HU196174B - Process for preparing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substance - Google Patents
Process for preparing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU196174B HU196174B HU852917A HU291785A HU196174B HU 196174 B HU196174 B HU 196174B HU 852917 A HU852917 A HU 852917A HU 291785 A HU291785 A HU 291785A HU 196174 B HU196174 B HU 196174B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- added
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 15
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 10
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical class OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003046 allene group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical class CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 4
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[C-]#C GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-propoxybenzoyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1N BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEAMMZUKIAYJV-UHFFFAOYSA-K CC([O-])=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Na+] Chemical compound CC([O-])=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1.[Na+] BLEAMMZUKIAYJV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPZLWJGKRBAHL-UHFFFAOYSA-M I[Mg]C#C Chemical compound I[Mg]C#C SGPZLWJGKRBAHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JSFGZPUFCTXDJY-UHFFFAOYSA-N [2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1N1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JSFGZPUFCTXDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-ol Chemical compound O=C=O.CC(C)O GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- TZLUIGMWOFRFQL-UHFFFAOYSA-N chromium(4+) oxygen(2-) hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Cr+4] TZLUIGMWOFRFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AGUDKYVAXRDJLV-UHFFFAOYSA-N ethynyllithium Chemical compound [Li]C#C AGUDKYVAXRDJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Chemical group 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001097 no ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001371 proparacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag] AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OS(O)(=O)=O JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmámy tárgya eljáráe új prosztaglandin-típusú vegyületek, mégpedig 11-alkil-16-fenoxi-prosztatriénsav-származékok előállítására.
Közelebbről megjelölve, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 11-helyettesített-16-fenoxi-prosztaglandinok, enantiomerjeik és enantiomer-elegyeik előállítására; az (I) általános képletben
R 1-4 szénatomos alkilcsoportot
Y 1-4 Bzénatomos alkilcsoportot képvisel, a hullámvonallal jelölt kötések κ- vagy β-konfigurációt jelentenek, azzal, hogy ha az egyik hullámvonal «-konfigurációt jelent, akkor a másik hullámvonal β-konfigurációt jelöl.—
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R pedig valamely éterképző csoportot jelent - savval hidrolizálunk.
Az allén-csoportot tartalmazó vegyületek képletét oly módon ábrázoljuk, hogy az allén-csoport egyik végén levő szubsztituens 90 °C-kal van a másik végen levő szubsztituenshez képest elfordultan orientálva. A képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az illető szubsztituens az allén-csoport síkja mögött helyezkedik el; az ilyen konfigurációban álló csoportot «-helyzetűnek mondjuk. A háromszög-alakban vastagitott vonal azt jelenti, hogy az ilyen vonal útján kapcsolódó szubsztituens az allén-csoport síkja előtt helyezkedik el; az ilyen konfigurációjú szubsztituenst β-pozíciójúnak mondjuk. Ha az allén-csoport legalább 3 különböző szubsztituens csoportot tartalmaz, amint ez az (I) általános képletű vegyületekben is van, akkor az ilyen allén-molekularészt aszimmetrikusnak mondjuk.
Az (I) általános képletben és a jelen leírás további szerkezeti képleteiben előforduló szaggatott vonalak a 8-, 9-, 11- és 15-helyzetű szénatomoknál azt jelzik, hogy a szóban forgó szubsztituensek «-konfigurációban, vagyis a ciklopentán-gyűrű illetőleg az alsó oldallánc síkja alatti helyzetben állnak. A 12-helyzetű szénatomnál levő háromszög-alakban megvastagított vonal β -konfigurációt jelez, vagyis azt, hogy az illető szubsztituens a ciklopentán-gyűrű síkja alatti helyzetben áll.
A képletekben a 13-helyzetű szénatomnál levő kettőskötés transz-konfigurációjú, ugyanúgy, mint a prosztaglandinok PGE- és PGP-sorába tartozó, természetben előforduló vegyületekben.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek aszimmetria-központokat tartalmaznak és így racém vagy nem-racém elegyek, vagy pedig (+)vagy (-)-enantiomerek alakjában állíthatók elő. Az egyes enaritiomerek előállítása oly módon történhet, hogy a vegyület szintézise során valamely alkalmas lépésben kapott racém vagy nem-racém elegyet rezolváljuk. Mind a racém vagy nem-racém elegyek, mint az egyes (+)- és (-)-enantiomerek előállítása a találmány körébe tartozik.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képlet úgy értelmezendő, hogy annak jelentése kiterjed a csatolt rajzok szerinti (la), (la), (Ib) ée (Ib’) szerkezeti képleteknek megfelelő alakokra, valamint a két vagy három ilyen alakot bármilyen kombinációban lartalmazó elegyekre és mind a négy ilyen alakot tartalmazó elegyekre is.
Λζ (I) általános képletnek megfelelő egyes ennantiomer-alakok előállítása oly módon is történhet, hogy a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlatban vázolt szintézis során az (1) általános képletű lakton megfelelő enantiomerjéból indulunk ki. Az (la) és (Ia’>, ( b) és (lb1), (la) és (Ib), (la’) és (Ib1) elegyek, valamint a 4 különbözó konfigurációjú alak bármilyen arányú elegyei szintén előállíthatók az alábbiakban ismertetett eljárással. Az (la) és (la’) vagy ( b) és (Ib1) elegyek vagy mind a négy komponenst tartalmazó elegyek előállítása során az (1) általános képletű lakton megfelelő rácéin vagy nem-rac.ém elegyeiből indulhatunk ki. Az (la) és (Ib) vagy (la’) és (lb’) elegyek előállítása céljából az (1) á talános képletű lakton megfelelő optikailag aktív alakjából indulunk ki. Valamennyi fentebb említett elegy, valamint az (la) és (lb’) és (Ib) és (la1) elegyek előállíthatok o'y módon is, hogy az alább ismertetett eljárással előállított megfelelő konfigurációjú kőztitermékeket, vagy a szintézis végén a kapott megfelelő konfigurációjú végtermékeket összekeverjük egymással. A 3 ilyen komponensből álló elegyek előállítása szintén a leírt eljárással kapott megfelelő konfigurációjú köztitermékek vagy végtermékek összekeverése útján történhet.
Az alábbi ismertetés során az egyszerűség kedvéért általában csak egy enantiomert, mégpedig a természetes prosztaglandin konfigurációjának megfelelő enantiomert ábrázoljuk a képletekben, figyelembe veendő azonban, hogy a természetben elő nem forduló konfigurációnak megfelelő enatiomerek, valamint ezek racém vagy nem-racém elegyeinek előállítása (a megfelelő racém vagy nem-racém elegyekből vagy a természetes konfigurációnak meg nem felelő enantiomerekból kiír dúlva) szintén a találmány körébe tartozik.
A természetben előforduló prosztagland n konfigurációjának megfelelő konfigurációt a találmány szerinti vegyületek esetében az (la) és (Ib) általános képletek szemléltetik. A nam-természetes konfigurációkat az (ía*) és (Ib’) képletek mutatják.
Az (I) általános képletű vegyületek esettben az „elegy” kifejezést olyan értelemben
136174 alkalmazzuk, hogy az kiterjed az (la), (la’), (Ib) és (Ib’) általános képletek szerinti valamennyi komponens bármilyen arányú elegyére, valamint két vagy három ilyen komponens bármilyen kombinációjú és mennyiségi arányú elegyére is. Hasonlóképpen, a szintézis (8) - (17) általános képletű köztitermékei esetében is az ..elegy kifejezés a hullámvonalakkal jelölt valamennyi sztereoizomer bármilyen kombinációjára és az ilyen sztereoizoraerek bármilyen arányú elegyeire is vonatkozik.
Az egyes szubsztituensek előtt álló „R” jel az illető szubsztituens abszolút sztereokémiái helyzetét mutatja, vö.: a Cahn-Ingold-Prelog szabályokat [Cahn és munkatársai, Angew Chem. Inter. Edit. 5, 385 (1966), errata: 511. old.J Cahn és munkatársai, Angew Chem. 78, 413 (1966); Cahn és Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahn és munkatársai, Experientia 12, 81 (1956); Cahn, J. Chem. Educ. 41, 116 (1964)]. Minthogy az így jelzett szubsztituens meghatározott viszonyban áll az te vagy fi jelekkel jelölt vegyületek egyéb szubsztituenseinek szterokémiai helyzetével, az egyik szubsztituens abszolút konfigurációjának megadása egyben rögzíti az illető vegyület valamennyi más szubsztituensének az abszolút konfigurációját ée így az illető vegyület egészben vett abszolút konfigurációját is.
„Izomerek alatt olyan egymástól különböző vegyületek értendők, amelyek molekuláris képlete megegyezik egymással.
„Sztereoizomerek” alatt olyan izomerek értendők, amelyek csak az atomok térbeli elrendezése tekintetében különböznek egymástól.
„Enantiomerek” alatt egy olyan sztereoizomer-pár értendő, amelynek tagjai egymás (térben egymásra nem helyezhető) tükörképei.
„Diasztereoizomerek” olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei.
„Epimerek olyan diasztereomerek, amelyek csupán egy aszimmetria-központ konfigurációjában térnek el egymástól.
„Racém elegy alatt a két enantiomer egyenlő arányú elegye értendő. „Nem-racém elegy az egyes enantiomerek nem egyenlő arányú elegye.
Ebben a leírásban „rövidszénláncú alkilcsoport” vagy egyszerűen „alkilcsoport alatt 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilgyökök értendők. Ilyenek például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexilés hasonló csoportok.
A „tömeg/térf.% kifejezés a 100 ml oldatban jelenlevő oldott anyag g-ban kifejezett mennyiségét jelenti.
Az (I) általános képletű vegyületek szám-jelölését a természetben előforduló PGE és PGP vegyületek Bzokásos számozási rendjéhez hasonlóan alkalmazzuk; a számozást a csatolt rajz szerinti (I’) általános képlet szemlélteti.
Ebben a leírásban az egyes közbenső termékek képleteiben az egyes szénatomokat olyan számozással jelöljük, amilyen számozású az illető szénatom a megfelelő (I) általános képletű vegyületben lenne. így például a csatolt rajz ezerinti A/ reakcióvázlalban a (8) képletben azt a szénatomot, amely az R20- étercsoporttal van helyettesítve, C-9 szénatomként jelöljük, minthogy ez felel meg az illető szénatom helyzetének az (I) általános képletű végtermékben.
A jelen találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek prosztaglandinszerű biológiai aktivitást mutatnak és ezért emberek és emlős állatok gyógykezelésére olyan esetekben alkalmazhatók, amikor prosztaglandinok alkalmazása indokolt.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek szignifikánsan csökkentik az intraokuláris nyomást is anélkül, hogy a természetes prosztaglandinok nem-kivánatos mellékhatásait is előidéznék. Az ismert PGEi és PGEj egyaránt átmenetileg növeli az intraokuláris nyomást az első alkalmazáskor. Emellett mind a PGEi, mind a PGEi még kis adagokban is komoly szemizgató hatást fejt ki. Ez az izgató hatás a szem vörösödését, duzzadást és könnyezésl okoz. A kísérleti állatok e vegyületek beadása után körülbelül 30 percig szorosan zárva tartják szemüket és időközönként dörzsölik azokat.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az említett kellemetlen mellékhatások egyikét sem mutatják és az ismert prosztaglandinokkal szemben a következő lényeges előnyeik vannak: a beadáskor nem okozzák az intraokuláris nyomás átmeneti megnövekedését; nem igzatják a szemet; szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentik az intraokuláris nyomást; vizes oldatban számottevően stabilabbak és igy lehetővé teszik eltartható szemgyógyászati készítmények vizes oldat alakjában történő előállítását.
A találmány szerinti új vegyületek önmagukban vagy más, gyógyászati szempontból velük összeférő gyógyszerekkel kombináltan, különféle gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók orális, parenterális vagy szemgyógyászati alkalmazásra, bronchustágitó készítmények esetében pedig inhalációs szerekként is. Az ilyen gyógyszerkészítményekben szilárd vivóanyag vagy a hatóanyagot oldott, diszpergált vagy szuszpendált alakban tartalmazó folyékony vivóanyag alkalmazható; elkészíthetők a készítmények aeroszol-alakban is. A készítmények adott esetben kísmennyiségű tartósítószert és/vagy a pH-érték beállítására szolgáló puffért is tartalmazhatnak.
A folyékony gyógyszerkészítmények oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup vagy elixir alakjában készíthetők. A szilárd gyógyszerkészítmények tabletta, kapszula, pilula, por vagy hasonló alakban állíthatók elő, előnyösen a beadást és pontos adagolást megkónynyítő adagolási egységek alakjában. Az ilyen készítményekben vívóanyagként például gyógyszerészeti minőségű keményítő, tejcukor, nátrium-szacharinát, talkum, nátrium-hidrogén-szulfit és hasonlók alkalmazhatók.
A találmány szerinti hatóanyagokat általában körülbelül 0,01 jug és 100 /.ig közötti adagokban alkalmazzuk {1 kg testtömegre számítva). Az adott esetben alkamazandó adagolás természetesen változhat a beadás módjától és a kezelendő személy vagy állat állapotától függően. Így bronchustágítás céljaira körülbelül 1-10 Mg/kg adagot alkalmazunk aeroszol alakban; a gyomor-szekréció gátlására körülbelül 1-50 pg/kg adagot alkalmazunk orális úton.
A találmány szerinti hatóanyagok bizonyos szemgyógyászati kóros állapotok, különösen a megnövekedett intraokuláris nyomással összefüggő megbetegedések, mint például glaukoma gyógykezelésére való alkalmazása új módszert képez a szemgyógyászatban.
A szemgyógyászati készítményeket steril alakban készítjük el, vagy helyi alkalmazásra (a szemhéjon), vagy a szemgolyó és a szemhéj közötti térbe (cul-de-sac) történő becseppentésre. Az ez idő szerint alkalmazott szemgyógyászati készítmények oldat, szuszpenzió vagy kenőcs alakjában készülnek. Helyi alkalmazásra szemcseppek, oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök, továbbá szubkonjunktivális injekciók készíthetők a találmány szerinti hatóanyagokkal.
A találmány szerinti szemgyógyászati készítmények a hatóanyagot a szabad (X) általános képletű vegyület vagy sója alakjában tartalmazhatják, szemgyógyászati célokra alkalmas segédanyagok kíséretében. Szemgyógyászati készítményekben olyan segédanyagok alkalmazhatók, amelyeknek nincs izgató hatásuk. Előnyös az olyan segédanyag, amely lehetővé teszi a hatóanyagnak a behatolását a vér-víz gáton keresztül és/vagy a hatóanyag diffundálását a szem különböző szerkezeti helyeire, ahol a farmakológiai hatást ki kell fejteni.
A szemgyógyászati készítmények vizes vagy nem-vizes alakban, oldat, szuszpenzió, gél, kenőcs, a hatóanyagot lassan felszabadító polimer vagy hasonlók alakjában készíthetők el. A hatóanyag mennyisége a különböző alakú készítményekben változó lehet, de általában 0,001-10 tömeg/tf% lehet a hatóanyagkoncentráció ezekben a készítményekben.
A szemgyógyászati készítmények elsősorban steril vizes oldatok (szemcseppek) lehetnek, 0,001-10 tömeg/tf.%, különösen 0,005-1 tömeg/tf.% hatóanyagtartalommal, stabilizátor, tartósítószer és megfelelő puffer kíséretében. Az ilyen készítményekben az összes oldott anyagok koncentrációja lehetőleg úgy állapítandó meg, hogy a kapott oldat izotóniás legyen a könny-folyadékkal (bár ez nem eltétlenül szükséges), a készítmény pH-értéke pedig a 6 és 8 között legyen. Az ilyen készítményekben alkalmazható tartósító és sterilizáló anyagok példáiként a fenil-higany -(Il)-acetát, nátrium-mertiolát (nátrium-etil-merkuri-tio-szalicilát), klór-butanol és benzalkónium-klorid említhetők. Pufferként például citrát-, borát- vagy foszfát-pufferek alkalmazhatók; stabilizátorként glicerin vagy ween 80 (szorbitán-monooleát) alkalmazható.
A szemgyógyászati vizes oldatok elkészítése egyyszerűen a szilárd alkotórészek megfelelő mennyiségű vízben való feloldása, a pH-érték 6,8 és 8,0 közöttire való beállítása, t kívánt végtérfogat vizzel való beállítása, najd sterilizálás útján történhet.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és az ezek szintézisében alkalmazásra kerülő új köztitermékek előállításának menetét a csatolt rajz szerinti A/ reakcióvázlat szemlélteti. Az itt Ezereplő általános képletekben Rl valamely bázisokkal szemben stabil, savakkal szemben labilis éterképző csoportot, R2 egy bázisokkal szemben labilis éterképző csoportot, R valamely Rl vagy Rs csoportot, M pedig hidrogénatomot vagy fém-iont, például alkálifém-iont képvisel.
Az A/ reakcióvázlatban szereplő (1) általános képletű kiindulási vegyület a 3 880 712., 3 987 791. és 4 304 907. sz. amer.kai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állítható eló.
Az (1) általános képletű vegyület laktongyűrűjének felnyitása előtt a vegyületben jelenlevő két hidroxilcsoportot éterré alakítjuk. Erre a célre R1 jelzésű, tehát bázisokkal szemben stabil, savakkal szemben labilis é'ercsoportok alkalmasak. Bármely olyan é'erképző csoport alkalmazható, amely a veg/ület erós vizes bázissal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal való kezelésekor nem szenved hidrolízist, enyhe savas közegben azonban hidrolizál, olyan körülmények között, amelyek nem eredményezik az (1) képletű termék bomlását. Az ilyen, bázisokkal szemben stabil, de savakkal szemben labilis csoportok példáiként a tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, 2-etoxi-etil-csoport és hasonlók említhetők. Nem alkalmasak ilyen célra az alkil-éterek, a benzil-éter, aril-alkil-é terek és hasonlók. Az ezek savas hidrolíziséhez szükséges reakciókörülmények ugyanis nem-kívánatos további bomlásokat okoznának a hidrolízis során.
A C-ll és C-15 helyzetű hidroxilcsoportok védelmére tehát előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy 2-etoxi-etil-csoportot alkalmazunk. Az ilyen csoportokkel történő éterképzés általában aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben folytatható le, savas katalizátor alkalmazásával; az ilyen reakciók lefolytatására alkalmas körülmények és mennyiségi arányok a szakmabeliek számára jól ismertek. Éter5 képző reagensként különösen előnyösen dihidropiránt alkalmazunk legalább körülbelül 2,1 ekvivalens mennyiségben; a reakciót célszerűen diklór-metánban folytatjuk le, p-toluolszulfonsav jelenlétében. A reakcióhőmérséklet általában 20-50 °C, előnyösen szobahőmérséklet lehet; a reakcióidő 15 perctől 4 óráig tarthat, előnyösen 2 óra körüli reakcióidő alkalmazható.
A laktongyűrű hidrolízises felhasítása bázis, előnyösen vizes alkálifém-bázis segítségével, poláris szerves oldószerben történhet. Bázisként előnyösen lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonlók vizes oldata alkalmazható, amelyet inért atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában adunk a laktont tartalmazó poláris szerves oldószerhez. A hozzáadott bázis koncentrációja előnyösen körülbelül 1-4 mól, különösen előnyösen 2,8-3 mól lehet. Legelőnyösebben kálium-hidroxidot alkalmazunk bázisként. A lakton szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy valamely egyszerű alkohollal például metanollal előre elkészített oldatához nitrogén-atmoszférában adjuk hozzá a vizes bázisoldatot. A hidrolízist a szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékletén folytathatjuk lej előnyösen oly módon dolgozunk, hogy az oldatot nitrogén-atmoszférában forraljuk visszafolyatás közben, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel követjük.
A lakton hidrolízise folytán keletkező hidroxilcsoportot azután éterré alakítjuk, mégpedig egy bázisokkal szemben labilis étert képező reagens alkalmazásával. Az így keletkezett, bázisokkal szemben labilis éterképző csoportot R2 jellel jelöljük. Ilyen csoportként legcélszerűbben egy -SiRaRsRe általános képletű csoport alkalmazható, amelynek képletében R», Rs és Rt egymástól függetlenül alkil-, fenil- vagy aralkilcsoportot képviselnek, azzal a megszorítással, hogy mindhárom szubsztituens nem lehet egyidejűleg metilcsoport. A találmány szerinti eljárás szempontjából „alkilcsoport alatt 1-6 szénatomos alkilcsoport értendő. Az aralkilcsoport alkil-része a fenti meghatározásnak megfelelő rövidszénláncú alkilcsoport, az aril-rész pedig célszerűen egy adott esetben alkilcsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport lehet. A fenti általános képletű szililcsoportok előnyÖB képviselőiként a terc-hutil-dimetil-szilil-, triizopropil-ezilil-, trifenil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil- és 2,4,6-tri-terc-butil-fenoxi-dimetil-szilil-csoport említhetők.
A fenti típusú szililezószerek alkalmazása során az ilyen reagensek esetében szokásos reakciókörülmények alkalmazhatók, fgy például a reakciót valamely poláris aprotikus oldószerben, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, feleslegben levő, 2,2-4 ekvivalens szililezőszerrel; a reakcióelegyhez valamely nitrogéntartalmú vegyületet, például imidazolt is adunk, a szililezőszerhez viszonyítva feleslegben levő mennyiségben.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a hidroxi-savsó vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 6 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű imidazolt ée körülbelül 3 ekvivalens terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk és az elegyet éjjelen át kerverjük a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten; a reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük. Reakciótermékként a megfelelő szilil-étert, valamint a savsó ezilil-észterét kapjuk. Minthogy a szilil-észlerre nincs szükség, ezt a reakcóelegyböl való elkülönítés nélkül, in situ hidrolizáljuk víznek a reaktoredénybe történő adása útján, majd a szilil-étert szabad sav alakjában különítjük el a reakcióelegyből.
Az így kapott (4) általános képletű szabad savat azután a (7) általános képletű aldehiddé alakítjuk át. Ez az átalakítás számos különböző módszerrel történhet, e lehetséges módszerek közül négyet itt részletesen leírunk, az előnyös módszerek példáképpeni szemléltetése céljából. Az egyik módszer esetében a (4) általános képletű savat észterezzük és a kapott (5) általános képletű észtert a megfelelő (6) általános képletű alkohollá redukáljuk, végül ez utóbbit oxidáció utján alakítjuk át a (7) általános képletű aldehiddé. A második lehetséges módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat a (6) általános képletű alkohollá redukáljuk, majd ezt oxidáljuk a (7) általános képletű aldehiddé. A harmadik alternatív módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat észterezzük, majd a kapott észtert közvetlenül a (7) állalános képletű aldehiddé redukáljuk. A negyedik módszer szerint a (4) általános képletű szabad savat először savhalogeniddé (savkloriddá) alakítjuk, majd ezt Rosenmund-redukció útján alakítjuk a (7) általános képletű aldehiddé.
Az első alternatív módszer esetében első lépésként a szabad savat a szokásos észterezési műveletekkel, például valamely alkil-jodiddal vagy diazo-alkánnal észterezzük. Az „alkil és „alkán kifejezések a „rövidszénláncú alkil fenti meghatározásának megfelelően értelmezendők.
Ha észterezőszerként alkil-jodidot, előnyösen metiljodidot alkalmazunk, akkor a reakciót valamely aprotikus oldósszerben, mint dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban folytatjuk le, amelyhez valamely gyenge bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az alkil-jodidot nagy, például 7-10 ekvivalensnek megfelelő feleslegben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen inért atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában folytatjuk le, enyhén felemelt, de az alkalmazott alkil-jodid forráspontját meg nem haladó hőmérsékleten. Ha metil-jodidot alkalmazunk reagensként, a reakciót előnyösen körülbelül 40-45 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A re-511 akció teljes lefolyása több órát, rendszerint 16-24 órát igényel. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük. Ha a reakció az említett idő alatt nem fejeződik be, akkor további egy ekvivalensnek megfelelő mennyiségű alkil-jodidot és ennek megfelelő mennyiségű bázist adunk a reakcióelegyhez és a reakciót a fent leírt módon tovább folytatjuk. Ezt az eljárást a szükségeshez képest többször is megismételhetjük a reakció teljes befejeződésének biztosítására.
Ha valamely diazo-alkánt, előnyösen diazo-metánl alkalmazunk reagensként, akkor a reakciót a diazo-metán képzésére és ennek a szabad savval való reagáltatására szokásos ismert módszereket alkalmazzuk, vő.: P. Arndt, Org. Syn. Coll. II. kötet, 165. old. (1943) és H. von Pechmann, Chem. Bér. 27, (1894) és 28, 855 (1895).
Az első alternatív eljárás második lépésében a karbonsavészternek a (6) általános képletű alkohollá való redukálását valamely fém-hidriddel, például diizobutil-alumínium-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy hasonlókkal végezzük. A reakciót valamely a választott redukálószerrel összeférő oldószerben, előnyösen inért atmoszférában, 50 °C alatti hőmérsékleten, körülbelül 4 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le.
Diizobutil-alumínium-hidrid redukálószerként való alkalmazása esetén a reakciót toluolban, benzolban vagy más hasonló nem-poláris oldószerben folytatjuk le. A diizobutll-alumínium-hidridet toluolban oldva adjuk a karbonsavészter lehűtött, 0-10 °C hőmérsékletű oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni; a reakció 30-45 perc alatt rendszerint befejeződik. A redukció teljessé tétele érdekében a diizobutil-alumínlum-hidridet célszerűen 2,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizzük, és ha nem megy teljesen végbe a reakció, akkor további diizobutil-alumínium-hidridet adunk a reakcióelegyhez és ezt további körülbelül 30 percig keverjük. A reakció befejeztével a reagálatlan hidridet víz és valamely alkálifémsó, például nátrium-fluorid vagy nátrium-szulfát hozzáadásával bontjuk el.
A karbonsavészter alkohollá történő redukálására lítium-aluminium-hidridel Is alkalmazhatunk, valamely poláris oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy hasonlóban. A lítium-aluminium-hidriddel való redukálást ugyanolyan reagens-arányokkal és ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint a diizobutil-alumínium-hidriddel lefolytatott redukálást.
A kapott alkoholnak a megfelelő aldehiddé való oxidálását valamely enyhe oxidálószerrel végezzük. Számos különböző enyhe oxidálószer alkalmas erre a célra, különösen króm-(IV)-trioxid, piridinium-dikromát, pirid'inium-klór-kromát vagy hasonlók, elsősorban azonban króm-trioxid piridin, hexametil-foszforsav-triamid, 3,5-dimetil-pirazol vagy hasonlók, elsősorban piridin jelenlétében alkalmazható előnyösen, de jól megfelel erre a célra piridinium-klór-kromát nátrium-acetát és valamely szerves oldószer, például diklór-metán, diklór-etán vagy hasonló elsősorban diklór-metán vagy az említett oldószerek valamely elegye jelenlétében. A reakciót előnyösen -10 ’C és 30 °C közötti, különösen 15 °C és 25 “C közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perctől 2 óráig, előnyösen 15-45 percig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. Ezt a redukciót előnyösen vízmentes közegben, inért atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában végezzük.
A fentebb említett második alternatív módszer esetében a (4) általános képletű szabad savat közvetlenül redukáljuk a (6) ÓH alános képlelű alkohollá, majd ezt a (7) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az első lépést, a savnak az alkohollá való redukálása'. borón-metil-szulfid alkalmazásával végezzük. Ebből a célból a metil-észtert valamely poiáris oldószerben oldjuk, az oldatot egy körülbelül 0-25 °C hőmérsékletű fürdőben taitjuk egyenletes hőmérséklet beállásáig, majd a rendszert száraz nitrogéngázzal öblítjük ót. Körülbelül 3 ekvivalensnek megfelelő mennyiségű borán-metil-ezulfidot adunk azután cseppenként, keverés közben az oldathoz és a keverést a hozzáadás befejezése után még körülbelül 6 óráig terjedő ideig, előnyösen körülbelül 3,5 óra hosszat folytatjuk a reakció teljessé tétele céljából.
A kapott (6) általános képletű alkoholt azt tón ugyanúgy oxidáljuk aldehiddé, amint ezt ennek a reakciónak a lefolytatására fentebb leírtuk.
A harmadik alternatív eljárás szerint a (4) általános képletű szabad savat először a fentebb már említett módszerek valamelyike szerint észterezzük, majd a kapott (5) általános képletű észtert diizobutil-aluminium-hidrid alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten, közvetlenül a (7) általános képletű aldehiddé redukáljuk. Ezt a reakciót a fentebb említett reagens-arányokkal, de körülbelül -70 °C hőnérsékleten folytatjuk le.
A negyedik alternatív módszer szerint a szabad savat oly módon redukáljuk a megfelelő aldehiddé, hogy a savat először savhalogeniddé, például savkloriddá alakítjuk, majd ezzel Rosenmund-redukciót vagy valamely ezzel ekvivalens redukálás) módszert folytatunk le.
A (7) általános képletű aldehidnek a (8) áltaános képletű propargil-alkohol-származékká való átalakítását valamely fém-acetilid alkalmazásával, erre alkalmas vízmentes szerves oldószerben, mint halogénezett albánban, valamely éterben, szénhidrogénben vagy hasonlóban, előnyösen inért atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában végezzük. Az
-613 aldehid valamely oldószerrel, például diklór-metánnal, diklór-etánnal, tetrahidrofuránnal, dietil-éterrel, toluollal vagy hasonlóval, előnyösen diklór-metánnal előre elkészített oldatához feleslegben levő mennyiségű fém-acetilid reagenst, például etinil-magnézium-kloridot, etinil-magnézium-bromidot, etinil-magnézium-jodidit, lítium-acetilid-etilén-diamin komplexet vagy etinil-litiumot adunk, nitrogén-atmoszférában. Az említett fém-acetilidek közül különösen az etinil-magnézium-klorid előnyös erre a célra. A reakciót 0 °C és 50 aC közötti, előnyösen 20-30 eC körüli hőmérsékleten folytatjuk le; a reakció teljes befejeződéséhez (amit vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel ellenőrizhetünk) általában 30 perc elegendő, rendszerint azonban már 5-10 perc alatt végbemegy a reakció.
A kapott propargil-alkohol-származék epimerelegyel kromatográfiai módszerrel, például szilikagélen lefolytatott vékonyrétegvagy oszlop-kromatográfiával választhatjuk szót az egyes tiszta propargil-epimerekké, mérsékelten poláris és nem-poláris oldószerek különböző arányú elegyednek alkalmazásával.
Ha a terméket az allén-izomerek elegye - az (la) és (lb) vagy (la’) és (lb’) általános képletű izomerek elegye, vagy mind a négy komponens elegye - alakjában kívánjuk előállítani, akkor az említett szétválasztási művelet nem szükséges.
A (8) általános képletű propargil-alkohol-származéknak a (9) általános képletű allén-származékká való átalakítása bármely olyan reakció alkalmazásával történhet, amely lehetővé teszi a homológ-képzés és átrendeződés sztereoBpecifikus módon való lefolytatását. Ilyen módon a propargil-alkohol-Bzérmazék valamely tiszta epimerjét a megfelelő allé nil-izomér ró alakíthatjuk át. Az átrendeződési reakciót előnyösen Claisen-tipusú átrendeződéssel folytatjuk le, valamely trialkil-ortoacetól és katalitikus mennyiségű rövidszénláncú alkánsav, például ecetsav, propionsav, propionsav vagy hasonló segítségével. „Katalitikus mennyiség alatt itt az alkalmazott trialkil-ortoacetát térfogatához viszonyítva 5 tf.%-nál kisebb mennyiségű sav értendő.
A kívánt átalakításhoz alkalmazható trialkil-ortoacetátok példáiként a trimetil- és trietil-ortoacetát említhető. A propargil-alkohol-származékol célszerűen nitrogén-atmoBzférában oldjuk a trialkil-ortoacetátban, katalitikus mennyiségű (az ortoacetát térfogatára számítva 1 tf.% körüli) alkánsav hozzáadásával. Az ortoészter gyorsan reagál a propargil-alkohol-származékkal és egy vegyes trialkil-ortoészter keletkezik, amelyet nem különítünk el a reakcióelegyböl, hanem in situ vetjük alá átrendeződésnek a reaktor-edény melegítése útján. A reaktor-edényt egy előre felmelegített, például 150-250 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merítjük és rövid ideig, körülbelül 30 percig keverjük, miközben az edény hőmérsékletét körülbelül 100-130 °C-on, előnyösen körülbelül 110-120 °C-on tartjuk. E melegítési művelet folyamán további ortoacetát és alkánsav fent megadott arányú elegyét adjuk a reakcióelegyhez, miközben megfelelő térfogatú trialkil-ortoészter-alkanol-savat desztillálunk le folyamatosan a reakcióelegyböl. A reaktor-fürdőt a desztillálás folyamán előnyösen körülbelül 170-175 °C hőmérsékleten tartjuk. Ily módon termékként a (9) általános képletű észtert kapjuk.
A végtermék előállítása céljából egy további szénatomot kell bevinni a (9) általános képletű molekula alléncsoportja és sav-funkciója közé (homológ-képzés), oly módon, hogy eközben ne befolyásoljuk az allénszármazék sztereokémiái szerkezetét vagy a molekula egyéb helyeit. A kívánt homológot a (13) általános képlet szemlélteti. Ezt a homológ-képzést a szakmabeliek által ismert különféle módszerek alkalmazásával végezhetjük. Az előnyös módszer szerint a homológ-képzés utolsó lépésében valamely erős bázist alkalmazunk, amely egyideljűleg az R2 csoportot is lehasitja és igy kapjuk a (13) általános képletű vegyületet. Más homológ-képzési módszerek esetében szükséges lehet a kapott homológ utólagos kezelése bázissal, hogy C-9 helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű vegyületet kapjunk.
A Claisen-átrendezés útján kapott alkilésztert a homológ-képzés céljából először a megfelelő primer alkohollá redukáljuk, valamely alkalmas redukélöszer, mint fém-hidrid, például lítium-aluminiuni-hidrid, diizobutil-aluminium-hidrid vagy hasonló alkalmazásával. A kapott alkoholt azután valamely olyan funkcionális származékká alakítjuk, amely egy alkalmas kilépőcsoportot tartalmaz, majd ezt a származékot valamely alkáliféra-cianiddal és ezt követően erős bázissal kezeljük; ez utóbbi a képződött nitril hidrolízise mellett a C-9 helyzetű R2 csoportot is hidrolizálja.
Az alkohol hidroxilcsoportjából képzendő kilépő csoport például halogénatom, mint brómatom vagy szulfonil-észter lehet. Az alkoholt különféle ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő brómvegyületté. Ez utóbbit azután valamely cianiddal, célszerűen alkálifém-cianiddal, például nátrium- vagy kálium-c.ianiddal reagáltatjuk a nitril képzése céljából. A nitrilt azután a bázissal szemben labilis R2 étercsoportot is hidrolizáló erős bázissal hidrolizáljuk.
Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az alkoholt valamely alkil- vagy aralkil-szulfonilészter képzésére alkalmas reagenssel, előnyösen metánszulfonil-kloriddal, p-ioluolszulfonil-kloriddal vagy hasonló szulfonil-halogeniddel kezeljük, majd az így kapott szulfonilészterl, alakítjuk át nilrillé, alkálifém-ci-715 *196174 aniddal, előnyösen nátrium-cianiddal való reagáltatóe útján. Az így kapott nitrilt kezeljük azután erős bázissal, a nitrilcsoport karboxilcsoporttá való hidrolizálása és az R3 csoport egyidejű hidrolízise lehasítása céljából.
Egy másik lehetséges módszer szerint a (9) általánoe képletű vegyület észter csoportját először aldehiddé redukáljuk, Witlig-reakciót folytatunk le, majd a homologizált aldehidet hidrolizáljuk és oxidáljuk, végül pedig az igy kapott savat bázissal kezeljük az R3 csoport hidrolizálása céljából. Ebben a reakció-sorozatbann a (9) általános képletű észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk ée ezt oxidáljuk aldehiddé. Az észtert azonban közvetlenül is aldehiddé redukálhatjuk diizobutil-alumínium-hidrid alacsony, például -70 °C hőmérsékleten történő alkalmazása útján. A kapott aldehidet azután a (fenil)jp - CHOCHj foszfor-iliddel, majd higany-diacetáttal ób hidrogén-jodiddal kezeljük, hogy a (14) általánoe képletű aldehid-homológhoz jussunk. Ezt az aldehidet azután enyhe oxidálószerrel (például a fentebb említett enyhe oxidálószerek valamelyikével) kezeljük és így a megfelelő védett savat kapjuk. Ezt azután valamely erős bázis híg oldatával kezeljük az R3 csoport hidrolizálása céljából. A bázisos hidrolízis reakciókörülményeit az alábbiak során részletesen ismertetjük.
Egy harmadik lehetséges eljárás az Arndt-Eistert szintézis alkalmazásán alapul. A (9) általános képletű észtert például savkloriddá alakítjuk oxalil-klorid vagy tionil-klorid segítségével, majd ebből a sav klorid ból diazo-metánnal való reagáltatás útján a megfelelő diazo-ketont kapjuk. A diazo-ketont azután ezüst-oxiddal és vízzel való kezelés utján átrendeződési reakciónak vetjük alá és így a homológ savat kapjuk. Ezt a savat azután bázissal kezeljük az R3 csoport hidrolízise céljából, amikoris a (13) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (9) általános képletű vegyületnek a homológ (13) általánoe képletű vegyületté való átalakítására előnyösen azt a módszert alkalmazhatjuk, amely szerint először a (9) általános képletű észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd az alkohol szulfonil-észterét állítjuk elő és ezt valamely alkálifém-cianiddal reagáitatjuk, az így kapott nitrilt bázisos hidrolízissel alakítjuk át a homológ savvá, amikoris a bázissal szemben labilis R3 csoport egyidejűleg szintén hidrolízist szenved.
Az előnyös reakció-sorozat szerint a (9) általános képletű észtert valamely fém-hidrid segítségével, vízmentes körülmények között, előnyösen inért atmoszférában redukáljuk a megfelelő alkohollá. Valamely vízmentes aprotikus poláris oldószert, például abszolút dietil-étert alkalmazunk reakcióközegként, ehhez száraz inért atmoszférában adjuk a redukálószert, például fém-hidridet, mint lítium—alumínium—hidí-idet vagy hasonlót, 2,2-4 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben, majd ezután adjuk hozzá az allén-észtert. A reakcióban résztvevő anyagokat előnyösen csők5 kínlett hőmérsékleten, körülbelül 0 °G ée 15 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük egymással, majd a kapott oldatot 10-30 percig forraljuk visszafolyatás közben, mindaddig, míg vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel a reakció befejeződését nem állapítjuk meg.
A reakció befejeztével a reakcióelegyet isnét lehűtjük 0 °C és 15 “C közötti hőmérsékletre és a redukálószer (lítium-aluminium-hidrid) feleslegét valamely karbonil-tartalmú vegyülettel, például acetonnal vagy etil-acetáttal reagáitatjuk, mérsékelt elbontás céljából; a teljes elbontást azután valamely vizes komplexképző szer, például kálium-nátrium-tartarát vagy más alumínium-komplexet ké20 pezó só hozzáadása útján végezzük.
A nitril előáliitása céljából a fenti módon kapott primer alkoholt először valamely alkilvagy aril-alkil-szulfonil-észterré, például metán-szulfonil-észterré vagy p-toluolszulfo25 nil-észterré alakítjuk át. Az allenil-alkoholt valamely vízmentes poláris szerves oldószerbe!, például halogénezett alkánban, mint diklór-metánban, diklór-etánban vagy hasonlóban oldjuk, az oldatot valamely vízmentes
3θ trialkil-aminnal, mint trietil-aminnal együtt egy reaktor-edénybe visszük. A reaktor-edónyt száraz nitrogéngázzal öblítjük át, máj i a reakcióelegyet körülbelül -40 °C és 25 ‘C közötti hőmérsékletre hűtjük. A szülJa fonil-észtert képző reagenst, például metánszulfonil-kloridot valamely vízmentes szerves oldcezerben oldjuk és ebben az alakban adagolj jk keverés közben a reaktor-edénybe, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül -40 °C és -20 °C közötti, előnyösen -30 °C és -20 °C közötti szinten tartjuk. Az észtsrképzó reagenst körülbelül kétszeres moláris feleslegben alkalmazzuk. A szulfonil45 -észtert képző reagens hozzáadásának befejezése után (ami körülbelül 15-30 percet vesz igénybe), a reakcióelegyet -30 °C és -10 JC közötti hőmérsékletre keverjük, mindaddig, míg vékonyréteg-kromatográfiai vizsga gálát a reakció befejeződését nem mutatja. A reakriö befejeztével a hűtőfürdőt eltávolítjuk és szerves oldószerben előzetesen feloldott trialkil-amint adunk az elegyhez. Ezt követően nátrium-hidrogén-karbonát vagy más hasonlc bázis vizes oldatát adjuk élénk keverés 1 őzben az elegyhez, az észterképző reagens feleslegének elbontása céljából.
A nitrilt azután valamely alkólifém-cianid, előnyösen kálíum-cianid alkalmazásával θθ képezzük. A reakciót valamely poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, inért atmoszférában, 50-120 °C hőmérsékleten, 1 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk.
Λ fém-cianidol körülbelül 5-8 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk; először ezt a rea9
-817 genet adagoljuk be a reaktor-palackba, inért, például nitrogén-atmoszférában. Ezután adjuk hozzá az oldószert ée a palackot egy körülbelül 75-80 °C hőmérsékletre előzetesen felmelegített fürdőbe helyezzük. Ezt követően adjuk hozzá az ugyanazon oldószerben oldott köztiterméket. Az elegyet keverés közben további 2 óráig terjedő ideig, előnyösen 1 óra hosszat, illetőleg a reakciónak vékonyrétegkromatográfiai módszerrel megállapított befejeződéséig melegítjük.
A nitril bázisos hidrolízise útján a (13) általános képletű karbonsav-sóhoz jutunk, amelyet megsavanyítás útján alakítunk át szabad savvá; a bázisos hidrolízissel egyidejűleg eltávolítjuk a C-9 helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportját is, amely - amint fentebb említettük - valamely bázissal szemben labilis éterképző csoport lehet. A hidrolízis-reakciókat valamely erős bázis, például alkálifém-hidroxid, mint lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonló híg vizes oldatával folytatjuk le. Híg oldat alatt itt 0,05-2 mól, előnyösen körülbelül 0,5 mól koncentrációjú oldatot értünk. Oldószerként valamely vízzel elegyedő poláris szerves oldószer, például 2-metoxi-etanol alkalmazható. A reakciót előnyösen inért atmoszférában folytatjuk le, a reakcióelegy körülbelül 72 óráig terjedő visszafolyatásos forralása útján.
A hidrolízis-reakciók lefolytatása céljából célszerűen úgy járhatunk el, hogy a reaktor-palackba először az oldószert és a hidrolizálandó vegyületet adagoljuk be, majd előnyösen vizes oldat alakjában - a bázist, azután a reaktor-palackot nitrogéngázzal öblítjük át. A reakcióelegyet azután körülbelül 60 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet semlegesítjük és azután különítjük el a kapott 9-hidroxi-l-kar bonsav reakcióterméket.
A fent leírt módon kapott (13) és (15) általános képletű savak észterezését ugyanolyan módon végezzük, ahogyan ezt fentebb, a (4) képletű vegyület észterezése esetében ismertettük.
A C-9 helyzetű hidroxilcsoport oxidálását valamely enyhe oxidálószerrel, például a (6) általános képletű vegyületek oxidációjának ismertetése során említett oxidálószerek valamelyikével végezzük. Előnyösen króm-trioxidot (4,5-10 ekvivalens mennyiségben) és 3,5-diraetil-pirazolt, vagy Collins-reagenst (króm-trioxidot és piridint) alkalmazunk és a reakciót valamely poláris aprotikus oldószerben, inért gáz-atmoszférában folytatjuk le. Az említett reagenseket alacsony, körülbelül -30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük az oldószerrel, keverés közben, hogy biztosítsuk a reagensek alapos összekeveredését. Ezután adjuk hozzá az oxidálandó alkoholt, ugyanazzal az oldószerrel készített oldat alakjában. A hozzáadás folyamán, valamint a rendszerint körülbelül 1-2 órát igénybe vevő reakcióidő alatt mindvégig fenntartjuk az említett kezdeti hőmérsékletet. A reakció előnyösen diklór-metánban, száraz nitrogén-atmoszférában, körülbelül 1 órai reakcióidővel folytatjuk le.
A C-ll ée C-15 helyzetű védőcsoportok hidrolízisét savval, például 1-6 Bzénatomos alkánsavval (illékony zsírsavval) vagy valamely hidrogén-halogeniddel végezzük.
Ha erre a célra ecetsavat alkalmazunk, akkor a hidrolizisl a szakmában jól ismert, szokásos eljárásokkal végezhetjük. így az ecetsav mellett valamely poláris oldószert, például tetrahidrofuránt vagy hasonlót alkalmazhatunk. Az alkilészter, jégecet, víz és szerves oldószer nitrogén-atmoszférában elkészített elegyét alacsony hőmérsékleten, körülbelül 20-60 °C-on, előnyösen 40 °C-on 16-óráig terjedő ideig, előnyösen körülbelül 12 óra hosszat melegítjük. Reakcióközegként előnyösen 85-95 tömeg/tf.% 20-60 tömeg/tf.%-os vizes jégecetoldat és 5-15 tömeg/tf.% szerves oldószer elegyét alkalmazzuk. Különösen előnyösen 60 tőmeg/tf.% víz, 30 tömeg/tf.% ecetsav és 10 tömeg/tf.% tetrahidrofurán elegye alkalmazható reakciókőzegként.
Az étercsoportok hidrolízise lefolytatható valamely hidrogén-halogeniddel, előnyösen e sav vizes oldatának valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel készített diszperziójával is, előnyösen valamely a felszabadított védöcsoportokat lekötni képes szer jelenlétében; a reakciót -40 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 5 perctől 4 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. A reakció gyakorlat kivitele során a hidrogén-halogenid vizes oldatához a reagáltatandő köztitermék vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatét adjuk és az elegyet keverjük. Hidrogén-halogenidként hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid alkalmazható. A savat célszerűen csekély moláris feleslegben, például körülbelül legalább 2,05 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, bér a reakciót lefolytathatjuk nagyobb, például 10 ekvivalensig menő vagy még ennél is nagyobb savfelesleggel. Előnyösen azonban 2,05-3,0 ekvivalens, különösen előnyösen körülbelül 2,5 ekvivalens savat alkalmazunk. Bármely vízzel nem elegyedő szerves oldószer alkalmazható a reagáltatandő köztitermék oldására, előnyösen azonban valamely halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt, diklór-etánt vagy hasonlót használunk erre a célra. A felszabaduló védöcsoport megkötésére alkalmas reagensként előnyösen valamely merkaptánt, például merkapto-etanolt alkalmazunk. Ezt a megkötőszert 2,0-3,0 ekvivalens, előnyösen körülbelül 2,0 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Λ reakció -30 °C és 50 “C, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten körülbelül 30-60 perc alatt befejeződik.
A (19) képletű vegyületet a (18) általános képletű vegyületből dehidratáció útján állítjuk elő; erre a célra előnyösen vizes
-919 savoldalot alkalmazunk. Bármely ásványi sav vagy vízben oldódó szerves sav alkalmas a dehidraláció lefolytatására, előnyösen azonban ecetsavat alkalmazunk erre a célra. A (18) általános képletű vegyületet feleslegben levő sav vizes oldatában oldjuk. Az oldatot ezután melegítjük, például körülbelül 65 °C-ra, a dehidratáció meggyorsítása céljából; a melegítést a dehidratációs reakció teljee befejeződéséig folytatjuk. Általában éjjelen át teljesen végbemegy a reakció. Az így kapott reakcióterméket azután a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből.
Az igy kapott vegyület lSoc-helyzetű hidroxilceoportját azután valamely éterképző csoporttal védjük; erre a célra ugyanolyan reagensek és reakciókörülmények alkalmasak, mint amilyeneket fentebb az (1) általános képletű vegyület (2) általános képletű vegyületté, vagy a (3) általános képletű vegyület (4) általános képletű vegyületté való átalakítása esetében leírtunk.
Az így kapott vegyület 11-helyzetébe azután nukleofil addíciós reakció útján viszszük be az Y szubsztituenst. Ezt az addíciós reakciót célszerűen valamely LiCuY2 általános képletű reagenssel - ahol Y jelentése a fent megadottal egyező - folytatjuk le, inért atmoszférában, vízmentes oldószerben, alacsony hőmérsékleten. Előnyösen oly módon járunk el, hogy először száraz nitrogén-atmoszférában, vízmentes dietil-éterben a LiCuYs reagenst képezzük, majd ennek oldatát körülbelül -75 °C hőmérsékletre hütjük és ezen a hőmérsékleten adjuk hozzá a (20) általános képletű prosztaglandin-származék vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. A hőmérsékletet azután a reakció befejeződéséig (ami körülbelül 3-8 órát vesz igénybe) ezen a szinten tartjuk.
A C-15 helyzetű hidroxil-védőcsoportot azután sav segítségével eltávolítjuk, célszerűen a (15) általános képletű vagy (16) általános képletű vegyületek védőcsoportjának eltávolítására fentebb leírt módszerek alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány kőre nincs ezekre a konkrét példákra korlátozva.
1. példa {lcc-Hidroxi-4tr- (tetrahid ropir án-2-il-oxi )-3s~[3cr-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten-l-il)-ciklopent-2cc-il)ecetsav-lakton
Egy mágneses keverővei és Drierite B szárítócsővel felszerelt egyliteres gömblombikba beadagolunk 16,5 g [1«, 4ic-dibidroxi-3$-(3cc-hidroxi-4-f enoxi-l(E)-burán-1-il)-ciklopent-2cc-il]-ecetsav-laktonl, 500 ml diklór-metánt, 8,8 ml dihidropiránt és néhány p- toluolezulfonsav HjO kristályt. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 2 csepp trietil-amint adunk hozzá és az oldatot még 2 percig keverjük.
A reakcióelegyet azután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot a szükséges minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk és egy 7,5 cm átmérőjű, 500 g szilikagéllel (tiszta hexánban) töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 20%-tól 40%-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluláljuk. Az eluátumnak a kivánt terméket tartalmazó frakcióit egyesítjük és szárazra pó~oljuk; ily módon a cim szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa {lcc-Hidroxi-4tc-(tetrahidopirán-2-il-oxi)3/)-f 3«-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2rf-illecetsav-káliumsó
Egy mágneses keveróvel és visszafolyató hűtővel felszerelt és felül nitrogén-bevezetőcsővel ellátott reakrárpalackba beadagolunk 25 ml tetrahidrofuránt és 5 g ihc-hidroxi- 4<x-(tetrahidopirón-2-il-oxi)-3á-[3íC-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2ír-il)-ecetsav-laktont. A kapott szuszpenziót a beadagolt reagens teljes oldódásáig keverjük, miközben a palackot vákuum alkalmazásával nitrogéngázzal öblítjük át. Ezután 3,82 ml 2,91 mólos vizes kálium-hidroxid-oldat alikvot-részét adjuk az elegyhez, majd a palackot ismét nitrogéngázzal öblítjük át vákuum alkalmazásával. A kapott oldatot nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben a reakció teljes befejeződéséig forraljuk (a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel követjük). A lehűlt reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml toluolban oldjuk és ezt az oldatot vákuumban szárazra pároljuk; ily mólon a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. példa (lí-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4íí-(•„etrahidropjran-2-il-oxi)-33-[3r£-((.etrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il)-ciklopent-2cc-il)-ecetsav {ltf-Hidroxi-4cc-(tetrahidropíran-2-il-oxi)-33-[3«-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il)-ciklopent-2o:-il)-ecetsav-káliumsó 7,76 g mennyiségét beadagoljuk egy reakráryalackba és 25 ml vízmentes dimetil-formám dót adunk hozzá. Ezután keverés közben 4,32 g imidazolt, majd 4,7 g terc-butil-dimet 1-szilil-kloridol adunk az elegyhez.
-1021
A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizes adunk hozzá 30-45 percig tartó további élénk keverés közben. A reakcióelegyet ezután a termék kinyerése céljából dietil-éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot további tisztítás céljából egy 10 tf.% etil-acetátot tartalmazó hexánban szuszpendált 95 g szilikagéllen töltött 350 ml-es „C zsugorított üvegszűrős tölcséren vezetjük keresztül, 1 liter 10 : 90 arányú etil-acetát-hexán elegygyel eluálva a szabad savat. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és az így kapott oldatból az oldószer elpárologtatása útján különítjük el a cím szerinti vegyületet.
4. példa {lcc-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4a:-(tctrahidropiran-2-il-oxi)-3/i-[3oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il)-ecetsav-metilészter
Egy keveróvel és felül nitrogén/vákuum bevezetőcsővel ellátott visszafolyató hűtővel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 80 ml vízmentes dimetil-formamidot, 6,24 g ílx-{terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4K-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3cc-(tetrahidropiran-2~il-oxi)-4-fenoxi-l (E)~buten-l-il]-ciklopent-2tc-il)-ecetsavat, 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12,01 g metil-jodidot. A palackot vákuum alkalmazásával nitrogéngázzal ötször átóblítjük, majd 40-45 °C hőmérsékletre melegítjük és éjjelen át keverjük. Ezután további 1,46 g metil-jodidot adunk a reakcióelegy-hez és a reakciót 40-45 °C hőmérsékleten egy további éjjelen át folytatjuk. Másnap 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 50-50 ml diklórmetánnal háromszor extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük és egyenlő térfogatú hexánnal hígítjuk. Az így kapott szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 50-50 ml vízzel kétszer, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása útján kapott maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tovább tisztítjuk. A szilikagél-oszlopot 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal készítjük el, majd az oszlopra vitt vegyületet ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk. A kivánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk; maradékként a cim szerinti vegyületet kapjuk.
5. példa {lcc-(lerc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4íí-(tetrahidropiran-2~il-oxi)-3£-[3c£-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-c.iklopent-2tc-il)-2-etan-l-ol
Egy nitrogéngáz/vákuum-bevezetőcsövel felszerelt reaktorpalackba beadagolunk 53 ml vízmentes toluolt, amelyben előzőleg 5,3 g {lcc-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3£-[3<£-(tetrahidropÍran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il)-ecetsav-metilésztert oldottunk. Az elegyel azután jégfürdőben lehűtjük és vákuum alkalmazásával ötször átóblítjük nitrogéngázzal. Ezután száraz injekciós fecskendő alkalmazásával 21,4 ml 1,0 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot viszünk be egy adagolótölcsérbe és 20 perc alatt hozzáadagoljuk a lehűtött reakcióelegyhez. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet 30 perc múlva vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk. Ha a reakció ennyi idő alatt még nem fejeződött be, akkor további 4,28 ml diizobutil-alumínium-hídrid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 26 ml vízmentes hexánnal hígítjuk és 4,32 poralakü nátrium-fluoridol adunk hozzá élérik keverés közben. További keverés közben 1,39 ml vizet adunk hozzá, majd a keverést további 30-40 percig folytatjuk, azután a reakcióelegyet Celit-rétegen keresztül leszűrjük és a szűrőt 100 ml diklór-metánnal utánaőblítjük. A szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk tovább. így tiszta termékként a cim szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa [lí<?-(terc-Butil-dimeti]-szilil-oxi)-4cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3á~[3<r-(tetrahidropiran-2~il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2tc-il}-2~etan~l-ol
Az alább leírt eljárás alternatív módszer az előző példában leírt alkoholszármazékok előállítására.
Egy keverővei és nitrogéngáz/vákuum bevezetőcsővel felszerelt gömblombikba bemérünk 1,08 g (lu:-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4«-(letrahidropiran-2-il-oxi)-3á-'[ 3ií-(tetra-hidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2c<-il}-ecetsav-me tilész tért, majd az észter feloldása céljából 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk hozzá. A palackot körülbelül 18-20 °C hőmérsékletű viz12 fürdőbe helyezzük és száraz nitrogéngázzal ötször átöblítjük. Ezután cseppenként, 30 perc alatt 0,392 ml borán-melil-szulfidot adunk az oldathoz, majd az elegyet 3,5 óra hosszal keverjük. Ezt követően cseppenként hozzáadunk 1 ml metanolt; az eközben kezdődő gázfejlődést a metanol hozzáadásának sebességével szabályozzuk. A művelet befejeződése után további 5 ml metanolt adunk az oldathoz és ezt további 30 percig keverjük, majd bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot metanolban oldjuk és újból bepároljuk. Az így kapott második koncentrátumot 25 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot 5 ml vízzel, majd 5 ml telített vizes nátrium-bidrogén-karbonáttal, végül 5 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nátrium-szulfát kiszűrése után az oldatot bepároljuk; maradékként színtelen olajszerű terméket kapunk.
A fenti olajszerű terméket további tisztítás céljából egy 10 g szilikagéllel töltött és 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal megnedvesített oszlopon keresztül perkoláljuk. A terméket 200 ml 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 200 ml 20% etil-aceátot tartalmazó hexánnal, végül 200 ml 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk, 20 ml-es frakciókat felfogva. A 12-30. frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk, színtelen olaj alakjában.
7. példa {ltc- (terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4oc- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-3^-[3«:-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopenl-2oc-il)-acetaldehid
Egy adagolótölcsérrel, továbbá száraz nitrogéngáz bevezetésére és elvezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 150 ml vízmentes diklór-metánt éB 5,96 g vízmentee króm(VI)-trioxidot. A palackot száraz nitrogéngázzal öblítjük át vákuum alkalmazásával és egy jégfürdóben körülbelül 15 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután élénk keverés közben 9,46 g vízmentes piridint adagolunk a palackba és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában, környezeti hőmérsékleten 30 percig tovább keverjük. A száraz nitrogén-atmoszférában tartott reakcióelegyhez 5,0 g száraz celitet, majd 4,7 g {1 oc— (terc-butil- dimetil-szilil-oxi) -4<c- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3cc-(tetrahidropiran-2~il-oxi)-4-fenoxi-l (E )-bu te n-l-il]-ciklopen t-2<c-il)-2-etan-l-ol 18,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15-20 percig (vagy a vékony ré lég-kromatográfiai vizsgálattal követett reakció teljes befejeződéséig) keverjük, majd 12,5 g porított nátrium-hidrogén-szulfát-rnonohidrátot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig élénken keverjük, majd leszűrjük és a czűrón maradt anyagot 50-50 ml diklór-me'-ánnal mossuk. A mosófolyadékokkal egyesített szűrletet 50-50 ml vízzel háromszor mossuk, majd az egyesített vizes fázisokat 25-25 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk ée vákuumban bepároljuk. Maradékként a cim szerinti vegyületet kapjuk.
8. példa (1«- (tér c-B u til-d íme til- szilil-oxi )-4tc- (telrahidropiran-2-il-oxi)-3fi-(3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il}-acetaldehid
A cim szerinti vegyület előállítható közvetlenül is a 4. példa szerint előállított metilészterből, az alábbi reakció útján:
Egy keverővei és nitrogéngáz/vákuum bevezetésével felszerelt gömblombikba bemérünk 100 mg (loc-{terc-butil-dimetil-Bzilil-oxi)-4tc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-33-[3oc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-but;n-l-il]-ciklopent-2(c-il}-ecetsav-metilészlert, 1 ml toluolt adunk hozzá, majd a palackot nitrogéngázzal, vákuum alkalmazásával ötször ácöblítjük. A palackban lévő oldatot izopropanolos szárazjég-fürdőben lehűtjük és cseppenként, körülbelül 8 perc alatt hozzáalunk 0,324 ml toluolos 1 mólos díizobutil-aluminium-hidrid-oldatot. Az elegyet -78 “C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat keverjük, majd 10 ml dietil-éterrel h’gítjuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és 4 ml teli tett vizes ammónium-klorid oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 30 percig élénken keverjük, majd celit-rétegen keresztül leszűrjük. Az elkülönített vizes réteget dietil-éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként olajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti aldehid származékot.
9. példa i lcf-( tér c-Butil-dimetil-szilil -oxi)-4tr-( te trahidropiran-2-il-oxi)-3£-[3ic-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2<c-il)-l-but-3-in-2-ol
Egy nyomáskiegyenlitő adagolótölcsérrel, valamint száraz nilrogéngáz bevezetésére és kivezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt reoktor-palackba beadagolunk 4,65 g (7,9 mmól) (ltc-( terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4oc-( etrahidropiran-2-il-oxi)-3í-[3tc-(tetrahidropiran-2-Íl-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2tc-il)-acetaldehidet 30 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldat alakjában. A
-1225
1S6174 palackot száraz nitrogéngázzal vákuum alkalmazásával átöblítjük, majd élénk keverés közben körülbelül 15 °C hőmérsékletre hűljük. Ezután 9,0 ml 1,25 mólos tetrahidrofurános etinil-magnézium-klorid-oldatot adunk az 5 elegyhez, majd környezeti hőmérsékleten 5-10 percig, illetőleg a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrzött reakció befejeződéséig keverjük. A reakcióelegyhez 30 ml diklór-metánt és 50 ml melegen (35 °C hő- 0 mérsékleten) leszűrt telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk és az így kapott elegyet 5-10 percig élénken keverjük. A kapott oldatot azután leszűrjük és a szűrőn maradt anyagot 50 ml diklór-metánnal utánamossuk. . 5 Az elkülönített vizee fázist 15-15 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, majd 100 ml víz hozzáadásával keverjük, a diklór-metános fázist azután elkülönítjük, a vizes fázist 20 ml 30 diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként a cim szerinti vegyületet kapjuk olajszerű termék alakjában.
A fenti vegyület izomerjeit a következő módon választhatjuk szét:
A fenti módon kapott olajszerű terméket hexánnal nedvesített szilikagélen kromatografáljuk; a terméket 5%, majd 10%, végül 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Ezzel az elválasztási módszerrel két olyan frakciót kapunk, amelyek a fenti propargil-alkohol-származék sztereokémiailag tiszta izomerjeit tartalmazzák.
Az [lií, 4ii-dihidroxi-3j-(3x-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-buten-l-ií)-ciklopent-2«-Íl]-l-but-3-in-2-ol tisztított, de szét nem választott izomerelegyének, majd az izomerek kromatográfiai módszerrel történő szétválasztása után a két izomernek az alábbi módon határoztuk meg a 13C-NMR színképét:
A cím szerinti vegyület C-9, C-ll és C-15 helyzetű védőcsoportjait savas hidrolízissel lehasítottuk. A savas hidrolízist az alábbi 17. példában leírt módon végeztük ecetsavval, az ott leírt reagensek és reakciókörülmények alkalmazásával. Alkalmazhatók erre a célra a 18. példában leírt reagensek és reakciókörülmények is. Az NMR színképet CDCb/CDaOD-ben mértük, 75,473 MHz-en dolgozó Bruker WM 300 spektrométerrel, 18 500 Hz spektrum-szélességgel, 40° flip-szöggel, 16K adat-táblázatok alkalmazásával. Belső standardként tetrametil-szilánt alkalmaztunk valamennyi méréshez.
A kapott spektrum-adatokat az alábbi táblázatokban foglaltuk össze. A kémiai eltolódást megadtuk mindegyik szénatomra nézve. A táblázatokban az l-től 16-ig menő számok a (I) képletben szereplő szénatomoknak felelnek meg; a 17-tól 20-ig terjedő számok a fenoxi-molekularész oxigénnnel helyettesített, orto-, méta- ée para-helyzetű szénatomjait jelölik. A jelen példában az első három szénatom nincs jelen és igy ezekre nézve adatok nem szerepelnek a táblázatban; az „NA betűk jelentése: „nem alkalmazható. Az elkülönített izomerek „1” és „2 jelzése csupán azonosítási célra szolgál.
Izomerclegy
1. | NA | 6. | 60,65, 61,37 | 11. | 76,86, | 76,95 | |
2. | NA | 7. | 34,28, 35,71 | 12. | 55,47, | 55,76 | |
3. | NA | 8. | 45,42, 47,33 | 13. | 130,89, | ||
4. | 72,68, | 73,39 | 9. | 71,8G 71,96 | 14. | 134,86, | , 134,95 |
5. | 84,38, | 85,17 | 10 | . 42,10, 42,19 | 15. | 70,90, | 70,97 |
16. 71,65
17. 158,56
18. 114.75
19. 129.56
20. 121,20
1. izomer
1. NA | 6. 60,6S | 11. 77,03 |
2. NA | 7. 34,20 | 12. 55,64 |
3. NA | 8. 45,55 | 13. 130,70 |
4. 73,36 | 9. 71,89 | 14. 134,92 |
5. 84,27 | 10. 42,01 | 15. 70,92 |
16. 71,61
17. 158,54
18. 114,70
19. 129,56
20. 121,20
-1327
2. izomer
1. NA | 6. 61,36 | 11. 76,85 |
2. NA | 7. 35,71 | 12. 55,82 |
3. NA | 8. 47,43 | 13. 130,86 |
4. 72,54 | 9. 71,96 | 14. 134,86 |
5. 85,18 | 10. 42,10 | 15. 70,87 |
16. 71,66
17. 158,57
18. 114,75
19. 129,56
20. 121,21
10. példa {lcc-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4«:-{tetrahidropiran-2-il-oxi) -3/s -13cc- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oc-il)-6-hexa-3,4-diénsav-e tilészter
Egy nitrogéngáz-bevezetőcsővel, nyomáskiegyenlítŐB adagolótölcsérrel és ..hidegújjas” kondenzátorral ellátott vákuum-típusú desztillálófejjel felszerelt háromnyakú lombikba beadagoljuk az {l<x-(terc-butil-dimetil-Bzilil-oxi)-4<x-( te trahid ropiran-2-il-oxi)-3/5-[ 3oc- (te tr ahidropiran-2-il-oxi) -4-f enoxi- 1(E) — -buten-l-il]-ciklopent-2«-il}-l-but-3-in-2-ol egyik izomerje 3,18 g-jának 18 ml trietil-ortoacetáttal készített oldatát, majd ehhez 0,18 ml jégecetben vezetünk be a reaktor-lombikba. A reakcióelegyen keresztül száraz nitrogéngázt buborékoltatunk, miközben a reakcióelegyet keverés közben egy 170-175 °C hőmérsékletű olajfűrdóben melegítjük. 30-35 perc múlva további 0,1 ml jégecetet és 6,0 ml trietil-ortoacetátot adunk a reakcióelegyhez. Ezután 6 ml trietil-ortoacetátból, etanolból és ecetsavból álló elegyet desztillálunk le a reakcióelegyből, majd a visszamaradó forró oldatot egy másik lombikba visszük át és 12,0 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet azután csökkentett nyomás alatt desztilláljuk, olajszerű maradékot kapunk. Ehhez toluolt adunk, majd a toluolt csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk; maradékként a cim szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a nyers allenil-észtert szilikagélen kromatografáljuk; eluálöszerként hexántól 50% etil-acetát-tartalomig növekvő arányú etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk, igy a kapott terméket elkülönítjük a reagálatlan propargil-alkohol-származéktól.
11. példa {loc— í terc-butil-dimetil-szÍlil-oxi)-4oc- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/j-[3cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il)-6-hexa-3,4-dien-l -ol
Egy hőmérővel, nyomáskiegyenlítös adagolótölcsérre], száraz nitrogéngáz bevezetésére alkalmas bevezetőcsővel és vákuum-ki25 vezetéssel felszerelt háromnyakű reaktor-lombikba beadagolunk 62,5 ml abszolút dietil-ótert; ezután a lombikot átöblítjük száraz r itrogéngázzal. Keverés közben, száraz nitrogén-atmoszférában, részletekben 0,32 g po20 ritolt lítium-alumínium-hidridet adagolunk a lombikba. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 15-20 percig keverjük, majd 10 °C körüli lőmérsékleten hűtjük. A lehűtött elegyhez 6,56 g ílcc-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4or25 -{tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/5-[3<c-(letrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2o:-il}-6-hexa-3,4-diénsav-etilészter 23,5 ml abszolút dietil-éterrel készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakció30 e’egy hőmérséklete 10 °C és 15 “C között maradjon. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig keverjük, majd ismét 10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és 15 perc alatt 3,0 ml acetont adunk hozzá. Ezután az elegyet ismét 15 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 2,5 ml telített vizes káliuni-nátrium-tartarát-oldatot. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után további 29,0 ml telített vizeB kálium-nétrium40 -‘.artarát-oldatot adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten. Ezután a vizes fázist elkülönítjük és 25-25 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 30 ml vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk; maradékként a cím szerinti alkoholt kapjuk.
12. példa (loc-(terc-Butil-dimetÍl-szilil-oxi)-4cf-(ietrahidropiran-2-il-oxi)-33-[3ot-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l55 il]-ciklopen t-2cc-il )-6-(1-metánszulfoniloxi)-hexa-3,4-dién
Egy mechanikai keveróvel, valamint nitrogéngóz be- és kivezetésére alkalmas szele50 pekkel felszerelt reaktor-palackba beadagolunk 67 ml vízmentes diklór-metánban oldott 7,24 g [lcf-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4«- (te trahid ropiran-2-il-oxi)—3^—[ 3<c— (tetrahidropiran-2-il-oxi )-4-f enoxi-1 (E)-buten-l-il]-cik55 lopent-2oc-il-6-hexa-3,4-dien-l-olt. Az elegy15
-1429 hez azután 6,7 ml vízmentes trietil-amint adunk és a lombikot száraz nitrogéngázzal öblítjük át és körülbelül -30 *C hőmérsékletre hútjük. Ezen a hőmérsékleten 2,35 g metánezulfonil-klorid 13,5 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk 15-20 perc alatt az elegyhez, miközben a hőmérsékletet az említett alacsony szinten tartjuk. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig, körülbelül 30 percig keverjük, majd a hűtőfürdő', eltávolítjuk és 2,0 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát és ezt követően 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A diklór-metános réteget elkülönítjük és a vizes réteget 50-50 ml diklór-rnetánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük ée 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-kar bonát-oldattal mossuk. Az elkülöníteti, szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomóson eltávolítjuk; maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
13. példa {In- (terc-Bu til- dirne til-szilil-oxi) -4<c- (te trahidropiran-2-il-oxi)-3 fi -[ 3oc- (te trahidropiran-2-il-oxi) -4-f enoxi-1 (E) -buten-1il]-ciklopent-2cc-ilJ-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril
Egy száraz nitrogéngáz be- és kivezetésére alkalmas szelepekkel felszerelt lombikba 4,7 g kólium-cianidot és 16,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot adagolunk. Ezt az elegyet száraz nitrogén-atmoszférában, 75-80 °C hőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük, majd egy adagban hozzáadjuk 8,13 g {loc— -{terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-4o:-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/s-[3«-{tetrahÍdropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2cc-il)-6-(l-metánszulfonil-oxi)-hexa-3,4-dién 20 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakciót annak teljes befejeződése céljából 60-80 °C hőmérsékletű fürdőben körülbelül 60 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 40 °C-ra hűtjük és 5 ml diklór-metánt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletig tovább hűtjük, majd egy 120 ml diklór-metánt tartalmazó választótölceérbe visszük át. A reaktor-lombikot diklór-metánnal mossuk ée ezt a mosófolyadékot is beőntjük a választótölcsérbe. Az így kapott diklór-metános oldatot 160 ml vízzel összerázzuk, majd a felső vizes fázist elkülönítjük ós 40-40 ml diklór-rnetánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük és 120 ml vízzel mossuk. A fentiek során kapott vizes fázisokat egyesítjük ée 40 ml diklór-metánnal extraháíjuk. Valamennyi diklór-metános fázis egyesítése utón a diklör-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletból az oldó16 szert csökkentett nyomóson elpárologtatjuk. Maradékként a nyere cím ezerinti nitrilt kapjuk, amelyet további tisztítás céljából szilikag él-oszlopra viszünk és az oszlopot 50% etil-acetát-tartalmü hexántól tiszta hexánig csökkenő etil-acetát-tartalmú oldóBzereleggyel eluálunk; a megfelelő frakciókból a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
14. példa
9oc-Hidroxi-ll<r,15d-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter
Egy kondezátorral és nitrogéngáz-bevezető/kivezető szelepekkel felszerelt reaktor-lombikba beadagoljuk 3,47 g (loc-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi) -4d- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-3A-[3d-{tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten-l-il]-ciklopent-2oc-il)-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril 37,0 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatát. Ehhez hozzáadjuk 0,9 kálium-hidroxid 3,1 ml vízzel készített oldatát, majd a lombikot száraz nitrogéngázzal öblítjük át, vákuum alkalmazásával. Az elegyet azután körülbelül 63 óra hosezat forraljuk nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben. A reakcióelegyet azután körülbelül 50-60 °C hőmérsékletre hűtjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 5,0 ml vízben oldjuk ée az oldatot egy nyomáskiegyenlítő adagolótölcsérrel és pH-elektróddal felszerelt reaktor-lombikba visszük át. A lombikban levő oldatot 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük és 10 °C-ra hűtött vizes sósavoldatot (1 rész tömény sósav 2 rész vízzel) adunk hozzá, mig az oldat el nem éri a kb. 2 pH-értéket. Etil-acetát és dietii-éter 1 : 1 arányú elegyének 20 ml-ét adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizes fázist elkülönítjük és 20-20 ml ugyanolyan etil-acetát/dietil-éter eleggyel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat 5-5 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk; maradékként a cím szerinti észternek megfelelő savat kapjuk nyers termék alakjában.
Ezt a savat kívánt esetben a szokásos módszerek, mint extrakció, kromatografálás, stb. útján különíthetjük el és tisztíthatjuk.
Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a nyers savat további tisztítás nélkül 45 ml dimetil-formamidban oldjuk és egy reaktor-lombikba adagoljuk, ahol 1,65 g porított nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 2,9 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az így kapott oldatot 45 “C hőmérsékleten 48 óra hosszat, illetőleg az észterezési reakció befejeződéséig keverjük, majd celit-szűrőrétegen keresztül leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 50 ml diklór-rnetánnal utánamossuk és az
-1531 egyesített szerves oldószeres fázisból az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Olajszerü maradékot kapunk, ezt 65 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldatot 15-15 ml vízzel kétszer mossuk. Az elkülönített vizes fázist diklór-metánnal extrabáljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletból az oldószert elpárologtatjuk, maradékként a nyers cím szerinti metilésztert kapjuk, amelyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk tovább. Eluálószerként tiszta hexántól 50% etil-acetát-tartalomig növekvő arányú etil-acetót/hexón elegyet, majd 75% etil-acetát és 25% hexán elegyét, végül a szükségeshez képest tiszta etil-acetátot alkalmazunk. A tiszta metilésztert tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és így a tiszta cím szerinti észtert kapjuk.
15. példa
9-Oxo-l léc, l5oc-bisz- (tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter
2,66 g króm-trioxid 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját körülbelül -20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten, száraz nitrogén-atmoszférában 2,58 g szilárd 3,5-dimetil-pirazolt adunk hozzá. Az elegyet -20 °C hőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük, majd 3,37 g 9oc-hidroxi-lloc,15o:-bisz- (tetrahidopiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19-20-te tranorproszta-4,5,13 {B)-trién sav-metilészter 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -20 °C-on körülbelül 1 óra hosszat tovább keverjük, majd 50 g szilikagéll adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így impregnált szilikagélt egy hexánnal készített szilikagél-oszlop tetejére visszük; a kívánt terméket 5%-tól 50%-ig növekvő etil-acetát-tartalmú hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk; maradókként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
16. példa
9-Oxo-llcc,15cc-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter
0,3 mg 9-oxo-lloc,15oc-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranoi— proszta-4,5,13(E)-triénsavat 10 ml vízmentes dietil-éterben oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten diazo-metónt adunk feleslegben levő mennyiségben. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük, majd az étert és a diazo-metán feleslegét vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként a cím szerinti metilésztert kapjuk.
17. példa
9-Oxo-llcc,15oc-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,2Q-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter
0,3 mg 15. példa szerint előállított 9- oxo-1 loc, 15oc- bisz- (tetr ahidropir an-2-il-oxi) - 16-fenoxi-17,18,19,20-te tranorproszta-4,5,13{E)-triénsav-metilésztert 10,0 ml jégecet, 6,0 ml víz és 1,7 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Ezt az elegyet 40 cC körüli hőmérsékleten, száraz nitrogén-atmoszférában 12 óra hosszat keverjük, majd az olcószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot azeotropos desztillációnak vetjük alá háromszor 10-10 ml toliollal. Az így kapott terméket további tisztítás céljából hexánnal készített szilikagél-oszlopra visszük ée 75% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomóson szárazra pároljuk; maradékként a c'm szerinti dihidroxi-metilésztert kapjuk.
18. példa
9-Oxo-l lcc, 15oc-d ihid roxi-16-f e noxi-17 ,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter
A 15. példa szerint előállított 9-0xo-lloc,15oc-bÍsz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-l 7,18,19,20-te tranorproszta-4,5,13 (E)-triénsav-metilészter 500 mg-ját diklór-metánban oldjuk és az oldathoz élénk keverés közben 0.1 ml 48%-os fluor-hidrogént adunk. Az elegyhez azután cseppenként, 30 perc alatt hozzáadunk 7,5 ml 17 mg/ml koncentrációjú diklór-metános merkapto-etanol-oldatot. Az elegyet körülbelül 0,3 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk a kapott terméket. Az egyesített diklór-metános kivonatokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomóson elpárologtatjuk és a maradékként kapott terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Az oszlopot több lépésben először 20% e.ilacetátot tartalmazó hexánnal, majd 50% és 75% etil-aceátot tartalmazó hexánnal, végül tiszta etil-acetáttal eluláljuk. Az eluátumok megfelelő frakcióiból az oldószer elpárologtató sa útján kapjuk a cím szerinti vegyületet.
-1633
19. példa
9-Oxo-15cc-hidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,10,13(E)-tetrasav-metilészter
4,91 g 18. példa szerint előállított mctilésztert 286 ml jégecet és 32 ml víz elegyében oldunk. Ezt az oldatot körülbelül 18 óra hosszat melegítjük 65 °C hőmérsékleten. Az oldószereket azután csökkentéit nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz 25 ml toluolt adunk, ezt vákuumban elpárologtatjuk és ezt az utóbbi műveletet még kétszer megismételjük. Az így kapott maradékot vákuumban megezérítjuk és a kapott olajszerű terméket 330 ml dietil-éter és 83 ml viz között megoszlatjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. A kapott olajszerű maradékot 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal készített szilikagél-oszlopon keresztül történő perkolálással tisztítjuk. Az eluálást 600 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 2000 ml 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, 500 ml 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal és végül 500 ml 35% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; színtelen olaj alakjában kapjuk a cim szerinti vegyületet.
20. példa
9-Oxo-15cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,10,13(E)-tetrasav-metilészter
Egy mágneses keverővei és Drierite R szárítócsövei felszerelt 250 ml-es gömblombikba beadagolunk 6,30 g 19. példa szerint előállított 9-oxo-15<<-hidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszla-4,5,10,13(E)-tetrasavmetilésztert 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában. Ehhez az oldathoz 36 ml dihidropiránt és 60 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 óra hosszat keverjük, majd 600 mg porított nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percig keverjük, majd 300 ml vizet és 100 ml etil-acetátot keverünk hozzá. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük és a vizes réteget 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, majd 3030 ml vízzel kétszer, végül 60 ml vizes nátrium-klorid-oldaltal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfóttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott sárga színű olajszerű terméket 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal nedvesített szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk tovább. Az elulálást először 2600 ml 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 2400 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A kívánt termékei tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; világos színű olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
21. példa
9-Oxo-llcc,-metil-15cc-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-letranorproszta-4,5,13 (E)-triénsav-me tilészter
Egy mechanikai keverővei, hőmérővel és egy nitrogén/vákuum be- illetőleg kivezető feltétes adagolótölcsérrel felszerelt 500 ml-es háromnyakú gömblombikba beadagolunk 7,72 g réz(I)-jodidol. A lombikot azután enyhe melegítés közben nitrogéngázzal öblítjük át, majd lehűtjük és 150 ml vízmentes étert adagolunk be. A kapott szuszpenziót jeges vizes fürdőben hűtjük és nitrogéngázzal, vákuum alkalmazásával ötször átöblítjük. Az adagolótölcsérbe 51,5 ml 1,56 mólos dietil-éteres metil-lítium-oldatot viszünk be, majd ezt az oldatot lassan, keverés közben beadagoljuk a reaktor-lombikba. A metil-litium-oldat hozzáadásának befejeztével az adagolótölcsért dietil-éterrel átmossuk, mielőtt az alább ismertetett módon betóltenénk oda a kiindulási vegyületet.
A lombikban levő reakcióelegyet -75 °C hőmérsékletre hűtjük, az adagolótölcsérbe pedig nitrogén-atmoszférában bevisszük 6,0 g 9-oxo-15«:-hidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,10,13(E)-tetrasav-metilészter 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát. Ezt az oldatot azután lassan, keverés közben, körülbelül 30 perc alatt hozzáadjuk a reaktor-lombikban levő elegyhez, miközben ennek hőmérsékletét továbbra is körülbelül -75 °C-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet -75 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat tovább keverjük.
A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyhez 250 ml ammónium-hidroxidos vizes ammónium-klorid oldatot (1000 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat és 30 ml tömény ammónium-hidroxid elegyéből) adunk hozzá. Az elegyet levegőn rövid ideig élénken keverjük, majd választótölcsérbe visszük át. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, 350 ml fenti vizes ammónium-hidroxidos ammónium-klorid-oldattal mossuk; a vizes fázist 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 50 ml fenti vizes ammónium-hidroxidos nmmónium-klorid-oldattal egyszer, 50-50 ml vízzel kétszer, végül 50 ml vizes nátrium-klorid-oldöttal egyszer mossuk. Az elkülönített átérés oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
-1735
22. példa
9-Oxo-1 1«,-metil-15«-hid roxi-16-fe noxi -17,18,19,20-tetranorproszta-4 ,5,13( E)-triénsav-metilészter
6,21 g 9-oxo-ll«,-metil-15«-telrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20- letranorproszta-4,5,13(E)-triénBav-nietilészter 27,7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát beadagoljuk egy gőmblombikba és 221,5 ml jégec.etet, majd 110,8 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen ót keverjük, majd az illékony oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó oldószerek eltávolítása céljából 100 ml toluolt adunk a maradékhoz, a kapott oldatot vákuumban bepároljuk és ezt a műveletet újabb 100 ml toluollal megismételjük. így maradékként olajszerű terméket kapunk, amelyet további tisztítás céljából egy 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal megnedvesített szilikagéllel töltött oszlopra viszünk. A kívánt terméket lépésenként eluáijuk az alábbi módon növekvő etil-acetát-tartalmú hexánnal: 10%, 12%,
14%, 18%, 20%, 25% és végül 30% etilacetát hexánban. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű terméket dietil-éterben oldjuk és 100% frissen desztillált hexánnal megnedvesített szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Ezt az oszlopot azután 250 ml újradesztillált hexánnal, majd 250 ml újradesztillált etil-acetáttal eluáijuk. A kívánt terméket az etil-acetátos eluátumban kapjuk, ebből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk; maradékként olajszerű terméket kapunk, amelynek Ή magmágneses rezonancia-spektrum, 13C magmágneses rezonancia-spektrum és tömegspektrum adatai a következők:
1H NMR (300 mHz) í ppm:
7,3 2H, m, aromás
6,95 3H, m, aromás
5,71 2H, m, Hn, Hu
5,10 2H, 2m, Hí, He
4,58 IH, m, His
3,98 2H, m, Hj6
3,77 3Η, s, -COOCIh
2,61-1,73 11H, metilén-metincsoport
1,12 3H, d, -CHa (C-ll-nél) I3C NMR (75,5 mHz) S ppm:
(a „kettőzéseket allén-izomeria okozza)
1. 173,4 | 2. 33,31, 33,21 |
3. 23,95, 23,77 | 4. 90,08, 90,00 |
5. 204,76, 204,66 | 6. 89,11, 89,05 |
7. 26,95, 26,71 | 8. 55,56, 55,48 |
9. 217,23, | 10. 46,20 |
11. 52,75, 52,61 | 12. 35,24, 35,20 |
13. 133,91, 133,80 | 14. 131,10, 130,97 |
15. 70,68 | 16. 71,95 |
aromás kvaterner | 158,55 |
aromás o 114,75 | |
aromás m 129,58 | |
aromás p 121,36 |
IR: 3595, 1965, 1742, 1605, 1165 cn’1 Tömegspektrum: 398 (M*), 380, 325, 291,
273.
23. példa
Alkalmazási kísérletek
Valamennyi vegyületet külön-külön vizsgáltunk egy-egy állaton, oly módon, hogy az állat egyik szemébe a vizsgálandó vegyületet hatóanyagként tartalmazó oftalmiás (szemgyógyászati) oldatot, ugyanakkor az állat másik szemébe csupán a vivóanyagként alkalmazott oftalmiás oldatot cseppentettünk. Az esetleg a vizsgálandó vegyület által okozott szemizgató hatást a másik szembe beadott nem izgató oftalmiás oldat hatásával összehasonlítva értékeltük. Az izgató hatás mértékeként az illető szemmel ugyanazon kísérleti idő alatt végzett pislogások számát vettük. A kísérletet nyulakon végeztük.
A 9-oxo-11«,-me til- 15cc-hid roxi- 16-hid re xi-17,18,19,20-tetranor proszta-4,5,13 (E)-triénsav-metilészterl 0,001%-tól 0,2%-ig növekvő koncentrációkban oldottuk az oftalmiás oldatban. A vizsgálandó oldat egy cseppjét közvetlenül a nyúl bal szemének kötőhártyazsákjába. Ugyanakkor egy csepp hatóanyag nélküli oftalmiás oldatot cseppentettünk a nyűi jobb szemének kötőhártyazsákjába.
Mindegyik szemen számláltuk a beadás u'.áni egy perc alatt végzett pislogásokat. Az eredményeket a pislogások átlagos száma ± standard eltérés alapján adtuk meg szemenként. Ugyanígy adtuk meg a csupán vivőanyagoldattal kezelt szem egy perc. alatti átlagos pislogás-száinát és ezt a gyógyszerrel k ízelt szemnél kapott értékkel hasonlítottuk össze.
Eredmények:
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a vizsgálat során alkalmazott 0,001% és 0,2% közötti koncentrációk egyikében sem mutattak izgató hatást; az izgató hites lényegileg egyezett a hatóanyag nélküli vivőanyag oldattal való kezelés szerintivel.
24. példa
Az intraokularis nyomás csökkenése
Ezzel a kísérlettel a találmány szerint előállított vegyületeknek a szem intraokularis nyomására gyakorolt hatását vizsgáltuk.
Kísérleti eljárás:
Normális albínó fehér „New Zealand” nyulak két csopoi'tját alkalmaztuk ehhez a vizsgálathoz.
Kontroli-csoport: 4 állal
Kísérleti csoport: 8 állat
A kísérlet kezdeti időpontjában (0 óra) meghatároztuk valamennyi állat mindkét sze19
-1837 mének intraokuláris nyomáeál, mind n kontroll-, mind a kísérleti csoportban.
Az összes állatot vagy hatóanyag nélküli sóoldattal (kontroli-csoport) vagy a vizsgált vegyület oldatával (kísérleti csoport) kezeltük, közvetlenül az intraokuláris nyomásnak a meghatározása után (0 óra). A kontroll-csoport állatainak mindkét szemét 50 pl vivőanyagoldattal kezeltük. A kísérleti csoport állatait a bal szemen 50 pl vivőanyagoldattal, a jobb szemen pedig 50 pl vívőanyagoldattal készített hatóanyagoldattal kezeltük.
Az állatok intraokuláris nyomását a kezelés után 30 perccel, 1, 2 és 4 órával mértük.
A vizsgált vegyületnek a nyulak intraokuláris nyomására gyakorolt hatását egy Digilab Model 30D pneuma-tonométerrel mértük. A kezdeti intraokuláris nyomást valamennnyi állaton 50 pl 0,5%-os Opthaine (proparakain-hidroklorid) oldattal való kezelés ulán mértük. Egy 4 nyülból álló csoportot alkalmaztunk kontrollként; ezeket csupán 50 pl sóoldattal kezeltük mindkét szemükön. 8 további nyulat 50 pl vizsgálandó hatóanyag-oldattal kezeltünk a jobb szemen, ugyanakkor a bal szemen a kezelést csupán 50 pl vívőanyagoldattal végeztük. Az intraokuláris nyomást a kezelés után 30 perccel, 1 órával, 2 órával és 4 órával mértük. Ugyanakkor az összes nyulat az esetleges szemizgató hatás jelei szempontjából is megfigyeltük.
Ez az eljárás lehetővé tette a vizsgálandó hatóanyaggal kezelt szem összehasonlítását a csupán vivőanyaggal kezelt másik oldali szemmel, valamint a sóoldattal kezelt szemmel is. A statisztikai analízis céljaira a hatóanyaggal kezelt szemeken mért intraokuláris nyomás-értékeket a vivőanyaggal kezelt másik oldali szemen mért értékekkel, valamint a sóoldattal kezelt szemeken kapott értékekkel is összehasonlítottuk.
Eredmények:
A fenti kísérleti eljárás során kapott értékeket az alábbi X. táblázatban foglaltuk össze. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a 9-oxo-l loc,-metil-15x-hidroxi-16-hidroxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 0,01%-os oldatával történő kezelés szignifikáns mértékben csökkentette a kísérleti csoport állatainak a hatóanyaggal kezelt jobb szemén mért intraokuláris nyomást.
-1939 co (0
u.
in co σ>
d +1 co ©
rr
CO o
+i ©
©
Cd
Li ”0
CO
CO CO LO in o cn d d +1 +1 +i in c*>
I— (0
Lh •0 rr co m o r-i ¢0 IO
-» d o +l +1 +1 in co O o~ © © d © ι-H r-4 cd
Lh *0 rr rr ©
+1 o
o d
© ©
© +i ©
d ft •Öl
F*
H->
•0) •öl •01 to <0
Az intraokuláris nyomás mérése normális fehér albínó „New Zealand” nyulakon
X in ©
<d
CH w
u cu
CO 0- 04 f-H r-l 00
Cd
U •O co
Lh *0 q
có (0
Lh •O in d
cd
Lh ‘O o
cd
Lh •o rr +1 +! +1 o
© d
+1
CQ ©
r— esi co
0o +1 o
o ©
co co +i ©
© d
Λ u
Ό
Ol m co o- co © © 04 γ00 co có © © o 04 © t* r— d d +1 -Η +1 o co t— in co r-t cd in co
Li
Ü w
•4i cd u
•0 co cn r—I +1 in c— in co «* q d d +i +i in © o- co © o r-i 04
L, «->
t4
Cfl .fl) cd
Lh •o ο © o © r- γοο +i +t +1 © co co © © © c- © o-*
JC co fi ·« •cd e
o ?*» fi .w u
^2 jí c
cd
u.
c ε
t4
CC tn 04 rr © co q r-t o d +i +i +i in co oc c- co co 04 có ©
N Μ H in q
d +i co q
có κ
co in
O rr +1 +1 co cn co oa in
00 o d +1 +1 +1 in o oo O- o f-* r— O CN N M to cd c
o
Uí o
cu
X r— q
o ω
o cu
OD H t© cn © rt o ó ó .0 +1 +1 +1 . O t- M in .-i co d r— d
CO i— ű
u •0 in ©
co u
•o ©
cd u
'0 rH co t© +1 ©
m rr ©
© +i cc q
có o
q o
O o
F— c
•4) cd
Li •o cn o© © © d d © +i +1 +1
CO OD 00 rT 04 0“ Ó M Ó +1 +1 +1
O- © CO r-l ’-t cn có © μ h cn ©
cn ©
+1 +| +i oo c- co co eo co ο o 1—1 04 ¢4 04 fi o
ω o
cu ti) (0 fi (0 »0 >
>
I ©
ΟΧ!
I «
X ©
(D •fi ki to
0) cd u
•0 un o
(0
U '0 o
© ©
© +t ©
in có ©
rr d
+i +« © O 04 q d © ©
rr
I cd —
« o
Lh a
Lh
O fi (0
Lh •fJ
-►J ©
© ©
(0
U •o ©
o © co © © Ln © d d o +1 ©
q fi o
fC ©
o ©
© ©
© ©
+1 o
o ©
C4 © o 04 © O- d •Ό* ©' rr © © r-Z +1 +1 co cc
Γ-H OO © o r— C4 +1 +1 in © ocó 04
04 o
te >
to td >>
c (d <o >
>
cq
Lh •o
O ίο ©
d
Ή hl +1 © co © q © 04 ^4 04 04
X ©
o
QJ
O >>
tfl o
U.
*->
fi o
s tű
Cj >
rr c
-X ki tfl
Cl
TJ fi
B
Λί
Oi
JC •41
-r»
L.
•4) be c
fi c
«0
C
Ό cd tfl
E <
© rí
Lh •Θ e
α
Ü fQ i
E
B to w
co •cd o
fi co ’u fi o
cd
Ir •J fi <:
-2041
25. példa
Toxikusság
A toxikussági vizsgálatokat nyulakon végeztük 9-oxo-llcc,-metil-15a:-hidroxi-16-hidroxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,l 3 {E)—tri— énsav-metilészter 0,2 mg/ml-ig növekvő koncentrációjú oldatainak nyulak szemén történő helyi alkalmazásával. Az adag szemenként 0,1 ml volt. Az adagolást 6 óra alatt 12-szeri kezeléstől 1 héten keresztül naponta hatszori kezelésig növekvő mértékben végeztük.
Hasonló módon, ugyanilyen koncentrációjú oldatokkal és ugyanilyen adagolással, ugyancsak 9-oxo-1 loc,-metil-l 5<x- hid roxi-16-hidroxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13 (E)-triénsav-metilészter hatóanyaggal majmokon is végeztünk ilyen toxikussági vizsgálatokat.
A szemre kifejtett toxikus hatást e vizsgálatok során egyetlen esetben sem tapasztaltunk.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű prosztatriénsav-származékok - ebben a képletbenR 1-4 szénatomos alkilcsoportot,Y 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a hullámvonallal jelölt kötések ce- vagy ¢-konfigurációt jelentenek, azzal, hogy ha az egyik hullámvonal κ-konfigurációt jelent, akkor a másik hullámvonal 3-konfigurációt jelöl - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületben ahol R, Y és b hullámvonalak jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel, R pedig valamely éterképző csoportot képvisel - vagy ennek a természetben elő nem forduló prosztaglandinok konfigurációját mutató izomerjében vagy ilyen izomerek elegyében az R éterképző csoportot savval hidrolizáljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R és Y helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek, vagyis a (dl)-9-oxo-1 l«,-me til-15cr-hid roxi-16-fenoxi-17,18,5 -19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészternek az előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítandó vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet hidrolizálunk.10
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2.igénypontban említett vegyületnek a (lb) szerkezeti képlet szerinti enanliomerjének az előállítására, azzal jellemezve, bogy kiindulási vegyületként a (II) általános képletű kiindu15 lási vegyület megfelelő enantiomerjél alkalmazzuk kiindulási anyagként.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypontban említett vegyület (la) szerkezeti képlet szerinti enantiomerjének az előál20 lítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyület ugyanilyen konfigurációjú enantiomerjét alkalmazzuk kiindulási anyagként.
- 5. Eljárás szemgyógyáBzati gyógyszer25 készítmény előállítására, azzal jellemezve, bogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képeltű vegyületet - ahol R és Y jelentése megegyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel 30 vagy ennek a természetben elő nem forduló prosztaglandinok konfigurációját mutató izomerjét vagy az említett elegyét valamely szemgyógyászati célokra alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy egyéb segéd35 anyaggal keverjük össze.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az R és Y helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, vagyis (dl)-9-oxo-lhc,40 -metil-15oc-hidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13 (E)-triénsav-metilésztert alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63597084A | 1984-07-31 | 1984-07-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT38309A HUT38309A (en) | 1986-05-28 |
HU196174B true HU196174B (en) | 1988-10-28 |
Family
ID=24549856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU852917A HU196174B (en) | 1984-07-31 | 1985-07-30 | Process for preparing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substance |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0170258B1 (hu) |
JP (1) | JPS6147459A (hu) |
AT (1) | ATE48991T1 (hu) |
AU (1) | AU573018B2 (hu) |
DE (1) | DE3574968D1 (hu) |
DK (1) | DK346085A (hu) |
ES (1) | ES8607921A1 (hu) |
HU (1) | HU196174B (hu) |
NZ (1) | NZ212914A (hu) |
ZA (1) | ZA855740B (hu) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4912235A (en) * | 1983-12-22 | 1990-03-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers |
US4804787A (en) * | 1983-12-22 | 1989-02-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
US4600785A (en) * | 1983-12-22 | 1986-07-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
US5057621A (en) * | 1984-07-31 | 1991-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
FI853907L (fi) * | 1984-10-09 | 1986-04-10 | Syntex Inc | Mellanprodukter foer framstaellning av 16-fenoxi- och 16-substituerade fenoxi-prostatriensyraderivat. |
AU586658B2 (en) * | 1984-12-24 | 1989-07-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Uses for enprostil |
US5236907A (en) * | 1988-10-01 | 1993-08-17 | R-Tech Ueno Ltd. | Ocular hypotensive agents |
US6420422B1 (en) | 1987-09-18 | 2002-07-16 | Sucampo Pharmaceuticals, Inc. | Ocular hypotensive agents |
US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
EP1300150A3 (en) * | 1988-09-06 | 2003-05-14 | Pharmacia Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
EP0569046B1 (en) * | 1988-09-06 | 2002-11-13 | Pharmacia Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US6187813B1 (en) | 1990-04-10 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US5321128A (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
ATE120188T1 (de) * | 1990-03-08 | 1995-04-15 | Shionogi & Co | 15-deoxyprostaglandinderivat. |
JP2769294B2 (ja) * | 1993-12-15 | 1998-06-25 | アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 局所的眼薬組成物及びそのためのプロスタグランジン化合物 |
DE69823852T2 (de) | 1997-02-04 | 2005-05-19 | Johnstone, Murray A., Seattle | Verfahren zur förderung des haarwuchses und entwicklung des haarsystems |
US6545045B1 (en) * | 1998-12-24 | 2003-04-08 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Prostaglandin E agonists for treatment of glaucoma |
JP4834224B2 (ja) | 1999-03-05 | 2011-12-14 | デューク ユニバーシティ | C16不飽和fp−選択的プロスタグランジン類縁体 |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
CA2488001C (en) * | 2002-06-06 | 2011-03-22 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-distributed pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma |
US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
MX361709B (es) | 2009-11-09 | 2018-12-07 | Allergan Inc | Composiciones y metodos para estimular el crecimiento del cabello. |
US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3989744A (en) * | 1973-07-30 | 1976-11-02 | Miles Laboratories, Inc. | 11-Substitute d-11-desoxy-pge analogues |
US4178457A (en) * | 1978-07-10 | 1979-12-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
-
1985
- 1985-07-30 NZ NZ212914A patent/NZ212914A/xx unknown
- 1985-07-30 ES ES545700A patent/ES8607921A1/es not_active Expired
- 1985-07-30 HU HU852917A patent/HU196174B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 JP JP60169653A patent/JPS6147459A/ja active Pending
- 1985-07-30 AT AT85109580T patent/ATE48991T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-30 AU AU45620/85A patent/AU573018B2/en not_active Ceased
- 1985-07-30 EP EP85109580A patent/EP0170258B1/en not_active Expired
- 1985-07-30 ZA ZA855740A patent/ZA855740B/xx unknown
- 1985-07-30 DK DK346085A patent/DK346085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-30 DE DE8585109580T patent/DE3574968D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT38309A (en) | 1986-05-28 |
EP0170258A2 (en) | 1986-02-05 |
DK346085D0 (da) | 1985-07-30 |
EP0170258B1 (en) | 1989-12-27 |
AU573018B2 (en) | 1988-05-26 |
DE3574968D1 (de) | 1990-02-01 |
DK346085A (da) | 1986-02-01 |
NZ212914A (en) | 1988-08-30 |
JPS6147459A (ja) | 1986-03-07 |
ES545700A0 (es) | 1986-06-16 |
EP0170258A3 (en) | 1986-09-10 |
ES8607921A1 (es) | 1986-06-16 |
ZA855740B (en) | 1987-03-25 |
AU4562085A (en) | 1986-02-06 |
ATE48991T1 (de) | 1990-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU196174B (en) | Process for preparing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substance | |
AU3639895A (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma | |
HU181840B (en) | Process for preparing 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids | |
US4016184A (en) | 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD1 compounds | |
US3950406A (en) | Hydroxylated 15-deoxy derivatives of 9-hydroxy-13-trans-prostenoic acid | |
US4033989A (en) | 9-Deoxy-PGF2 Analogs | |
US20080207926A1 (en) | Process for preparation of 13,14-dihydro-pgf2 alpha derivatives | |
US4099014A (en) | 3,7-Inter-m-phenylene-4,5,6-trinor-12,13(e)-didehydro-13,14-dehydro-PGD.sub. | |
EP0805682B1 (en) | Dermatological use of vitamin d derivatives | |
EP0102230B1 (en) | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
EP0160495B1 (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
US5057621A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
HU196747B (en) | Process for producing new prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient | |
US6531614B2 (en) | Method of prostaglandin synthesis | |
KR900000684B1 (ko) | 16-페녹시-및 16-치환된 페녹시-프로스타트리에노산 유도체 및 그의 입체이성체, 및 이들의 제조방법 | |
GB1583263A (en) | Nor-aryl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
HU197289B (en) | Process for producing /5-chloro-3-hydroxy-2-benzyloxy-methyl-cyclopentyl/-acetaldehyde | |
US4634782A (en) | 7-fluoro-dihydro PGI compounds | |
EP0471856B1 (en) | 15-deoxyprostaglandin derivative | |
US4792617A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives | |
US4808734A (en) | 16-cycloalkyl-7-fluoro-prostacyclins | |
FR2573422A1 (fr) | Nouveaux analogues de prostaglandines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JPH0479330B2 (hu) | ||
US4680415A (en) | Intermediates for 7-fluoro dihydro PGI compounds | |
US4681962A (en) | Novel 7-fluoro-dihydro PGI compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |