DE3526929A1

DE3526929A1 - Indolochinolizinderivate

Info

Publication number: DE3526929A1
Application number: DE19853526929
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dipl Chem D Rosentreter; Friedel Dr Seuter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-07-27
Filing date: 1985-07-27
Publication date: 1987-02-05

Description

Die Erfindung betrifft neue Indolochinolizinderivate, Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Aus US 41 81 657 ist bekannt, daß 2-Amino-indolochinolizine zur Behandlung von Arrhythmie, Bluthochdruck und Angina pectoris verwendet werden. Ebenso ist aus US 39 62 258 bekannt, daß 2-Benzamido-indolo-chinolzine Antihistamin-Wirkung besitzen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolochinolizinderivate der allgemeinen Formel I in welcher,
R¹, R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Aralkoxy, Aralkylthio, Halogen, Hydroxy oder
für eine Gruppe steht,
wobei
R⁴, R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl stehen,
und
R² für Alkyl steht
und ihre Salze.

Die erfindungsgemäßen Stoffe haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Stoffe zeigen überraschenderweise eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung.

Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenwasserstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist der Niederalkylrest mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Besonders bevorzugt ist ein Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und Isooctenyl genannt.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopentan- und der Cylohexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstofffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio, Isooctylthio genannt.

Halogenalkyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Halogenatomen, bevorzugt mit einem oder mehreren Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen. Bevorzugt ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen. Besonders bevorzugt ist Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und mit bis zu fünf Fluoratomen oder mit bis zu drei Chloratomen. Beispielsweise seien genannt: Fluormethyl, Chlorethyl, Brommethyl, Fluorethyl, Chlorethyl, Bromethyl, Fluorpropyl, Chlorpropyl, Brompropyl, Fluorbutyl, Chlorbutyl, Brombutyl, Fluorisopropyl, Chlorisoprpyl, Bromisopropyl, Fluorisobutyl, Chlorisobutyl, Bromisobutyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Difluroethyl, Dichlorethyl, Trifluorethyl und Trichlorethyl. Ganz besonders bevorzugt sind Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluormethyl und Chlormethyl.

Halogenalkoxy steht im allgemeinen für über ein Sauerstoffatom gebundenes geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Halogenatomen, bevorzugt mit einem oder mehreren Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen. Bevorzugt ist Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einem oder mehreren Fluor- und/oder Chloratomen. Besonders bevorzugt ist Halogenalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und mit bis zu fünf Fluoratomen oder mit bis zu drei Chloratomen. Beispielsweise seien genannt: Fluormethoxy, Chlormethoxy, Fluorethoxy, Chlorethoxy, Bromethoxy, Fluorpropoxy, Chlorpropoxy, Brompropoxy, Fluorbutoxy, Chlorbutoxy, Brombutoxy, Fluorisopropoxy, Chlorisopropoxy, Bromisopropoxy, Difluormethoxy, Dichlormethoxy, Trifluormethoxy, Trichlormethoxy, Difluorethoxy, Dichlorethoxy, Trifluorethoxy, Trichlorethoxy. Ganz besonders bevorzugt sind Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluormethoxy und Chlormethoxy.

Halogenalkylthio steht im allgemeinen für über ein Schwefelatom gebundenes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Halogenatomen, bevorzugt mit einem oder mehreren Fluor-, Chlor- und/oder Bromatomen. Bevorzugt ist Halogenalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und mit einem oder mehreren Fluor- oder Chloratomen. Besonders bevorzugt ist Halogenalkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und mit bis zu fünf Fluoratomen oder mit bis zu drei Chloratomen. Beispielsweise seien genannt: Fluormethylthio, Chlormethylthio, Brommethylthio, Fluorethylthio, Chlorethylthio, Bromethylthio, Fluorpropylthio, Chlorpropylthio, Brompropylthio, Fluorbutylthio, Chlorbutylthio, Brombutylthio, Fluorisopropylthio, Chlorisopropylthio, Bromisopropylthio, Fluorisobutylthio, Chlorisobutylthio, Bromisobutylthio, Difluormethylthio, Dichlormethylthio, Trifluormethylthio, Difluorethylthio, Dichlorethylthio, Trifluorethylthio, Trichlorethylthio. Ganz besonders bevorzugt sind Trifluormethylthio, Difluormethylthio, Fluormethylthio und Chlormethylthio.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Diphenyl.

Aralkyl steht im allgemeinen für über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzug werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.

Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.

Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Bespielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.

Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl.

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor oder Brom. Besonder bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.

Die erfindungsgemäßen Indolochinolizinderivate können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Indolochinolizine sind bevorzugt Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Phosphate oder Hydrogenphosphate oder mit organischen Säuren wie beispielsweise Formiate, Acetate, Benzoate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Citrate oder Lactate.

Es werden Indolochinolizinderivae der Formel I bevorzugt, bei denen
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogenniederalkyl, Halogenniederalkoxy, Halogenniederalkylthio, Benzyloxy, Benzylthio, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder die Gruppe in der
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl, Benzoyl oder Acetyl stehen,
bedeuten, und
R² Niederalkyl bedeutet.

Insbesondere bevorzugt werden Indolochinolizinderivate der Formel I, bei denen
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy oder die Gruppe in der
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl oder Acetyl stehen,
bedeuten, und
R² Methyl oder Ethyl bedeutet.

Beispielhaft seien folgende Indolochinolizine genannt:
1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo[2,3-a]chinolizin- 1,3-dicarbonsäuredimethylester.
1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo[2,3-a]chinolizin- 1,3-dicarbonsäuredimethylester.
1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo[2,3-a]chinolizin- 1,3-dicarbonsäuredimethylester.
1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo[2,3-a]chinolizin- 1,3-dicarbonsäurediethylester.
1-r,2-c,6,7,12,12bt-Hexahydro-2-(3-methylphenyl)indolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-(3-methylphenyl)indolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(4-Chlorphenyl)-1-r,2-c,6,7,12,12b-t-hexahydroindolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(4-Chlorphenyl)-1-r,2-c,6,7,12,12b-t-hexahydroindolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(2-Chlorphenyl)-1-r,2-c,6,7,12,12b-t-hexahydroindolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(3-Chlorphenyl)-1-r,2-c,6,7,12,12b-t-hexahydroindolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(2-Chlorphenyl)-1-r,2-c,6,7,12,12b-t-hexahydroindolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(2-Chlorphenyl)-1-r,2-c,6,7,12,12b-t-hexahydroindolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(4-Acetylamino)-1-r,2-c,6,7,12,12b-t-hexahydroindolo- [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-(2-methylphenyl)indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-(2-methylphenyl)indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-phenyl-indolo[2,3-a] chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-phenyl-indolo[2,3-a] chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethlester
1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(4-methoxyphenyl)indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester.
1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(4-methoxyphenyl)indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester.
1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(4-methylphenyl)indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester.
1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(4-methylyphenyl)indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester.
2-(4-Chlorphenyl)-1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-octaydro-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(4-Chlorphenyl)-1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-octahydro-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(3-Chlorphenyl)-1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-octahydro-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(3-Chlorphenyl)-1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-octahydro-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(2-Chlorphenyl)-1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-octahydro-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(2-Chlorphenyl)-1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-octahydro-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(4-Acetylamino)-1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-octahydro-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(4-Acetylamino)-1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-octahydro-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(2-methylphenyl)indolo [2,3-a)chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(2-methylphenyl)indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-phenyl-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-phenyl-indolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(4-methoxyphenyl) indolo[2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(4-methoxyphenyl) indolo[2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(4-methylphenyl) indolo[2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(4-methylphenyl) indolo[2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(4-Chlorphenyl)-1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(4-Chlorphenyl-1,1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(3-Chlorphenyl)-1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(3-Chlorphenyl)-1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(2Chlorphenyl-1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(2-Chlorphenyl)-1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
2-(4-Acetylamino)-1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
2-(4-Acetylamino)-1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester
1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(2-methylphenyl) indolo(2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester
1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-(2-methylphenyl) indolo[2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester

Es wrude weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Indolochinolizine gefunden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tryptamin der Formel II in der
R¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Aralkoxy, Aralkylthio, Halogen, Hydroxy oder für eine Gruppe steht,
wobei
R⁴, R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl stehen,
mit Acetylencarbonsäureestern der allgemeinen Formel III

in der
R² für Alkyl steht,
und Aldehyde der allgemeinen Formel IV in welcher
R³ für Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkylthio, Halogenalkoxy, Aralkylthio, Aralkyloxy, Halogen, Hydroxy oder für die Gruppe steht,
wobei
R⁴, R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl stehen,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in Anwesenheit einer Säure zu den Dihydropyridinen der allgemeinen Formel V in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
dann im Fall der Herstellung der Hexahydroderivate die Dihydropyridine gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in an sich bekannter Weise mit Säure cyclisiert,
dann im Fall der Herstellung der Octahydroderivate die entsprechenden Hexahydroderivate gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in Anwesenheit einer Säure und eines Reduktionsmittels hydriert, und
dann für den Fall der Herstellung von Salzen mit einer entsprechenden Säure umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:

Tryptamin und die Acetylencarbonsäureester sind bekannt [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie (4. Auflage) 2, 477; 2(I), 206; 22(I), 636].

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entstehen im allgemeinen als Zwischenprodukte Dihydropyridine, Hexahydroderivate und Octahydroderivate, die isoliert werden können. Diese Zwischenprodukte sind neu und daher ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Hexahydroderivate im Rahmen der allgemeinen Formel I entsprechen der Formel Ia in der
R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben.

Die Octahydroderivate im Rahmen der allgemeinen Formel I entsprechen der Formel Ib in der
R¹, R² und R³ die oben genannte Bedeutung haben.

Lösungsmittel für alle erfindungsgemäßen Verfahrensschritte können inerte organische Lösungsmittel sein, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Di-, Tri- oder Tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan oder Trichlorethylen, Eisessig, Trifluoressigsäure, Essigester, Aceton, Acetonitril, Nitromethan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen.

Als Säuren für alle erfindungsgemäßen Verfahrensschritte können organische Säuren eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Carbonsäure wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure.

Als Reduktionsmittel für die erfindungsgemäße Hydrierung kommen die üblichen Reduktionsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Hydride wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Tetrabutylammoniumborhydrid, Tetrabutylammoniumcyanoborhydrid, Tributylzinnhydrid, Triethylsilan, Dimethylphenylsilan oder Triphenylsilan.

Die Herstellung der Dihydropyridine erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 180°C, bevorzugt von 20°C bis 150°C.

Die Cyclisierung erfolgt erfindungsgemäß im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 0°C bis 80°C.

Die Hydrierung erfolgt erfindungsgemäß im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +60°C, bevorzugt von -20°C bis +40°C.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruckt oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).

Im allgemeinen setzt man 1 bis 5 mol, bevorzugt 2 bis 2,5 mol Acetylencarbonsäureester, bezogen auf 1 mol des Tryptamins ein. Der Aldehyd wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 ml Tryptamin, eingesetzt.

Als Acetylcarbonsäureester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt: Acetylcarbonsäuremethylester, Acetylencarbonsäureethylester, Acetylencarbonsäureisopropylester, Acetylencarbonsäurebutylester, Acetylencarbonsäureisobutylester.

Als Aldehyd für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt: Benzaldehyd, 2-Methylbenzaldehyd, 3-Methylbenzaldehyd, 4-Methylbenzaldehyd, 2-Methoxybenzaldehyd, 3-Methoxybenzaldehyd, 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 3-Chlorbenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 2-Acetylaminobenzaldehyd, 3-Acetylaminobenzaldehyd, 4-Acetylaminobenzaldehyd, 4-Dimethylaminobenzaldehyd.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:

Ein Tryptamin, eine Säure und gegebenenfalls ein Verdünnungsmittel werden gemischt und mit Acetylencarbonsäureester und Benzaldehyd unter leichter Kühlung versetzt. Die Mischung wird anschließend erwärmt. Die bei der Reaktion entstehenden Dihydropyridine können isoliert werden.

Die Cyclisierung des Zwischenproduktes erfolgt durch Zugabe von Säure. Die Reduktion der Hexahydroderivate zu den Octahydroderivaten erfolgt in an sich bekannter Weise mit den angegebenen Hydriden, wobei es möglich ist, durch geeignete Wahl des Reduktionsmittels und deren Reaktionsbedingungen die unterschiedlichen Stereoisomeren zu erhalten.

Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise. Die neuen N-Indolochinolizinderivate bzw. deren Salz können als Wirkstoffe in Arzneimittel eingesetzt werden. Die Wirkstoffe weisen eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung auf. Sie können bevorzugt zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, als Antiasthmatika und als Antiallergika eingesetzt werden. Die neuen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise unter Verwendung inerter nichttoxischer, pahrmazeutisch geeigneter Trägerstoffe als Lösungsmittel in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 70 Gew.-% in der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Propylethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen- Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkoholether), Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat.

Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise oral parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung im allgemeinen etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art der Applikationswege, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die erfindungsgemäßen Indolochinolizinderivate können sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.

Herstellungsbeispiel Beispiel 1

1,4-Dihydro-1-[2-(3-indolyl)ethyl]-4-phenylpyridin-3,5- dicarbonsäurediethylester

Zu 16 g (0.1 mol Tryptamin in 28 ml Eisessig werden unter leichter Kühlung 20.3 ml (0.2 mol) Propiolsäureethylester und 10.6 11.1 ml (0.1 mol) Benzaldehyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 min. lang in ein auf 100°C vorgeheiztes Ölbad getaucht. Nach Abkühlen wird mit 400 ml verdünnter Schwefelsäure verdünnt und mit Essigester 2 mal extrahiert. Die organische Phase wird 2 ml mit verdünnter Schwefelsäure und 2 mal mit 2 N Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand ergibt aus Ether 19 g Kristalle (42,3% der Theorie). Schmelzpunkt: 162-64°C.

Die in Tabelle 1 angeführten Beispiele wurden analog zu der Vorschrift für Beispiel 1 hergestellt.

Tabelle I

Beispiel 11

1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo[2,3-a] chonolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester

5 g (0.011 mol) 1,4-Dihydro-1-[2-(3-indolyl)ethyl]-4-phenolpyridin- 3,5-dicarbonsäurediethylester werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt 3 h bei Raumtemperatur stehen, verdünnt mit 200 ml Dichlormethan und wäscht 3 mal mit ges. Dicarbonatlösung. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert am Methanol. Man erhält so 4 g Produkt (80% der Theorie).
Schmelzpunkt: 187°C.

Die in Tabelle II angeführten Beispiele wurden analog zu der Vorschrift für Beispiel 11 hergestellt.

Tabelle II

Beispiel 21

1-r,2-c,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-phenylindolo[2,3-a] chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester

2 g (45 mol) 1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester werden in einer Mischung von 20 ml Eisessig mit 4 ml Methylchlorid suspendiert und bei 0°C mit 0,7 g (11.1 mol) Natriumcyanoborhydrid versetzt.

Nach 1.5 hRühren bei 0°C entsteht eine klare Lösung, die nach Verdünnen mit 200 ml Essigester 2 mal mit Wasser und 2 mal mit 2 N Natronlauge gewaschen wird. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt aus Methanol 1.57 g Kristalle (78,5% der Theorie).
Schmelzpunkt: 112-116°C.

Beispiel 22

1-r,2-c,4,6,12,12b-t-Octahydro-2-phenylindolo[2,3-a] chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester

2 g (4.8 mol) 1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester (Beispiel 12) werden analog zu der Vorschrift für Beispiel 21 umgesetzt. Man erhält so 1,6 g Produkt (80% der Theorie).
Schmelzpunkt: 100-105°C

Beispiel 23

1.78 g (4 mmol) 1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester werden in 40 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 2,2 ml (28 mmol) Trifluoressigsäure werden 4,66 g (16 mmol) Tributylzinnhydrid unter Rühren langsam zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 15 Min. nachgerührt, dann wird mit 200 ml Essigester verdünnt und zweimal mit 2 N Natronlauge extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus Petrolether erhält man 0.96 g Produkt (54% der Theorie).
Schmelzpunkt: 194-196°C.

Beispiel 24

1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-phenylindolo[2,3-a] chinolizin-1,3-dicarbonsäuredimethylester

1.66 g (4 mol) 1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediemethylester (Beispiel 12) werden analog zu der Vorschrift für Beispiel 24 umgesetzt. Man erhält so 0.84 g Produkt (50% der Theorie).
Schmelzpunkt: 205-207°C.

Beispiel 25

1-r,2-c,3-t,4,6,7,12,12b-t-Octahydro-2-phenylindolo[2,3-a] chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester

5 g (11,26 mmol) 1-r,2-c,6,7,12,12b-t-Hexahydro-2-phenylindolo [2,3-a]chinolizin-1,3-dicarbonsäurediethylester werden in 20 ml Trifluoressigsäure zusammen mit 2,62 g = 3.6 ml (22.6 mmol) Triethylsilan 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde im Vakuum die Trifluoressigsäure abgezogen, der Rückstand mit Essigester aufgenommen und 2 mal mit 2 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab aus Methanol 2,3 g Kristalle (46% der Theorie).
Schmelzpunkt: 200-205°C

Die in Tabelle III aufgeführten Beispiele werden analog zu der Vorschrift für Beispiel 25 hergestellt.

Tabelle III

Anwendungsbeispiele

Zur Bestimmung der thrmbozytenaggregationshemmenden Wirkung wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurde ein Teil 3.8-prozentige Natriumcitratlösung 9 Teilen Blut zugemischt.

Zu 0.95 ml Blut wurden 0,025 ml Prüflösung (bzw. Lösungsmittel als Kontrolle) gegeben und 10 Min. bei 37°C im Heizblock des Aggregometers vorinkubiert. Anschließend wurde die Thrombozytenaggregation nach der Impedanzmethode bei 37°C bestimmt. Hierzu wurde in vorinkubierte Probe mit 0,025 ml einer Kollagensuspension, dem aggregationsauslösenden Agens, versetzt. Die Veränderung des elektrischen Widerstandes zwischen zwei Elektroden in der gerührten Probe ist Folge des Aggregationsgrades der Thrombozyten und wird während einer Zeidauer von 8 Min. aufgezeichnet. Die Hemmung wird halbquantitativ in Relation zum Verlauf der Kontrollkurven bestimmt.

Als Grenzkonzentration wird der Bereich der minimal effektiven Konzentration angegeben.

Tabelle: Hemmung der Thrombozytenaggregation

Claims

1. Indolochinolizinderivate der Formel in welcher
R¹, R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Aralkoxy, Aralkylthio, Halogen, Hydroxy oder
für eine Gruppe steht,
wobei
R⁴, R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl stehen,
und
R² für Alkyl steht
und ihre Salze.

2. Indolochinolizinderivate nach Anspruch 1, bei denen
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy oder die Gruppe in der
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl oder Butyl stehen,
bedeuten, und
R² Methyl oder Ethyl bedeutet.

3. Indolochinolizinderivate nach den Ansprüchen 1 und 2,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nideralkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogenniederalkylthio, Benzyloxy, Benzylthio, Fluor, Chlor, Hydroxy oder die Gruppe in der
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, Phenyl, Benzoyl oder Acetyl stehen,
bedeuten, und
R² Niederalkyl bedeutet.

4. Verfahren zur Herstellung von Indolochinolizinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tryptamin der Formel in der
R¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Aralkoxy, Aralkylthio, Halogen, Hydroxy oder
für eine Gruppe steht,
wobei
R⁴, R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl stehen,
mit Acetylencarbonsäureestern der allgemeinen Formel H-C-CO₂R²in der
R² für Alkyl steht,
und Aldehyde der allgemeinen Formel in welcher
R³ für Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkylthio, Halogenalkoxy, Aralkylthio, Aralkyloxy, Halogen, Hydroxy oder
für die Gruppe steht,
wobei
R⁴, R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl stehen,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in Anwesenheit einer Säure zu den Dihydropyridinen der allgemeinen Formel in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
dann im Fall der Herstellung der Hexahydroderivate die Dihydropyridine gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels an sich bekannter Weise mit Säure cyclisiert,
dann im Fall der Herstellung der Octahydroderivate die entsprechenden Hexahydroderivate gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in Anwesenheit einer Säure und eines Reduktionsmittels hydriert, und
dann für den Fall der Herstellung von Salzen mit einer entsprechenden Säure umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Herstellung der Dihydropyridine im Temperaturbereich von 0-80°C, die Cyclisierung im Temperaturbereich von 0-150°C und die Hydrierung im Temperaturbereich von -40 bis +60°C durchführt.

6. Arzneimittel, enthaltend ein oder mehrere Indolochinolizinderivate der Formel in welcher
R¹, R³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkylthio, Aralkoxy, Aralkylthio, Halogen, Hydroxy oder
für eine Gruppe steht,
wobei
R⁴, R⁵ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl oder Acyl stehen,
und
R² für Alkyl steht
und ihre Salze.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 90 Gew.-% der Indolochinolizinderivate enthält.

8. Verwendung von Indolochinolizinderivaten nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln

9. Verwendung von Indolochinolizinderivaten nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, asthmatischen Störungen und Allergien.

10. Verwendung von Indolochinolizinderivaten nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung und Behandlung von Thrombosen, Thromboembolien, Ischämien, asthmatischen Störungen und Allergien.