HU196590B - Process for producing benzoyl ester derivatives and pharmaceutics comprising them as active ingredient - Google Patents

Process for producing benzoyl ester derivatives and pharmaceutics comprising them as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU196590B
HU196590B HU863103A HU310386A HU196590B HU 196590 B HU196590 B HU 196590B HU 863103 A HU863103 A HU 863103A HU 310386 A HU310386 A HU 310386A HU 196590 B HU196590 B HU 196590B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkoxy
phenyl
compound
group
Prior art date
Application number
HU863103A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41378A (en
Inventor
Setsuro Fujii
Eizou Hattori
Mitsuteru Hirara
Koichiro Watanabe
Tomio Ohta
Nobuo Yokoo
Masahiko Nagakura
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of HUT41378A publication Critical patent/HUT41378A/hu
Publication of HU196590B publication Critical patent/HU196590B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzoil-észter-származékok savaddiciós sóinak az előállítására, ezek a vegyületek proteáz-inaktiváló hatással rendelkeznek és ezért gyógyszerekként használhatók.
Ismeretes, hogy különféle guanidino-benzoesav-származékok proteázok, így trombin és plazmin inaktiválására képesek és véralvadásgátló szerekként alkalmazhatók. Az ismert guanidino-benzoesav-származékok hatékonysága azonban nem kielégítő, ezért hatékonyabb új anyagokra van szükség.
Kiterjedt vizsgálatokat végeztünk, amelyek eredményeként azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új benzoil-észterek - ahol
R, és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
A egyes kötést, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoportot vagy 1-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R4 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R3 és R4 együttesen 1—4 szénatomos alkiléncsoportot alkot,
R5 jelentése -X-(CO)n-Y általános képletű csoport, ahol
X jelentése egyes kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,
Y hidrogénatomot, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, fenilcsoportot, fenil-(l—4 szénatorhos alkoxi)-csoportot vagy a általános képletű csoportot jelent, ahol
R6· és R7 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport vagy R6 és R7 a köztük lévő nitrogénatommal együtt morfolino-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidino-, adott esetben oxo- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített pirrolidinovagy piperazinocsoportot alkot, azzal a megkötéssel, hogy X csak akkor jelenthet kötést, ha n értéke 0 és Y jelentése hidrogénatom és Y csak akkor jelenthet hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l —4 szénatomos alkoxi)-csoportot, ha n értéke 1, vagy R4 és R5 a szomszédos nitrogénatommal piperidino- vagy morfolinocsoportot alkot, kitűnő gyógyászati hatással rendelkeznek.
így a találmány szerint gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használható (I) általános képletű benzoil-észter-származékokat állítunk elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vcgyületekben az Rj és R2 szubsztituensnek megfelelő alkoxicsoport előnyösen például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoport és hasonlók. E csoportok előnyösen a fenilcsoport 3-helyzetében vagy a 3- és 5-helyzetében kapcsolódnak.
Az A szubsztituensnek megfelelő alkilén- vagy alkcniléncsoport előnyösen metilén-, etilén-, metil-metilén-, timctilén-, propilén-, vinilén- és propeniléncsoport.
Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekben R5 -X-(CO)nn-Y általános képletű csoportot jelent, X az A szubsztituens esetére megadott alkiléncsoportot jelentheti vagy pedig egyes kötést jelent. Az Y jelentésében szereplő cikloalkilcsoport előnyösen 3-8 szénatomos, legelőnyösebb a ciklohexilcsoport. Az alkoxicsoport azonos lehet R3 és R2 jelentésével. Az aralkoxicsoport legelőnyösebben benzil oxi-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek például az alábbi eljárás valamelyikével állíthatók elő.
1) A (II) képletű 2-nitro-benzoesavat vagy reakcióképes származékát (III) általános képletű vegyülettel — ahol
R,, R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, így (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rí , R2, R3, R4, Rs és A jelentése a fenti. Ezután a (IV) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, majd az utóbbit guanidinocsoporttá átalakítva (I) általános képletű vegyületet kapunk.
2) Az (V) képletű guanidino-benzoesavat vagy ennek reakcióképes származékát a (III) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk.
A fenti eljárásokban a kiindulási (III) általános képletű vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy a
Z-R5 (VII) általános képletű vegyületet — ahol
Z halogéuatomot vagy szulfocsoportot jelent és
R5 jelentése a fenti — (VI) általános képletű vegyülettel — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a (Vili) általános képletű karbonsavval — ahol
W hidrogénatomot vagy hidroxil-védőcsoportot jelent és
Rí. R2 és A jelentése a fenti'— vagy ennek reakcióképes származékával további reakciót hajtunk végre, és szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk.
Az (V) képletű vegyületet például úgy állítjuk elő, hogy ciánamidot p-amino-benzoesawal vagy védett karboxilcsoportot tartalmazó p-amino-benzoesawal reagáltatunk, és szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk.
A (II) vagy (V) képletű karbonsavat a (III) általános képletű fenollal szokásos dehidratáló kondenzációs reakció segítségével reagáltatjuk. Számos eljárás ismeretes - beleértve az a) eljárást -, melyek során a szabad karbonsavakat vagy savaddiciós sóikat a fenolokkal vagy ezek savaddiciós sóival katalizátor vagy kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk, b) a karbonsavak reakcióképes származékait a fenolokkal reagáltatjuk, és c) a szabad karbonsavakat a fenolok reakcióképes származékaival reagáltatjuk.
Az a) eljárásban katalizátorként például savas katalizátorokat, mint kénsavat, hidrogén-kloridot, p-toluolszulfonsavat, foszforil-(tri)kloridot, polifoszforsavat, bór-trifluoridot és hasonlókat használunk. Kondenzálószerként például difenil-foszforil-azidot, diciklohexil-karbodiimidet, N,N’-diszukcinimiI-karbamátot, Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimidet, dimetil-formamid-dineopentil-acetált, dimetil-formamid-dietil-acetált, N,N4imetil-foszforamid-kloridot, fenil-diklór-foszfátot és hasonlókat alkalmazunk. A fenti kondenzálószerekkel együtt bázikus katalizátorok, mint dimetil-amino-piridin, parolidon, piridin és hasonlók használhatók.
A reakciókörülmények a katalizátor vagy a kondenzálószer típusától függően változnak. Például djciklohexil-karbodiimid kondenzálószer esetében a (II) vagy (V) képletű karbonsavat és a diciklohexil-karbodiímidet oldószerben reagáltatjuk, majd a reakcíóelegyet a (III) általános képletű fenol oldatához adjuk, végül az elegyet bázis jelenlétében vagy anélkül -30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten néhány órától néhány napig keverjük a reakció teljes lezajlásáig.
A használt oldószer szokványos szerves oldószer, például .piridin, dimetil-formamid, kloroform, diklór-metán, tetráklór-metán, benzol, dietil-éter, dioxdn, tetrahidrofurán, etil-acetát, acetonitril, dimetil-szulfoxid és víz lehet. Bázisként például trietil-amint, diizopropil-etil-amint, di-terc-butil-amint, dimetil-amino-piridint, pirrolidino-piridint, N-metilmorfolint, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecént és hasonlókat használunk.
A b) eljárásnál a (II) vagy az (V) képletű karbonsav reakcióképes származéka például savhalogenid, mint savklorid, savbromid és hasonló, savanhidrid, trifluor-ecetsavvai, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, izobutoxi-hangyasavval képezett vegyes anhidrid, és oniumsó, mint 2-bróm-l-piridiniunt-jodid, 2-klór-3,5-dinitro-piridin, 2-klór-l-metil-piridinium-jodid és hasonló, és aktív észter, mint p-nitro-fenil-észter, N-O-szukcinímid-észter és hasonló lehet.
A reakciókörülmények a reakcióképes származék típusától függően változnak. Savkloridok esetében például a savkloridot a (III) általános képletű fenollal oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül, 0-100 °C hőmérsékleten, néhány órától néhány napig keverés közben reagáltatjuk.
A reakcióhoz oldószerként például kloroformot, diklór-metánt, tetraklór-metánt, benzolt, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, dioxánt, piridint, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimelii-szulfoxidot és hasonlót használunk. Bázisként például trietil-amint, diizopropil-etil-amint, di-terc-butil-amint, piridint, dimetil-amino-piridint, pirrolidino-piridint, N-metjl-morfolint, l,8-diazabiciklo[5.4.0j-undecént alkalmazunk.
A b) eljárásban a (III) általános képletű fenol reakcióképes származékaként a fenol trifluor-ecetsavas észtereit vagy a (X) általános képletű vegyületeket használjuk, ahol mindkét (III’) csoport a (111) általános képletű vegyületek hidroxil-maradékát jelenti.
Az 1) eljárásban a (IV) általános képletű vegyület nitrocsoportját aminocsoporttá katalitikus úton, fémmel, mint vassal vagy cinkkel savas oldatban, fémhidriddcl, mint lítium-alumínium-hidriddel vagy natrium-bór-hidriddel, és hidroszulfit, vas(II)-szulfát és vizes ammóniaoldat, cink és víz, cink és nátrium-ludroxid, vizes ammóniaoldat és hidrogén-szulfid redukálószerrel vagy hasonlóval redukáljuk. Ezek közül a katalitikus redukció a legelőnyösebb.
A katalitikus redukcióhoz például platina, Raney-nikkel, platina/szén, ródium/alumínium-oxid, platina-szulfid/szén katalizátort használunk.
A reakciót oldószerben, katalizátor jelenlétében, közönséges hőmérsékleten és nyomáson hajtjuk végre, a hidrogéngáz átvezetését néhány perctől mintegy 10 óráig folytatjuk. A reakció a hőmérséklet és a nyomás növelésével meggyorsítható. Hidrogénforrásként hidrogéngáz mellett hangyasavat, ammónium-formiátot és hasonlókat használhatunk. Oldószerként például ecetsavat, metanolt, etanolt, dioxánt, dimetil-forinamidot és vizet alkalmazunk.
A képződött aminovegyületet ciánamiddal vagy 3,5-dímetil-guanil-pírazollal reagáltatva alakítjuk át guanidinovegyületté. Ciánamid használatakor a ciánamídot sósavas közegben, 0—100 °C hőmérsékleten 1—30 óráig reagáltatjuk az aminovegyülettel. Oldószerként például vizet, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot használunk.
Az így kapott találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet végül savaddiciós sóvá alakítjuk szokványos eljárások segítségével. Savként például szervetlen savak, mint kénsav, hidrogén-klorid, salétromsav, hidtogén-bromid, továbbá szerves savak, mint ecetsav, tejsav, borostyánkősav, borkősav, almasav, citromsav, melánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav használhatók.
A találmány szerinti jellemző (I) általános képletű vegyületek enzimbénító, alvadásgátló aktivitását és mergezöképességét vizsgálva a következő eredményeket kaptuk.
1. Tripszin-bénító aktivitás
A vizsgálandó vegyület dhnetil-szulfoxidos oldatának 0,1 ml-éhez 10 mM CaCl2-ot tartalmazó 0,lM trisz-HCI pufferoldatot (0,3 ml. pH 8,0) és pufferoldatban oldott 50 ng/ml tripszint (0,1 ml) adunk, majd 37 °C-on 10 percig inkubáljuk. Ezután dimetil-formamidban oldott 10 mM BOC-Phe-Ser-Arg-MCA-t (5 jul) hozzáadva a reakciót 37 °C-on 30 percig folytatjuk, majd a reakciót 0,5 mi 10%-os ecctsavoldattal leállítjuk. A képződött 7-ainino-4-metiI-kumarin fluoreszcenciáját fluorométer segítségével mérjük le (Eluormeter 650-40, Hitachi Ltd.) 380 nm gerjesztési hullámhossz, 460 nm fluoreszcencia hullámhossz és 2 mm részszélesség alkalmazásával.
A vizsgálandó vegyület gátló hatását (%) a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
(E - S) - (T - S)
Gátlás (%) =-------------x 100
E - S ;ihol T a vizsgálandó anyag + enzim + szubsztrát mért értékét, E az enzim + szubsztrát mért értékét és S a szubsztrát mért értékét jelenti.
Az egyenletből meghatározható a vizsgált vegyület 50%-os gátlást előidéző koncentrációja, az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.
2. Trombin-bénító aktivitás
Minden vizsgálandó vegyület dimetil-szulfoxidos oldatának 0,1 mi éhez 0,3 ml 0,1 M foszfátpuffer oldatot (pH 7,4) és pufferben oldott trombint (0,1 ml, 100 mE per ml) adunk, majd 37 °C-on 10 percig inkubáljuk. Az oldathoz dimetil-formamiddal készült 10 mM BOC-Val-Pro-Arg-MCA oldatot (5 ml) adunk és a reakciót 37 °C-on 90 percig folytatjuk. Után a gátlási %-ot ugyanúgyszámítjuk ki, mint a tripszin esetében. A vizsgált vegyületek 50%-os gátlást kifejtő koncentrációját az I. táblázat tartalmazza.
3. Véralvadásgátló aktivitás
A vizsgálandó vegyületet 1,10‘4M végkoncentráció eléréséig fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk, majd jég között lehűtjük. Az elkészített oldat 0,05 ml-éhez 0,5 ml patkányvért adunk, majd a mintát trombelasztográfba (Hellig Co.) helyezzük. Az alvadási idő
196.590 (r ♦ k érték) a kapott trombelasztogram alapján határozható meg. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók. 5
1, táblázat
Vizsgálandó vegyület (példa száma) 50% gátlást okozó koncentráció (M) Véralvadási idő (perc)
Tripszin Trombin
2 . 2 x 10'8 2 x 10'7 26,7 ±3,3
6 6 x 10'9 4x 10'7 15,3 ±3,1
7 7 x 10'9 4x 10'7 9,7 ±03
8 7x20^ 4xl0'6
9 1 x 10'8 4 x 10'7 18,5
10 2 x 10'8 4x 10'7 10
11 4x 10'7 9 x 10'6 —
12 1 x 10'8 4x 10'7 14,5
13 2x 10'8 2x 107 21 ±3,9
14 1 x 10'7 3x 10'6 9,8
22 4 x 10'8 3 x 10’7 20,5 ± 0,8
25 2xl0'8 1 x 10'7 ÍS,8 ± 1,2
27 4 x 10'8 5 x 10'7 19,2 ± 2,3
29 3x 10'8 z 2xl07 34,8 + 5,5
30 3 x 10'8 2x 10'7 16,5 ± 1,6
33 2 x 10'8 1 x 10'7 32 ±2,5
34 1 x 10'8 3x 10'7 41,3 ±3,9
37 4x 10'8 8x W8 46,5 ±4,5
38 3 x 10'8 1 x 10'7 34,2 ± 1,6
A vonatkoztatási vegy.x 5 x 10'8 3 x 10'6 9,8 ± 0,6
B vonatkoztatási vegy.xx 4x 10'7 3x 106 9,8 ± 1,6
4. Heveny mérgezőképesség A vegyületek heveny mérgezőképességét (LDSO) egereken határozzuk meg intravénás alkalmazás után. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat
Vizsgálandó vegyület (példa szám) ld50 • (mg/kg)
2 150-200
6 150-200
7 100-150
8 25-50
9 150-200
10 150-200
11 50-100
12 100-150
13 50-100
14 50-100
A vonatkoztatási vegyület 280
B vonatkoztatási vegyület 313
Amint a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek hatásosan inaktiválják a tripszint és trombint, jelentős alvadásgátló hatással rendelkeznek, mérgezőképességük kisfokú,és így gyógyszerekként használhatók hasnyálmirigygyulladás és éren belüli disszeminált alvadás (DIC) kezelésére.
Ha a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket gyógyszerekként alkalmazzuk, alkalmas kötőanyagokkal, hordozókkal, hígítókkal és hasonlókkal együtt tablettákká, kapszulákká, szemcsékké, porokká és injekciókká alakítjuk őket, és orálisan vagy par35 enterálisan alkalmazzuk.
A találmányt közelebbről az alábbi példák ismertetik.
1. példa
4-[4-(Karbamoil-metil)-piperazino-karbonil-metil]-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid előállítása
a) 386 mg l-karbamoil-metil-4-(4-hidroxi-fenil)-acetil-piperazint és 0,24 ml trietil-amint 5 ml kloroformban szuszpendálunk, a iszuszpenzióhoz; 310 mg 4-nitjo-benzoil-kloridot adunk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük.
Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet adunk hozzá, a képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A terméket kloroform/metanol/éter elegyből átkristályosítva 540 mg (91,9% kitermelés) 4-[4-(karbamoil-metil)-piperazino-karbonil-metiI]-fenil-4-nitro-ben5Q zoátot kapunk halványsárga kristályok formájában, olvadáspont 192-196 v.
IR (infravörös spektrum) (KBr): cm'1 1730, 1679, 1641,1515,1275
HÍ-NMR (protonmágneses magrezonancia spektrum) (DMSO-dj): delta 2,40-2,64 (4H, m, 1 képletű csoport) 2,94 (2H, s,CH2CONH2) 3,54-3,74 (4H, m, 2 képletű csoport) 3,78 (2H, s, 3 képletű csoport) 6,98-7,88 (6H, m, 4 képletű csoport, C0NH2)
8,44 (4H, s, 5 képletű csoport)
b) az a) műveletben kapott nitrovegyület 520 mgját 5 ml ecetsavban oldjuk, 100 mg 10% Pd/C katali60 zátort adunk hozzá, majd a katalitikus redukciót szo-41 bahömérsékleten 1,5 órán át folytatjuk.
A reakció lezajlása után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz étert adunk és a képződött színtelen kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 410 mg (84,8% kitermelés) 235—237 °C-on olvadó 4-[4-(karbamoil-meti])-piperazino-karbonil-metil]-fenil4-amino-benzoátot kanunk.
ÍR (KBr): cm'1
3320;1708,1687,1646,1628,1595,1278,1194, 1161 1 H-NMR (DMS0-d6): delta
2,24-2,56 (4H, m, 1 képletű csoport
2.88 (2H, s, -CH2-CONH2)
3,44-3,64 (4H, m, 2 képletű csoport)
3.75 (2H, s, 3 képletű csoport)
6,16 (2H, széles s, 6 képletű csoport)
6,68 (2H, d, 7 képletű csoport)
7,10-7,42*(6H, m, 8 képletű csoport)
7.85 (2H, d, 9 képletű csoport)
c) A b) művelet során kapott aminovegyület 396 mg-ját 1,5 ml 2 n sósavoldatban oldjuk, az oldathoz 420 mg ciánamidot adunk és 50 °C-on 5 óráig keverjük.
Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz acetont adunk. A képződött olajos anyagot Sphadex LH-20 oszlopon kromatografáljuk, metanol eluenst használva. A várt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékhoz acetonitrilt adunk, A képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Metanol/acetonitrilből átkristályosítva 199 mg (38,9% kitermelés) várt dihidrokloridot kapunk színtelen kristályok formájábanη Olvadáspont 218—220 °C (bomlás).
IR (KBr): cm'
3354, 1713, 1673, 1641,1593,1568,1264,1137 ' H-NMR (DMSO -d6): delta 3,12-3,62 (10H, m, N-CH2 x 5)
3.86 (2H, s, 10 képletű csoport)
7,20-7,60 (6H, in, 11 képletű csoport)
7.75 (1H, széles s,-CONH)
8,05 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,14-8,32 (3H, m, -CONH, 13 képletű csoport)
10.88 (1H, s, 14 képletű csoport)
2. példa
4-[4-(KarbamoiI-metil)-piperazino-karbonil]-feniI-4-guanidino-benzoát-dihidrokIorid előállítása
7,54 g 4-guanidino-benzoesav-dihidrokloridot és
7,23 g diciklohexil-karbodiimidet 100 ml piridinhez adunk, majd jeges hűtés közben 1,5 óráig keverjük (A reakcióoldat).
10,5 g 1-karbamoi]-metil-4-(4-hidroxí-benzoil)-piperazin-hidrokloridot és 0,43 g 4-dimetil-amino-piridint 210 ml vízben oldunk és jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük a fenti A reakcióoldatot. Utána jeges hűtés közben 1 óráig keverjük, majd a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A kapott oldathoz friss A reakcióoldatot csepegtetünk jeges hűtés közben és az elegyet éjszakán át keverjük.
Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 125 ml vizet adunk és az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. Ezután a szűrlethez 8,8 g nátrium-hidrogén-karbonátoi, maid 350 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonút-oldatot adunk, majd 1 órán át állni hagyjuk. A képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük és egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített konyhasóoldattal, vízzel, acetonnal és éterrel mossuk. 13,99 g (82,1% kitermelés) várt karbonátot kapunk.
A karbonátot 100 ml metanolban szuszpendáljuk, melyhez 9,7 ml 6n sósav/dioxán elegyet, majd 70 ml dioxánt adunk, A képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük, acetonnal és éterrel mossuk, metanolból átkristályosítjuk, 10,58 g várt dihidrokloridot kapunk, olvadáspont 185—189°C.
Olhatóság: 10% felett (pH 3,57)
IR (KBr): cm1
3300,1726,1669,1602,1570,1264,1206 1I-NMR (DMSO-d6): delta
3,28-3,52 (8H, széles s, 15 képletű csoport)
3,95 (2H, széles s, =N-CH2-CO)
7.37- 7,61 (6H,m, 16 képletű csoport)
7,73 (1H,széless,CONH)
7,94 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,12 (1H, széles s, CONH)
8,15-8,19 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,66 (1H, s, 14 képletű csoport)
Elemi analízis C2J H24N604.2HCl-re:
C Η N
Számított 50,71 5,26 16,89 Talált 50,46 5,34 16,65
3- 38. példa
Az 1. vagy a 2. példában leírt általános eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő.
3. példa
4- [2-(4-Karbamoil-metil)-piperazino-karbonil)-etenjlj-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Olvadáspont: 225—227 °C (bomlás)
IR (KBr): cm'1
3348, 1717, 1683, 1645,1598,1569,1271,1204 1 H-NMR (DMS0-d6): delta
3.14- 3,74 (1 OH, széles N-CH2x5)
7.37- 7,77 (7H, rn, 17 képletű csoport, CH=CH, CONH)
7,84-8,34 (9H, m, 18 képletű csocort, 12 képletű csoport, CONH)
10,92 (ÍH, s, 14 képletű csoport)
4. példa
4-[4-(Dimetil-amino-karboníl-metil)-piperazino-karbonil]-fenil4-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Fehér por ,
IR (KBr): cm’1
3349, 1729,1630,1621,1565,1260,1200 1 H-NMR (DMS0-de): delta
2,55 (6H, d, CH3x2)
3,204,06 (10H, széles N-CH2x5)
7,40-7,70 (6H, m, 11 képletű csoport)
8,05 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,23 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,89 (1H, s, 14 képletű csoport)
5. példa
4-[2-{ 4-(karbamoil-metil)-piperazino-karbonil]-etil) -fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Fehér por .
IR (KBr): cm1
3348, 1723,1673,1624,1600,1567,1271,1196 1 H-NMR (DMSO-de): delta
2,90-3,65 (14 H, m, N-CHj x5, CHj -CHj )
7.14- 7,61 (7H, m, 11 képletű csoport)
7,76 (1H, széles s,CONH)
8,03 (4Η, széles s, 12 képletű csoport)
8,23 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,78 (1H, s, 14 képletű csoport)
6. példa
4-[4-(Morfolino-karbonil-nietil)-piperazjno-karbonill-feniM-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Fehér por .
IRíKBr^cm'1
3364,1728,1633,1600,1568,1268,1202 ‘H-NMR (DMS0-d6): delta
3,30-4,40 (16H, m, 15 képletű csoport, 18 képletű csoport)
4,55 (2H,s,CH2CO)
7,40-7,78 (6H, m, 11 képletű csoport)
8,08 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,25 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,95 (1H, s, 14 képletű csoport)
7. példa
4-[4-(Pirrolidino-karbonil-metil)-piperazino-karbonil]-fenil4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Fehér por
IR (KBr): cm’1
3350.1729.1631.1601.1565.1260.1200 1 H-NMR (DMSO-d]): delta
I, 70-2,14 (4H, széles s, 19 képletű csoport)
3,204,20 (14H,széles N-CH2x7)
7,38-7,80 (611, m, 11 képletű csoport)
8,00-8,38 (6H, m, 13 képletű csoport, 12 képletű csoport)
II, 04 (1H, s, 14 képletű csoport)
8. példa
4-[2-(4-Izopropil-piperazino-karbonil)-etenil]-3•metoxi-fenil4-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Olvadáspont: 224—229 °C (bomlás)
IRÍKBrhcm1
3367,1727,1671,1642,1599,1234 H-NMR (DMSO-d6): delta
1,36 (6H, d, 20 képletű csoport)
3,00-3,74 (9H, széles s, N-CH2X4, N-CH)
3,88 (3H, s, 0CH3)
7,26-7,80 (7H, m, 21 képletű csoport, -CH=CH-) 8,00 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
7,22 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,72 (1H, s, 14 képletű csoport)
9. példa
4-(4-(Izopropil-karbamoil-metil)-píperazino-karbonil]-fenil4-fuanidino-benzoát-dihidroklorid:
Fehér por
IR (KBr): cm'1
3321.1726.1664.1618.1562.1260.1200 H-NMR (DMSO-d]): delta
1,10 (6H, d, 20 képletű csoport)
3,204,18 (11H, széles s, N-CH2x5, N-CH)
7,28-7,68 (6H, m, 11 képletű csoport)
7,86-8,24 (6H, m, 13 képletű csoport, 12 képletű csoport)
8,64-8,80 (1H, széles s, -C0NH-)
10,86 (lH,s, 14 képletű csoport)
10. példa
4-[4-{Etoxi-karbonil-metil)-piperazino-karbonil]-fenil4-guanidino-benzoát-dihjdroklorid:
Fehér por
IRtKBrhcm'1
3353, 1734, 1671,1623,1600,1566,1263,1201
H-NMR (DMSO-de): delta
1,46 (311, t,-CHj)
3,304,10 (10, m,N-CH2x5)
4,24 (2H, q,-CH2-CH3)
7,34-7,66 (6H, m, 11 képletű csoport)
7,90-8,26 (6H, m, 13 képletű csoport, 12 képletű csoport)
10,84 (1H, s, 14 képletű csoport)
11. példa
2,6-Dlmetoxi4-(4-izopropil-piperazino-karbonil)-3,5-dimetoxí-fenil4-guanidino-benzoát-dihidroklorid
Olvadáspont: 197-199 °C (bomlás)
ÍR (KBr): cm'1
3362,1723,1625,1598,1125 1 H-NMR (CD3OD): delta
1,44 (6H, d, 20 képletű csoport)
3,12-3,80 (9H, m, N-CH2x4, N-CH)
3,82 (6H,s, OCH3 x 2)
6,88 (2H, s, 21 képletű csoport)
7,42 (2H, d, 7 képletű csoport)
8,18 (2H,d, 13 képletű csoport)
12. példa
4-[4-(Píperazino-karbonil-metil)-piperazino-karbonil]-fenil4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Fehér por .
IR (KBr): cm’1
3365,1729,1633,1586,1259,1202 1 H-NMR (DMSO-d«): delta 1,32-1,80 (6H, széles s, 22 képletű csoport)
3,204,14 (14H, széles s, N-CH2 x 7)
7,38-7,74 (6H, m, 11 képletű csoport)
7,94-8,32 (6H, m, 13 képletű csoport, 12 képletű csoport)
10,94 (1H, s, 14 képletű csoport)
13. példa
4-(4-Izopropil-piperazino-karbonii)-feniI4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Olvadáspont: 223—225 °C IR (KBr): cm'1 3280,1725,1600,1260 1 H-NMR (DMSO-d6): delta 1,33 (6H, d, 20 képletű csoport)
3,04-3,80 (9H, széles s, N-CH2 x 4, N-CH)
7,30-7,68 (6H, m, 11 képletű csoport)
7,93 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,15 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,73 (1H, s, 14 képletű csoport)
14. példa
4-(4-IzopropiI-piperazino-karbonil)-2-metoxi-feniI4-guanidíno-benzoát-dihidtoklorid:
Fehér por
IR (KBr): cm'1
3310,1727,1670,1595,1254 1 H-NMR (DMS0-d6): delta
1,32 (6H, d, 20 képletű csoport)
3,00-3,88 (12H,m, N-CH2 x 4,CH, 0CH3) 7,00-7,48 (5H, m, 23 képletű csoport)
7,81-8,00 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,08 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,72 (1H, s, 14 képletű csoport)
15. példa
4-[4-(2-Izopropil-karbamoil-etjl)-piperazino-karbonil]-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Olvadáspont: 155—158 °C (bomlás)
IR (KBr): cm'1
3305,1731,1640,1599,1508,1454,1428,1257, 1199 *H-NMR (DMSO-d6: delta
1,06 (6H, d, 24 képletű csoport)
2.60- 2,70 (2H,m,-CHj-CO)
3,0-3,60 (10H, m, 25 képletű csoport)
3,74-3,84 (1H, m,-CH-)
7.40 (2H, d, 7 képletű csoport)
7,60(211, d, 27 képletű csoport)
7,84 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,04-8,12 (1H, m, -CO-NH-)
8,17 (2H, d, 13 képletű csoport)
10.40 (1H, s, 14 képletű csoport)
16. példa
4-[4-(2-Oxo-pirrolidino-karbonil-metil)-piperazino-karbonil]-fenil4-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Olvadáspont: 196 -198 °C (bomlás)
IR (KBr): cm'1
3351 1729,1673,1600,1565,1259,1199 ‘H-NMR (DMSO-de); delta
I, 90-2,24 (2H, m, 28 képletű csoport)
2,50-2,76 (2H, t, 29 képletű csoport)
3.30- 4,10 (10H, m, 30 képletű csoport, 15 képletű csoport)
4.62 (211, s,-CHjCO-)
7,36-7,76 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
8,08 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,24 (2H, d, 13 képletű csoport)
II, 18 (1H, s, 14 képletű csoport)
17. példa
4-[4-(2-Metoxí-karbonil-pirrolidino-karbonil-metil)-piperaz.ino-karboníl]-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Olvada'spont: 193—195 °C (bomlás)
IR(KBr):cm‘
33,20, 1728, 1618, 1600, 1564, 1431, 1256, 1196,1161 1H-NMR(DMSO-d6): delta
1.60- 2,30 (4H, m, 3 2 ké ple t ű csoport)
2,95 (2H, széles s, 33 képletű csoport)
26-3,90 (13H,m,N-CHa x5,CH3)
4.684.88 (lH,m,CH)
7,35-7,72 (6H, m, 7 képletű csoport, 34 képletű csoport)
8,02 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,24 (2H, d, 13 képletű csoport)
10.88 (1H, s, 14 képletű csoport)
18. példa
4-[4-(4-MetíI-piperidino-karbonil-metiI)-pieprazino· -karbonilj-fenil-4-guanidino-benziát-dihidroklond: Halványsárga por
IR (KBr): cm'1
3353,1732,1634,1600,1566,1259,1200 MI-NMR (DMS0-d«): delta 0,91 (3H, d, 35 képletű csoport)
1,09 (2H,m,-CH2-)
1.66 (3H, m, -CH2-, 36 képletű csoport)
2.63 (1H, t, 37 képletű csoport)
3,03 (1H, t, 37 képletű csoport)
3,37 (6H, széles s, -CH2C0, 38 képletű csoport)
3.66 (3H, m, 39 képletű csoport, 37 képletű csoport)
4,31 (3H, 40 képletű csoport, 37 képletű csoport)
7.31- 7,60 (6H, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
7,97 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,17 (2H,d, 13 képletű csoport)
10,77 (1H, s, 14 képletű csoport)
19. példa
4-[4-(Etoxi-karbonil-metil-karbamoil-metjl)-piperazino-karbonil]-fenil4-guanidjno-benzoát-dihidroklorid:
Halványsárga por
ÍR (KBr): cm'1
3326, 1731,1672,1621, 1598,1557,1258,1199 'H-NMR(DMSO-ds): delta
I, 49 (3H, t, Cll3)
3,40 (10H, m,41 képletű csoport)
3,97(2H,d,-NHCHj-)
4,14 (2H, a,-CH2-CH3)
7-31-7,66 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
3,20 (2H, d, 12 képletű csoport)
7,94 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
9,17 (1H, széles s, -CONHCH2-)
10,69(111, s, 14 képletű csoport)
20. példa
4-[4-Fenil-karbainoil-metil-piperazino-karbonil]-fenil-4 guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Színtelen por [R (KBr): cm'1
3303,3171, 1725,1669. 1596,1433,1255,1 198 *H-NMR (DMSOO. delta
3,30-3,60 (4H, m, 1 képletű csoport)
3,664,06 (5H, m, 2 képletű csoport)
4,28 (2H, széless,-CH2CO-)
7.14- 7,80 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
8,08 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,26 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,90 (1H, s, 14 képíetű csoport)
II, 12 (IH, széles s,-C0NH-)
21. példa
4-[4-( 1 -Karbamoil-etil)-piperazino-karbonil]-fenil4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Fehér por .
IR (KBr): cm'1
3375, 3178, 1728, 1675, 1622, 1602, 1567, 1462,1436,1251,1201 ‘H-NMRÍDMSO-de); delta 1,47-1,50 (3H, d,-CH3)
3,10-3,80 (8H, m, 15 képletű csoport)
3.96 Ú1H, m,-CH-CH3)
7,37-7,48 (4H, m, 7 képletű csoport, 26 képletű csoport)
7,58-7,63 (2H, d, 27 képletű csoport)
7.80 (1H, széles s, CONH)
7.96 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8.15- 8,19 (2H, d, 13 képletű csoport)
8,26(111, széless, CONH)
10,75 (1H, s, 14 képletű csoport)
22. példa
4-[4- f l-(2-DtnietíI-amino-etiJ-karbamoil)-etil]-piperazino-karbonil } -feniI4-guanidino-benzoát-tetrahidroklorid:
Por .
IRÍKBr^cin1
3367,1726, 1667, 1600,1565,1461,1261,1200 ^I-NMR (DMSO-dí): delta
1,20-1,50 (3H, m,-CH-€H3)
2.80 (6H, s, N-CHj x 2)
3,084,10 (12H,m, N-CH2 x 6)
7,32-7,70 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képiétű csoport)
8,02 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,22 (2H, d, 13 képletű csoport)
8,80-9,20 (1H, m,-C0NH-)
10,82 (1H, széles s, 14 képletű csoport)
23. példa
4-[4-(2-Amino-etil)-iperazino-karbonil]-fenil-4guanidino-benzoát-trihidroklorid:
Halványbarna por
IR (KBr): cm'1
3387, 1726, 1669,1600, 1568,1458,1261,1201 1 H-NMR (DMSO-de): delta
2,60-3,20 (7H, m, CH2CH2NH/)
3,44-3,80 (8H, m, 15 képletű csoport)
7.30- 7,68 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
8,00 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,22 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,10-10,90 (1H, m, 14 képletű csoport)
24. példa
4-[4-(2-Acetil-amino-etil)-piperazino-karbonil]-fenil-4-guanidino-benzoát-díhidroklorid:
Por
IR (KBr): cm'1
3360, 1729, 1622, 1600, 1565,1429,1263,1201 1 H-NMR (DMSO-d6): delta
I, 92 (3H, s,-CH3)
2,90-3,80 (12H, m, -N-CH2 -CH2 -N- x 3)
7,28-7,64 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
7,98 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,10 (2H, d, 13 képletű csoport)
8,14 (1H, széles s,-NHCO)
10,66 (1H, s, 14 képletű csoport)
25. példa
4-[4-(2-Benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-piperazino-karbonil]-fenil-4-guanidino-benziát-dihidrokIorid: Olvadáspont: 183—185 °C (bomlás)
IR (KBr): cm’1
3307, 1726, 1670, 1630, 1600,1568,1262,1202 1 H-NMR (DMSO-de): delta 3,00-3,23 (4H, m, -N-CH2-NH-)
3.24- 3,70 (8H, m, 15 képletű csoport) '
5,04 (2H, s,-COOCH2-)
7.24- 7,64 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
7,98 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,10 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,66 (1H, s, 14 képletű csoport)
II, 42 (1H, széless, NHCO)
26. példa [4-(2-Dimetil-amino-etil)-piperazino-karbonil]-feniÍ-4-guanidino-benzoát-trihidroklorid: Olvadáspont: 202-204 °C ÍR (KBr): cm'1
3395, 1719, 1677, 1622, 1598,1565,1267,1200 1 H-NMR (DMSO-dJ: delta 2,70 (2H, m, 42 képletű csoport)
2,78 (6H, s, 43 képletű csoport)
3,20 (2H, m, 44 képletű csoport)
3.30- 3,80 (8H, m, 15 képletű csoport)
7,35-,7,55 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
7,95 (411, széles s, 12 képletű csoport)
8,19 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,72 (1H, széles s, 14 képletű csoport) példa
4-[ ( 4-(4-Guanidino-benzoil-oxi)-benzoil]-piperazinoj -ecetsav-dihidroklorid:
Színtelen por IR (KBr): cm'1
3373, 1728,1672,1620,1600,1566,1431, 1261, 1200
H-NMR (DMS0-d6): delta
3,28-3,60 (4H, m, 1 képletű csoport)
3,72-4,02 (4H, in, 2 képletű csoport)
4,20 (2H, széles s,-CH2COOH)
7.36- 7,78 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
8,04 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,24 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,86 (1H, s, 14 képletű csoport)
28. példa
4-(4-Benzil-oxi-karbonil-metil-piperazino-karbonil)-feniM-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Könnyű barni por
IR (KBr): cm'1
3381,1735,1671,1626,1600,1264,1201 1 H-NMR (DMSO-d6): delta
3,20-3,52 (4H, m, 1 képletű csoport)
3.64- 4,04 (4H, m, 2 képletű csoport)
4,28 (2H, s, CH2C0)
5,30(2H,s,OCHj)
7.36- 7,64 (11H, m, 45 képletű csoport, 31 képletű csoport, 7 képletű csoport)
8,02 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,24 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,82 (1H, s, 14 képletű csoport)
29. példa
4-Piperazino-karbonil-fenil-4-guanidino-bénzoát-dihidroklorid:
Olvadáspont: 200—226 °C (bomlás)
IRÍRBr^cm'1
3364,1728,1672,1617,1600,1565,1434,1264, 1201 1 H-NMR (DMSO-d6): delta
3,04-,350 (5H, m, 46 képletű csoport)
3.64- 3,90 (4H, m, 2 képletű csoport)
7.36- 7,72 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
7,96 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,22 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,00 (1H, széles s, 14 képletű csoport)
30. példa
4-(4-Metil-piperazino-karbonil)-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Olvadáspont: 197—199 °C (bomlás)
IR (KBr): cm'1
3348, 1738, 1673, 1662,1599,1505,1261,1200 1175 1 H-NMR (DMS0-de): delta
2,76 (3H,s, -CH3)
3,12-3,40 (4H, m, 1 képletű csoport)
3,60-4,08 (4H, m, 2 képletű csoport)
7,38-7,72 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
8,02 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,24 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,84 (1H, széles s, 14 képletű csoport)
3.1. példa
4-[4-(Ciklohexil-metil)-piperazino-karbonil]-fenil-4-gianidino-benzoát-karbonát:
Színtelen por.
IR (KBr): cm'1
3326,2909,1726,1691,1624,1604,1566,1259. 1199 ‘H-NMR (DMSO-d<;): delta
0,60-1,84 (11H, m, 47 képletű csoport)
2,14 (2H, d, N-CHj- )
2,26-2,48 (4H, m, 1 képletű csoport)
3,40-3,70 (4H, m, 2 képletű csoport)
5,60 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
6,96 (2H, d, 7 képletű csoport)
7,42 (4H, q, 31 képletű csoport)
7,98 (2H, d, 13 képletű csoport)
32. példa
4-(4-BenziI-piperazino-karbonil)-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Olvadáspont: 202—210 °C (bomlás)
IR (KBr): cm’1
3377,1731,1673,1622,1601,1508,1454,1261, 1201 1 H-NMR (DMSO-f6): delta
3,00-3,70 (8H, m, 15 képletű csoport)
4,35 (2H, széles s, 48 képletű csoport)
7,36-7,80 (llH,m,49 képletű csoport, 31 képletű csoport, 7 képletű csoport)
8,00 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,24 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,80 (111, s, 14 képletű csoport)
33. példa
4-(4-Karbamoil-metil-homopiperazíno-karbonil)-feniI-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid: Olvadáspont: 217—220 °C (bomlás)
IR (KBr): cm’1
3315,1722,1679,1623,1599,1275,1195 ' 1 H-NMR (DMSO-d6): delta
1,30-1,90 (2H, m, 50 Képletű csoport)
3.20- 3,80 (8H, m, 51 képletű csoport)
4,00 (2H,m, N-CH2 -CO)
7,39 (2H, d, 26 képletű csoport)
7,45 (2H, d, 7 képletű csoport)
7,58 Ú2H, d, 27 képletű csoport)
7,71 (1H, s,-CONH)
7,94 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,11 (lH,s,-CONH)
8,17 (2H, d, 13 képletű csoport)
10,70 (1H, s, 14 képletű csoport)
34. példa
4<2-DimetiI-amino-etil-amino-karbonil)-fenil4guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Olvadáspont: 217—222 °C (bomlás)
IR (KBr): cm'1
3256, 2974,1725,1680, 1627, 1601,1559,1256, 1209 ’H-NMR (DMSO-d6): delta
2,83 (6H, s, 43 képletű csoport)
3.20- 3,35 (2H, m, 42 képletű csoport)
3,60-3,75 (2H, m, NH-CH2-CH2)
7,41 (211, d, 26 képletű csoport)
7,45 (211, d, 7 képletű csoport)
7,94 (4H, s, 12 képletű csoport)
8,07 (211, d, 27 képletű csoport)
8,17 (2H, d, 13 képletű csoport)
9,03 (111, in,-CONH)
10,67 (1H, s, 14 képletű csoport)
35. példa
4-(2-Piperidino-etil-karbainoil)-fenil4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Olvadáspont: 207-209 °C
IR (KBr): cm'1
3260,1728,1652,1576,1500,1266 1 H-NMR (DMS0-d6): delta
1,30-2,00 (6H, m, 22 képletű csoport)
2,72-3,86 (8H, m, 52 képletű csoport)
7,38-7,60 (4H, m, 7 képletű csoport, 27 képletű csoport)
7,98 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,08-8,32 (4H, m, 13 képletű csoport, 27 képletű csoport)
9,06-9,24 (1H, m, CONH)
10,72 (1H, m, 14 képletű csoport)
36. példa
4-(2-Morfolino-etil-karbamoil)-feníl-4-guanjdino-benzoát-dihjdroklorid:
Olvadáspont : 240—243 °C IR (KBr): cm'1
3374,1730,1652,1630,1575,1268, 1167 1 H-NMR (DMSO-d«): delta 3,00-4,12 (12H, m, 53 képletű csoport)
7,40-7,60 (4H, m, 7 képletű csoport, 27 képletű csoport)
8,01 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,14-8,36 (4H, m, 13 képletű csoport, 27 képletű csoport)
9,08-9,30 (1H, m, CONH)
10,84 (lH,s, 14 képletű csoport)
37. példa,
4-(N,N,N-Trimetil-etilén-diamino-karbonil)-fenil-4-guanidino-benziát-dihidrokIorid:
Olvadáspont: 229-231 °C IR (KBr): cm'1
3430, 3340,1721,1686,1616,1600,1533,1260,
2,84 (6H, s, 43 képletű csoport)
3,02 (3H, s, 53 képletű csoport)
3,28-3,52 (2H, m, 42 képletű csoport)
3,724,00 (2H, m, 54 képletű csoport)
7,36-7,84 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
8,04 (4H, széles s, 12 képletű csoport)
8,26 (2H, d, 13 képletű csoport)
11,08 (1H, széles s, 14 képletű csoport)
38. példa
4-[(N-Karbamoil-metil-N,N’-dimetil-etilén-diamino)-karboni]]-fenil-4-guanidino-benzoát-dihidroklorid:
Olvadáspont: 245—249,5 °C (bomlás)
IR (KBr): cm'1
3142,1724,1685,1615,1564,1258,1207 1 H-NMR (D2O - CD30H fi :3/): delta
3,14 (6H, s, CH3 x2)
3,58 (2H, széles s, 55 képletű csoport)
4,00 (2H, széles s, 56 képletű csoport)
4,16 (2H,s, -CH2CONH2)
7,34-7,74 (6H, m, 7 képletű csoport, 31 képletű csoport)
8,30 (2H, d, 13 képletű csoport)

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletű benzoil-észter-91
    196.590
    -származékok savaddiciós ójnak az előállítására — a képletben
    R, és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
    A egyes kötést, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkíléncsoportot jelent,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R4 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R3 és R4 együttesen 1—4 szénatomos alkíléncsoportot alkot,
    Rs jelentése -X-(CO) -Y általános képletű csoport, ahol
    X jelentése egyes kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 0 vagy 1,
    Y hidrogénatomot, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoportot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, fenilcsoportot, fenil-(l -4 szénatomos alkoxí)-csoportot vagy a általános képletű csoportot jelent, ahol
    R6 és R7 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-kaibonil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, di(l— 4 szénatomos alkíl)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy R6 és R7 a köztük lévő nitrogénatommal együtt morfolino-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidino-, adott esetben oxo- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített pirrolidino- vagy píperazinocsoportot alkot -, azzal a megkötéssel, hogy X csak akkor jelenthet kö5 tést, ha n értéke 0 és Y jelentése hidrogénatom és Y csak akkor jelenthet hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxl)-csoportot, ha n értéke 1, vagy R4 és Rj a szomszédos nitrogénatommal piperidino- vagy morfolinocsoportot alkot, azzaljellemezve, hogy ’ 0 (a) a (II) képletű p-nitro-benzoesavat vagy ennek reakcíóképes származékát, előnyösen savhalogenidjét W (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - ahol
    Rí, Rj, R3, R4, Rs és A jelentése a fenti reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületét - amelynek képletében Rí, R2, R3, R4, Rs ás A jelentése a fenti — redukáljuk, végül a keletkező (IX) általános képletű vegyület aminocsoportját - a képletben R,, R2, R3) R4, Rs és A jelentése a fenti - ismert guanidilezőszerrel, előnyösen ciánamlddal vagy 3,5-dimetil-l-guanil-pira20 zollal guanidinocsoporttá alakítjuk vagy (b) az (V) képletű p-guanidino-benzoesavat vagy ennek reakcióképes származékát, előnyösen savhalogenidjét (III) általános képletű vegyülettel - ahol Rj, Rj , R3 /R4, R5 ás A jelentése a fenti - reagáltatjuk, és az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános kép25 letű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás proteáz-bénító és alvadásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerte chnológiában szokásos segédanyagokkal össze30 keverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU863103A 1985-07-26 1986-07-25 Process for producing benzoyl ester derivatives and pharmaceutics comprising them as active ingredient HU196590B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16523685 1985-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41378A HUT41378A (en) 1987-04-28
HU196590B true HU196590B (en) 1988-12-28

Family

ID=15808446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863103A HU196590B (en) 1985-07-26 1986-07-25 Process for producing benzoyl ester derivatives and pharmaceutics comprising them as active ingredient

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS62103058A (hu)
KR (1) KR870001154A (hu)
CN (1) CN86105509A (hu)
DK (1) DK353786A (hu)
ES (1) ES2009208A6 (hu)
HU (1) HU196590B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2848561C (en) * 2011-09-15 2019-04-02 Astellas Pharma Inc. Guanidinobenzoic acid compound

Also Published As

Publication number Publication date
HUT41378A (en) 1987-04-28
DK353786A (da) 1987-01-27
DK353786D0 (da) 1986-07-25
ES2009208A6 (es) 1989-09-16
CN86105509A (zh) 1987-02-11
JPS62103058A (ja) 1987-05-13
KR870001154A (ko) 1987-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU747663B2 (en) Arylsulfonanilide ureas
EP0388948B1 (en) Acryloyl substituted pyrrole derivatives
HU201336B (en) Process for production of a synthetic derivatives of distamicine and medical compositions containing them
WO2001077075A2 (en) Inhibitors of inflammation and reperfusion injury
EP0555824A1 (de) N-alpha-arylsulfonylierte Benzimidazolyl-alaninamid Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US4354027A (en) Triazoloquinoxalin-4-ones
NL8202626A (nl) Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
US5250528A (en) New aminopiperazine derivatives
FI83640B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat.
KR19990023859A (ko) 치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약
EP0436734A1 (en) New aminopiperazine derivatives
EP0214429A1 (en) Benzoyl esters
EP0326106B1 (en) Alkylene diamines
CZ20011506A3 (cs) Omega-amidy N-arylsulfonylaminokyselin, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
US4607034A (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof
CN113754587B (zh) 一种苯基吡唑类化合物及应用
HU196590B (en) Process for producing benzoyl ester derivatives and pharmaceutics comprising them as active ingredient
US20040122040A1 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof
US5708172A (en) Intermediates for synthetic use and processes for producing aminopiperazine derivatives
AU2002254911A1 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof
DE19754490A1 (de) Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0360566A2 (en) Lipoxygenase/cyclooxygenase inhibiting benzoxazolones
US4654369A (en) Esters of 2-(substituted sulfamyl)-6-nitro-benzoic acid and pharmaceutical compositions
HU218655B (hu) Daganatellenes hatású tioxantenonszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee