil-4-(2-klór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometilészter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2,3-díklór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometilészter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monoetilészter,
1.4- dihidro-2,6- dimetil-4- (2,1,3- benzoxadiazolil-4)-piridin-3,5-dikarbonsav-monoizopropilészter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono(2-perfluor-butil-etil)-ószter,
1.4- dihidro-2,6- dimetil-4-( 3-nitro-f enil)- piridin-3,5-dikarbonsav-mono(2-perfluor-hexil-etil)-észter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono(3-perfluor-hexil-propil)-észter,
1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono(9,9,9-trifluor-nonil)-ószter.
A kiindulási anyagként alkalmazható alkoholok az irodalomból ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók (N. O. Brace, L.W. Marshall, C.J. Pinson és G. van Wingerden: J. Org. Chem., 49, 2361 /1984/).
Előnyösen alkalmaz hazó alkoholok: metanol, etanol, butanol, izopropanol, benzil-alkohol, 2-metoxi-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, 2-(N-benzil-N-metil)-amino-etanol, 2-perfluor-butil-etanol, perfluor-hexil-metanol, 3-perfluor-hexil-propanol, 9,9,9-trifluor-nonanol.
Az eljárás megvalósítása eltér a karbonsavak irodalomból ismert észterezésétól. Ennek során a karbonsavat először aktív formába hozzuk, például savkloriddá vagy imidazoliddá alakítjuk, amelyet vagy izolálunk és egy második reakciólépésben átalakítunk, vagy amelyet in situ közvetlenül az (I) általános képletű vegyületté alkanolizálunk. Aktíválószerként előnyösen alkalmazhatók a szervetlen halogenidek, igy tionil-klorid, foszfor-triklorid vagy foszfor-pentaklorid, valamint karbonil-diimidazol, karbodíimidek, igy diciklohexil-karbodiimid, vagy 1-ciklohexil-3-[2-(N-metil-morfolino)-etil]karbodiimid-p-toluolszulfonát, N-hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-benzoltriazol diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Természetesen az 1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavak sóvá is alakíthatók, amelyeket (XIV), illetve (XV) általános képletű vegyületekkel, a képletekben Y jelentése nukleotag csoport, például jódatom vagy tozilátcsoport, (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
Higitószerként bármely inért szerves oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, igy dioxán, tetrahidrofurán, glikol-monometiléter, glikol-dimetiléter, vagy halogénezett szénhidrogének, igy diklór-metán, vagy triklór-metán, továbbá dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, piridin és hexametil-foszforsav-triamid. Ha az 1,4-dihidro- piridin-monokarbonsav aktivált származékát izoláljuk, higitószerként alkalmazhatók a (XII), illetve (XIII) általános képletű alkoholok is.
Az alkanolizist célszerűen katalitikus vagy moláris mennyiségű bázikus segédanyag hozzáadásával gyorsítjuk.
A reakcióhómérséklet széles határok között változtatható. Általában 20-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján dolgozunk.
Az eljárás megvalósítható légköri nyomáson vagy ennél magasabb nyomáson is. Általában légköri nyomáson dolgozunk.
Az R3 vagy Rs helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához előnyösen az R3 vagy Rs helyén 1-2 szénatomos dialkoxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket savasan hidrolizálunk.
A kapott formilvegyületet hidroxil-aminnal reagáltatjuk és a keletkező oximot dehidratáljuk, például ecetsavanhidrid és jégecet elegyében történő melegítéssel.
Az R3 vagy R5 helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a megfelelő acetoxi-származékot savas vagy lúgos körülmények között hidrolizáljuk.
Az R3 vagy R5 helyén aminocsoporttal vagy amino-alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a megfelelő ftálimido-, illetve ftálimido-alkoxi-származékot önmagában ismert módon hidrazinnal reagáltatjuk.
A megadott eljárásváltozatok csak tájékoztató jellegűek, az (I) általános képletű vegyületek előállítása nem korlátozódik ezekre az eljárásokra.
Az (I) általános képletű hatóanyagok széles és sokoldalú farmakológiai hatás-spektrummal rendelkeznek.
Állatkísérletek segítségével a kővetkező fó hatások mutathatók ki:
1. Parenterális, orális vagy perlinguális adagolással a vegyületek jelentős és hosszantartó koszorúér tágítóhatást mutatnak. A koszorúér edényekre gyakorolt hatás nitritszerű szívtehermentesító hatással társul. A hatóanyagok tehát energiatakarékos módon befolyásolják a szív anyagcseréjét.
2. Csökkentik a szív ingerképző és ingervezető rendszerének ingerlehetőségét, és így terápiás dózisban remegés elleni hatást fejtenek ki.
3. A hatóanyagok erőteljesen csökkentik a simaizomzat edényeinek tónusát. Ez az edényspazmolitikus hatás kiterjed a teljes edényrendszerre, vagy bizonyos esetekben, többé-kevésbé adott edényszakaszokra korlátozódik.
4. A hatóanyagok hosszantartóan csökkentik a normál és hipertóniás állatok vérnyomását és igy antihipertenziós szerként alkalmazhatók.
-511
5. A hatóanyagok erős izomspazmolitikus hatással rendelkeznek, amely különösen a gyomor, béltraktus, urogén traktus és respirációs rendszer simaizomzatában jelentős.
A hatóanyagok tehát fenti tulajdonságaik következtében krónikus iskémiás szívbetegségek megelőzésére és kezelésére, a magas vérnyomás kezelésére, valamint cerebrális és perifériás átvérzósi zavarok kezelésére felhasználhatók.
Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inért, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-90 tőmeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.
A készítmények előállíthatók például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikor is abban az esetben, ha hígitószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk.
Alkalmas segédanyagok például a viz, nemtoxikus szerves oldószerek, így paraffinok .(például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, poli(etilén-glikol)), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeáló szerek, [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter], poli(oxi-etilén)-zsiralkohol-éter (például lignin-szulfit-szennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)) és csúsztató anyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguélisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, igy nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, igy keményítővel, előnyösen burgonyakeményitővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy elixir esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színezőanyagokai is keverhetők. Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.
Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-10 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,005-5 mg/kg testsúly napi dózist, oráÜB adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,02-5 mg/kg testsúly napi dózist alkalmazni.
Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően, így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, mig más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek, mind az emberi gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban fennállnak.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg.
1. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3~nirto-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(4-perfluor-etil- b u til)-észter (a) eljárás)
8,69 g (35 mmól) 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilésztert 9,63 g (35 mmól) 3-amino-krotonsav-(4-perfluor-etil-butil)-észterrel 150 ml izopropanolban vesszük fel és 15 órán keresztül visszafolyatás közben melegítjük az elegyet. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot kevés éterrel eldórzsölve kristályosítjuk. A nyersterméket szűrjük és etanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 13,3 g (az elméleti 75%-a). Olvadáspont: 119-121 °C.
2. példa
1,4-Dihidro-2,6-diinetÍl-4~(3-nitro- fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-perfluor-butil-etil)-észter (b) eljárás)
33,69 g (70 mmól) 2-(3-nitrobenzilidén)-acetecetsav-(2-perfluor-butil-etil)-észtert és 8,06 g (70 mmól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 200 ml etanolban 15 órán keresztül forralunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot Kieselgélen toluol/aeton 5:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 28,7 g (az elméleti 71%-a). Olvadáspont: 106 °C.
-613
3. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nirto-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(4-perfluor-etil-butil)-észter (c) eljárás)
a) 18 g (50 mmól) racém l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monoizopropil-észter 125 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatéhoz 10 g (62 mmól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 45 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 45 percen keresztül forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklór-meténban felvesszük és hígított nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel elkeverve gyorsan kristályosltjuk, szűrjük és éterrel mossuk. Vákuumban szárítjuk és így 19 g (az elméleti 93%-a) racém l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-izopropilészter-imidazolidot kapunk, amelynek olvadáspontja 190-192 °C.
b) 5,13 g (12,5 mmól) fent előállított racém l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-izopropilészter-imidazolidot 4,80 g (25 mmól) 4-perfluor-etil-butanol-1-gyel 50 ml abszolút tetrahidrofuránban felveszünk és késhegynyi nátrium-hidrid hozzáadása után 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 10:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 4,5 g (az elméleti 67%-a) racém 1,4—di— hidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(4-perfluor-etil-butil)-észtert kapunk viszkózus olaj formájában.
(M‘) = 534.
N (számolt) = 5,24%.
N (talált) = 4,9%.
4. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-perfluorhexil-metilészter etanolban végzett átalakításával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-perfluorhexil-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 114 °C (toluolból). Kitermelés: az elméleti 67%-a.
5. példa
A 3. példával analóg módon 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar8 bonsav-monoizopropilészter és karbonil-diimidazol reakciójával, majd a kapott imidazolid perfluor-hexil-metanollal tetrahidrofuránban történő alkanolízisével kapjuk az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-perfluor-hexil-metilésztert, amelynek olvadáspontja 116 °C (éter/petroléterből).
Kitermelés: az elméleti 63%-a.
6. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(2-perfluor-hexil-etil)-észter izopropanolban történő reakciójával 1,4-dihidro-2,6-dÍmetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5- dikabonsav- me til- (2-per fluor- hexil-e til)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 114 °C. Kitermelés: az elméleti 61%-a.
7. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-raetilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történó reagáltatésával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsa v-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 146 °C (etanolból).
Kitermelés: az elméleti 63%-a.
8. példa (-)-l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrotenil)-piri din - 3,5-dikarbonsa v-metil- (3-perfluor-hexil-propil)-észter (c) eljárás)
21,2 g (63,8 mmól) jobbraforgató, enantiomertiszta l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-monometilészter 200 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához forrásponton részletekben 12,9 g (79,5 mmól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd 36,15 g (95,7 mmól) 3-perfluor-hexil-propanol-l-gyel és késhegynyi nátriumhidriddel elegyítjük és további 2 órán keresztül forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklórmetán/metanol 10:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A nyersterméket négyszeres mennyiségű éter/petroléter 1:1 eleggyel kikeverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 34,7 g (az elméleti 79%-a). Olvadáspont: 133-134 °C.
[01]¾ = -17,72 °C (c = 0,626 térfogat%, etanol).
-715
9. példa (+)-1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metiI-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (c) eljárás)
a) 30,1 g (90,6 mmól) balraforgató, enantiomer tiszta l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometilészter 200 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójába forrásponton kevertetés közben részletekben 18,32 g (113 mmól) 1,1’-karbonil-diimidazolt adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 400 ml vízzel és 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal erőteljesen elkeverjük. A kiváló terméket szűrjük, vizzel mossuk és vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 28,2 g (az elméleti 85%-a) jobbraforgató, enantiomertiszta 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metilészter-imidazolidot kapunk, amelynek olvadáspontja 198 °C.
[oC]20!» = 166,23 ° (c = 0,533 vegyesX, etanol).
b) 9,7 g (25,4 mmól) fent előállított jobbraforgató l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metilészter-imidazolid és 19,03 g (50,8 mmól) 3-perfluor-hexil-propanol-l-et 100 ml abszolút tetrahidrofuránban két késhegynyi nátrium-hidrid hozzáadása után 1 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór metán/raetanol 1:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A nyersterméket négyszeres mennyiségű éter/petroléter 1:1 eleggyel kikeverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 14,1 g (az elméleti 80%-a) jobbraforgató, enantiomertiszta 1,4—di— hidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-inetil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 146 °C.
[oCl2^ - +17,48 ° (c = 0,976 vegyes%, etanol).
10. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 98 °C (éter/petroléterből).
Kitermelés: az elméleti 53%-a.
11. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(2-nitro-benzilidén)-aceteceteav-izobutilészter és 3-amino-krotonsav- (3- perfluor- hexil-propil)-észter etanolban történd reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izobutil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk viszkózus olaj formájában.
(M‘) = 734.
Kitermelés: az elméleti 49%-a.
C (számolt) = 44,9%
C (talált) = 45,1%.
12. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(2-klór-benzilidén-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter metanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-klór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtsrt kapunk, amelynek olvadáspontja 107 °C (toluolból).
Kitermelés: az elméleti 52%-a
13. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(2-trifluor-metil-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával 1,4- dihidro- 2,6- dime til—4— (2- tr if luor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfsuor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 110 °C (éter/petroléterből).
Kitermelés: az elméleti 46%-a.
14. példa
Az 1. példával analóg módon 2—(2,3—di— klór-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter etanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 100 °C (petroléterből).
Kitermelés: az elméleti 50%-a.
15. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(2-klór-3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter
-817 és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter etanolban történd reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-klór-3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk sárga olaj formájában. (M* = 726).
A kitermelés: az elméleti 53%-a.
IS. példa
Az 1. példával analóg módon 2-acetil-3-piridil-3-akrilsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter etanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(piridil-3)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 155 °C (éterből).
Kitermelés: az elméleti 57%-a,
17. példa
Az 1. példával analóg módon 2-acetil-3-{2-klór-piridil-3)-akrilsav-metilészter és 3-aminO“krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3- kló r- pír idil—
-3)-piridin-3,5-dikarbonsav-raetil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 155 °C.
Kitermelés: az elméleti 48%-a.
18. példa
Az 1. példával analóg módon 2-acetil-3-(2,l,3-benzoxadiazolil-4)-akrilsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter propanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2,l,3-benzoxadiazolil-4)- piridin- 3,5-dikar bonsav-inetil- (3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 110 °C (éterből). Kitermelés: az elméleti 43%-a.
19. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzílidén)-acetecetsav-etilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával 1,4— -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 119 °C (etanolból).
Kitermelés: az elméleti 59%-a.
20. példa
Az 1. példával analóg módon 2-ciklopropil-karbonil-3-(3-nitrofenil)-akrilsav-etilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2-ciklopropil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-diakarbonsav-3-etil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 112 °C (éter/petroléterböl).
Kitermelés: az elméleti 42%-a.
21. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-ízopropílészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 109 °C (etanolból).
Kitermelés: az elméleti 65%-a.
22. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-neopentilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)- észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-neopentil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 130 °C (éter/petroléterból). Kitermelés: az elméleti 68%-a.
23. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-ciklopentilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter etanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-ciklopentil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 118 °C (éter/petroléterből). Kitermelés: az elméleti 68%-a.
24. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-benzilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piIC
-919 ridin-3,5-dikarbonsav-benzil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 109 °C (etanolból).
Kitermelés: az elméleti 71%-a.
25. példa
A 8. példával analóg módon racém 1,4- dihidro-2,6- dimetil-4- (3- nitrof enil)-pir idin-3,5-dikarbonsav-mono-(3-perfluor-hexil-propil)-észter és Ι,Γ-karbonil-diimidazol tetrahidrofuránban történő reagáltatásával és a keletkező l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-(3-perf luor-hexil-propilj-észter-imidazolid 2,2,2-trifluor-etanollal történő alkanolizisével 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(2,2,2-treifluor-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 137 °C (petroléterből).
Kitermelés: az elméleti 81%-a.
26. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitrobenzilidén)-acetecetsav-(2-metoxi-etil)-észter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav- (2- metoxi-e til)- (3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 127 °C (éter/petroléterből).
Kitermelés: az elméleti 75%-a.
27. példa
A 8. példával analóg módon racém 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono-(3-perfluor-hexil-propil)-észter és l,l’-karbonil-diimidazol tetrahidrofuránban történő reagáltatásával és a keletkező l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-(3-perfluor-hexil-propib-észter-imidazolid 2-fenoxi-etanollal történő alkanolizisével l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikar bonsav-(2-fenoxi-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 113 °C (éter/petroléterböl).
Kitermelés: az elméleti 51%-a.
28. példa
A 2. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter és 3-amino-krotonsav-/(S)-2-metoxi-2-fenil-etil/-észter etanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-/(S)-2-metoxi-2-fenil-etil/-(3-perfluor-hexil-propil)-észlert kapunk, amelynek olvadáspontja 79 °C (toluolból).
Kitermelés: az elméleti 41%-a.
29. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzílidén)-acetecetsav-(2-ciano-etiI)-észter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter etanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-diraetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(2-ciano-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 138 °C (etanolból).
Kitermelés: az elméleti 75%-a.
30. példa l,4-Dihidvo-2,6-dinietil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(2-dimetil-amino-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (c) eljárás)
a) 10,2 g (15 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nirtofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-mono-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert 30 ml abszolút tetrahidrofuránban felveszünk és
3,65 g (22,5 mmól) 1,1'-karboníl-diimidazol hozzáadása után 1 órán keresztül visszafolyatas közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal és 50 ml hígított nátrium-hidroxid oldattal erőteljesen átkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot azonos térfogatú éter és petroléter elegyével eldőrzsöljük, szűrjük és vákuumban szárítjuk, igy 7,7 g (az elméleti 71%-a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter-imidazolidot kapunk, amelynek olvadáspontja 156 °C.
b) 7,28 g (10 mmól) fent előállított 1,4—di— hidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter-imidazolidot 1,34 g (15 mmól) 2-dimetílamino-etanollal 50 ml abszolút tetrahidrofuránban felveszünk és késhegynyi nátrium-hidrid hozzáadása után szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 10:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A terméket éter/petroléter 2:1 eleggyel eldörzsöljük és szűrjük. Szárítás utár 4,9 g (az elméleti 65%-a) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-ni trofenil)-piridin-3,5-dikarbonRav-(2-dimetil-amino-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 98 °C.
-1021
31. példa
A 30. példával analóg módon 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter-imidazolid 2-(N-benzil-N-metil-amino)-etanollal tetrahidrofuránban végrehajtott alkanolizisével l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(2-N-benzil-N-metil-amino-etil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 96 °C.
Kitermelés: az elméleti 70%-a.
32. példa púnk, amelynek olvadáspontja 110 °C (etanolból).
Kitermelés: az elméleti 66%-a.
36. példa kz 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-izopropil-észter és 3-amino-krotonsav-(9,9,9-trifluor-nonil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenxl)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(9,9,9-trifluor -nonil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 114 °C (etanolból).
Kitermelés: az elméleti 61%-a.
A 30. példával analóg módon 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarboneav- (3- per fluor- hexil- propil)- é szter-imidazolid 3-hidroxi-metil-piridinnel tetrahidrofuránban végrehajtott alkanolízisével l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-(3-piridil-metil)-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 155 °C.
Kitermelés: az elméleti 55%-a.
33. példa kz 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-(2-N-morfolino-etil-amino)-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter piridin/jégecet elegyben történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-l-(2-N-morfolino-etil)-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5- dikar bo nsav-metil- (3- per f luor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 70 °C (éterből).
Kitermelés: az elméleti 39%-a.
34. példa kz 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(9,9,9-trifluor-nonil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-roe til-(9,9,9-trifluor-nonil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 136 °C (etanolból).
Kitermelés: az elméleti 70%-a.
35. példa kz 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etilészter és 3-amino-krotonsav-(9,9,9-trifluor-nonil)-észtér etanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-(9,9,9-trifluor-nonil)-észtert ka12
37. példa kz 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-[2-(N-raetil-N-/perfluor-butil-szulfonil/-amino)-etil]-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-[2-(N-metil-N-/perfluor-butil-szulfonil/-amino)-etil]-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 115 °C (izopropanolból). Kitermelés: az elméleti 39%-a.
38. példa kz 1. példával analóg módon 2-(3-nitrobenzilidén)-acetecetsav-etilészter és 3-amino- k r otonsav- [ 2- (N-metil-N-/perf luor- b u til— -szulfonil/-amino)-etil]-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetiJ-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav- e til- [2-(N- me til- N- / pe r fluor- butil- ezulfonil/-amino)-etil]-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 55 °C (izopropanolból).
Kitermelés: az elméleti 55%-a.
39. példa
Az 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-raetilészter és 3-amino-k rotonsav- [ 2- (N- metil-N-/perfluor-oktil-szulfonil/-amíno)-etil]-észter metanolban történő reagáltatásával l,4-dihídro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-[2-(N-metil-N-/perfluor-oktil-szulfonil/-amino)-etil]-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 136 °C (etilacetátból).
Kitermelés: az elméleti 33%-a.
40. példa kz 1. példával analóg módon 2-(3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-etilészter és 3-amino-krotonsav-[2-(N-metil-N-/perfluor-oktil-1123
-szulfonil/-amino)-etil]-észter etanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-etil-[2-(N-metil-N-/perfluor-oktil-szulfonil/-amino)-etil]-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 124 °C (izopropanolból).
Kitermelés: az elméleti 35%-a.
41. példa
Az 1. példával analóg módon 4-acetoxi-2-(3- nitro- benzilidén )-acetecetsav-etilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2-acetoxi-metil-6-metil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 78 °C (éter/petroléterből).
Kitermelés: az elméleti 59%-a.
42. példa
Az 1. példával analóg módon 4-acetoxi-2-(3- nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2-acetoxi-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 72 °C (éter/petroléterből).
Kitermelés: az elméleti 63%-a.“
43. példa
Az 1. példával analóg módon 4,4-dimetoxl-2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter metanolban történő reagáltatásával l,4-dihidro-2-dimetoxi-metil-6-metil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk viszkózus olaj formájában (M- = 752).
Kitermelés: az elméleti 53%-a.
44. példa
Az 1. példával analóg módon 4-ftálimido-2-(3-nitrobenzilidén)-acetecetsav-metilésztert és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert metanolban reagáltatunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot toluolban katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében vizleválasztón melegítjük. Feldolgozás után 1,4-dihi3ro-2-ftálimido-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-píridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 132 °C (éterből). Kitermelés: az elméleti 48%-a.
45. példa
A 44. példával analóg módon 4-ftálimido-2-(3--nitrobenzilidén)-acetecetsav-etiléezter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter reagáltatásával l,4-dihidro-2-ftálimido-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5- dika r bonsav- 3-e til- 5- (3- pe rfluor- hexil- propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 98 °C (éterből).
Kitermelés: az elméleti 52%-a.
46. példa
A 44. példával analóg módon 4-ftálimido-2-(3-nítrobenzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(2-perfluor-butil-etil)-észter reagáltatásával l,4-dihidro-2-ftálimido-ir,etil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metiI-5-(2-perfIuor-butil-etil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja ILI °C (éterből).
Kitermelés: az elméleti 45%-a.
47. példa
Az 1. példával analóg módon 4-(2-ftáli— mido-etoxi)-2-(3-nitro-benzildén)-acetecetsavmetilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával 1,4- dihidro-2- (2-ftálimido-etoxi-metil)-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin -3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propilj-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 99 °C (éter/petroléter).
Kitermelés: az elméleti 42%-a.
48. példa l,4-Dihldro-2-(2-aauno-etoxi-metil)-6-nietil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (iii) eljárás)
4,9 g (5,6 mmól) l,4-dihidro-2-(2-ftálimido-etoxi-metil)-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert (47. példa) 1,4 g (27 mmól) hidrazin-hidráttal 75 ml etanolban 30 percen keresztül vísszafolyatás közben forralunk. Ezután a fel nem oldott anyagot kiszűrjük, a szürletet 300 ml vízzel elegyítjük és kétszer 100 ml diklór-etánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot Kiesel-gélen metanollal oszlopkromatográ13
-1225 fiásan tisztítjuk, majd difoszfor-pentoxidon szárítjuk. így 1,8 g (az elméleti 44%-a) cim szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 77-78 °C.
49. példa
A 48. példával analóg módon 1,4-dihidro-2-f tálimído-metil-6-metil-4- (3- nitrof enil )-piridin- 3,5- dikabonsav- 3- metil- 5- (3- per f luor-héxil-propil)-észtert (44. példa) és hidrazin etanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2-amino-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk sárga olaj formájában. Kitermelés: az elméleti 39%-a.
N (számolt): 5,9%
N (talált): 5,8%.
50. példa l,4-Dihidro-2-ciano-6-metil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (i) eljárás) g (5,3 mmól) l,4-dihidro-2-dimetoxi-metil-6-metil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert (43. példa) 100 ml acetonban felveszünk és 10 ml 20%-os sósav hozzádása után., szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vizben felvesszük, a vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2 g (az elméleti 54%-a) l,4-dihidro-2-formil-6-metil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk sárga olaj formájában, amelyet 100 ml jégecetben felveszünk és 0,22 g hidroxil-arain-hidroklorid és 0,42 nátrium-acetát hozzáadása után szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetünk. Ezután 24 ml ecetsavanhidridet és 5,5 g nátrium-acetátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklór-metán/etilacetát 4:1 eleggyel oszlopkromatográfiésan tisztítjuk. így 0,9 g (az elméleti 44%-a) sárga olajat kapunk (M* =
703).
51. példa
1,4-Dihidro-2-hi droxi-me til-6-me til-4-(3nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (ii) eljárás) g (2,6 mmól) l,4-dihidro-2-acetoxi-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert (41. példa) 30 ml metanolban oldunk és katalitikus mennyiségű nátrium-metilát hozzáadása után szobahőmérsékleten 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután jégecettel semlegesítjük és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után az olajos maradékot Kiesel-gélen díklór-metán/etanol 20:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 1 g (az elméleti 53%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 °C.
52. példa
Az 51. példával analóg módon 1,4-dihidro-2-acetoxi-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-pirídin-3,5-dikar bonsav-3-metil-5-(3-perfluor-hexil-propil)-észter (42. példa) szolvolizisével l,4-dihidro-2-hidroxi-metil-6-metil-4-(3-nitrofenil)-piridÍn-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-perfluor-h^xil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 106 °C.
Kitermelés: az elméleti 56%-a.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű fluor-tartalmú 1,4-dihidro-piridin-származékok, a képletbenR‘ jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport,R; jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkíl-csoport, alkilrészében 1-4 szenatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szenatomos N-feníl-alkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-álkil-csoport vagy alkilré14-1327 szeiben 1-4 szénatomos w-alkoxi-w-fenil-alkil-csoport,R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagyR3 és R® egyike 1-4 szénatomos alkilcsoportot és a másik 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos amino-alkoxicsoporttal, ftálimidocsoporttal vagy alkilrészében 1-4 szénatomos ftálimido-alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy cianocsoportot jelent,R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilrészében 1-4 szénatomos morfolino-alkil-csoport,Re jelentése hidrogénatom, n értéke 1-8,R7 és R8 jelentése fluoratom, m értéke 0-8,X jelentése egyszeres kötés vagy 1-4 szénatomos -N(alkil)-02S-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű ilidén-jS-ketoésztert, a képletbenR1, R2 és R3 jelentése a fenti, (III) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk, a képletbenR4, R5, R®, R7, R®, X, n és m jelentése a fenti, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében vagyb) egy (VI) általános képletű ilidén-0-ketoésztert, a képletbenR1, R5, R®, R7, R®, X, n és m jelentése a fenti, (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel reagáltatunk a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fenti, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, vagyc) egy (X), illetve (XI) általános képletű1,4-dihidro-piridin-monokarbonsavat, a képletbenRí, R2, R3, R4, R5, R«, R7, R®, X, n és m jelentése a fenti, (XII), illetve (XIII) általános képletű alkohollal észterezünk, a képletben R2, R®, R7, R®, X, n és m jelentése a fenti, majd az a)-c) eljárással előállított dihidro-piridin-származékokat kívánt esetben tovább reagáltatjuk, ígyi) az R3 vagy R5 helyén dialkoxi-metil-csoportot tartalmazó vegyületeket savasan hidrolizáljuk a kapott formilvegyületet ezt követően hidroxil-aminnal reagáltatjuk és a keletkező oximot dehid ratálással a megfelelő nitril vegyületté alakítjuk, vagy ii) az R3 vagy R5 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő acil-oxi-származékokat savasan vagy lúgosán hidrolizáljuk, vagy iii) az R3 vagy R5 helyén amino-alkil-csoportot vagy amino-alkoxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, a megfelelő ftálimido-vegyületet vagy a f tálimido-alkoxi-ve-. gyületet hidrazinnal reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív, enantiomer tiszta (X) vagy (XI) általános képletű dihidro-piridin-monokarbonsavat, . amelyben a dihidro-piridin-gyűrű C4-helyzetű szénatomja az egyedüli kiralitáscentrura, (XII) vagy (XIII) általános képletű akirális alkohollal észterezünk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nitrocsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport,R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilesoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-araino-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos N-fenil-alkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-alkil-csoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos ω-alkoxi-w-fenil-alkil-csoport,R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagyR3 és R5 egyike 1-4 szénatomos alkilesoport és a másik acetoxicsoporttal, diraetoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, ftálimidocsoporttal, 1-4 szénatomos amino-alkoxi-csoporttal vagy ftálimidó-alkoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilrészében 1-4 szénatomos morfolíno-alkil-csoport,R® jelentése hidrogénatom, n értéke 1-8,R7 és R® jelentése fluoratom, m értéke 0-8,X jelentése egyszeres kötés vagy N(CH3)Ű2-S-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás rácéin és enantiomer (I)) általános képletű vegyületek előállítására, a képletbenR1 jelentése 2- és/vagy 3-helyzetben nit15-1429 rocsoporttal, klóratommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 3-piridilcsoport vagy benzoxadiazolilcsoport, 5R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkatrészében 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos al- 10 koxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos ciano-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben 1- 15-4 szénatomos N-fenil-alkil-N-alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-alkil-csoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos u/-alkoxi-w-fenil-alkil-csoport, 20R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagyR3 és R5 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport és a másik acetoxicsoporttal, hidroxil-
csoporttal, ftálimidocsoporttal, ftálimido-etoxi-csoporttal vagy amino-etoxi-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy morfolino-etilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, R7 és R8 jelentése fluoratom, n értéke 1-8 és ra értéke 0-8, X jelentése egyszeres kötés vagy N(CH3)Oz-S-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. - 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállításéra, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű fluortartalmú 1,4-dihidro-piridin-származékok , a képletben R1, R2 R3, R4, R5, R6, R7, Rs, n, m és X jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal keverjük el, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853544211 DE3544211A1 (de) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45013A HUT45013A (en) | 1988-05-30 |
| HU197304B true HU197304B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=6288416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU865199A HU197304B (en) | 1985-12-13 | 1986-12-12 | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4798840A (hu) |
| EP (1) | EP0225574B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62145064A (hu) |
| KR (1) | KR870005993A (hu) |
| CN (1) | CN86108499A (hu) |
| AT (1) | ATE52773T1 (hu) |
| AU (1) | AU588656B2 (hu) |
| DE (2) | DE3544211A1 (hu) |
| DK (1) | DK599486A (hu) |
| ES (1) | ES2014975B3 (hu) |
| FI (1) | FI865057A (hu) |
| GR (1) | GR3000488T3 (hu) |
| HU (1) | HU197304B (hu) |
| IL (1) | IL80931A0 (hu) |
| NO (1) | NO864760D0 (hu) |
| PT (1) | PT83897B (hu) |
| ZA (1) | ZA869376B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0657432T3 (da) * | 1993-12-10 | 2003-07-07 | Bayer Ag | Phenylsubstituerede 1,4-dihydropyridiner med cerebral aktivitet |
| EP1345901A2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Bioorganics B.V. | Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor |
| KR101294702B1 (ko) * | 2006-10-18 | 2013-08-08 | (주)유케이케미팜 | Ｓ-(-)-암로디핀입체이성질체의 제조방법 |
| DE102009049137A1 (de) | 2009-10-12 | 2011-04-14 | Rhenotherm Kunststoffbeschichtungs Gmbh | Beschichtungsaufbau |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS5395976A (en) * | 1977-02-02 | 1978-08-22 | Sankyo Co Ltd | Cyclopropyl-substituted-dihydropyridine derivatives |
| US4177278A (en) * | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| DE2841667A1 (de) * | 1978-09-25 | 1980-04-10 | Bayer Ag | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4258042A (en) * | 1980-04-11 | 1981-03-24 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive pyridines and compositions |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
-
1985
- 1985-12-13 DE DE19853544211 patent/DE3544211A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-26 NO NO864760A patent/NO864760D0/no unknown
- 1986-12-01 AT AT86116657T patent/ATE52773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-01 EP EP86116657A patent/EP0225574B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-01 DE DE8686116657T patent/DE3671221D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-01 ES ES86116657T patent/ES2014975B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-04 US US06/937,764 patent/US4798840A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-10 PT PT83897A patent/PT83897B/pt unknown
- 1986-12-10 IL IL80931A patent/IL80931A0/xx unknown
- 1986-12-10 AU AU66396/86A patent/AU588656B2/en not_active Ceased
- 1986-12-11 FI FI865057A patent/FI865057A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-12-12 ZA ZA869376A patent/ZA869376B/xx unknown
- 1986-12-12 HU HU865199A patent/HU197304B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 JP JP61295054A patent/JPS62145064A/ja active Pending
- 1986-12-12 DK DK599486A patent/DK599486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-12 KR KR860010630A patent/KR870005993A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-12-13 CN CN198686108499A patent/CN86108499A/zh active Pending
-
1990
- 1990-05-17 GR GR90400245T patent/GR3000488T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO864760D0 (no) | 1986-11-26 |
| FI865057A (fi) | 1987-06-14 |
| KR870005993A (ko) | 1987-07-08 |
| ATE52773T1 (de) | 1990-06-15 |
| PT83897B (en) | 1988-12-14 |
| FI865057A0 (fi) | 1986-12-11 |
| DK599486A (da) | 1987-06-14 |
| ES2014975B3 (es) | 1990-08-01 |
| AU588656B2 (en) | 1989-09-21 |
| DK599486D0 (da) | 1986-12-12 |
| CN86108499A (zh) | 1987-07-15 |
| HUT45013A (en) | 1988-05-30 |
| EP0225574B1 (de) | 1990-05-16 |
| IL80931A0 (en) | 1987-03-31 |
| DE3544211A1 (de) | 1987-06-19 |
| GR3000488T3 (en) | 1991-06-28 |
| AU6639686A (en) | 1987-06-18 |
| EP0225574A1 (de) | 1987-06-16 |
| JPS62145064A (ja) | 1987-06-29 |
| US4798840A (en) | 1989-01-17 |
| DE3671221D1 (de) | 1990-06-21 |
| PT83897A (en) | 1987-01-01 |
| ZA869376B (en) | 1987-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1205480A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4892875A (en) | Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| US4423052A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives | |
| JPH0588226B2 (hu) | ||
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| JPS6339588B2 (hu) | ||
| HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
| US4772612A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridines | |
| CA1258263A (en) | 2-nitro-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0197488A2 (en) | 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof | |
| HU184434B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| US4753936A (en) | Circulation-active substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid piperazides | |
| JPS6330911B2 (hu) | ||
| HU204786B (en) | Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6270359A (ja) | ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US4992451A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JP2007084567A (ja) | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| JPS6191185A (ja) | 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| US4686217A (en) | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines | |
| JPS62226960A (ja) | 単環式エステル、その製法及びこのエステルを含有する、高血圧、冠状心臓病、末梢及び脳循環障害及び／又は高められた水−又はナトリウム貯留に帰因する疾患を治療及び予防するための医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |