HU196755B - Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196755B
HU196755B HU863948A HU394886A HU196755B HU 196755 B HU196755 B HU 196755B HU 863948 A HU863948 A HU 863948A HU 394886 A HU394886 A HU 394886A HU 196755 B HU196755 B HU 196755B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methoxycarbonyl
substituted
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU863948A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45498A (en
Inventor
Geza Szilagyi
Eva Bozo
Tivadarne Lang
Gyula Horvath
Jozsef Borsy
Laszlo Czollner
Laszlo Jaszlits
Istvan Elekes
Csokas Gyoengyi Nagyne
Gyoergy Rabloczky
Andras Varro
Gyorgy Cseh
Ilona Bodi
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Priority to HU863948A priority Critical patent/HU196755B/hu
Priority to US07/097,111 priority patent/US4829076A/en
Priority to EP87113539A priority patent/EP0260675A1/de
Priority to DD87307005A priority patent/DD271516A5/de
Priority to JP62229970A priority patent/JPS63119464A/ja
Publication of HUT45498A publication Critical patent/HUT45498A/hu
Publication of HU196755B publication Critical patent/HU196755B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új helyettesített dihidropiridin-származékok — ahol
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése 2-10 szénatomos alkanoil- vagy 3—5 szénatomos cikloalkanoil-csoport, adott esetben nitro-csoporttal helyettesített cinnamoil-csoport, helyettesítetlen vagy halogénatommal, egy vagy több
1— 4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-, alkíltjo-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal, trifluor-metil-, nitro- vagy amino-csoporttal helyettesített benzoil-csoport, fenil-acetil-, furoil-, nikotinod-, izonikotinod-, trifluoracetd-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1—4 szénatomosjalkil-szulfonil-, adott esetben nitro-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkdcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-csoport,
R3 jelentése ciano- vagy 2—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport,
R4 jelentése 1—4 szénatomos alkd-, 2—4 szénatomos alkoxi-alkd- vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-csoport és
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkdcsoport, valamint savaddiciós sóik előállítására.
Ismert, hogy egyes szubsztituált 1,4-ddtidropiridin-származékok farmakológiailag hasznosítható sajátságokkal rendelkeznek.
így a dihidropiridin molekula 4-es szénatomján nitrofenil- vagy klórfend-csoporttal helyettesített 1,4-dihidropiridinek, mint kálcium-antagonisták ismertek az irodalomban és vérnyomáscsökkentőként kerültek klinikai alkalmazásra (lásd pl.: Drugs of the Future 10, 923 /1985/). Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított új (I) általános képletű vegyületek — amelyek az ismert vegyületektől eltérően a dihidropiridin-gyűrű 4-es szénatomján savamid-csoporttal helyettesített fendgyűrűt tartalmaznak — különösen értékes, és az ismert vegyületekénél előnyösebb farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R' jelentése hidrogénatom, R2 jelentésé
2— 10 szénatomos alkanod-, pl. acetd- vagy kapriloil -csoport, vagy 3—5 szénatomos cikloalkanoil-, pl ciklopropánkarbonil-csoport, R3 jelentése 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, pl. metoxikarbond- vagy etoxikarbond-csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkd-, pl. metd- vagy etd-csoport és Rs jelentése met de söpört.
A találmány szerinti vegyületek másik előnyös csoportjába azon (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal, nitrorövidszénláncú alkd- (különösen metd- vagy etil-), egy vagy több rövidszénláncú alkoxi- (különösen metoxi-), metdtio-, metdszulfind-, metil-szulfonil-, trdfluor-metd- vagy amino-csoporttal helyettesített benzod-csoport, vagy fúrod-, nikotinod- vagy izonikotinoil-csoport, R3 jelentése ciano- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil- (különösen metoxi-karbond-, etoxi-karbonil-, η-propoxi-karbond-, izopropoxi-karbonil- vagy terc.-butoxi-karbonil) csoport, R4 jelentése metd-, etil-, ciklohexd- vagy 2-metoxi-etd-csoport, Rs jelentése pedig metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése trifluor-acetil-csoport, R3 jelentése ciano- vagy metoxikarbonil-csoport, R4 jelentése metd-, etil-, cildohexil- vagy 2-metoxietd-csoport, R5 jelentése pedig metdesoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R3, R3, R’ és R5 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R2 jelentése a fenti, X pedig valamely, az R2 bevitelére alkalmas kdépő csoport, reagáltatunk, és kívánt esetben azon (I) képletű vegyületet, melyben R1, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, R2 pedig nitro-csoporttal helyettesített benzod-csoport, ismert módon redukálunk, majd kívánt esetben a fenti módokon kapott (I) képletű bázist savaddiciós sóvá alakítjuk.
Az X „kilépő csoporton” az irodalomban elfogadott meghatározás értelmében (lásd például: T. A. Geissman: Principles of Organic Chemistry, 3. kiadás, kiadó W. H. Freeman, London 1968) olyan csoportot értünk, amely nukleofil ágens hatására viszonylag könnyen kdiasad. Ilyen csoportok a halogénatomok, elsősorban a klór-, bróm- és jódatom, valamint acetoxi- vagy triíluoracetoxi-csoport. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során különösen a klóratom előnyös.
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyület valamely szerves oldószerrel, előnyösen dioxánnal vagy benzollal készített oldatához 0—30 °C-on, előnyösen 5—15 °C-on, adott esetben 1,1-2,0 mól szerves bázis, például piridin jelenlétében 1,1— —3,5 mól (III) általános képletű vegyületet adunk, majd a reakcióelegyet 1-20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vízbe öntjük, az elegy pH-ját savval semlegesre állítjuk be, és a kivált csapadékot szűrjük, majd kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. Átkristályosításhoz előnyösen rövidszénláncú alkoholt, például etanolt használunk.
A (III) általános képletű vegyületként előnyösen alkalmazhatunk savkloridot, savanhidridet, dialkil-pirokarbonátot vagy klórhangyasavésztereket.
Azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentésében a benzoil-csoport helyettesítője nitro-csoport, kívánt esetben ismert módon amino-csoporttá redukálhatjuk. Előnyösen katalitikus hidrogéné zéssel, rövidszénláncú alkanolban szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson, katalizátorként csontszenes palládiumot alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárással előállított azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben bázisos nitrogéntartalmú csoport szerepel szervetlen vagy szerves savakkal, pl. sósav, maleinsav, fumársav, protikus oldószerben, pl. izopropanolban a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatók. A sóképzést ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist alkoholos szerves oldószerben oldjuk, és hozzáadagoljuk a megfelelő savat vagy a sav alkoholos szerves oldószenei készült oldatát. Az így kapott sóterméket szűréssel vagy az oldószer vákuumban való lepárlása útján elkülönítjük, s kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (II) általános képletű vegyületek részben ismertek az irodalomban (lásd például: J. Am, Chem.
196.755
Soc., 71, 4003 /1949/, 68 01, 482. sz. dél-afrikai szabadalmi leírás), részben a fentiek analógiájára állíthatók elő. 5
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhető anyagok.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati, nevezetesen kalcium-antagonista és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Jellemzőjük a terápiásán kedvező közvetlen értágító hatás, mely a koszorús ereken, az agyi ereken vagy a perifériás érterületen érvényesül, ezért alkalmazásuk mindenek előtt az agyi-, szív- és perifériás érbetegségek esetében ajánlott, amilyen a szívizom-ischemia, agyvérzés, agyi infarktus, időleges agyi vérellátási zavarok, arterio- -| g szklerózis, renális artériaszűkület és egyéb sztenotikus kórképek.
Az értágító hatáson kívül ezen vegyületek előnyös tulajdonsága, hogy szemben a béta-receptor bénítókkal nem szűkítik a hörgőket, tehát asztmában is alkalmazhatók. 20
Igen jelentős az a tulajdonságuk, hogy érfali-, illetve szívizom-védő (kardioprotektív) hatásuk van, ennélfogva destrukciós érfali megbetegedésekben, illetve angina pectoris kezelésében jól felhasználhatók. További előny a hasonló hatású ismert készítményekkel szemben, hogy nem rendelkeznek ne- 25 gatív inotróp mellékhatásokkal.
Az (I) általános képletű vegyületek a fentieken túlmenően uterus relaxáns hatással is rendelkeznek.
In vitro izolált patkány uteruson alacsony koncentrációban gátolják a PGF2aifa uterus összehúzó hatását.
Uterus relaxáns hatás vizsgálata ín vitro izolált patkány uterus készítményen
A vizsgálatot Gaddum és Hammeed módszere sze- cg rint végeztük (Brit. J. Pharmacol. 9, 240 /1954/). Meghatároztuk a vizsgált vegyületek 10'6 M koncentrációban kifejtett gátló hatását a PGF 2alfavall<’va1' tott uterus kontrakcióra. Referensként a Nitedipin-t (2,6-dimetil-4-/2-nitro-fenil/-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metilészter) alkalmaztuk. Eredményeinket 40 az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
A (I) általános képletű vegyületek PGF2alfa 8attó hatása
Vegyület példa száma Vizsgált vegyület koncentrációja M PGF2alfaáltal okozottkontrakció gátlása %
8. 10’6 96,7
9. IO'6 943
10. 10'6 94,0
11. 10’6 77,8
12. 10’6 833
34. IO* 98,0
42. 10’6 88,0
Nifedipin 10’6 95,0
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását in vivő kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg:
Hipotenzív hatás mérése altatott macskán mg/kg ip. adagolt, pentobarbital-nátriummal altatott macskák légcsövébe tubust helyeztünk, a spontán légzés biztosítása mellett. Az állat egyik oldalán a combartériát és a combvénát kipreparáltuk és mindkettőbe polietilén kanült vezettünk. A vénás kanülön át adagoltuk a vegetatív tesztanyagokat (adrenalin, isoproterenol). Az artériás kanült egy Statham P 23 Db nyomásjel-átalakítóval és elektromanométerrel kötöttük össze, és így mértük a nagyvérköri artériás vérnyomást. A szívfrekvenciát a pulzushullám által vezérelt kardiotachométerrel határoztuk meg. A vizsgálati anyagot a duodenumba kötött szondán át adtuk különböző dózisokban. Vegyületeink hatékonyságát a 2. táblázatban mutatjuk be. .
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek hipotenzív hatása altatott normotenzív macskán 1 mg/kg i.d. dózisban
A példa sorszáma 0 Min. 5 Min. Artériás középnyomás (Hgmm) 120 Min.
15 Min. 30 Min. 60 Min.
6. 120 115 85 65 70 75
7. 145 115 60 50 60 85
9. 135 125 85 . 65 75 102
10. 140 60 70 80 85 1 —
11. 152 147 130 125 120 132
12. 145 115 92 90 97 145
14. 165 150 75 85 95 110
15. 103 90 65 65 73 90
18. 120 75 00 100 100 —
20. 160 140 00 105 105 120
21. 140 90 95 100 110 110
22. 125 120 110 105 85 85
28. 142 137 105 97 100 115
34. 135 90 60 75 90 105
37. 155 150 100 100 100 135
41. 100 90 80 85 100 —
96.755
A vérnyomáscsökkentő (antihipertenzív) hatás mérése genetikusán magasvémyomású éber patkányokban (ún, ,,SH” patkányokban)
Az SH-patkányok (Wistar-Okamoto) szisztolás vérnyomását farok mandzsetta módszerrel, indirekt úton mértük (Arzn. Forsch. 6, 222 /1956/). Megállapítottuk az állatok vérnyomását a kezelés előtt és azt követően a vizsgálati vegyületet orálisan (szondán át) juttattuk az. állatok szervezetébe. A 3. táblázatban bemutatjuk néhány találmány szerinti vegyület hatását. Referensként a Nifedipint alkalmaztuk.
A vérnyomáscsökkentő hatás mérése renális hipertóniás patkányokon (ún. „RH” patkányokon)
CFY, 120-150 g súlyú, hím patkányokat Grollman módszere szerint műtöttük (Proc. Soc. Exptl.
Bioi. Med. 57, 102 /1944/). A műtét után 5—6 héttel érte el a patkányok szisztolés vérnyomása a 180— -200 Hgmm-t. A vizsgált vegyületet orálisan adagoltuk. Mérési eredményeinket a 4. táblázatban fop.hl tűk össze. Referensként a Nifedipint alkalmaztuk * θ Antihipertenzív hatás mérése DOCA-val kiváltott hipertenzióban ún. „DH” patkányon
A mérést Cumming módszere szerint végeztük (J. Pharm. Exp, Ther. 161,88 /1968/).
Mérési eredményeinket az 5. táblázatban összegezzük.
3, táblázat
Az (I) általános képletű vegyületet antihipertenzív hatása éber „SH” patkányon
A példa sorszáma Dózis (mg/kg) p.o. Szisztolés vérnyomás Hgmm-ben és vémyomáscsökkenés %-ban
Oh % 2h % 5h % 24 h %
7. 5 206 100 175,2 - 15 157,6 -24 217,6 * 5
10 226 100 1()4,0 -28 164,0 -28 230,0 * 1
9. 10 190 100 166,6 - 13 166,6 - 13 192,0 * 1
11. 10 187,6 100 140 -26 157,8 - 16 178,8 -5
12. 10 190 100 164 - 14 166,0 - 13 190,8 0
14, 10 198 100 165 - 17 164,5 -17 206,8 *4
15. 2,5 203,8 100 141,4 -31 139,2 -32 193,8 -5
18. 10 200 100 179,2 - 11 178 - 11 192,6 —4
21. 10 193,6 100 175,2 - 10 167,8 - 14 201,4 + 4
22, 2,5 193,9 100 142,2 -27 144,0 -26 191,4 —2
28. 10 194 100 174,8 -10 163,5 - 16 202,4 *4
34. 10 224 100 170,0 -25 182,0 - 19 216,0 -4
36. 10 212 100 172,8 - 19 172,4 - 19 222,0 *4
Nifedipin 5 219,7 100 167,3 -24 181,0 - 18 210,0 -8
10 218,2 100 139,2 -37 147,1 —33 198,5 - -10
4. táblázat
Antihipertenzív hatás mérése éber „RH”-patkányon
A példa sorszáma Dózis (mg/kg) p.o. szisztolés vérnyomás Hgmm-ben és vémyomáscsökkenés %-ban
Oh % 2h ' % 5h % 24 h %
7. 5 206,6 100 177,7 -15 188,6 -13 213,3 *3
10 198,8 100 38,8 -31 150,0 -25 212,2 *6
34. 10 198,0 100 141,0 -28 167,0 - 14 199,0 0
Nifedipin 5 173,5 100 141,0 -19 147,5 -15 173,5 0
10 195,7 100 163,3 -31 131,1 -34 194,6 - -1
196.755
5. láblázat
Antihipertenzív hatás mérése éber, DOCA-hipertóniás patkányon
A'példa sorszáma Dózis . (mg/kg) p.o. szisztolés vérnyomás Hgmm-ben és vérnyomáscsökkenés %-ban
Oh % 2h % 5h % 24 h %
7. 5 176,8 100 135,7 24 149,4 16 180,8 *2
10 176,2 100 126,7 -28 147,5 - 17 177,5 0
34, 5 192,0 100 150,0 -22 163,0 - 16 193,0 0
10 189,0 100 146,0 -23 134,0 -30 186,0 - -2
Amint a 2—5. táblázat adataiból látható az (I) ál- 20 talános képletű vegyületek szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek intraduodenális és orális adásmód mellett.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kalciumantagonista hatását in vitro kísérletekben az alábbi módszerrel állapítottuk meg: *5
Kalciumantagonista hatás mérése izolált érpreparátumon
M. Fiol de Cuneo és munkatársai módszere szerint ™ (Arch. Int. Pharmacodyn 263, 28 /1983/).
A véna portáét lefejezett hím patkányokból (300— —250 g) nyertük, A hosszirányban felvágott véna darabot fiziológiás sóoldattal töltött szerv kamrában (10 ml) függesztettük fel, 1 g nyugalmi tenziót alkalmazva. Felső végét HS1 erőátviteli transducerhez 35 kötöttük, az izometrikus kontrakciókat Beckmann-grapon regisztráltuk. Ca-tnentes Krebs-Ringer bikarbónát (KRB) oldatban végzett kiindulási egyensúlyi állapot elérése után az ér darabot 10 percre Ca-mentes, mM KCl-ot tartalmazó KRB depolarizációs oldatba helyeztük. Kumulatív kontrakciós válaszok mégha- 40 tarozására CaCl2-ot adtunk az elegyhez 2,5, ill 5,0 mM-os végkoncentrációval. Mindegyik közeget karbogén gázzal oxigéneztük, hőmérsékletét, illetve pH-ját 37 C-on, ill. 7,4-en tartottuk.
A vizsgálandó anyag kontrakcióra gyakorolt hatását úgy mértük, hogy az. érdarabokat 10 percig inkubáltuk a depolarizáló oldatban Ca hozzáadása előtt és után. Minden egyes ér darabnál a vizsgálandó anyag egyetlen koncentrációját alkalmaztuk. Minden egyes kísérletben 100%-osnak vettük a kontroll Ca görbék maximális kontrakciós válaszát. A vizsgálandó gg anyag hozzáadása után mért kontrakciókat ennek százalékában fejeztük ki. Azt a koncentrációt, mely 50%-os gátlást okoz (IC50, M) a uózis-hatás görbéből becsültük meg, mégpedig úgy, hogy a százalékos kontrakciógátlást a vizsgálandó anyag koncentrációjának függvényében ábrázoltuk. Referensként a 55 Nifedipint alkalmaztuk. Eredményeinket a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat
Kalcium-antagonista hatás vizsgálata
A példa sorszáma ICjo.M
7. 5 x lO’1®
15. 3 χ 10-10
34. 2,5 x 10’’
Nifedipin 2x 10’10
A hatástani kísérletek eredményei alapján a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a kórosan magas vérnyomás kezelésére. Előnyös sajátságuk, hogy a szívfrekvenciát nem fokozzák, nem fejtenek ki központi idegrendszeri hatásokat, továbbá jó enteriális felszívódással rendelkeznek, melynek alapján jó biológiai hasznosíthatóság várható. Toxicitásuk általában csekély, így terápiás indexük kedvező. Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja általában 0,05 mg/testsúly-kg-tól 2,0 mg/testsúly-kg-ig, előnyösen 0,1 mg/testsúly-kg-tól 0,5 mg/testsúlykg-ig tetjed, amelyet adott esetben naponta több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk.
Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerüiti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészítésben általában alkalmazott nem-toxikus, közömbös, szilárd vagy folyékony vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeveijük. Vivőanyagként például víz, zselatin, laktóz, keményítő, pektin, magnéziumsztearát, sztearinsav, talkum és növényi olajok alkalmazhatók. Segédanyagokként például tartósító- és nedvesítőszerek (felületaktív anyagok), valamint emulgeáió, illetve diszpergálószerek, pufferoló és ízesítő anyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagok - a fenti vivőés segédanyagok segítségével — a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógyszerformákká (így tablettává, kapszulává, pirulává, végbélkúppá) vagy folyékony gyógyszerformákká (így vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká, szirupokká, valamint befecskendezésre alkalmas oldatokká) alakíthatók.
196.755
A találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.
1. példa
4-(2-Acetamido-fenil)-2,6-dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin
315 mg (1 mmól) 4-(2-Amino-fenil)-2,6-dimetil-3.5-bisz(metoxi-karboni))-1.4-dihidropiridin (J. Am.
Chem. Soc., 71, 4003 /1949/), 1 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük be 20 perc alatt 0-10 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 40 percen át e hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, végül 10 ml 4%-og vizes sósavba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 350 mg (97,5%), op.: 284-5 °C (etanolból).
Az 1. példában leírt módszer szerint állítottuk elő az alábbi 7, táblázatban felsorolt vegyületeket.
7. táblázat
Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R’ jelentése hidrogénatom és R3 jelentése metilcsoport
Példa számi R2 1 R3 R4 savamid hozam Op. °C
pozíció %
2. acetil metoxikarbonil metil 3 86,5 232-3
3. 4-klór-benzoil metoxikarbonil metil 3 76 250-2
4. 4-nitro-benzoil metoxikarbonil metil 3 57 272-4
5. 4-metil-benzoil metoxikarbonil metil 3 69 210-1
6. 4-klór-benzoil metoxikarbonil metil 2 45 278-80
7. 4-nitro-benzofl metoxikarbonil metil 2 70 261-2
8. 2-nitro-benzoil metoxikarbonil metil 2 52 268-70
9. cinnamoil metoxikarbonil metil 2 41 144-6
10. furoil metoxikarbonil metil 2 32 283-5
11. 4-nitro-cinnamoil metoxikarbonil metil 2 38 248-50
12. benzoil metoxikarbonil metil 2 38 257-9
13. 3-nitro-benzoil metoxikarbonil metil 2 40 281-3
14. 4-metoxi-benzoil metoxikarbonil metil 2 32 235-6
15. 4-metil-benzoil metoxikarbonil metil 2 81 222-3
16. 3,4-dimetoxl-benzoil metoxikarbonil metil 2 25 252-3
17. 3,4,5-trimetoxi- -benzoil metoxikarbonil metil 2 31 247-8
18. kapriloil metoxikarbonil metil 2 45 99-100
19. ciklopropán- -karbonil metoxikarbonil metil 2 67 224-6
20. 3-metil-benzoil metoxikarbonil metil 2 44 236-7
21. 2-metil-benzoil metoxikarbonil metil 2 59 231-2
22. 4-etil-benzoil metoxikarbonil metil 2 31 222-3
23. fenil-acetil metoxikarbonil metil 2 52 240-1
24. nikotinon metoxikarbonil metil 2 75 238-40
25. izonikotinoil metoxikarbonil metil 2 45 241-2
26. 3-trifluormetil- -benzoil metoxikarbonil metil 2 33 215-6
27. 4-metilszulfonll- -benzoil metoxikarbonil metil 2 32 228-30
28. 4-nitro-benzoil metoxikarbonil 2-metoxi-
-etil 2 33 128-30
29. 4-nitro-benzoil metoxikarbonil cfldo-
hexil 2 36 208-10
30. 2-metiltio-benzoil metoxikarbonil metil 2 80 255-6
31. 2-metilszulfinil- -benzoil metoxikarbonil metil 2 17 306-8
32. 4-metil-benzoil terc-butoxi- -karbonil metil 2 37 261-3
33. 4-metil-propil- -benzoil metoxikarbonil metil 2 41 207-9
34. 4-izopropil-benzoil metoxikarbonil metil 2 61 231-2
35. 4-izobutil-benzoil metoxikarbonil metil 2 55 203-4
36. példa
2,6-Dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-4-/3-(trif]uor-acetamido)-fenil/-l,4-dihidropiridin
630 mg (2 mmól) 4-(3-amino-fenil)-2,6-dimetil· 3,5-bisz(metoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridin, 420 mg (4 mmól) trifluor-ecetsavanhidrid és 0,18 g (23 mmól) piridin elegyét 5 és 10 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd 25 perc alatt 2,3 ml piridint csepegtetünk be. A keverést 24 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A feldolgozásnál az 1. példa szerint járunk el. Hozam: 285 mg (35%), op.: 231-2 C (etanol).
A 36. példa szerint eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
37. példa.
2,6-Dimetil-3,5-bisz(metoxi-karboníl )-4-/2 -(trifluor-acetamido)-fenil/-l,4-dihidropiridin.
Hozam: 76%, op.: 239—40 °C.
38. példa
2.6- Dimetil-3,5 -bisz(etoxi-karbonil)-4-/2-trifluor-acetamido)-fenil/-1,4-dihidropiridin
Hozam: 37%, op.: 214-5 dC.
39. példa
2.6- Dimetil-3 -{me toxi-karbonil)-5 -/(2-meto xi-etoxi} -karbonil/-4-/2-(trifluor-acetamido)-fenil/-l,4-dihidropiridin
Hozam: 19%, op.: 74-5 °C.
40. példa
2,6-Dimetil-3-(izopropoxi-karbonil)-5-(metoxi-karboniI-4-/2-(trifluor-acetamido)-fenil/-l,4-dihidropiridín
Hozam: 50%, op.: 207-8 °C.
41. példa
2.6- Dimetil-4-/2-(etoxi-karbonil)-amino-fenil/-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridm
500 mg 4-(3-amino-fenil)-2,6-dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonil)· 1,4-dihidropiridin, 5 ml diklórmetán és 500 mg dietilprirokarbonát elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd másnapig állni hagyjuk, végül vákuumban szárazra pároljuk. Hozam: 450 mg (73%), op.: 183-5 °C. (etanolból).
A 41. példa szerint állítottuk elő az alábbi vegyületet:
• 42. példa
2.6- Dimetil-4-/2-(etoxi-karbonil)-amino-fenil/-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-1,4 -dihidro piridin
Hozam: 32%, op.: 182-3 °C.
43. példa
2.6- Dimetil-4-/3 -(metánszulfonamido)-fenil/-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiiidin
1,14 g (3,6 mmól) 4-(3-amino-fenil)-2,6-dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonilJ-l ,4-dihidropiridin és 4 ml piridin elegy éhez 5 °C-on keverés közben 0,7 g (6,14 mM) metánszulfokloridot csepegtetünk be 30 perc alatt, majd 24 órán át szobahőfokon kevertetjük az elegyet. Ezután 4%-os vizes sósavoldatba öntjük, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és alkohollal felforraljuk. Hozam: 1,2 g (86%), op.: 225-6 °C.
A 40. példa szerint eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:.
44. példa
2.6- Dimetil-4-/2-(metánszulfonamido)-fenil/-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin
Hozam: 43%, op.: 224-5 °C.
45. példa
2.6- Diinetil-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-4-/2-(4-nitro-benzolszulfonamido)-fenil/-l 4-dihidropiridin
Hozam: 35%, op.: 203—4 C.
46. példa
2.6- Dimetil-4-/2-(4-metil-benzolszuIfonamido)-fenil/-3,5-bísz(metoxi-karbonil)-l ,4-dihidropiridin
Hozam: 66%, op.: 167-9 °C.
47. példa
2.6- Dimetil-4-/2-(benzoIszulfonanüdo)-fenil/-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin
Hozam: 12%, op.: 209-211 °C.
48. példa
2.6- Dimetü-3-(metoxi-karboni])-5-ciano-4-/2-(4-nitro-benzamido}fenil/-l,4-dihidropiridin
0,85 g (3 mmól) 5-ciano-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)4-(2-amino-fenil)-l,4-dihjdropiridint 8,5 ml absz. dioxánban oldunk, majd hozzáadunk 0,4 ml (5 mmól) piridint. Az oldatot 15 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük a 0,6 g (3,3 mmól) 4-nitro-benzoil-klorid 4 ml absz. dioxáruial készült oldatát. Ezután szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet 15 órán át, majd vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, majd dimetilszulfoxid-etanol elegyéből átkristályosítjuk.
Hozam: 0,85 g (66%), op.: 274-7 °C.
A kiindulási 5-ciano-2,6-dinietil-3-(metoxi-karbonil)-4-(2-amino-fenil)-l,4-dihidropiridin-t az alábbi módon állíthatjuk elő:
0,8 g (2,5 mmól) 5-ciano-2,6-dimetil-3-(metoxi-karbonil)-4-(2-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridint (Ger, Offen. 2.658.804) 80 ml metanolban 0,4 g csontszenes palládium jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, forró metanollal mossuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot etanolból kristályosítjuk. Hozam: 0,6 g (83%), op.: 207-10 °C.
196.755
A 48. példa szerint eljárva állítottuk elő az alábbi 8. táblázatban felsorolt vegyületeket
8. táblázat
Azon (í) általános képletű vegyületek, amelyekben R* jelentése hidrogénatom és R~ jelentése metilcsoport
példa számi R2 1 R3 R4 savamid hozam Op. °C
pozíció %
49. 4-klór-benzoil ciano metil 3 88 252—4
50. 4-nitro-benzoil ciano metil 3 65 278-80
51. 4-nitro-benzoil ciano etil 3 67 271-3
52. 4-metoxi-benzoil ciano metil 2 37 129-31
53. 4-metoxi-benzoil ciano metil 3 40 226-8
54. 4-metil-benzoil ciano metil 2 71 244-6
55. 4-tnetil-benzoil ciano metil 3 78 233-5
A 33. példa szerint eljárva állítottuk elő
56. trifluor-acetil ciano metil 3 75 229-31
57. trifluor-acetil ciano éti': 3 76 226-8
58. példa
4-/2-(4-Amino-benzamido)-fenil/-2,6-dimctil-3,5 -bisz(metoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin
2,8 g (60 mmól) a 4. példa szerint nyert 4-/2-(4-nitro-benzamido)-fenil/-2,6-dimetil-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-l,4-dihidropiridinből kiindulva 100 ml vízmentes metanolban 1,8 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében az elegyet 2 órán át hidrogénezzük. A reakció lejátszódását követően a katalizátort kiszűrjük, háromszor 25 ml meleg acetonnal, majd ugyanannyi meleg acetonitrillel mossuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot háromszor 2 ml vízzel eldörzsöljük. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
Hozam: 2,4 g (91,5%), op.: 266—7 °C.
Hidroklorid-só: op.: 231—2 °C.
Gyógyszerkészítmények előállítása
59. példa
Tabletták előállítása
összetétel (1000 8
tablettára számítva)
2,6 -Di met íl-3,5 -bisz(metoxi-
-karbonil)-4 -/2-(tr ifi uor-acetamido)-
-fenil/-1,4-dihidropiridin 10
Laktóz 185
Mikrokristályos cellulóz 25
Talkum 5
Kukoricakeményítő 73
M agnézium-sztearát 2
összesen 300
A fenti komponenseket összekeverjük, homogenizáljuk, majd olyan tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
60. példa
Injekciós készítmény előállítása összetétel (2 liter g injekciós oldatra számítva)
2,6-DimetiI-3,5-bisz(metoxi-karbonil)-4-/2-(trifluor-acetamido)-fenil/-l,4-dihidropiridin 2
Nátriuin-klorid 20
Injekciós célra alkalmas desztillált víz, amely 2000 ml oldathoz szükséges

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    40 1 · Eljárás az (I) általános képletű új helyettesített dihidropiridin-származékok — ahol
    R1 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése 2—10 szénatomos alkanoil- vagy 3—5 szénatomos cikloalkanoil-csoport, adott esetben nitro-csoporttal helyettesített cinnamoil-csoport, helyet45 tesítetlen vagy halogénatommal, egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-, alkil’io-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttal, trifluormetil-, nitro- vagy amino-csoporttal helyettesített benzoil-csoport, fenil-acetil-, furil-, nikotinoil-, gg izonikotinoil-, trifluoracetil-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-, adott esetben nitro-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-csoport,
    R3 jelentése ciano- vagy 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport,
    55 R4 jelentése 1 —4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkoxi-alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport és
    Rs jeleni :se 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű
    60 vegyületet — ahol R*. R2, R , R4 és Rs jel, tése a
    -8V
    196.755 fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése a fenti, X pedig valamely alkalmas kilépő csoport, előnyösen halogénatom — reagáltatunk, és kívánt esetben azon (I) képletű vegyületet, melyben Rl, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, R2 pedig nitro-csoporttal helyettesített benzoihcsoport, redukáljuk, majd kívánt esetben a fenti módokon kapott (I) képletű bázist savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás főként vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet ahol R1, R2, R3, R4 és Rs jelentése az 1. igénypont5 bán megadott — önmagában vagy egyéb gyógyászati hatékonyságú, de az (I) általános képletű vegyületekkel szinergizmust nem mutató vegyületekkel együtt, adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott oldó-, hígító-, töltő-, hordozó-, felületaktív és ízesítő anyagokkal kombinálva, a
    10 gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerré alakítunk,
HU863948A 1986-09-16 1986-09-16 Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them HU196755B (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU863948A HU196755B (en) 1986-09-16 1986-09-16 Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them
US07/097,111 US4829076A (en) 1986-09-16 1987-09-16 Novel dihydropyridines having calcium antagonistic and antihypertensive activity
EP87113539A EP0260675A1 (de) 1986-09-16 1987-09-16 4-[N-(Substituierte)-amino-phenyl]-substituierte 1,4-Di-(hydro)-pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD87307005A DD271516A5 (de) 1986-09-16 1987-09-16 Verfahren zur herstellung von neuen sunstituierten dihydropyridin-derivaten
JP62229970A JPS63119464A (ja) 1986-09-16 1987-09-16 新規置換ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法、およびその誘導体からなる薬剤、その製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU863948A HU196755B (en) 1986-09-16 1986-09-16 Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45498A HUT45498A (en) 1988-07-28
HU196755B true HU196755B (en) 1989-01-30

Family

ID=10966189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863948A HU196755B (en) 1986-09-16 1986-09-16 Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4829076A (hu)
EP (1) EP0260675A1 (hu)
JP (1) JPS63119464A (hu)
DD (1) DD271516A5 (hu)
HU (1) HU196755B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05230023A (ja) * 1990-10-05 1993-09-07 Teikoku Chem Ind Corp Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法と用途
US5635503A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives
US5668151A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
US5554621A (en) * 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US6001836A (en) * 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
US5889016A (en) * 1997-06-26 1999-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrimidone derivatives as NPY antagonists
US6541479B1 (en) * 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
CA2377698A1 (en) 1999-06-21 2000-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazine derivatives as npy antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
AU2001263021A1 (en) 2000-05-10 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine npy antagonists
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6596724B2 (en) 2000-07-07 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Oxadiazole and thiadiazole derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
WO2003026591A2 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Imperial College Innovations Ltd. Modification of feeding behavior
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
WO2005016885A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH COMBINED CALCIUM CHANNEL BLOCKER AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITIES FOR TREATMENT OF HEART DISEASE
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
TWI428346B (zh) * 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US20150296779A1 (en) * 2012-11-28 2015-10-22 Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek Substituted dihydropyridines for somatic embryogenesis in plants

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS56956A (en) * 1979-06-18 1981-01-08 Takao Maeda Heat-exchanging method for radiation energy
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
DE3526929A1 (de) * 1985-07-27 1987-02-05 Bayer Ag Indolochinolizinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
US4829076A (en) 1989-05-09
JPS63119464A (ja) 1988-05-24
DD271516A5 (de) 1989-09-06
EP0260675A1 (de) 1988-03-23
HUT45498A (en) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196755B (en) Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them
JP2657760B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
KR20080028870A (ko) Ｐ38 키나아제 억제제로서의 비시클릭 유도체
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
HU208111B (en) Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
JPH01186872A (ja) ３，６−ジヒドロ−１，５（２ｈ）−ピリミジンカルボン酸エステル類
HU195833B (en) Process for producing new pyridyl-carbonyl derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexites and pharmaceutics comprising such active ingredient
HU204523B (en) Process for producing 1,4-dihydro-pyridinesand pharmaceutical compositions containing them
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
HU191665B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
JPS60204785A (ja) フエニルイミダゾール変力剤
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
EP0207674B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
CA1328076C (en) Cerebral hyperkinemic composition containing a dihydropyridine derivative
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
HU195645B (en) Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US4824855A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH0676384B2 (ja) １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸
JP2816974B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
HU197304B (en) Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
JP2003502374A (ja) Ｎｐｙ拮抗薬としてのジヒドロピラジン誘導体
HU193746B (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628