HU196815B - Process for producing new gold-, silver and copper-complexes of phosphino-hydrocarbon derivatives and citostatic pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new gold-, silver and copper-complexes of phosphino-hydrocarbon derivatives and citostatic pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196815B HU196815B HU852152A HU215285A HU196815B HU 196815 B HU196815 B HU 196815B HU 852152 A HU852152 A HU 852152A HU 215285 A HU215285 A HU 215285A HU 196815 B HU196815 B HU 196815B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- ion
- priority
- bis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 title abstract description 17
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 title description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 title description 2
- -1 diphenyl-phosphino Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 abstract description 39
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 abstract description 18
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 13
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 13
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 10
- KUNFMZSTKSLIEY-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-azanyl-3-phenyl-propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KUNFMZSTKSLIEY-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 9
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950006389 thiodiglycol Drugs 0.000 description 7
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M gold monochloride Chemical compound [Cl-].[Au+] FDWREHZXQUYJFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N gold(1+) Chemical class [Au+] ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 3
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOCUERTSIJEDP-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphanylethyl(diethyl)phosphane Chemical compound CCP(CC)CCP(CC)CC MIOCUERTSIJEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- BUCLQPHYLUMEGI-UHFFFAOYSA-N C(CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Cu] Chemical compound C(CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[Cu] BUCLQPHYLUMEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCKJIJSEWKIXAT-QURGRASLSA-N [(e)-2-diphenylphosphanylethenyl]-diphenylphosphane Chemical group C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)/C=C/P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NCKJIJSEWKIXAT-QURGRASLSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C(C)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UAXNXOMKCGKNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XALVAYMJAXKKRG-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCP(CC)CC)C1=CC=CC=C1 XALVAYMJAXKKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPODNOAEJISMHY-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;gold(1+) Chemical compound [Au+].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DPODNOAEJISMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NADDOZUGAJXMGT-UHFFFAOYSA-M 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;gold(1+);chloride Chemical compound [Cl-].[Au+].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NADDOZUGAJXMGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-hydroxy-3-prop-2-enylphenyl)propan-2-yl]-2-prop-2-enylphenol Chemical group C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C(CC=C)=C1 QGHDLJAZIIFENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- JIXIKHLDVRSOLD-UHFFFAOYSA-M ClC(=O)O.[OH-].[Na+] Chemical compound ClC(=O)O.[OH-].[Na+] JIXIKHLDVRSOLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- HKGCPWZQMAHUAK-UHFFFAOYSA-N [Au].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Au].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HKGCPWZQMAHUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- DQHUBXVOJVHJAH-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1PC1=CC=C(F)C=C1 DQHUBXVOJVHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- SBWAJHLQMFBNIN-UHFFFAOYSA-N dichloro(2-dichlorophosphanylethyl)phosphane Chemical compound ClP(Cl)CCP(Cl)Cl SBWAJHLQMFBNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;toluene Chemical compound ClCCl.CC1=CC=CC=C1 MWPIIMNHWGOFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N ethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CC)C1=CC=CC=C1 WUOIAOOSKMHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- CAQLJSRXLNNKOR-UHFFFAOYSA-N phenyl(2-phenylphosphanylethenyl)phosphane Chemical group C=1C=CC=CC=1PC=CPC1=CC=CC=C1 CAQLJSRXLNNKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000001973 thioglycolate broth Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5045—Complexes or chelates of phosphines with metallic compounds or metals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (IA) általános képletű komplex foszfino-szénhidrogének előállítására és eljárás hatóanyagként új és ismert (I) általános képletű komplex foszfino - szénhidrogén - származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított készítmények hatóanyagai az új és ismert [bisz {bisz (difenit - foszfino) szénhidrogén} -, [bisz {bisz (dietil - foszfino) szénhidrogén} [bisz {(/difenil - foszfino/ - (dietil - foszfino/) szénhidrogén} - arany(I)], -ezüst (1)] és -réz(I)] komplexek, amelyek a tumorsejtek szaporodását gátolják. Ezek a hatóanyagok emlősök sejtjeire in vitro citotoxikus hatást gyakorolnak, például citotoxikus hatásúak Bl 6 melanoma sejtekre és tumorgátló hatásúak in vivő állati tumor sejtekre, például P 388 leukémiasejtekre és M5076 retikulumsejt szarkómára egérben.
Dines [Inorg. Chem., 11 (12) 2949-2952 (1972) a [bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán} - réz. (í)] trifluor - acetátot, Cariati és munkatársai [Inorg. Chim. Acta, /, (2) 315-318 (1967)] a (bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán} - arany (I)] - kloridot, Bates és munkatársai [Inorg. Chim. Acta, 81 (2) 151-156 (1984)] a [bisz - {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán}
- arany (1)] - klorid kristály- és molckulaszerkezetét, Sadler és munkatársai [J. Chem. Soc., Dalion Trans., 969-974 (1984)] a [bisz - {1,2 - bisz (difenil - foszfino)
- etán} - arany (I)] - [hexafluoro - antimonát] - aceton
- szolvát röntgensugárral vizsgált kristályszerkezetét, Cariati és munkatársai [Chim. Ind. (Milán), 52, (10), 995-998 (1970)] a [bisz {1,2 - bisz - (difenil - foszfino)
- etán} - arany (I)] - tiocianátot, Kuhn és munkatársai [Chemikcr-Zcilung, 105(3), 87-88 (1981)] a [bisz {1,2
- bisz (difenil - foszfino) - etán} - ezüst (I)] - metán szulfonátot, Carty és munkatársai [Can. J. Chem., 49, 761-766 (1971)] a [bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino)
- etán} - réz (I)] - nitrátot, Leoni és munkatársai (J. C. S. Chem. Comm. 5, 240-241 (1983)] a [bisz {1,2 bisz (difenil - foszfino) - etán} - réz (1)] - di/réz(mezitil)/-t,Stouck és munkatársai [J. Med. Chem. 9, 414-416 (1966)] az 1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán citotoxikus hatását ismertetik. Ez utóbbi vegyületet használjuk a találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények hatóanyagának előállításánál kiindulási anyagként. Az előzőekben említett szakirodalmi helyek egyikén sem ismertetik, nem javasolják gyógyászati készítmények előállítását vagy ilyen készítmények alkalmazását.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tumorsejtek szaporodását gátló mennyiségét gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal keverjük össze.
A hatóanyagok (I) általános képletében
- R és R1 azonosak, jelentésük fenil- vagy etilcsoport vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy R1 etilcsoport jelentése mellett R jelentése fenilcsoport;
- A helyettesítők jelentése azonos, —(CH2)„— vagy cisz —CH=CH-csoport;
- n értéke 2 vagy 3;
- X jelentése halogenid-, nitrát- vagy [PFe]ion és
- M jelentése Au(I), Ag(I) vagy Cu(I), azzal a megkötéssel, hogy ha M jelentése Cu (I), R és R1 mindegyike fenilcsoport és A jelentése —(CH2)2csoport, X haloiontól eltérő jelentésű, továbbá ha
Rés R1 mindegyike egyszeresen helyettesít ,\t fenilcsoport, M Cu(l)-lől eltérő jelentésű; tovább j ha R és R* mindegyike etilcsoport, A jelentése —>ΌΗ2)2— és M jelentése Au (1), Xjelentése haloion >1 eltérő.
Az (ΙΛ) általános képletű vegyületek i r. (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó új ' ;gyülelek.
Az (IA) általános képletben
R2 és R3 azonosak, jelentésük fenil- ’ agy eíilcsoport vagy halogénatommal egy >:.eresen helyettesített fenilcsoport vagy R- etilcsoport jelentése mellett R2 jelentése fenilcsoport;
A1 helyettesítők jelentése azonos, —(CH2)„vagy cisz-CH=CH-csoport;
n ériéke 2 vagy 3,
X' jelentése halogenid-, nitrát- vagy [PFe] ion és M1 jelentése Au(I), Ag(I) vagy Cu(i), azzal a megkötéssel, hogy ha M1 jelentése Cu(I), R2 és R3 mindegyike fenilcsoport cs Λ1 jelentése — (CH2)2-csoport, X* balogcnidiontól cs nitrát iontól eltérő jelentésű, továbbá ha R2 és R3 mindegyike egyszeresen helyettesített fenilcsoport, M1 Cu(I)-től eltérőjelentésű, továbbá, ha R2 és R3 mindegyike etilcsoport, A1 jelentése - (CH2)2-csoport, cs M' jelentése Au(l), X1 halogcnidiontól eltérő jelentésű, továbbá, ha R2 cs R3 mindegyike fenilcsoport, Λ1 jelentése —(CH2)2-, —(CH2)3- vagy cisz - CH^CH-csoport, akkor M1 Au(I) jelentése mellett X1 kloroiontól eltérő jelentésű, és M'Au(l) vagy Ag(I) jelentése mellett X nitrátiontól eltérő jelentésű.
Az új (IA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) az Ml helyettesítőként Au(l)-t és X* helyettesítőként halogénatomot vagy M1 helyettesítőként Ag(I)-t és X* helyettesítőként nitrátiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol
M‘ jelentése Ag(I) vagy Au(I); R2, R3 és A' jelentése a fentiekben megadott és X1 jelentése kloridion, M1 Au(I) jelentése mellett vagy nitrátion M‘ Ag(I) jelentése mellett - egy (IV) általános képletű vegyülettel ahol R2, R3 és A1 jelentése az előzőekben megadott nem reaktív szerves oldószerben reagáltatunk,
b) az M’ helyettesítőként Au(I)-t és X' helyén nitrátiont tartalmazó (1) általános kcplctü vegyületek előállítására egy megfelelő, az a) lépés szerint kapott vegyületet nem-reaktív szerves oldószerben nátriumnitráttal reagáltatunk,
c) az M' helyettesítőként Cu(I)-t, X’ helyettesitőként klorid- vagy nitráliont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - az X' helyén koridiont tartalmazó vegyületek előállítására réz(l)-kloriddal, az X1 helyén nitrátot tartalmazó vegyületek előállítására réz(II)-nitráttal reagáltatjuk,
d) az M1 helyettesítőként Ag(I)-t vagy Au(l)-í, X1 helyettesítőként [hcxafluoro-foszfátol] tartalmazó (5) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az a) eljárás szerint előállított vegyületet vizes oldatban nátrium - [hexafluoro - foszfát] - tál reagáltatjuk, vagy az M' helyettesítőként Cu(I)-t és X1 helyén [hexafluoro-fosz(at]-ot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, a c) eljárás szerint előállított olyan vegyületet, amelyben X' jelentése
196 813 kloridion, vizes oldatban nátrium - [hexafluoro - foszfátj-tal reagáltatjuk.
A találmány szerinti készítmények alkalmasak az (I) általános képletű vegyülctekre érzékeny tuinorsejtek által megbelegített állatok kezelésére.
Az ismert (I) általános képletű vegyületek szakember számára, hozzáférhető eljárásokkal előállíthatok.
Ha más megjelölés nem szerepel, az (I) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagai a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők.
Azoknak az (I) általános képletű aranykomplexeknek az előállítására, amelyekben X jelentése kloroion és R R1 azonosak, jelentésük fenil- vagy etilcsoport vagy R1 etilcsoport jelentése mellett R jelentése feni 1csoport, kiindulási anyagként általában a (III) általános képlettel jellemezhető [{a, <B-bisz(difcnil - foszfino) - vagy - (dieti! - foszfino) - vagy - (/dietil foszfino/ - /difenil - foszfino/') - szénhidrogén} - bisz/ klór - srany(I)/] komplexet alkalmazunk. A (III) általános képletben A jelentése az előzőekben megadott, M jelentése Au(I), R2 és R3 azonosak, jelentésük fenilvagy etilcsoport vagy Rz etilcsoport jelentése mellett R2 fenilcsoport. Λ (III) általános képletű aranykomplexet a megfelelő (IV) általános képletű bisz (u, ω difenil - foszfino) - vagy - dietil - foszfino) - vagy (/dietil - foszfino/ - /difenil - foszfino/) - szénhidrogénnel reagáltatjuk. A (IV) általános képletben A, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott.
Az eljárás szerint például a (III) általános képletű fémkomplexet szilárd állapotban adjuk hozzá a közömbös szerves oldószerben, például acetonban oldott (IV) általános képletű szénhidrogénszármazékhoz, majd a reakcióelegyet 1-2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
A (III) általános képletű aranykomplexeket 1 mólekvivalens (IV) általános képletű szénhidrogenszármazék és 2 mólekvivalens, tiodiglikollal redukált klóraranysav-hidrát reagáltatásával állítjuk elő. Az alkalmazott (IV) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, például a Strem Chemicals, Inc. Danvcrs, Massachusctts gyártja ezeket.
Más eljárás szerint azok az (I) általános képletű aranykomplexek, amelyekben X kloridion és R és R1 azonosak, jelentésük fenil- vagy etilcsoport vagy R1 etilcsoport jelentése mellett R jelentése fenilcsoport, közvetlenül 2 mólekvivalens (IV) általános képletű szénhidrogénszármazék és 1 mólekvivalens, tiodiglikollal redukált klór-aranysav-hidrát reagáltatásával állíthatók elő.
Azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek az előállításához, amelyekben X jelentése kloridion, R és R’ azonos, jelentésük egyszeresen helyettesített fenilcsoport, kiindulási vcgyületként az (V) általános képletű [{α, ω - bisz/bisz (monohalogénczctt fenil) - foszfino/ - szénhidrogén } - bísz/kloro - arany(I)/] komplexeket alkalmazzuk. Az (V) általános képletben A jelentése az előzőekben megadott, M jelentése Au(I) és B jelentése halogenidion.
Az (V) általános képletű aranykomplexeket a megfelelő (VI) általános képletű bisz α, ω - /di (monohalogenezett - fenil) - foszfino/ - szénhidrogén - származékkal reagáltatjuk. A (VI) általános képletben A és B jelentése az előzőekben megadott. Az előállítási eljárás során például az (V) általános képletű vegyületet száraz, porított formában adjuk hozzá a megfelelő (VI) általános kcpletű vegyület közömbös szerves oldószerben, például acetonban készült oldatához.
Az (V) általános képletű aranykomplexeket 1 mólekvivalens megfelelő (VI) általános kcpletű vegyület és 2 mólekvivalens, tiodiglikollal redukált klór aranysav - hidrát reagáltatásával állítjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő (monohalogénezett fenil) - magnézium - bromid cs a megfelelő bisz (diklór - foszfino) - szénhidrogén ligandum rcagáltatásával állítjuk elő. Az utóbbi vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, például a Strem Chemicals Inc., Danvers, Massachusetts gyártja ezeket. A szükséges magnéziumvegyületeket szakember számára ismert módon állítjuk elő, például a megfelelő monohalogénezett fenilszármazék magnéziumbromiddal való reagáltatásával.
Más eljárás szerint a (III) általános képletű arany(I) vegyületek előállíthatók McAnliffe és munkatársai [J. C. S. Dalton, 1730 (1979)] eljárásával, azaz nátrium - [tetraklór - aurát] és a megfelelő (IV) vagy (VI) általános képletű vegyület reagáltatásával.
Más, az. (I) általános képletű arany(l) komplexek előállítására alkalmas módszer Cariati cs munkatársai eljárása [Inorg. Chim. Acta, / (2), 315-318 (1967)], amelynek értelmében 1 mól hidrogén - [tetraklór aurát] etanolos oldatát 2 mól megfelelő (IV) vagy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Azoknak az (1) általános képletű komplexeknek az előállítására, amelyekben X jelentése nitrátion, a megfelelő, X helyettesítőként kloridiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületet reagáltatjuk például nátrium-nitrát acetonos oldatával.
Azoknak az (I) általános képletű komplexeknek az előállítására, amelyekben X jelentése [hexafluoro foszfát] - ion, a megfelelő, X helyettesítőként kloridiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk például nátrium - [hexafluoro - foszfát] vizes oldatával.
Azokat az (I) általános képletű ezüstkomplexeket, amelyekben X nitrátion cs R cs R' azonosak, jelentésük etil- vagy fenilcsoport vagy R’ etilcsoport jelentése mellett R jelentése fenilcsoport, az előzőekben hasonló módon, 2 mólekvivalens megfelelő (IV) általános képletű vegyületet 1 mólekvivalens ezüst-nitráttal közömbös, szerves oldószerben, például acetonban, szobahőmérsékleten 1-1,5 órán át reagáltatva állítjuk elő.
Azokat az (1) általános kcpletű czüstkomplcxckct, amelyekben X jelentése kloroion cs R cs R1 jelentése azonos, monohalogénezett fenilcsoport, az ismertetetthez hasonló módon, a megfelelő (V) általános képletű, M helyettesítőként Ag(I)-t tartalmazó vegyület és a megfelelő (VI) általános képletű vegyület reagáltatásával állítjuk elő.
Az (V) általános képletű ezüstkomplexeket a megfelelő (VI) általános képletű vegyületek ezüst-nitráttal való reagáltatásával állítjuk elő,
Az (I) általános képletű, X helyettesítőként kloridiont tartalmazó komplexeket a megfelelő, X helyettesítőként nitrátiont tartalmazó (l) általános képletű vegyületeknek például nátrium-klorid vizcs-acctonos oldatával való reagáltatásával állítjuk elő. Az X helyettesítőként [hexafluoro-foszfát] - iont tartalmazó (I) általános képletű ezüstkomplexek előállítására a
196 815 megfelelő, X helyettesítőként nilrátiont tartalmazó (1) általános képletű vegyületet például nátrium - [hexa'fluoro - foszfát] vizes oldatával reagáltatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X kloridion, R és Rl azonosak, jelentésük fenilcsoport és A jelentése cisz, - CH=CH- vagy — (CH2)j-képlclü csoport vagy R és R1 azonosak, jelentésük etilcsoport vagy R1 etilcsoport jelentése mellett R jelentése fenilcsoport és A jelentése az előzőekben megadott, az előzőekhez hasonlóan, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületnek 0,5 mólekvivalens réz(l)-kloriddal való reagáltatásával állítjuk elő.
Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyekben X jelentése nitrátion, Carty és munkatársai eljárását [Can. J. Chem., 49, 761-766 (1971)] alkalmazhatjuk, azaz feleslegben lévő (IV) általános képletű vegyületet réz(II) - nitráttal reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű rezkomplexeket, amelyekben X jelentése [hexafluoro - foszfát] - ion, a megfelelő, X helyettesítőként kloridiont, tartalmazó vegyületnek például nátrium - [hexafluoro - foszfát] vizes oldatával való reagáltatásával állítjuk elő.
Amint azt az előzőekben már ismertettük, az (I) általános képletű vegyületek tumorsejt-szaporodást gátló hatásúak. A vegyületek aktivitását különféle vizsgálómódszerek alkalmazásával igazoltuk.
A BI6 mclanomascjl vizsgálatban in vitro mérjük a vizsgálandó vegyületek két órás hatása után a sejtek szaporodási képességét.
Az (I) általános képletű vegyületek citotoxikus hatását először in vitro vizsgáltuk B16 melanomasejíeken a következő módon:
B16 melanomasejteket alkalmazunk (erősen áttételképző vonal, F 10) egyrétegű tenyészet formájában 10% marhaszérummal és 1% antibiotikummal kiegészített minimál esszenciális tápközegen (Minimál Essential Media, Grand Island Biological Co., Grand lsland, N.Y.) A tenyészetet 5% szén-dioxidot tartalmazó, nedvesített légterű inkubátorban 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az aszinkron scjuenycszelet öszszegyüjtjükésóOmm x 15 mm-es steril petri lemezekre visszük lemezenként 5000 sejt mennyiségben. A tenyészeteket éjszakán át inkubáljuk, hogy a sejtek a lemezekhez tapadjanak. Ezután a sejteket steril körülmények között valamely (1) általános képletű vegyülettel vagy cisplatiunal kezeljük, az alkalmazott anyagokat 2 óráig hagyjuk hatni, majd kiszívjuk a tápközeget. A lemezeket 5 ml foszfáttal pufTerolt sóoldattal (PBS) átmossuk, ezután 5 ml friss tápközeget adunk a lemezre, majd a tenyészetet 37 °C-on, CO2-t tartalmazó légterű inkubátorban 5 napig inkubáljuk. A sejtek életképességét azzal a képességükkel mérjük, hogy képeznek-e 50-nél több sejtből álló telepet. A telepeket 95%-os etanolban készített 0,5%-os kristályibolya oldattal fixáljuk. E lemezeket szárítjuk, majd a telepeket Biotran III automatikus számlálóberendezéssel (New Brunswick Scientific Co., Edison, N.J.) megszámoljuk. Minden egyes koncentrációra három párhuzamos vizsgálatból számítjuk az átlagértéket és a standard deviációt.
Az adatokat a túlélő frakció logaritmusát (a telepek száma a vizsgálandó vegyülettel kezelt lemezeken/a telepek száma a kontroll lemezeken) a vizsgált vegyület koncentrációja függvényében ábrázolva elemezzük.
Néhány (1) általános képletű vegyület B16 nclanomasejteken in vitro végzett vizsgálatának eri.’.ményét az 1. táblázatban ismertetjük.
Egy másik in vitro vizsgálatban az 1. táblázat 1. számú vegyületek 10 pmól/l alatti koncer t rációban alkalmazva 2 órás hatásidő alatt balekon; nn pusztította a HT-29 humán vaslagbélkarcinóin: sejteket.
A tumorgátló szerek szkrincléscrc és rz aktív vegyületek alaposabb vizsgálatára napjainkban legáltalánosabban alkalmazott állati tumor rrcdell a P388 limfocita leukémia modell. Ez a tumorrendszer széleskörűen elfogadott a tumorgátló anyagok vizsgálatára, mivel lényegében minden klinikailag aktív daganatgátló szerre érzékeny, mennyiségi és reprodukálható eredményt ad, kiterjedt szkrinclcsre is használható és előre jeiz.i a más állati tumor-modelleken várható aktivitást. Azok a szerek, amelyek az intraperitoneális (ip.) P388 tumormodellbsn aktívak, általában más tumormodellekben is aktívak. Az(I) általános képletű vegyületek tumorgátló hatását P388 leukémia-sejteken vizsgáltuk a következő módon.
10® P388 leukémiasejtet ip. B6D2F, egérben tenyésztünk. 24 óra múlva - amennyiben a tumortenyészet tioglikolát levesen 24 órán át tenyésztve baktériummentesnek bizonyul - az állatokat véletlenszerűen 6 fős csoportokra osztjuk és cipősdobozokban helyezzük el. Λ Icinkomplexckcf oldhatóságuktól függően - minimális mennyiségű N,N - dimetil - aectamidban (DMA) vagy 95%-os etanolban oldjuk fel. Az oldathoz azonos térfogatú sóoldatot adunk, ha a komplex kiválik az oldatból, azonos térfogatú Cremophorí (polietoxilált ricinusolaj) adunk hozzá, majd annyi sóoldatot, hogy a kívánt dózist 0,5 ml végiéi fogatban kapjuk. A DMA, az etanol és a Cremophor koncentrációja a kész oldatban 10%. A kisebb dózisokat ebből az oldatból sóoldatos hígítással készítjük, így a dózis csökkenésével csökken a hordozóanyag szerves oldószer tartalma. Az alkalmazott hordozóanyagokkal oldat vagy szuszpenzió formájú készítményeket állítunk eiő. A készítményeket közvetlenül a beinjeklálas előtt készítjük cl. Az (I) általános kcpletű hatóanyagot ip. adjuk be az 1—5. napon, azaz a kezelést a tumorsejtek bevitelét követően 24 órával kezdjük meg. Minden vizsgálatban 3, egyenként 6 állatból álló kontrollcsoportot alkalmazunk, egy kezeletlen kontrollcsoportot és két pozitív kontrollcsoportot, amelyeknek cisplatint adunk két különböző dózisban. Az állatokat az 15. és 9. napon csoportonként megmérjük, az észlelt átlagos tömegváltozást a toxieitás következményének tekintjük. Minden vizsgálatban szerepel még egy 8 egérből átló, 105-10° P388 leukémiasejttel ip. fertőzött „fertőzés titráiási” (inoculum titration) csoport is. A titrálás alkalmas arra, hogy a vizsgált vegyülettel elpusztított sejtek számát kiszámítsuk. Az állatok pusztulását naponkénti megfigyeléssel követjük nyomon, a vizsgálatot 45 nap elteltével fejezzük be. Meghatározzuk az átlagos túlélési időt és az élettartam növekedést amely az átlagos túlélési idő százalékos növekedését jelenti a kezeletlen kontrolihoz képest. A 10® P388 leukémiasejttel befertőzött kezeletlen kontroll átlagos túlélési ideje általában
10-11 nap. A vizsgált vegyületet akkor tekintjük hatásosnak, ha az általa előidézett élettartam növekedés >25%.
Az (1) általános képletű vegyületek in vivő P 388 leukémia modellen kifejtett hatását bemutató eredményeinket a 2. táblázatban ismertetjük.
-4Ί
196 815
1. táblázat
| A vegyület száma | Az (I) általános képletben | IC w 1VjJO (pmol) | ||||
| R | R> | A | M | X | ||
| 1. | fenii | fenii | -(CH2)2- | Au(I) | Cl | 4,5 |
| 2. | fenii | fenii | —(CH2)2— | Ag(I) | no3 | 4 |
| ' 3. | fenii | fenii | cisz--CH=CH— | Au(I) | Cl | 2 |
| 4. | fenii | fenii | -(CH2)3- | Au(I) | Cl | 0,6 |
(a) A B16 melanomasejtek szaporodási hatékonyságát 2 órás hatás alatt 50%-ban gátló koncentráció
2. táblázat
| A vegyület száma | R | Rl | Az (I) általános képletben | MTD'” (mg/kg) | Élettartam'” növekedés(%) | ||
| A | X | M | |||||
| 1. | fenii | fenii | -(CH2)2- | Cl | Au(I) | 3 | 86 ±25'” |
| 2. | fenii | fenii | -(CH2)2- | no3 | Ag(I) | 3 | 89/90'” |
| 3. | fenii | fenii | cisz—CH=CH— | Cl | Au(I) | 1,5 | 116/80/68 |
| 4. | Icnil | fenii | -(CH2)3- | Cl | Au(l) | 3 | 84/120/64 |
| 5. | fenii | Icnil | (CH2)2- | mo3 | Au(l) | 3 | 115/70 |
| 6. | p-fluor- -fenil | p-fluor- -fenil | -(CH2)2- | Cl | Au(I) | 3 | 55/50 |
| 7. | m-fluor- -fenil | m-fluor- -fenil | _(CH2)2- | Cl | Au(I) | 12 | 45/55 |
| 8. | fenii | etil | -(CH2)2- | Cl | Au(I) | 3 | 60/75 |
| 9. | fenii | etil | -(CH2)2- | Cl | Cu(I) | 1,5 | 48/45 |
| 10. | etil | etil | -(CH2)2- | !’Fe | Au(l) | 4 | 40/30 |
| 11. | etil | etil | -(CH2)2- | no3 | Ag(I) | 0,5 | 50/40 |
| 12. | fenii | fenii | —(CH2)3— | Cl | Cu(I) | 2 | 82/110/85 |
| 13. | fenii | fenii | cisz-CH=CH— | Cl | Cu(I) | 2 | 45/90/75 |
Megjegyzések a 2. táblázathoz:
a) ip qD * 5 adagolás mellett B6D2F nőstény egerek 40 számára maximális tűrhető dózis
b) P388 leukémiasejttef fertőzött egerek maximális élettartam növekedése
c) az eredmények 21 különálló vizsgálatból adódnak
d) a „pcr”-vonallal elválasztott értékek külön vizsga- 45 latok eredményeit jelentik.
Az X jelentésében kloroint tartalmazó (II) általános képlctú vegyület hatását két kísérletben vizsgáltuk 5Q P388 leukémia modellen, 2 mg/kg MTD mellett 100%, ill. 115% élettartam növekedést észleltünk.
Az 1. és 2. táblázatok adatai azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek jelentős citotoxikus és tumorgátló hatást fejtenek ki. Különösen az az (I) 55 általános képletű vegyület bizonyult hatásosnak P 388 leukémiával fertőzött egerekben, amelyben R és R’ jelentése fenilcsoport, A jelentése—(CH2)2— csoport,
M jelentése Au(I) és X kloroion. Az e vegyület által kiváltott élettartam növekedés a klinikai gyakorlat- qq bán tumorgátló szerként alkalmazott cisplatín által kiváltottál összevethető.
Egy másik kcmoszcnzilív tumormodcll az egérbe intraperitoneálisan beültetett M5076 relikulumsejt szarkóma. Ebben a rendszerben B6D2F nőstény ege- 65 reket 0,5 ml 10 t/térf%-os M5076 tenyészettel fertőzünk be - amelyet C57B1/6 donorokból kimetszett, összegyűjtött körülbelül 21 napos szubkután tumorokból készítünk. A vizsgált vegyületeket ip. adjuk be. A kezelést a sejtek beültetését követően 24 órával kezdjük meg és 10 napon át naponta végezzük. Az M5076 modellben a kezelés időtartama azért hoszszabb, mint a P388 modellben, mert a sejtek szaporodási sebessége lassúbb és az M5076 daganattal fertőzött kontroll állatok túlélési ideje hosszabb. Ezen a modellen vizsgáltuk meg az (I), általános képletű vegyületeket. Néhány (1) általános képletű vegyületre vonatkozó vizsgálati eredményt a 3. táblázatban ismertetünk. Hatásosnak azokat a vegyületeket tartjuk, amelyek 2:25% élettartam növekedést váltanak ki.
3. táblázat
| A vegyület'” száma | MTD (mg/kg)'” | Élettartam'” növekedés (max) (%) |
| 1. | 2 | 56/83/52/47 |
| 2. | 2 | 48 |
| 3. | 2,4 | 69 |
| 4. | 2 | 116 |
| 8. | 2 | 46 |
196 815
Megjegyzések a 3. táblázathoz: I
a) A vegyületek szerkezete a 2. táblázatban, az azonos számmal jelölt vegyületnél található
b) ip. qD x 10 adagolás mellett B6D2F nőstény egerek számára maximális tűrhető dózis
c) M5076 retikulumsejt szarkómát ip. viselő egerek maximális élettartam növekedése (a „per”-vonallal elválasztott értékek külön vizsgálatok eredményeit jelentik)
Néhány (1) általános képletű vegyüld citotoxikus hatását in vivő B16 melanomasejteken vizsgáltuk meg. 8-8 B6D2F, egérből álló csoportokat ip. 0,5 ml 10 t/térf%-os B16 melanomasejt tenyészettel fertőzünk be, amelyet C67B,/6 donor egerekből kimetszett összegyűjtött, 14-21 napos se. tumorból készítünk. A tumorsejtek beültetése után 24 órával kezdjük meg a kezelést és 10 napon át naponta végezzük. A vegyületeket ip. adjuk be. Az egereket 60 napon át tartjuk megfigyelés alatt, az elhullást naponta feljegyezzük. A tumorellenes hatást az átlagos túlélési idő növekedésével értékeljük. Hatásosnak azokat a vegyületeket tekintjük, amelyek 5:25% élcttartamnövekcdcsl váltanak ki.
Az ip. B16 melanomasejtekkel végzett in vivő vizsgálat eredményeit a 4. táblázatban ismertetjük.
4. táblázat
| A vegyület00 | MTD | Élettartam’10 |
| száma | (mg/kg)(b> | növekedés(%) |
| 1. | 2 | 50/43/33 |
| 4. | 2 | 34/28 |
a) a vegyület szerkezete a 2. táblázatban; az azonos számmal jelölt vegyületnél található
b) ip qD x 10 adagolás mellett B6D2Fi egerek számára maximális tűrhető dózis
c) B16 melanomasejteket hordozó egerek maximális élettartam növekedése (a „per”-vonallal elválasztott értékek külön vizsgálatokból származó eredmények)
A 2. táblázatban 1. számmal jelölt vegyület hatását megvizsgáltuk in vivő emlő adenokarcima 16/c tumor modellen is. Ez a modell érzékeny DNS-kötő- és alkiIczőszcrckre. Ebben a kísérletben a tumort C3H egerekbe ültetjük be szubkután és a vizsgálandó vegyületeket ip. vagy iv. adjuk be időszakos kezelési rend szerint, azaz az 1., 5., 9., 13. és 17. napon naponta egyszer. A tumorokat a beültetés után 3 héttel megmérjük. A vegyületek aktivitását a tumor növekedésének gátlásán mérjük le. Pozitív kontrollként cisplalint alkalmazunk, amely az emlő adenokarcinoma 16/c növekedését általában teljesen gátolja. A 2:75% tumor-növekedés gátlás azt jelzi, hogy a vegyüld az ilyen típusú állati tumor modellen aktív. A vizsgálat eredményeit az 5. táblázatban ismertetjük.
A 2. táblázat 1. számú vegyületének hatását in vivő ADJ-PC6 Plasmacyloma tumor modellen is vizsgáltuk. Ebben a vizsgálatban a tumorsejteket BALB/c nőstény egerekbe sorozatosan szubkután passzáljuk, majd a 21. napon aszeptikusán gyűjtjük és Hank kiegyensúlyozott sóoldatban aprítjuk. Ezután a sejteket lazán illesztett teflon-üveg homogenizátorban homogenizáljuk, majd a scjlkoncentrációt 4x10® élő - sejt/ml értékre (trypankék-kizárás) állítjuk be hemocitometeres számlálás segítségével. 8 főből álló BALB/c nőstény egércsoport egereinek jobb csípőjébe szubkután 0,5 ml, 2 x 106 sejtet ültetünk be. A vizsgálandó anyaggal az 1.-10. napon ip. vagy az 1-5. napon iv. kezeljük az állatokat. Λ 18. napon a tumor függőleges átmérőjét finombcállitású tapintókörzővel mérjük meg. A tumortérfogatot a hosszúság x szélesség2 x 0,5 szorzatból számítjuk. Általában a tumor növekedés 2:75%-os gátlását tekintjük szignifikáns tumorgátló hatásnak. A pozitív kontrollként alkalmazott cisplatin a tumor növekedését teljesen gátolja. Eredményeinket a 6. táblázatban ismertetjük.
A 2. táblázat I. számú vegyületét egy másik in vivő modellen, a szubkután M5O76 retikulumsejt szarkomán egérben is megvizsgáltuk a következő módon:
B6D2F, nőstény egereket csípőjükön szubkután megfertőzünk 0,5 ml 10 t/térf% M5076 tenyészettel, amelyet C57B,/6 donorok körülbelül a 21. napon kimetszett cs összegyűjtött szubkután tumorából készítünk. A kezelést a tumor beültetését követően 1 nappal kezdjük és naponta, 10 napon át végezzük. A tumort a beültetést követő 21. napon megmérjük, a tumor-gátló hatást a tumor növekedésének gátlásával mérjük. Általában a >75%-os tumornövekedésgátló hatást tekintjük szignifikáns tumorgátló hatásnak. A pozitív kontrollként alkalmazott cisplatin teljes tumorgátló hatást fejt ki. Eredményeinket a 7. táblázatban ismertetjük.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények hatásos mennyiségű tumorsejt növekedést gátló (1) általános képletű vegyületet és közömbös, gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A készítményeket parenterális adagolásra alkalmas egységdózissá formáljuk.
A találmány szerint előállított, parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek steril vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A készítményekben az aktív anyagot minimális térfogatú dimetil-acetainidban vagy etanolban például 5 térf%ra oldjuk, majd mogyoröolajjal vagy normál sóoldatlal egészítjük ki a kívánt térfogatra. A hatóanyag oldására használhatunk poiietoxilált ricinusolajat is például 2-5 térfogat% koncentrációban. Ezen kívül a készítmény szuszpenzió formájú is lehet, például hidroxi-propil-ccliulózt vagy más szuszpendáló anyagot is tartalmazhat. Emulgeálószerként például lecitint alkalmazhatunk. A készítményeket steril szilárd anyagok formájában is elkészíthetjük és közvetlenül használat előtt oldjuk steril injekciós közegben.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a készítményekben alkalmazott aktuális előnyös dózisa az alkalmazott komplextől, az adott készítménytől, az adagolás módjától, a kezelés helyétől, a kezelt egycdtől (fajtól) és betegségtől függően változó. A belsőleges adagolás módját úgy választjuk meg, hogy a fémkomplex a tumorral hatásos tumor-növekedést gátló mennyiségben kerüljön érintkezésbe. Az optimális dózis szakember a szokásos dózisincgválaszló vizsgálatokkal, az előzőekben ismertetett kísérleti adatok ismeretében meg tudja választani. Parenterális adago-611
196 815
5. tábláza’
| A vizsgált anyag | Az adagolás módja és rendszere | Optimális dózis (mg/kg) | Átlagos daganattérfogat a 21. napon (mm3) | Gátlás (%) | N.T.* |
| l. kísérlet | |||||
| Konroll | 1187±999 | 1/24 | |||
| Cisplatin | ip, q4D x 5 | 6 | 30 ±64 | 97 | 6/8 |
| 1. számú’'0 | ip, q4D x 5 | 8 | 96 ±143 | 92 | 4/7 |
| vegyület | |||||
| 2. kísérlem | |||||
| Kontroll | 1113± 626 | 0/23 | |||
| Cisplatin | ip, q4D x 5 | 6 | 0 | 100 | 8/8 |
| iv, q4D x 5 | 6 | 21 ±61 | 98 | 7/8 | |
| 1. számú | |||||
| vegyület | ip, q4D x 5 | 6 | 430 ±291 | 61 | 0/8 |
| iv, q4D x 5 | 12 | 181±163 | 84 | 2/8 | |
| 3. kísérlet | |||||
| Kontroll | 936±353 | 0/24 | |||
| Cisplatin | ip, q4D x 5 | 6 | 586 ±266 | 37 | 0/8 |
| 1. számú | |||||
| vegyület | ip, q4D x 5 | 8 | 0 | 100 | 5/5 |
* N. T. a 21. napon tapintható tumorral nem rendelkező cgc-ck aránya
a) vegyüld szerkezete a 2. táblázat 1. számú vcgyülcténcl megadott
6. táblázat
| Dózis (mg/kg) | Az adagolás módja | A daganat növekedésének gátlása (18. nap) | ||
| N.T.(> | ÁT.‘b’ | Gátlás (%) | ||
| 3 | ip, qDl-10 | 6/6 | 0±0 | 100 |
| 12 | iv, qDI 5 | 3/6 | 67 ±71 | 89 |
| 3 | ip, qDI-!0 | 0/8 | 252 ±220 | 58 |
| a) N.T. = a 18. | napon tapintható tumorral | nem rendelkező egerek aránya |
b) ÁT = átlagos tumortérfogat (mm3) a 18. napon
7. táblázat
| Dózis (mg/kg) | Az adagolás módja | A daganat növekedésének gátlása (21. nap) | ||
| N.T.’·’ | ÁT.‘a) b) | Gátlás (%) | ||
| 2 | ip, qDXlO | 2/7 | 61 ±39 | 91 |
| 2 | ip, qDXlO | 1/7 | 168± 112 | 48 |
a) N.T. = a 21. napon tapintható tumorral nem rendelkező egerek aránya
b) Á.T. = átlagos tumortérfogat (mm3) a 21. napon
-713
196 815 lás cselén általában 5 mg - 20 mg/m1 tcstfelülct/nap dózist alkalmazunk 1-5 napig, és a kezelést körülbelül minden negyedik héten megismételve négy kezeléssort végzünk.
Az (I) általános képletű vcgyülctekre érzékeny tumorsejtek növekedését a találmány szerinti készítménnyel úgy gátoljuk, hogy az említett tumorsejteket hordozó gazdaállatnak hatásos mennyiségű (1) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményt adunk be. Amint azt az előzőekben ismertettük, a kezelés tartama alatt a hatóanyagot parenterálisan, 300-1000 mg mennyiségben adjuk be.
A következőkben a találmány szerint előállított készítmények hatóanyagául szolgáló (I) általános képletű vegyületek előállítását, valamint a készítmény előállítását mutatjuk be példákban. A példák nem korlátozó jellegűek.
/. példa [Bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - elán} - arany (1)/ -klorid előállítása
A eljárás
0,45 g, 1,1 mmól nátrium - [klór - aurát] - hidrátot 0,28 g, 2,2 mmól tiodiglikollal 7 ml 2,5 : I arányú vizes acetonban redukálunk arany(I)-gyc. Amikor az oklat színtelenné válik, 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 10 ml acetonban lévő 0,22 g, 0,55 mmól 1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etánt (a Strem Chemicals, Inc, Danvers, Massachusetts terméke). A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a fehér, szilárd [{1,2- bisz - (difenil - foszlino) - elán} - bisz {klór - arany(l)}] et kiszűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. 95%-os hozammal 262-267 °C olvadáspontú anyagot nyerünk.
0,89 g, 1,025 mmól, az előzőek szerint előállított [{1,2 - bisz(difenil - foszfino) - etán} - bisz {klór arany(I)}]-t szilárd állapotban hozzáadunk 1,35 g, 3,38 mmól 1,2 - biszjdifenil - foszfino) - etán (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke) körülbelül 25 ml acetonban készült oldatához. A kapott tiszta oldatot egy órán át keverjük, majd az oldatot 3 °C-on éjszakán át tárolva kristályosítjuk. Az oldószert ezután szobahőmérsékleten bcpárolva második nyeredéket kapunk. Λ cím szerinti termék öszszes hozama 70%, olvadáspontja 155-270 ’C.
2. példa [Bist{l,3 - bisz(difenil - foszfino) - propán} - arany (I). - kiorid előállítása ii.ólckvivalcns nátrium - [klór - aurát] - ot in situ reduk fiunk 3:1 arányú vizes acetonban oldott 4 niólckvivalcns tiodiglikollal, majd az elegyhez hozzácsőpögtctünk minimális térfogatú acetonban oldott 1 mólekvivalens 1,3 - bisz(difenil - foszfino) - propánt (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke). Az [{1,3 - bisz(difenil - foszfino) - propán) bisz - {klór - arany(l)}] azonnal kiválik fehér csapadék formájában. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 77%-os hozammal nyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja 245-255 ’C.
Az előzőek szerint előállított 140 mg, 0,16 mmól szilárd [{1,3 - bísz(difenil - foszfino) - propán) - bisz
- {klór - aranyi I))]-t keverés közben hozzáadjuk 5 mi acetonban oldott 198 mg, 0,48 mmól 1,3 - bisz(difcnil
- foszfino) - propánhoz (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke). A szilárd anyag teljesen feloldódik, és az oldatból azonnal fehér kristályos anyag válik ki. Ezt az anyagot kiszűrjük, hideg acetonnal cs éterrel mossuk. Második nyeredéket kapunk a szürlethez zavarosodásig vizet adva. A cím szerinti termék teljes hozama 70%, olvadáspontja 193-195 ’C.
3. példa [Bisz {1,2 - bisz(difenil-foszfino) - etán} - arany(1) j
- nitrát előállítása
0,40 g, 0,46 mmól az 1. példa szerint előállított szilárd [{1,2- bisz(difenil - foszfino) - etán) - bisz {klór
- arany(I))]-t hozzácsepegtetünk 25 ml acetonban oldott 0,55 g, 1,39 mmól bisz(l ,2 - difenil - foszfino) etánhoz (a Strem. Chemicals, Inc., Danvers, Massachusclts terméke). A kapott tiszta oldatot 30 percig keverjük, majd 10 ml vízben oldott 0,4? g, 4,6 mmól nátrium-nitrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten lassan bepárolva a termék fehér, kristályos anyag formájában válik ki. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 190-220 ’C.
B eljárás
0,5 g, 1,35 mmól nátrium - [klór - aurát] - hidrátot ml 2,5 : 1 arányú vizes acetonban oldott 0,33 g, 2,70 mmól tiodiglikollal redukálunk. Az oldatot 0-5 °C-ra hütjük, majd keverés közben hozzácsöpögtetjük 1,07 g, 2,70 mmól 1,2 - bisz(difenil - foszfino) - etán (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke) körülbelül 30 ml acetonban készült oldatához. A tiszta oldatot 30 percig keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten lepárolva 10 ml térfogatra sűrítjük. A reakcióelegyhez vizet adva szilárd anyagot nyerünk, amelyet vizes metanolból kristályosítunk, hideg, vizes metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 79%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 173-277 ’C (3 fázisban).
4. példa [Bisz {cisz - 1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etilén} arany - (!) - klorid előállítása
0,5 g, 1,35 mmól nátrium - [klór - aurát] - hidrátot 7 ml 2,5 : I arányú vizes acetonban lévő 0,33 g, 2,70 mmól tiodiglikollal redukálunk. A kapott tiszta, színtelen oldatot lehűtjük és keverés közben hozzáadjuk 1,07 g, 2,7 mmól cisz-bisz(l,2 - difenil - foszfino) etilén (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke) 25 ml acetonban készült oldatához. A reakcióelegyet 10 ml térfogatra sűrítjük, a terméket kikristályosítjuk belőle, a kristályokat kiszűrjük, vízzel gondosan kimossuk és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket 88%-os hozammal nyerjük. A kapott tennék olvadáspontja 226-250 ’C.
-815
196 815 | 5. példa [Bisz {1,2 - hisz (difenil - foszfino) - elán} - ezüst (I)] - nitrát előállítása
I ml vízben oldott 0,10 g, 0,60 mmól ezüst-nitrátot hozzáadunk 0,5 g, 1,25 mmól 1,2 - bisz(difenil - foszlino) - etán (a Strem Chemicals Inc., Danvers, Massachusetts terméke) 25 ml acetonban készült oldatához. A tiszta oldatot 30 percig keverjük, az elegyet 10 ml térfogatra sűrítjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A reakeióelegyből kiváló csapadékot accton-víz elegyből átkristályositva fehér tükristályos anyagot nyerünk. A kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket 90%-os hozammal nyerjük. A termék olvadáspontja 225 — 230 °C.
6. példa [Bisz {1,2 - bisz(dietil - foszfino) - etán} - eziist(I)] - nitrát előállítása ml kloroformban oldott 0,51 g, 0,55 ml, 2.45 mmól 1,2 - bisz(dietil - l’oszlino) - elánhoz (a Strem Chemicals Inc., Danvers, Massachusetts terméke) 0,21 g, 1,22 mmól szilárd ezüst-nitrátot adunk. A kristályok néhány percen belül feloldódnak, a kapott tiszta oldatot 30 percig keverjük. A reakcióelegyről az oldószert szobahőmérsékleten lepároljuk. A visszamaradó tiszta olajból jéghideg dietil-éterben és hexánban ismételt kapargatással fehér por formájában válik ki a komplex. A kapott terméket vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket 70%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 104-114 ‘C.
7. példa [Bisz{l,2 - bisz(difenil - foszfino) - etán) - arany( I) ] - klorid előállítása
Más eljárás szerint a cím szerinti termék Cariati és munkatársai [Inorg. Chim. Acta, 1(2), 315-318 (1967)] módszerével is előállítható a következő módon: 5,13 mmól, 1,01 g aranytartalmú hidrogén(tetraklór-aurát] etanolos oldatát 10,3 mmól, 4,10 g 1,2 - bisz - (difenil - foszfino) - elánnal reagáltatjuk. Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, majd n-butil-éter hozzáadásával kicsapjuk.
8. példa [Bisz {1,2 - bisz(dietil - foszfino) - elán} - arany(I)] - [hexafluoro - foszfát} előállítása
0,53 g, 0,79 mmól, az 1. példa szerint előállított, szilárd [1,2 - bisz(dietil - foszfino) - etán - bisz(klór arany(I)]-t 10 ml acetonban szuszpendálunk, és 0,54 g, 0,58 ml, 2,61 mmól 1,2 - bisz(dietil - foszfino) - etánt (a Strem Chemicals, Inc., Canvers, Massachusetts terméke) csepegtetünk hozzá. Néhány perces keverés után tiszta oldatot kapunk. Ezt még 30 percig keverjük, majd 3 ml vízben lévő 0,27 g, 1,58 mmól Na[PF6]t csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 5 ml térfogatra pároljuk be, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A kompíex szilárd, fehér anyag formájában válik ki az clcgyből. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályositva 83%-os hozammal nyerjük a cím szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 240-255 °C.
9. példa [Bisz {1 - (dietil - foszfino) - 2 - (difenil - foszfino)
- etán} - réz (1)] - klorid előállítása
0,54 g, 0,50 ml, 1,79 mmól 1 - (dietil - loszJino) - 2
- (difenil - foszfino) - etán (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke) 10 ml kloroformban, nitrogénatmoszférában frissen készült oldatához 0,081 g, 0,81 mmól szilárd réz(I) - kloridot adunk. Az elegyet állandó nitrogénáramban 2 órán át keverjük, ezalatt a szilárd anyag feloldódik. Az elegyhez ezután 10 ml hexánt adunk és 3 °C-on 24 órán át állni hagyjuk. A kapott tiszta olajról az oldószert dekantáljuk. és az olajhoz 1 ml jéghideg acetont és 1 ml jéghideg hexánt adunk, és a terméket kapargatással kinyerjük. 0,42 g fehér, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 112 115 ’C.
10. példa [Bisz - {1 - (dietil - foszfino) - 2 - (difenil - foszfino)
- etán} - arany(I)] - klorid előállítása
- (dietil - foszfino) - 2 - (difenil - foszfino) - etánból lényegében az 1. példa szerinti eljárással előállított 0,26 g, 0,34 mmól szilárd [{bisz/1 - (dietil - foszfino)
- 2 - (difenil - foszfino)/ - etán} - bisz { - klór arany(I)}]-t hozzáadunk 0,34 g, 0,31 ml, 1,12 mmól /l-(dietil - foszfino) - 2 -(difenil - foszfino)/ - etán (a Strem Chemicals, Inc., Danvers, Massachusetts terméke) 10 ml kloroformban készült oldatához. A kapott tiszta oldatot 30 percig keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A kapott tiszta gumiból jéghideg dietiléterben, kapargatással fehér, szilárd anyagot nyerünk. A cím szerinti terméket 90%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 170-200 ‘C.
11. példa [ Bisz {1,2 - bisz/bisz(4 - fiuor - fenil) - foszfino) - etán} - arany!I)] - klorid előállítása ml víz cs 30 ml metanol elegyében oldott 2,47 g, 0,006 mól klór-aranysav kevert oldatához 2,1 g, 0,017 mól tiodiglikolt adunk. Oldódás után a kapott színtelen oldathoz hűtés közben 30 ml kloroform és 30 ml metanol elegyében oldott 1,30 g, 0,00276 mól 1,2 etán - difi - bisz/bisz(4 - fluor - fenil) - foszí'm/-t csepegtetünk (amelyet 1,2 - bisz(diklór - foszfino) etánt (a Strem Chemicals Inc., Danvers, Massachusetts terméke) 4 - fluor - fenil - magnézium - bromid Grignard reagenssel THF-ban reagáltatva állítunk elő). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig keverjük. A szilárd anyag formájában elkülönülő terméket elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 2.55 g μ - [1,2 - bisz{/(4 - fluor - fend) foszfino/ - etán} - bisz {klór - arany(l)}]-t nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 271-272 °C.
-917
196 815
0,561 g, 0,6 mmól az előzőek szerint kapott, száraz, porított μ-[1,2 - bisz{/(4 - fluor - fenil) - foszlino/ctán} - bisz{klór - arany(l)}]-t belekeverünk 0,847 g, 1,8 mól, az előzőek szerint előállított 1,2-etándiil - bisz/ bisz(4 - fluor - fenil) - foszfin/15 ml acetonban készült, kevert oldatába. A kapott oldatot megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó szilárd, amorf anyagot metanol-víz elegyből kristályosítjuk. Ily módon 0,91 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 229-230 'C.
12. példa [Bisz {l,2 - biszlbisz(3 - fluor - fenil) - foszfino) - etán}
- arany (J)J - klorid előállítása
- fluor - fenil - magnézium - bromid alkalmazásával, lényegében all. példa szerinti eljárással előállított 2,73 g, 5,8 mmól 1,2 - elándiil - bisz/bisz(3 - fluor
- fenil) - foszfin/ 25 ml acetonban készült oldatát jégbe hűtött arany(I)-oldatba keverjük. (Az arany(l) - oldatot 5 ml víz és 20 ml metanol elegyében lévő 1,196 g,
2,9 mmól klór - aranysav - tetrahidrát 0,87 ml, 8,7 mmól tioglikollal való reagáitatásával állítjuk elő.) Az elegyből éjszakán át való hűtéskor félszilárd anyag válik ki, amely éterrel eldörzsölve megszilárdul. A kapott szilárd anyagot diklór-metán-toluol elegyből átkristályosítva 1,267 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 235-245 ’C.
13. példa [Bisz {1,3 - bisz(difenil - foszfino) - propán}- réz(I)] - klorid előállítása
1,108 g, 2,68 mmól 1,3 - bisz(difenil - foszfino) propán (a Strem Chemicals Inc., Danvers, Massachusetts terméke) körülbelül 50 ml kloroformban készült oldatához 0,132 g, 1,33 mmól szilárd réz(I) - kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át állandó nitrogéngázáramban keverjük, a szilárd anyag feloldódik, sárga oldatot nyerünk. Az oldószert rotációs bepárlón bepároljuk. A visszamaradó olajos anyag 1 ml jéghideg hexánnal és 1 ml jéghideg dietil-éterrel többször eldörzsölve megszilárdul. A terméket 3 ml metanolból 10 ml víz hozzáadásával átkristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket 60%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 90115’C.
14. példa [Bisz {cisz - 1,2 - bisz(difenil - foszfino) - etilén}· réz(l)] - klorid előállítása
0,66 g, 1,66 mmól cisz - 1,2 - bisz(difenil - foszfino) - etilén (a Strem Chemicals Inc., Danvers, Massachusetts terméke) körülbelül 25 ml kloroformban készült oldatához hozzáadunk 0,078 g, 0,79 mmól szilárd réz(I) - kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át állandó nitrogénáramban keverjük. Ezalatt a szilárd anyag feloldódik, sárga oldatot nyerünk. Az oldatot rotációs bepárlón bepárolva 5 ml-re töményítjük és 0 ’C-ra hűtjük. A kiváló fehér kristályokat kiszűrjük és 5 ml metanolból 20 ml víz hozzáadása val álkristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket 70%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 169-178 ’C.
I. Referencia példa [Trisz{l,2 - bisz(difenil - foszfino)etán} - diréz(l)] nitrát előállítása
A cím szerinti terméket Carty és munkatársai eljárásával [Can. J. Chem., 49, 761-766 (1971)] állítjuk elő a következő módon: réz(II) nitrátot 1,2 - biszfdifenil - foszfino) - c, ín felesleggel forró etanolban redukálunk, majd a reakcióelegyhez n-hexánt adunk, Ily módon a cím szerinti terméket színtelen kristályok formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 131-135 ’C.
75. példa [Bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán} - réz( 1) ] nitrát előállítása
A cím szerinti terméket Carty és munkatársai eljárásával [Can. J. Chem., 49, 761-766 (1971)] állítjuk elő a következő módon: a cím szerinti terméket az 1. referencia példa termékének oldatából állítjuk elő úgy, hogy az etanolos oldatot 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk, miközben oxigént buborékoltatunk át rajta. A reakcióelegy lassú bepárlása során a cím szerinti termék nagy kristályok formájában válik ki. A kapott termék olvadáspontja 213-215’C.
16. példa [ Bisz {1,2 - bisz( difenil - foszfino) - elán}- arany( I)] - bromid előállítása
A cím szerinti terméket az 1. példa B eljárása szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4 ekvivalens nátrium-bromidot elegyítünk, az 5 ml kiindulási vizes nátrium - [klór - aurát] - hidráttal. A cím szerinti terméket 73%-os hozammal nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 182-188 ’C.
17. példa [ Bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán} - aratty(l)] - jodid előállítása
A cím szerinti terméket az 1. példa B eljárása szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a jodidkomplex kicsapására szolgáló víz adagolása előtt az [{1,2 biszfdi fen il - foszfino) - etán} - arany(l)] - klorid oldathoz in situ hozzáadunk az aranyra vonatkoztatott négyszeres feleslegű nátrium-jodidot 1 ml vízben oldva. A kapott termék olvadáspontja 165-170 ’C.
75. példa
Gyógyászati készítmény előállítása
Hatóanyagként egy rész 1. példa szerint előállított komplexet 5 rész dimetil-acetamidban és 5 rész polietoxilált ricinusolajban oldunk és normál sóoldatot
-1019
196 815 adunk hozzá, majd parenterálisan 5 mg/m2 testfelület mennyiségben adagoljuk a hatóanyagra érzékeny tumorsejtekkel fertőzött állatok tumorsejtjei szaporodásának gátlására.
Claims (16)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az új (IA) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR2 és R3 azonosak, jelentésük fenii- vagy etilcsoport vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy R3 etilcsoport jelentése mellett R2 jelentése fenilcsoport;A1 helyettesítők azonosak, jelentésük —(CH2)„ — vagy cisz —CH=CH— csoport, n értéke 2 vagy 3,X1 jelentése haiogenid, nitrát- vagy [PFe] ion és M1 jelentése An(í), Ag(l) vagy Cu(I), azzal a megkötéssel, hogy ha M1 jelentése Cu(I), R2 és R3 mindegyike fenilcsoport és A1 jelentése —(CH2)2— csoport, X1 jelentése halogenidiontól vagy nitrátiontól eltérő, továbbá ha R2 és R3 mindegyike egyszeresen helyettesített fenilcsoport, M1 jelentése Cu(l)-től eltérő, továbbá ha R2 és R3 mindegyike etilcsoport, A1 jelentése —(CH2)2—és M* jelentése Au(I), X' jelentése haiogenidiontól eltérő, továbbá ha R2 és R3 mindegyike fenilcsoport, A1 jelentése —(CH2)2—, —(CH2)3— vagy cisz —CH=CH— csoport, akkor Ml Au(I) jelentése mellett X1 jelentése kloridiontól eltérő és M1 Au(!) vagy Ag(I) jelentése mellett X1 jelentése nitrátiontól eltérő-, azzal jellemezve, hogya) az M* helyettesítőként Au(I)-t és X1 helyettesítőként halogénatomot vagy M1 helyettesítőként Ag(I)-t és X’ helyettesitőként nitrátiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet - aholM1 jelentése Ag(l) vagy Au(I); R2, R3 és A* jelentése a tárgyi körben megadott és X1 jelentése kloridion M’ Au(I) jelentése mellett vagy nitrátoion Ml Ag(I) jelentése mellett - egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R2, R3 és A' jelentése az előzőekben megadott - nem reaktív szerves oldószerben reagáltatunk,b) az Ml helyettesítőként Au(l)-t és X* helyén nitrátiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, az a) lépés szerint kapott vegyületet nem-reaktív szerves oldószerben nátriumnitráttal reagáltatunk,c) az M1 helyettesítőként Cu(I)-t, X' helyettesítőként klorid- vagy nitrátiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - az X1 helyén kloridiont tartalmazó vegyületek előállítására réz(I)-kloriddal, az X1 helyén nitrátiont tartalmazó vegyületek előállítására rcz(II)-nitráttal reagáltatjuk,d) az M! helyettesítőként Ag(l)-t vagy Au(l)-t, X1 helyettesítőként [hexafluoro-foszfátot] tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az a) eljárás szerint előállított vegyületet vizes oldatban náíriiim-[hexafluoro-foszfát]-tal reagáltatjuk, vagy az M‘ helyettesítőként Cu(I)-t és X* helyén [hexafluoro-foszfáíj-ot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, a c) eljárás szerint előállított olyan vegyületet, amelyben X1 jelentése kloridion, vizes oldatban nátrium-[hexafluoro-foszfát]-tal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 02.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1Λ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 azonosak, jelentésük fenilcsoport vagy R3 etilcsoport jelentése mellett R2 jelentése fenilcsoport, az A' helyettesítők azonosak, jelentésük —(CH2)2—, —(CH2),— vagy cisz —CH=CH— csoport, M1 jelentése Au(l) vagy Ag(I) és X* jelentése klorid- vagy nitrátion, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 04.02.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 etilcsoport jelentése mellett R2 jelentése fenilcsoport, A1 jelentése — (C1I2)2 csoport, M1 jelentése An(l) és X1 jelentése kloridion, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 02.)
- 4. Eljárás tumornövekedést gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 02.)
- 5. Eljárás tumornövekedést gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (lA) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése a2. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 02.)
- 6. Eljárás tumornövekedést gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 3. igénypont szerint előállított (IA) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az3. igénypontban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 02.)
- 7. Eljárás tumornövekedést gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a részben ismert módon, részben az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot az (I) általános képletbenR és R‘ azonosak, jelentésük fenii- vagy etilcsoport vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy R1 etilcsoport jelentése mellett R jelentése fenilcsoport,A helyettesítők jelentése azonos, —(CH2)„— vagy cisz —CH=CH— csoport;n értéke 2 vagy .3;X jelentése halogenid-, nitrát- vagy PF6 ion és M jelentése Au(I), Ag(I) vagy Cu(I), azzal a megkötéssel, hogy ha M jelentése Cu(I), R és R’ mindegyike fenilcsoport cs Λ jelentése - (CH,)2 — csoport, X halogenidiontól eltérő jelentésű, továbbá ha R és R1 mindegyike egyszeresen helyettesített-1121196 815 fenilcsoport, M Cu(I)-tőI eltérő jelentésű; továbbá ha R és R1 mindegyike etilcsoport,A jelentése —(CH2)2— és M jelentése Au(I),X jelentése halogcrtidiontól eltérő — gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 02.)
- 8. A 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt parenterális adagolásra alkalmas cgységdózissá formáljuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 02.)
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy parenterális adagolásra, 5 mg-20 mg/m2 testfelület hatóanyag adagolására alkalmas egységdózist készítünk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 02.)
- 10. Eljárás tumornövekedést gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R és R1 azonosak, jelentésük fenilcsoport; az A helyettesítők azonosak, jelentésük —(CH2)2—, —(CH2)3— vagy cisz — CH=CH— csoport; M jelentése Au(I) vagy Ag(I) cs X jelentése kloridion vagy nilrálion, azzal a megkötéssel, hogy M Au(l) jelentése mellett X csak kloridion lehet, gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 06. 04.)
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagul olyan (1) általános képletű vegyüle30 tet alkalmazunk, amelyben R cs R! azonosak, jelentésük fenilcsoport, A jelentése —(CH2)2— csoport, M jelentése Au(I) és X jelentése kloridion. (Elsőbbsége: 1984. 06. 04.)
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagul olyan (I) általános kcpletü vegyületet alkalmazunk, amelyben R1 és R azonosak, jelentésük fenilcsoport, A jelentése —(CH2)2— csoport, M jelentése Ag(I) és X jelentése nitrátion. (Elsőbbsége: 1984. 06. 04.)
- 13. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagul olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R és R1 azonosak, jelentésük fenilcsoport, A jelentése cisz CH=CH— csoport, M jelentése Au(I) és X jelentése kloridion. (Elsőbbsége: 1984. 06. G4.)
- 14. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagúi olyan (l) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R és R1 azonosak, jelentésük fenilcsoport, A jelentése —(CH2)3— csoport, M jelentése Au(I) és X jelentése kloridion. (Elsőbbsége :1984. 06. 04.)
- 15. Λ 10 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményt parenterális adagolásra alkalmas egységdózissá formáljuk. (Elsőbbsége: 1984. 06. 04.)
- 16. A 10—14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy parenterális adagolásra, 5 mg-20 mg/m2 testfelület hatóanyag adagolására alkalmas egységdózist készítünk. (Elsőbbsége: 1984.06. 04.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61662184A | 1984-06-04 | 1984-06-04 | |
| US71890485A | 1985-04-02 | 1985-04-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40446A HUT40446A (en) | 1986-12-28 |
| HU196815B true HU196815B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=27087815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852152A HU196815B (en) | 1984-06-04 | 1985-06-03 | Process for producing new gold-, silver and copper-complexes of phosphino-hydrocarbon derivatives and citostatic pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0164970B1 (hu) |
| AU (1) | AU572665B2 (hu) |
| CA (1) | CA1244764A (hu) |
| DE (1) | DE3569535D1 (hu) |
| DK (1) | DK252885A (hu) |
| HU (1) | HU196815B (hu) |
| IL (1) | IL75361A (hu) |
| NZ (1) | NZ212295A (hu) |
| PH (1) | PH21350A (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1238854A (en) * | 1984-02-01 | 1988-07-05 | David T. Hill | ANTITUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TUMORS EMPLOYING ¬.alpha.,W- BIS(DISUBSTITUTEDPHOSPHINO)HYDROCARBON| DIGOLD (I) DIGOLD (III), DISILVER (I) AND DICOPPER (I) DERIVATIVES |
| US5037812A (en) * | 1985-04-02 | 1991-08-06 | Smithkline Beckman Corporation | Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes |
| DK166686A (da) * | 1985-04-16 | 1986-10-17 | Smithkline Beckman Corp | Phosphinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse forbindelser |
| US4716230A (en) * | 1985-04-16 | 1987-12-29 | Smithkline Beckman Corporation | Certain bis(di-2 or 4-pyridyl-phosphino) alkanes #10 having anti-tumor properties |
| US4902675A (en) * | 1985-05-16 | 1990-02-20 | Smithkline Beckman Corporation | "2-pyridyl and 4-pyridyl phosphine gold (I) anti tumor complexes" |
| EP0202854A3 (en) * | 1985-05-20 | 1988-01-13 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphine gold compounds |
| US4675427A (en) * | 1985-05-20 | 1987-06-23 | Smith Kline Beckman Corporation | Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes |
| US4698422A (en) * | 1985-05-20 | 1987-10-06 | Smithkline Beckman Corporation | Triphos and tetraphos gold compounds and ligands |
| NL8502929A (nl) * | 1985-10-25 | 1987-05-18 | Tno | Groep viii-overgangsmetaal-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijke groep viii-overgangsmetaal-complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US4758589A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-19 | Smithkline Beckman Corporation | Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes |
| US4764509A (en) * | 1986-02-21 | 1988-08-16 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical compositions containing di-gold phosphine |
| US4885376A (en) * | 1987-10-13 | 1989-12-05 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | New types of organometallic reagents and catalysts for asymmetric synthesis |
| JPH10509957A (ja) * | 1994-12-09 | 1998-09-29 | グリフィス ユニヴァーシティ | 抗癌剤 |
| JP5015451B2 (ja) * | 2005-04-18 | 2012-08-29 | 日本化学工業株式会社 | ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤 |
| CN102101874B (zh) * | 2011-01-24 | 2013-06-12 | 安徽大学 | 新型含二茂铁吡唑基的铜、银配合物及用途 |
| WO2017049529A1 (en) | 2015-09-24 | 2017-03-30 | Innolife Co., Ltd. | A pharmaceutical composition comprising a copper chelating tetramine and the use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3661959A (en) * | 1970-07-30 | 1972-05-09 | Du Pont | Method of making organogold chloride complexes |
| FR2422676A1 (fr) * | 1977-07-18 | 1979-11-09 | Hoffmann La Roche | Complexes catalytiques de phosphorines metalliques |
| CA1238854A (en) * | 1984-02-01 | 1988-07-05 | David T. Hill | ANTITUMOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TUMORS EMPLOYING ¬.alpha.,W- BIS(DISUBSTITUTEDPHOSPHINO)HYDROCARBON| DIGOLD (I) DIGOLD (III), DISILVER (I) AND DICOPPER (I) DERIVATIVES |
-
1985
- 1985-05-29 PH PH32332A patent/PH21350A/en unknown
- 1985-05-29 CA CA000482640A patent/CA1244764A/en not_active Expired
- 1985-05-31 IL IL75361A patent/IL75361A/xx unknown
- 1985-05-31 DE DE8585303851T patent/DE3569535D1/de not_active Expired
- 1985-05-31 EP EP85303851A patent/EP0164970B1/en not_active Expired
- 1985-06-03 HU HU852152A patent/HU196815B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-04 AU AU43267/85A patent/AU572665B2/en not_active Ceased
- 1985-06-04 DK DK252885A patent/DK252885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-04 NZ NZ212295A patent/NZ212295A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0164970A3 (en) | 1986-11-05 |
| EP0164970A2 (en) | 1985-12-18 |
| HUT40446A (en) | 1986-12-28 |
| CA1244764A (en) | 1988-11-15 |
| DK252885A (da) | 1985-12-05 |
| DE3569535D1 (en) | 1989-05-24 |
| IL75361A (en) | 1989-10-31 |
| PH21350A (en) | 1987-10-13 |
| EP0164970B1 (en) | 1989-04-19 |
| IL75361A0 (en) | 1985-09-29 |
| DK252885D0 (da) | 1985-06-04 |
| NZ212295A (en) | 1988-03-30 |
| AU572665B2 (en) | 1988-05-12 |
| AU4326785A (en) | 1985-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196815B (en) | Process for producing new gold-, silver and copper-complexes of phosphino-hydrocarbon derivatives and citostatic pharmaceutical compositions containing them | |
| US6331559B1 (en) | Lipoic acid derivatives and their use in treatment of disease | |
| US20050239765A1 (en) | Half-sandwich ruthenium (II) compounds comprising nitrogen containing ligands for treatment of cancer | |
| JP2002514157A (ja) | Ｎａａｌａｄアーゼ阻害剤 | |
| EP0151046B1 (en) | Antitumor pharmaceutical compositions and compounds for treating tumors employing (alpha-omega-bis(disubstitutedphosphino)-hydrocarbon) digold(i), digold(iii), disilver(i), and dicopper(i) derivatives | |
| KR950009196B1 (ko) | 비사이클릭 디포스포네이트 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US8106186B2 (en) | Transition metal phosphine complex, method for producing same, and anticancer agent containing transition metal phospine complex | |
| CN101326191B (zh) | 膦过渡金属配合物、其制造方法和含有该配合物的抗癌剂 | |
| EP1294732B1 (en) | Ruthenium (ii) compounds for use in the therapy of cancer | |
| US4766226A (en) | Antitumor pharmaceutical compositions and methods for treating tumors employing α,ω-bis(disubstitutedphosphino)hydrocarbon derivatives or [α, ω-bis(disubstitutedphosphino)hydrocarbon] di | |
| KR20050053589A (ko) | 루테늄 항암 착체 | |
| US5037812A (en) | Tumor cell growth-inhibiting pharmaceutical compositions containing phosphino-hydrocarbon-gold, silver or copper complexes | |
| US7268245B2 (en) | Multinuclear platinum compounds | |
| US4857549A (en) | Antitumor compounds | |
| US4698422A (en) | Triphos and tetraphos gold compounds and ligands | |
| US6774254B2 (en) | Gold complexes | |
| US4758589A (en) | Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes | |
| JPS61172894A (ja) | ［α，ω‐ビス（ジフエニルホスフイノ）炭化水素］ビス［（チオ糖）金］およびビス［（セレノ糖）金］誘導体 | |
| EP0202854A2 (en) | Phosphine gold compounds | |
| US4764509A (en) | Pharmaceutical compositions containing di-gold phosphine | |
| EP0189306A2 (en) | [alpha, omega-bis(diphenylphosphino)hydrocarbon]bis[(thiosugar)-gold]and bis[selenosugar)gold]derivatives | |
| HU200930B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for inhibiting growth of tumor celles containing gold, silver and coppercomplexes of phosphino-hydrocarbones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |