HU196757B - Process for production of benzil-derivatives and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of benzil-derivatives and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196757B
HU196757B HU864699A HU469986A HU196757B HU 196757 B HU196757 B HU 196757B HU 864699 A HU864699 A HU 864699A HU 469986 A HU469986 A HU 469986A HU 196757 B HU196757 B HU 196757B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
yield
phenyl
compound
yloxymethyl
acetic acid
Prior art date
Application number
HU864699A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44512A (en
Inventor
Claus-Helmut Mohrs
Romanis Fruchtmann
Christian Kohlsdorfer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT44512A publication Critical patent/HUT44512A/hu
Publication of HU196757B publication Critical patent/HU196757B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű új benzilszánnazckok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti új benzil-származékok lehetnek benziléterek, -tioéterek és -aminok.
A 110.405. számú európai közrebocsátási iratból ismeretes, hogy a benzil-2-(l-hidroxi-alkil)-fenil-éter és a benzil-3/1 -hidroxi-alkil)-fenil-éter antiallergiás hatással rendelkezik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti. A képletben
R1 és R2 a benzolgyűrűn helyezkedik el, jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, halogénatom,
1- 4 szénatomos alkil-, nitro-csoport lehet,
R3 jelentése (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, R7 jelentése 2—8 szénatomos alkilcsoport, illetve a (c) általános képletben hidrogénatom, n értéke 3,4 vagy 5,
B jelentése egy, a kínolinvázhoz a 8-as, a benztiazolvázhoz a 7-es, és az izokinolinvázhoz az 5-ös helyzetben a heteroatomon keresztül kapcsolódó -CH2-X- képletű csoport, ahol X jelentése Ό-, -Svagy -NH-, az (e) képletű csoport izokinolincsoportot, a 4-es helyzetben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolin-, kinolin-N-oxid- vagy kinolin-2-on-csoportot vagy a
2- es helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített benztiazolilcsoportot képvisel.
A találmány szerinti eljárással előállított benzilszármazékok az ismert helyettesített benzil-éterekhez képest meglepő módon magasabb farmakológiai hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkilcsoportként általában egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatoinos szénhidrogénmaradékot tartalmaznak. Előnyös például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, hexil-, ízohexii-, heptil-, izoheptil-, oktil- és izooktil-csoport.
A vegyületek acilcsoportként általában egy karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szenatomos alkilesoportot tartalmaznak. Előnyös például az acetil-, etil-karbonil-, propil-karbonil-, izopropil-karbonil-, butil-karbonil- és izobutil-karbonil-csoport. A vegyületek halogénatomként általában fluor-, klór-, bróm- vagy jód___________1_ _1 '!___Λ---- 1-5Zegy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos aíkilcsoport, n értéke 3 vagy 4,
B jelentése -CH2-X-csoport, ahol X jelentése -0-, -S-, -NH-, és az (e) képletű csoport kinolin-, kinolin-N-oxid-, izokinolin-, kinolon- vagy bsnztiazol-csoportot képvisel.
Példaként megemlíthetjük a következő hatóanyagokat:
Ecetsav-1-[3-(kinoliii-8-il-oxi-metil)-fenil]- pentil-észter, ecetsav-1- [3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]- hexii-észter, ecetsav-1- [3-(kinolin-8-il-oxi-nietil)-fenil]- heptil-észter, ecetsav-1 - [3 -(5,7-diklór-kinolin -8-il-oxi-metil)-fenil]-heptil-észter, ecetsav-1 - [2-(5,7-diklór-kinolin 8-il-oxi-metil)-fenil]-pen til-észter, ecetsav-2- [3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenoxi)-ciklohexil-cszter, ecetsav-1 - [2-(2-(lH)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenoxí-me t il ] - p ro pil -észté r, ecetsav-2-[3-(2-(1 H)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenox|-ciklohexil-észter, ecetsav-1- [3-(2-(1 H)-kinolon-8-tl-oxi-metil)-fenil]-hexil-észter, ecetsav-1- [3-(2-(1 H)-kinolon-8-i:l-oxi-metil)-fenü]-heptil-észter, ecetsav-1 - [3-(2-(1 H)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenoxl-metil] -propil-észter, ecetsav-1- [2-(2-(1 H)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexil-észter, ecetsav-1 - [2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]— heptil-észter, eceTsav-1- [2-(kinolin-N-oxid-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexil-észter ecersav-1- [3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexil-észter ecetsav-1 - [4-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentil-észter ecet sav-1 - [3 -(izokinolin-5-il-oxi-metil)-fenil]-pentil-észter ecetsav-1-[3-(kinolin-8-il-amino-nietil )-fenil]-pentil-észter ecetsav-1- [3-(kinolin-8-il-tio-metil)-fenil]-pentil-észter ecetsav-1 - [3-(kinolin-8-oxi-metil)-fenoxi-metil]-pentil-észter ecetsav-l-[3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenoxi-metilj-21
196.757
1[2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenoxi-metil]-propanol 1 - 3-(kinolin-8-il-oxi-meti])-fenoxi-metil]-propanol 1- 34kinolin-8-il-tio-metil)-fenil]-pentanol 1- 3-(kinolin-8-il-oxi-metií)-fenil]-heptanol
1- 3-tkinoIin-8-il-oxi-metil)-fenil]-liexanol
- 3-(2-kinoIin-8-il-oxi-metil)-fenil]-heptanol !-[3-(2-kinolin-8-il-oxi-metiI)-fenil]-hexanol
2- [3-(2-( lH)-kinolon-8-il-oxi-meti])-fenoxi[-ciklohexanol
-[2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol 1 - [345,7-diklór kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hepta10
- [3-(2-(lH)-kinolon-8-i]-oxi-metil)-fenoxi-metil]-propanol
4-[2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexanol 1 - 3-(kinolin-8-il-oxi-inetil)-fenil]-pentanol 1 -(2-(2-(1 H)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexanol l- [2-(2-(lH)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenoxi-metil]-propanol
- [2(2(1 H)-kiiiolon-8-il-oxi-metil)-fenil]-heptanol ecetsav-l-[3- (kinolin-8-il-oxi-metil)-fenÜ]-3-metil-butil-észter, propionsav-1- [3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexil-észter [3-(4-metil-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]15 [3-(4-klór-kinoIin-8-il-oxi-metil)-fenil][3-(6-metil-kínolin-8-il-oxi-metil)-fenil][3-(6-nitrokinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]25 ecetsav-1-pentil-észter ecetsav-1-pentil-észter ecetsav-l-pentil-észter, ecetsav-1-pentil-észter ecetsav-1- [3-(2-etil-szulfonil-benztiazo1-7-il-amino-metil)-fenil [-hexil-észter l-[4-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol,
-^-(kinolin-S-il-oxi-metilj-fenilí-S-metil-butanol, 1- [3-(2-etil-szuifonlI-benztiazol-7-il-oxi-metil)-fenil]-hexanol, [3 -(4-klór-kinolin-8 -il-oxi-metil)-feníl]-pentanol, l-[3-(4-metil-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol, 1- 3-(6-metil-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol, 8- 4-(l-metoxi-pentil)-benzil]-oxi-kinolin, benzoesav-l-[3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentil35
-észter
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R3, R3, A és B jelentése a fenti, úgy állítjuk elő hogy egy (II) általános képletű halogenidet, ahol R3 jelentése a fenti, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R3 és X jelentése a fenti.
A reagáltatást inért szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében végezzük, majd kívánt esetben az adott esetben jelenlévő acilcsoportokat lehasítjük, és ezután kívánt esetben a hidroxilcsoportokat alkilezzük, vagy acilezzük, és kívánt esetben N-oxidot állítunk elő.
A találmány szerinti eljárást például az A reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerinti eljárásban oldószerként olyan inért szerves oldószert használhatunk, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyen oldószerek például az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, az éterek, például a dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter, halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán, tríklór-metán, tetraklór-metán, 1,2- diklór-etán, vagy a triklór-etilén, a szénhidrogének, például a benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán, vagy a kőolaj lepárlási frakciók, nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy a hexametil-foszforsav-triamid. Az említett oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárásban bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk. Alkalmas bázisok például az alkáli-hidroxidok, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, mint például bárium-hidroxid, az alkáli-karbonátok, mint például nátríum-karbonát vagy kálium-karbonát, az. alkáliföldfém-karbonátok, mint például kalcium-karbonát vagy a szerves aminok (1—6 szénatomos trialkil-aminok), mint például trietil-amin és a heterociklusos aminok, mint például piridin, metíl-piperidin, piperidin vagy morfolin.
Bázisként alkálifémeket, mint például nátriumot vagy ezek hidridjét, mint például nátrium-hidridet is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárást általában 0 és 150 °C közötti, előnyösen 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson hajtjuk végre. Lehet azonban ennél alacsonyabb, vagy magasabb nyomáson is dolgozni (például 0,5—5 bar nyomáson).
A reakcióban általában 0,5-5, előnyösen 1 -2 mól halogenidet alkalmazunk 1 mól reakciópartnerre számítva. A bázist általában 0,5—5, előnyösen 1—3 mól mennyiségben alkalmazzuk a halogenidre számítva.
Az acilcsoportot például bázis segítségével hasíthatjuk le. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot, nátirum-karbonátot vagy kálium-karbonátot. Bázist általában 1—5, előnyösen 2—4 mól mennyiségben alkalmazunk 1 mól acil-származékra számítva.
A hidroxi-származékok /(I) általános képletben R6 jelentése hidrogén/ alkilezését általában inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, szokásos alkilezőszerek, például alkil-halogenidek, például 1-4 szénatomos alki-klorid, -bromid vagy -jodid, dialkil-szulfát, például dimetil-szulfát vagy diazoalkán, például diazornetán, diazoetán vagy diazopropán segítségével végezzük.
Ebben az esetben az oldószert az alkilezőszer fajtája szerint határozzuk meg, előnyösen étert, például dietil-étert, dioxánt vrgy tetrahidrofuránt vagy szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt vagy dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
Bázisként a szokásos bázisos vegyűletek alkalmasak. Előnyösek az aücáli-hidridek, például nátrium-hidrid, az alkáli-amidok, például nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid, az alkáli-alkoholátok, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát vagy kálium-tere-butiját, vagy szerves aminok, például trialkil-amin, például trietil-amin vagy szerves lítium-származékok, például butil-lítium vagy fenil-lítium.
A találmány szerinti eljárást előnyösen a következőképpen hajtjuk végre.
A kiindulási anyagként használt savat, tiosavat vagy savaniidot oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében keverjük és halogeniddel, adott esetben oldószerben oldva reagáltatjuk. Az elegyet adott esetben melegíthetjük is. A reakcíóelegy feldolgozását ismert módon végezzük,
A (111) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módszerek szerint előállíthatók (például A. R. Katritzky, C. W. Reeds, Comprehensive Heterocyclic Chemistry Bánd 1—8, Perganion Press).
A (IV) általános képletű kiindulást vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók (például 12.411. szánni európai közrebocsátási irat szerint). Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók (például 110.405. számú európai közrebocsátási irat szerint).
A kiindulási anyagként alkalmazott (ΙΪ) általános képletű benzil-halogén idek újak. Úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű tolil-származékot, ahol R3 jelentése (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol Ró jelentése (1—4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,, R7 jelentése 2—8 szénatomos alkilcsoport, illetve a (c) általános képletű csoportban hidrogénatom, n értéke 3,4 vagy 5, alkalmas oldószerben, adott esetben gyökképző jelenlétében halogénezőszerrel reagáltatunk.
A reakciót a C reakció vázlat szemlélteti.
Oldószerként inért szerves oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyenek például a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, vagy tetraklór-metán, a szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilol vagy a jégecet.
Halogénezó'szerként a szokásos halogénezőszereket alkalmazhatjuk. Előnyös a klór, bróm, N-klór-szukcinimid (NCS) vagy a N-bróm-szukcínimid (NBS), adott esetben gyökképző jelenlétében dolgozunk, például azo-bisz-izovajsav-nitril (AIBN), benzoil-peroxid vagy fény. Különösen előnyös, ha brőmozást végzünk NBS segítségével AIBN jelenlétében tetraklór-metánban végezni a reakciót.
> A reakcióhőmérséklet általában széles határok között változhat, előnyösen —10 és 100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót általában normál nyomáson végezzük, de végezhetjük ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomásnál is. Általában normál nyomáson dolgozunk.
A reaktánsok tömegarányát általában tetszés szerint választjuk meg. Előnyös azonban, ha a halogénezőszert 1 mól tolil-származékra számítva 1—5 mól, előnyösen 1 mól arányban alkalmazzuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott tolil-származékok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Abban az esetben, ha R3 jelentése (b) általános képletű csoport, akkor az előállítást a D reakcióvázlat szemlélteti Ezek szerint a megfelelő (VII) általános képletű tolil-aldehidet fémorganikus vegyülettel, előnyösen szerves lítium-származékkal vagy Grignard reagenssel megfelelő alkohollal ismert módon reagáltatjuk, majd a hidroxilcsoportot szokásos módszerrel acilezzük. A reakciót például U, Schöllkopf a Houben-Weyl „Methoden dér organischen Chemle” XIII/1, S. 175 ff. von K, Nützel a Houben-Weyl „ Methoden dér organischen Chemie” XIII/2a, S, 285 ff, valamint E. Schumann a Houben-Weyl „Methoden dér organischen Chemie” Vl/lb,
S. 823 ff. irodalmi helyeken ismertetik,
A kiindulási anyagként alkalmazott tolil-származékok előállítását, abban az esetben, ha R3 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, az E reakcióvázlat szemlélteti. Eszerint a megfelelő (VIII) általános képletű krezolt (IXa), illetve (IXb) epoxiddal a megfelelő hidroxil-éterré alakítjuk ismert módszerrel, majd a hidroxilcsoportot ismert módszerrel acilezzük. A reakciót például G. Dittus a Houben-Weyl „Methoden dér organischen Chemie” VI/3, S. 456 ff., valamint E, Schumann a Houben-Weyl „Methoden dér organischen Chemie” Vl/lb. S. 823 ff irodalmi helyeken ismertetik.
A kiindulási anyagként alkalmazott tolil-aldeliidek és krezolok ismertek, például a Beilstein Handbuch dér organischen Chemie, 7, 295-297, és 6, 349, 373 ás 389. irodalmi helyről.
A találmány szerinti eljárással előállított benzil-szúnnazékok gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. Ezek az anyagok az arachidonsav-anyagcsere, különösen a lipoxigenáz enzimatikus reakcióinak gátlói, illetve stimulátorai.
Előnyösen alkalmazhatók a lágutak megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére, így például allergia, asztma, bronchitisz, a szövetekben, különösen a tüdőben vagy a bőrben a levegő összgyűlése, tüdő eredetű magas vérnyomás, gyulladások, reuma, ödéma, trombózis, tromboembólia, iszkémia (perifériás kardiális, vagy cerebrális vérellátási zavarok), szív- és agyinfarktus, szívritmuszavar, angina pectoris, arterioszklerózis, szövetátültetéseknél, dermatózis, mint például pszoriazis, metasztázis esetén és a gasztrointesztinális traktus sejtvédő anyagaként.
A találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagokból önmagában ismert módon, inért, nemtoxikus farmakológiailag alkalmas hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel szokásos formák, mint például tabletta, kapszula, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy oldat készíthető, A terápiásán hatásos vegyületnek 0,5—90 tömeg%, előnyösen 10-70 tömeg% koncentrációban kell jelen lennie az egész elegyben, azaz olyan menynyiségben, amely elegendő a megadott dózisérték eléréséhez.
A különböző formájú készítmények úgy készíthetők el, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgálószer és/ /vagy diszpergálószer alkalmazása mellett összekeverjük, segédoldószerként adott esetben szerves oldószert is alkalmazhatunk.
Segédanyagként alkalmazhatók például a víz, nemtoxikus szerves oldószerek, mint például paraffin (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etil-alkchol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok (mint például természetes kőzetőrlemények, például kaolin, agyagásványok, talkum, kréta), szintetikus kőzetőrlemények (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukor (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgálószerek (például poliöxi-etilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok), diszpergálószerek (például ligninszulfit-41
-szennylúg, metil-cellulózok, keményítő és polivinil· -pinolidon) és síkosítóanyagok (például magnérium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
A találmány szerinti eljárással előállítptt gyógyszerkészítmények a szokásos módon alkalmazhatók, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen nyelv alá vagy intravénásán. Orális alkalmazás esetén a tabletták természetesen az említett hordozóanyagokon kívül más adalékanyagokat, mint például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, továbbá keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint és hasonló anyagokat is tartalmazhatnak. Alkalmazhatók továbbá síkosítóanyagok, mint például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is a tablettázáshoz. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetén a hatóanyagokat az említett segédanyagokon kívül izesítőés színezőanyagokkal keverhetjük.
Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagokból készült oldatok alkalmas folyékony hordozóanyag alkalmazása mellett adagolhatok.
Intravénás adagolás esetén a hatóanyagokat általában 0,001-1 mg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/kg mennyiségben alkalmazva testsúlykilogrammonként a kívánt hatás érhető el. Orális alkalmazás esetén általában célszerű testsúlykilogrammonként 0,001-20 mg/kg, előnöysen 0,1-10 mg/kg dózist alkalmazni.
Szükséges lehet azonban az említett mennyiségektől eltérni, éspedig a testsúly, illetve az alkalmazás útjatól és módjától, a gyógyszertel szemben mutatott egyéni viselkedéstől, az elkészítés módjától„továbbá az adagolás idejétől és időközétől függően. így egyes esetekben elegendő az említettnél kevesebb hatóanyagot alkalmazni, míg más esetekben az említett felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségeket tanácsos a nap folyamán több részletben adagolni.
A találmány szerinti eljárással előállított benzil-éter-származékok mind humán-, mind állatgyógyászatban alkalmazhatók.
Előállítási példák
Az Rf retenciós időt (perc) HPLC-készülékben (K ••auer gyártmány) Hlibar-oszlopon (Merck gyártmány) határoztuk meg.
A rendszer: RP—8,5 pm,.
Átfolyás: 1,5 ml/perc,
Eluens: acetonitril és víz 70:30 térfogatarányú elgye.
B rendszer: RP-8,7 gm,
Átfolyás: 2,0 ml/perc,
Eluens: acetonitril és víz 70:30 térfogatarányú elegy®·
1. példa l-(3-Metil-fenil)-pentanol /(1) képletű vegyület/
Nitrogénatmoszférában 2000 ml abszolút éterbe bemérünk 13,4 g magnéziumot. 75,4 g n-butil-bromidot feloldunk 300 ml abszolút éterben, és az éteres magnéziumhoz csepegtetjük olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy fonjon.
A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 0 °C-ra lehűtjük. Ehhez 0 °C-on hozzácsepegtetünk 250 ml abszolút éterben öldott 60 g 3-metií-benzaldehidet, a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 liter jeges vizre öntjük. A reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 300 ml etil-acetáttal extratíáljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 64-66 °C-on 0,7 Pa-on desztilláljuk. Kitermelés: 93%.
Az 1. példában leírt módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
2. példa'
-(2-Metil-fenil)-pentanol /(2) képletű vegyület/
Kitermelés: 84,5%.
Fonáspont: 110 °C/13,3 Pa (golyós cső).
3. példa l-(2-MetiI-fenil)-heptanol /(3) képletű vegyület/
Kitermelés: 95%.
Forráspont: 115 °C/13,3 Pa (golyós cső).
4. példa
-(3-MetU-fenil)-heptanol /(4) képletű vegyület/
Kitermelés: 91%.
Forráspont: 80-82 °C/13,3 Pa.
5. példa l-(2-Metil-fenll)-hexanol /(5) képletű vegyület/
Kitermelés: 94%.
Forráspont: 88 °C/8 Pa.
6. példa l-(3-Metil-fenll)-hexanol /(6) képletű vegyület/
Kitermelés: 88%.
Forráspont: 85—90 °C/8 Pa.
7. példa l-(4-Metil-fenil)-pentanol /(7) képletű vegyület/
Kitermelés: 71%.
Forráspont: 60-64 °C/10,6 Pa.
8. példa
3 -Dimetil-1 -(3-metll-fenoxi)-2-butanol /(8) képletű vegyület/
108 g 3-hidroxl-tc»luolt és 101 g trietil-amint 120 °C-ra melegitünk. Ezén a hőmérsékleten 2,5 óra alatt hozzácsepegtetünk 100,2 g 3 3-dimetil-1,2-butén-oxldot, es 120 °C-on Í5 óra hosszat keverjük. Lehűlés után hozzáadunk 500 ml diklór-metánt, és háromszor 500 ml 2 n sósavval, egyszer 200 ml viz-51 zel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradék forráspontja 96 °C/20 Pa, kitermelés: 76%.
A 8. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
9. példa l-(2-Metil-fenoxi)-2-butanol /(9) képletű vegyület/
Kitermelés: 93%.
Forráspont: 69—73 °C/4 Pa.
10. példa *
l-(3-Metil-fenoxi)-2-butanol /(10) képletű vegyület/
Kitermelés: 91%.
Forráspont: 69—75 °C/2 Pa.
11. példa
2-(3 -Metil-fenoxi)-ciklohexanol /(11) képletű vegyület/ (transz-forma)
Kitermelés: 47%.
Forráspont: 130—132 °C/66,6 Pa.
12. példa
-(3-Metil-fenoxi)-2-hexanol /(12) képletű vegyület/
Kitermelés: 59%.
Fonáspont: 120-124 °C/120 Pa.
13. példa
Ecetsav-1 -(3 -metil-fenil)-pentil-észter /(13) képletű vegyület/
65,4 g 3-(l-hidroxi-pentil)-toluolt 0 °C-on feloldunk 500 ml abszolút diklór-metánban, és egymás után hozzáadunk 100 ml ecetsavanhidridet, 89 ml piridint és 1 g dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 óra hosszat, 25 °C-on két óra hosszat keverjük, majd 1 liter jeges vízre öntjük. A szerves fázis elválasztása után háromszor 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat háromszor 200 ml 2 n sósavval, háromszor 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és kétszer 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék forráspontja 95 °C/ /13,3 Pa (golyós cső), ktiermelés: 95%.
A 13. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket;
14. példa
Ecetsav-1 -(2-metil -fenil )-pentil-észter /(14) képletű vegyület/
Kitermelés: 93%.
Forráspont: 90 °C/13.3 Pa.
15. példa
Ecetsav-1 -(2-metil-fenil)-heptU-észter /(15) képletű vegyület/
Kitermelés: 94%.
Forráspont: 80-83 °C/13,3 Pa.
16. példa
Ecetsav-1 -(3-metil -fenil )-heptil-észter /(16) képletű vegy ület/
Kitermelés: 96%.
Forráspont: 83-86 °C/9,3 Pa,
17. példa
Ecetsav-1 -(2-metil-fenil )-hexll-észter /(17) képletű vegy illet/
Kitermelés: 87%.
Forráspont: 73-78 °C/0,7 Pa.
18. példa
Ecetsav-1 -(3-metil-fenil)-hexil-éter /(18) képletű vegy ület/
Kitermelés: 86%.
Forráspont: 75-78 °C/0,7 Pa.
19. példa
Ecetsav-1-[(2-metil-fenoxi)-metil]-propil-észter /(19) képletű vegyület/
Kitermelés: 85%.
Forráspont: 72—74 “C/2 Pa.
20. példa
Ecetsav-l-[(3-metil-fenoxi)-metil]-propiI-észter /(20) képletű vegyület/
Kitermelés: 90%.
Fonáspont: 75-80 °C/2 Pa.
21. példa
Ecetsav-2-(3-fenoxi)-ciklohexll-észter /(21) képletű vegyület/ (transz-forma)
Kitermelés: 86%.
Forráspont: 102-106 °C/26,6 Pa.
22. példa
Ecetsav-2,2-dimetŰ-l-í(3-metil-fenoxi)-metil]-propil-észter /(22) képletű vegyület/
Kitermelés: 91%.
Fonáspont: 102 “C/26,6 Pa.
23. példa
Ecetsav-l-[(3-metil-fenoxi)-metil]-pentil-észter /(23) képletű vegyület/
Kitermelés: 89%.
Fonáspont: 106-107 °C/26,6 Pa.
24. példa
Ecetsav-l-(4-metil-fenil)-pentil-észter /(24) képletű vegyület/
Kitermelés: 83%.
Fonáspont: 61—64 öC/4 Pa.
25. példa
Ecetsav-1 -{3-bróm-metil-feníl)-pentü-észter /(25) képletű vegyület/ g 3-(l-acetoxi-pentil)-toluolt feloldunk 100 ml abszolút széntetrakloridban. Hozzáadunk 8,9 g N-bróm-szukcinimidet és 200 mg azo-biszlzobutiropitrilt, és az elegyet hagyjuk lassan fonáspontig melegedni. A reakció befejezése után a reakcióelegyet még 1 óra hosszat visszafolyató hűtó' alatt melegítjük, majd 0 °C-ra lehűtjük, és a szukcinimidet feszüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradék forráspontja 97—102 °C/10,6 Pa, kitermelés: 73%.
A 25. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
26. példa
Ecetsav-l-(2-bróm-metil-fenil)-pentU-észter /(26) képletű vegyület/
Kitermelés: 72%.
Forráspont: 165 °C/13,3 Pa.
27. példa
Ecetsav-1 -(2-bróm-metil-fenil)-heptil-észter /(27) képletű vegyület/
Kitermelés: 83%.
Forráspont: 120 °C/6,7 Pa.
28. példa
Ecetsav-1 -(3-bróm-metil-fenil)-heptil-észter |(28) képletű vegyület/
Kitermelés: 75%.
Forráspont: 122 °C/6,7 Pa.
29. példa
Ecetsav-1 -(2-bróm-metil-fenfl)-hexll-észter /(29) képletű vegyület/
Kitermelés: 75%.
Fonáspont: 105 °C/1 3 Pa.
30. példa
Ecetsav-l-(3-bróm-metil-fenil)-hexil-észter 1(30) képletű vegyület/
Kitermelés: 84%.
Fonáspont: 128 °C/4 Pa.
31. példa
Ecetsav-1 -[(2-bróm-metil-fenoxi)-metil]-propil-észter /(31) képletű vegyület/
Kitermelés: 82%.
Forráspont: 119-123 °C/4Pa.
32. példa
Ecetsav-1 -[(3-bróm-metiI-fenoxi)-metil J-propil-észter (32) képletű vegyület/
Kitermelés: 70%.
Forráspont: 85—89 °C/6,7 Pa.
33. példa
Ecetsav-2-(3-brómmetil-fenoxi)-cikIohexiI-észter /(33) képletű vegyület/
Kitermelés: 65%.
Forráspont: 150-157 °C/26,6 Pa.
34. példa
Ecetsav-1 -[(3 -bróm -me tii -fenoxi)-metiI]-2,2-dimetil-propil-é ízter /(34) képletű vegyület/
Kitermelés: 58%.
Fonáspont: 158—160 °C/26,6 Pa.
35. példa
Ecetsav-1 -[(3-bróm-metil-fenoxí)-metil]-pentil-észter /(35) képletű vegyület/
Kitermelés: 57%.
Forráspont: 146—156 °C/26,6 Pa.
36. példa
Ecetsav-l-(4-bróm-metil-fenil)-penti] -észter 1(36) képletű vegyület/
Kitermelés: 46%.
Forráspont: 112° C/0,7 Pa.
37. példa
Ecetsav-1 -[3 -(kinolin-8-il-oxl-metil)-fenil]-pentil-észter /(37) képletű vegyület/
1,45 g 8-hídroxfKinolínt és 1,38 g őrölt, vízmentes kalcium -karbonátot 2 óra hosszat 25 ’C-on 20 ml dimetil-formamldban keverünk. Ezután hozzácsepegtetünk 10 ml dimetil-formamldban oldott 2,99 g ecetsav-l-f3-bróm-metil-fenil)-pentil-észtert, és a reakcióelegyet éjszakán át keveijük. Az oldószert vákuumban ledesztilláijuk, a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60-on (Merck 9385) diklór-metán és metanol 100:5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk (Rp 0,45). 94%-os kitermeléssel olajat kapunk, Rp 3,17 („a” rendszer).
A 37. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
38. példa
Ecetsav-1-[3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenilJ* -hexil-észter /(38) képletű vegyület/
Kitermelés: 68%.
Rf = 3,28 („b” rendszer).
39. példa
Ecetsav-1-[3-(kinolin-8-il-oxi-metif)-fenil]' -heptil-észter /(39) képletű vegyület/
Kitermelés: 62%.
Rp 3,89 („b” rendszer).
40. példa
Ecetsav-1 -[3 -(5,7 -diklór-kinolin -8-il-oxi-metil)-fenilj-heptil-észter /(40) képletű vegyület/
Kitermelés: 69%.
Rp 7,88 („a” rendszer).
41. példa
Ecetsav-1-[2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentil-észter /(41) képletű vegyület/
Kitermelés: 83%.
Olvadáspont: 80-82 °C (ciklohexán).
Rp 3,29 („a” rendszer).
42. példa
Ecetsav-1-[2-(kinolin-8-il-oxi-metÜ)-fenil]-hexil-észter /(42) képletű vegyület/
Kitermelés: 66%.
Olvadáspont: 79—81 °C (ciklohexán).
Rp 4,86 („a” rendszer).
43. példa
Ecetsav-1-(2-(5,7-diklór-kinoIin-8-il-oxi-metil)-fenilj-pentil-észter /(43) képletű vegyület/
Kitermelés: 77%.
Rp 6,19 („a” rendszer).
44. példa
Ecetsav-l-[3-(kinaldln-8-il-oxl-metil)-fenil]-hexil-észter /(44) képletű vegyület/
Kitermelés: 67%.
Rp 3,71 („b ” rendszer).
45. példa
Ecetsav-l-[3-(5,7-diklór-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenilj-pentil-észter /(45) képletű vegyület/
Kitermelés: 50%.
Rp 5,53 („a” rendszer).
46. példa
Ecetsav-2-[3-(kinolin-8-il-oxÍ-metil>fenoxiJeiklohexilrészter /(46) képletű vegyület (transz-forma)
Kitermelés: 77%.
Rp 2,47 („b” rendszer).
47. példa
Ecetsav-1 -[3-(kinolin-8-i]-amino-metil)-fenil]-pentil-észter /(47) képletű vegyület/
Kitermelés: 63%.
48. példa
Ecetsav-1 -[3-(izokinolin-5 -il-oxi-metil)-fenil]-pentil-észter /(48) képletű vegyület/
Kitermelés: 46%.
Rp 4,08 („b” rendszer).
49. példa
Ecetsav-1 -[4-(kinolin-8-il -oxJ-metil)-fenil]-pentil-észter /(49) képletű vegyület/
Kitermelés: 75%.
Rp 3,06 („b” rendszer).
50. példa
Ecetsav-1 -[3-(kmolin-8-il-tio-metil)-fenil]-pentil-észter /(50) képletű vegyület/
Kitermelés: 95%.
Rp 3,26 („b” rendszer).
51. példa
Ecetsav-1 -[4-(kinolin-8-il-o>i-metilXenoxi-metil]-2,2-dimetil-propil-észter /(51) képletű vegyület/
Kitermelés: 93%.
Rp 2,74 („b” rendszer).
52. példa
Ecétsav-l-[3-(kinolin-8-ű-oxi-metil)rfenoxi-metil]-pentil-észter /(52) képle tű vegyület/
Kitermelés: 70%,
Olvadáspont: 85-86 °C (etil-acetát/ciklohexán).
Rf 2,97 („b” rendszer).
53. példa
Ecetsav-l-[3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenaxi-metil]-propil-észter /(53) képletű vegyület/
Kitermelés: 61%.
Olvadáspont: 77-79 °C (etil-acetát/ciklohexán).
Rf 2,33 („b” rendszer).
54. példa
Ecetsav-1 -[2-(kinolin-8-iI -oxí-metil)-fenoxi-metilj-propil-észter /(54) képletű vegyület/
Kitermelés: 84%.
Rf 2,38 („b” rendszer).
55. példa l-(3-(Kinolln-8-il-oxi-metíl>fenil]-pentanol /(55) képletű vegyület/ ml metanolban feloldunk 3,63 g ecetsav-l-[3-8-kinolil-oxi-metil)-fenil]-pentil-észtert. Hozzáadunk 10 ml 2 n nátrium-hídroxidot és 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a vizes fázist háromszor 20 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist kétszer 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60-on (Merck 9385) kromatografáljuk, Rf 2,53 („alrendszer), kitermelés: 91 %, o.p.: 72—73 °C (diizopropil-éter).
Az 55. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
56. példa l-[3-(Kinolin-8-il-oxi-meti])-fenil]-hexanol /(56) képletű vegyület/
Kitermelés: 78%.
Rf 2,33 („b” rendszer).
57. példa l-[3-(Kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-heptanol |(57) képletű vegyület/
Kitermelés: 77%,
Rf 2,75 („b” rendszer).
58. példa
1-(3-(5,7-Diklór-kÍnolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-heptanol /(58) képletű vegyület/
Kitermelés: 86%.
Rf5 ,16 („a” rendszer).
59. példa l-[2-(Kinolin-8-il-oxl-metil)-fenil]-hexanol /(60) képletű vegyület/
Kitermelés; 80%.
Rf 2,90 („a” rendszer).
60. példa l-[2-(Kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexanol /(60) képletű vegyület/
Kitermelés: 81%.
Rf 2,71 („b” rendszer).
61. példa l-[3-(2-MetÍl-kinolin-8-il-oxi-metil)-feníl]-hexanol /(61) képletű vegyület/
Kitermelés: 86%.
Rf 2,54 („b” rendszer).
62. példa (3 (Izokinolin -5-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol /(62) képletű vegyület/
Kitermelés: 16%.
Rf 0,3 (CHjClj :CH3OH = 100:2).
63. példa l-[3-(Kinolin-8-lio-metil)-fenil]-pentanol /(63) képlet ű vegyület/
Kiteremelés: 63%.
Rf 2,29 („b” rendszer).
64. példa
1- [3-(Kinolin-8-il-anűno-metil)-fenil]-pentanol /(64) képletű vegyület/
Kitermelés: 51%.
65. példa
2- [3-(Kinolin-3-il-oxi-metilXenoxi]-ciklohexanol /(65) képletű vegyület/
Kitermelés: 65%.
Olvadáspont: 109—110 °C (etil-acetát/ciklohexán). Rf 1,90 („b” rendszer).
66. példa
2-[3-(KinoIin-3-il-oxi-metil)-fenoxiJ-propanol /(65) képletű vegyület/
Kitermelés: 83%.
Rf 1,87 („b” rendszer).
67. példa l-[3-(Kinolin-8-i]-oxi-metiI)-fenoxl-metil]-propanol /(67) képletű vegyület/
Kitermelés: 98%.
Rf 1,75 („b” rendszer).
68. példa
-[3 -(Kinolin-8-il-oxi-metil)-fenoxi-metil]-pentanol /(68) képletű vegyület/
Kitermelés: 98%.
Rp2,10(,,b” rendszer).
69. példa l-[3{Kinolín-8-il-oxi-metil)-fenoxi-metil]-2,2-dimetil-propanol /(69) képletű vegyület/
Kitermelés: 95%.
«Olvadáspont: 103—105 °C.
Rp 2,07 („b” rendszer).
70. példa
Ecetsav-1-[2-(kínolin-N-o xid-8-il-oxi-metil)-fenil]-he xil-észter /(70) képletű vegyület/ ml kloroformban feloldunk 1,4 g ecetsav-2-[2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexil-észtert. 0 °C-on 10 ml kloroformban feloldunk 0,64 g m-klór-perbenzoesavat (80%-os), és 30 perc alatt az előző oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 óra hoszszat 25 °C-on keverjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot Kieselgel 60-on (Merck 7734) etil-acetáttal kromatografáljuk. 69%-os kitermeléssel olajat kapunk, Rp 2,89 („b” rendszer).
71. példa l-[2-(KinoIin-N-oxid-8-i1-oxi-meti])-fenilJ-hexanol /(71) képletű vegyület/ ml kloroformban feloldunk 2,2 g l-[2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexanolt. 0 °C-on 15 ml kloroformban feloldunk 0,64 g m-klór-perbenzoesavat, és 30 perc alatt az előző oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot Kieselgel 60-on (Merck 7734) metilén-klorid és metanol 100:5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A 26%-os kitermeléssel kapott termék kikristályosodik, op.: 99-101 °C, Rp 2,32 („b” rendszer).
72. példa
Ecetsav- l-j-2-[2(l H)-kinolon-8-il-oxi-metil)]-fenilj-heptil-észter /(72) képletű vegyület/
6,5 g 2,8-dihidroxi-kinolint és 5,5 g vízmentes, őrölt kálium-karbonátot 25 °C-on 1 óra hosszat 100 mi dimetil-formamidban keverünk. Hozzáadunk 50 ml dimetil-formamidban oldott 13,1 g ecetsav-l-(2-bróm-metil-fenil)-heptil-észtert, és 25 °C-on 20 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízben feloldjuk és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat Kieselgel 60-on diklór-metán és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A termék lassan kikristályosodik. Kitermelés: 74%, op.: 113—
-115 °C. Rp 3,32 („b” rendszer).
A 72. példa szerinti módon állítjuk elő a követ kező vegyületeket:
73. példa
Ecetsav-l-{2-[2(lH)-kjnolon-8-il-oxi-metil]-fenil}-hexil-észter /(73) képletű vegyület/
Kitermelés: 43%.
Olvadáspont: 92—95 °C (ciklohexán).
Rp 2,86 („b” rendszer).
74. példa
Ecetsav-1 {3-[2( 1 H)-kinolon-8il-ox-metil]fenilj-heptil-észter /(74) képletű vegyület/
Kitermelés: 50%.
Rp 3,20 („b” rendszer).
75. példa
Ecetsav-1 -{3-[2( 1 H)-kinolon-8-il-oxi-metil ]fenilj-hexil-észter /(75) képletű vegyület/
Kitermelés: 48%.
Rp2 ,73 („b” rendszer).
76. példa
Ecetsav-2-(3-[2(lH)-kinolon-8-il-oxl-metilJ-fenoxíj-ciklohexil-észter /(76) képletű vegyület/ (transz-forma)
Kitermelés: 67%.
Rp 2,12 („b” rendszer).
77. példa
Ecetsav-1 -[2-[2(1 H)-kinoIon-8-il:-oxi-metil]-fenoxi-metilj-propil-észter /(77) képletű vegyület/
Kitermelés: 48%.
Olvadáspont: 112—114 °C (etil-acetát/ciklohexán).
Rp 2,07 („b” rendszer).
78. példa
Ecetsav-1 [3-[2(lH)-kinolin-8-il oxi-metil]-fenoxi-metUj-propil-észter /(78) képletű vegyület/
Kitermelés: 65%.
Olvadáspont: 81-84 °C (etil-acetát/ciklohexán).
Rp 2,01 („b” rendszer).
79. példa
-£2-[2(l H)-Kinolon-8-il-oxl-metiIl-fenil]-heptanol /(79) képletű vegyület/
150 ml metanolban feloldunk 6,0 g ecetsav-1- {2-[2(lH)-kinolin-8-il-oxi-metil]-fenilJ -heptil-észtert és hozzáadunk 60 ml 1 n nátrium-hidroxidot. A reak10
-101 cióe legyet 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után hozzáadunk 60 ml 1 n sósavat, a kicsapódott terméket leszívatjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 50%. Olvadáspont: 195-197 °C (izopropanol). Rf= 2,33 („b” rendszer).
Az 58. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
80. példa
-{2-[2( 1 H)-Kinolon-8-il-oxi-metil]-fenil}-hexanol /(80) képletű vegyület/ •Kitermelés: 74%·.
Olvadáspont: 201—202 °C (izopropanol).
Rp 2,06 („b” rendszer).
81. példa
-{3 -)2( 1 H)-Kinolon-8-il-oxi-metil j-fenil^· -heptanol /(81) képletű vegyület/
Kitermelés: 85%.
Rf= 2,24 („b” rendszer).
82. példa l-{3-[2(lH)-Kmolon-8-il-oxi-metil]-fenilj-hexanol /(82) képletű vegyület/
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 97—99 °C.
Rf= 1,94 („b” rendszer).
83. példa
1- (3-[2(lH)-Kinolon-8-il-oxi-metil]-fenoxi-metílj-propanol /(83) képletű vegyület/
Kitermelés: 54%.
Rp 1,56 („b” rendszer).
84. példa
2- {3-[2(lH)-Kinolon-8-il-oxi-metil]-fenoxij-ciklohexanol /(84) képletű vegyület (transz-forma)/
Kitermelés: 89%.
Rf i ,62 („b” rendszer).
85. példa
-[2 -[ 2( 1 H)-Kinolon-8-U-oxi-metil]-fenoxi-metilj-propanol /(85) képletű vegyület/
Kitermelés: 89%.
Olvadáspont: 114—116 °C.
Rf= 1,66 („b” rendszer).
Az 1. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületet:
86. példa
3-Metil-l -(3-metil-fenil)-butanol /(86) képletű vegyület/
Kitermelés: 35%.
Forráspont: 72-76 °C/1,07 Pa.
A 23. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
87. példa
Ecetsav-[3-inetil-l-(3-metil-fenil)]-butil-észter /(87) képletű vegyület/
Kitermelés: 71%.
Forráspont: 54-56 °C/0,7 Pa.
88. példa
Propionsav-1 -(3-metil-fenil)-hexiI-észter /(88) képletű vegyület/
Kitermelés: 75%.
Forráspont: 78-80 °C/0,7 Pa.
A 25. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
89. példa
Ecetsav-[l-(3-bróm-metil-fenil)-3-metÍl]-butil-észter /(89) képletű vegyület/
Kitermelés: 52%.
Forráspont: 93 °C/3,3 Pa.
90. példa
Propionsav-) 1 -(3 -bróm-metil-fenil)]-hexil -észter /(90) képletű vegyület/
Kitermelés: 56%.
Forráspont: 111 °C/2,7 Pa.
A 37. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
91. példa
Ecetsav-1 -[3 -(1 ünolin -8-il-oxi-metil J-fenil ]-3 -metil-butil-észter /(91) képletű vegyület/
Kitermelés: 88%
Rp 3,31 („b” rendszer).
92. példa
Propionsav-l-|3-(kinolin-8-il-metil)-fenil]-hexil-észter /(92) képletű vegyület/
Kitermelés: 83%.
Rf = 4,11 („b” rendszer).
93. példa
Ecetsav-l-[3-(4-metü-kinolin-8-il-oxl-metil)-fenilj-pentil-észter /(93) képletű vegyület/
Kitermelés: 59%.
Olvadáspont: 67-70 °C.
Rf= 2,95 („b” rendszer).
-111
94. példa
Ecetsav-l-[3-(4-klór-kinolin-8-il-oxl-metil> -fenilj-pentil-észter /(94) képletű vegyület/
Kitermelés: 60%.
Rf= 3,60 („b rendszer).
95. példa
Ecetsav-1 -[3 -(4-metil-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenilj-pentil-észter /(95) képletű vegyület/
Kitermelés: 51%.
Λρ= 3,29 („b” rendszer).
96. példa
Ecetsav-1 -[3 -(6-nitro-kinolin-8 -il-oxi-metil)-fenil]-pentil-észter /(96) képletű vegyület/
Kitermelés: 45%.
Olvadáspont: 72—74 °C (izopropanol).
Rf= 2,74 („b” rendszer).
97. példa
Ecetsav-1 -[3-(2-etil-szulfonil-benzotiazol-7 -il-amino-metil)-fenil]-hexil-észter /(97) képletű vegyület/
Kitermelés: 34%.
Rf= 2,90 (,,b” rendszer).
Az 55. példa szerinti módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
98. példa l-(4-(Kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol /(98) képletű vegyület/
Kitermelés: 86%.
Rf= 2,04 („b” rendszer).
99. példa l-[3-(Kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-3-metil-butanol /(99) képletű vegyület/
Kitermelés: 68%.
Rp= 2,12 („b” rendszer).
100. példa
-[ 3 -(2-Metil-benzotiazol-7 -il-oxi-metil)-fenilj-pentanol /(100) képletű vegyület/
Kitermelés: 61%.
Rf= 231 („b” rendszer).
101. példa
-[ 3 -(2-Etil-szulfonil-benzotiazol-7 -il-oxi-metil)-fenilj-hexanol /(101) képletű vegyület/
Kitermelés: 30%.
2,95 („b” rendszer).
102. példa { 3 -(4-Klór-kinolin-8-il-oxl-metil)-feníl]-pentanol /(102) képletű vegyület/
Kitermelés: 91%.
Rp= 235 („b” rendszer).
103, példa (3 -(4-Metil-kinolin-8-il-oxi-me til)-fenil ]-pentanol /(103) képletű vegyület/
Kitermelés: 74%.
Olvadáspont; 94-96 °C.
Rp 2,21 („b” rendszer).
104. példa l-[3-(6-Metil-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol /(104) képletű vegyület/
Kitermelés: 96%.
Rf2 ,22 („b” rendszer).
105. példa
8-[3-( 1 -Metoxi-pentil)-benzil] oxi-kinolin /(105) képletű vegyület/
0,13 g (5,5 mmól) nátrium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójával védőgázatmoszférában 30 perc alatt 25 °C'-on hozzácsepegtetjük 1,6 g (5,0 mmól) l-[3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenilj-pentanol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután hozzácsepegtetünk 0,35 ml metil-jodidot, és az elegyet 25 °C-on 15 óra hosszat keverjük. 5 ml metanolt adunk hozzá és be pároljuk, a maradékot éterrel feloldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és újra bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60-on kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán és metanol 100:2 térfogatarányú elegye). Kitermelés: 54%. Rp= 3,48 („a” rendszer).
106. példa
Benzoesav-l-[3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentil-észter /(106) képletű vegyület/ ml diklór-metánban feloldunk 3,2 g (10mmól) 1 -[3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanolt. Hozzáadunk 2,8 ml trietil-amint és 1,16 ml benzoil-kloridot, 2 óra hosszat 25 °C-on keveijük, majd 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük, A reakcióelegyet vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgel 60-on diklór-metán és metanol 1002 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. 45%-os kitermeléssel olajat kapunk, Rp= 4,22 („b” rendszer).
Alkalmazási példa
107. példa
A találmány szerinti eljárással előállított ható12
-121
196 757 anyag famiakológiai hatását a következő módszerrel liatároztuk meg:
A lipoxigenáz-gátlás mértékét pollmorfmagvú pat- 5 kány leukocitákon a leukotrien B4 (LTB4) a vizsgált anyag és kalcium-ionofor anyag adagolása utáni felszabadulása alapján reverz fázisú HPLC segítségével Borgeat, P. és munkatársai (Proc. Nat. Acad. Sci.,
76, 2148—2152 /1979/) szerint határoztuk meg. A vegyületek in vivő aktivitását Young, J. M. és munka- 1 ( társai (J. of Investigative Dermatology, 82, 367—371 /1984/) szerinti egér fülgyulladás modell segítségével határoztuk meg.
A következő táblázat néhány, a találmány szerinti
eljárással előállított vegyület mutatott értékeit foglalja össze. fenti tesztekben 15
Példa Gátlás ICso (g/ml) Gyulladásgátlás 2mg/fül (%)
38. 1,4 xlO'7 75,0 20
39. 2,6 x 10'7 72,0
55.' 8,3 x 10'8 70,0
57. 2,3 x IO'7 86,1
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1: Eljárás (I) általános képletű helyettesített ben zil-szánnazékok előállítására - a képletben
R1 és R2 a benzolgyűrűn helyezkedik el, jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoport,
R3 jelentése (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol R® jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy (1—4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, R7 jelentése 2—8 szénatomos alkilcsoport, illetve a (c) általános képletben hidrogénatom, n értéke 3,4 vagy 5,
B jelentése egy, a kinolin vázhoz a 8-as, a benztiazolvázhoz a 7-es, és az izokinolinvázhoz az 5-ös helyzetben a heteroatomon keresztül kapcsolódó -CH2-X képletű csoport, ahol X jelentése -0-, -Svagy -NH-, az (e) képletű csoport izokinolincsoportot, a 4-es helyzetben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kinolin-, kinolin-N-oxid- vagy kinolin-2-on-csoportot vagy a 2-es helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített benztiazolilcsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű halogenidet, ahol R3 jelentése a fenti és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R2, X és az (e) képletű csoport jelentése a fenti, inért szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, majd kívánt esetben az acilcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben a hidroxil-csoportot alkilezzük vagy acilezzük és kívánt esetben N-oxidot állítunk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilcsoportot bázis segítségével hasítjuk le.
3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol B, R*, R2, R3 és A jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU864699A 1985-11-16 1986-11-14 Process for production of benzil-derivatives and medical compositions containing them HU196757B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3540743 1985-11-16
DE19863617183 DE3617183A1 (de) 1985-11-16 1986-05-22 Substituierte benzylether

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44512A HUT44512A (en) 1988-03-28
HU196757B true HU196757B (en) 1989-01-30

Family

ID=25837950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864699A HU196757B (en) 1985-11-16 1986-11-14 Process for production of benzil-derivatives and medical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5006534A (hu)
EP (1) EP0224086B1 (hu)
KR (1) KR870004961A (hu)
AU (1) AU590024B2 (hu)
DE (2) DE3617183A1 (hu)
DK (1) DK546186A (hu)
ES (1) ES2020919B3 (hu)
FI (1) FI864620A (hu)
HU (1) HU196757B (hu)
IL (1) IL80624A (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5078906A (en) * 1989-01-27 1992-01-07 Mine Safety Appliances Company Strong base reagent
IL93343A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Ici Plc Heterocyclic cycloalkanes
US5202326A (en) * 1989-02-28 1993-04-13 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic ethers
US5217977A (en) * 1989-02-28 1993-06-08 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic cycloalkanes
US5140047A (en) * 1991-05-03 1992-08-18 Smithkline Beecham Corporation Lipoxygenase inhibitors
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
GB9300894D0 (en) * 1992-02-07 1993-03-10 Zeneca Ltd Oxime derivatives
EP0555067A1 (en) * 1992-02-07 1993-08-11 Zeneca Limited Hydroxylamine derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
FR2689889B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation.
CA2094465A1 (en) * 1992-04-23 1993-10-24 Pierre Andre Raymond Bruneau Cycloalkane derivatives
CA2095005A1 (en) * 1992-05-12 1993-11-13 Philip Neil Edwards Hydroxylamine derivatives
CA2095006A1 (en) * 1992-05-12 1993-11-13 Philip Neil Edwards Oxime derivatives
WO1994022846A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
US5410054A (en) * 1993-07-20 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ES2218554T3 (es) * 1994-10-27 2004-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piridopirimidonas, quinolinas y n-heterociclos condensados que son antagonistas de bradiquinina.
US6130217A (en) * 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AUPN952696A0 (en) * 1996-04-29 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
FR2751650B1 (fr) * 1996-07-24 1998-10-09 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2756562B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2790260B1 (fr) 1999-02-26 2001-05-04 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2455858A1 (de) * 1973-12-06 1975-06-12 Sandoz Ag Neue acyl-substituierte benzyl- und dibenzylaether und verfahren zu deren herstellung
AU541697B2 (en) * 1979-11-19 1985-01-17 Ici Australia Limited Quinoline derivatives
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US4794188A (en) * 1982-12-01 1988-12-27 Usv Pharmaceutical Corporation Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
JPS59210021A (ja) * 1983-05-12 1984-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd リポキシゲナ−ゼ代謝産物に起因する疾患の予防治療剤
DE3337044A1 (de) * 1983-10-12 1985-04-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenoxyfettsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwachstums
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US4625034A (en) * 1985-02-04 1986-11-25 Usv Pharmaceutical Corp. 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
ES2020919B3 (es) 1991-10-16
EP0224086B1 (de) 1990-10-24
FI864620A0 (fi) 1986-11-13
DE3675161D1 (de) 1990-11-29
EP0224086A2 (de) 1987-06-03
US5006534A (en) 1991-04-09
DK546186A (da) 1987-05-17
DK546186D0 (da) 1986-11-14
HUT44512A (en) 1988-03-28
DE3617183A1 (de) 1987-05-27
FI864620A (fi) 1987-05-17
EP0224086A3 (en) 1988-10-19
KR870004961A (ko) 1987-06-02
AU6537586A (en) 1987-05-21
IL80624A0 (en) 1987-02-27
IL80624A (en) 1990-12-23
AU590024B2 (en) 1989-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196757B (en) Process for production of benzil-derivatives and medical compositions containing them
US5273986A (en) Cycloalkylthiazoles
US4929626A (en) α-substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acids and esters and lipoxygenase inhibition therewith
US4760064A (en) Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
US4661596A (en) Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
JP2853227B2 (ja) ７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法
JPS6118747A (ja) （アシルオキシアルキル）カルボネート誘導体及びその製造方法
US5091392A (en) Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments
US5041453A (en) Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
US4672066A (en) Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
US5118700A (en) Indole derivatives and compositions for their use in medicaments
US5126354A (en) Leukotriene synthesis-inhibiting disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
US5179106A (en) Substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy) benzyl-sulphonylurea leukotriene synthesis inhibitors
HUT67037A (en) 2-substituted quinolines, process for production them and the pharmaceutical compositions comprising them
US5283252A (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives
JPS6338026B2 (hu)
EP0074170A1 (en) Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS628117B2 (hu)
US4754043A (en) Oxazole and thiazole naphthalenes as antiallergic agents
US5045547A (en) Leukotriene-inhibiting substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-N,N'-sulphonylureas and use thereas
Kees et al. Synthesis and antiallergic activity of a novel series of 5-lipoxygenase inhibitors
CZ263992A3 (en) Substituted mandelic acid derivatives, process of their preparation and their use in medicaments
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
KR100497896B1 (ko) 플라본유도체및이를함유하는의약

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision