HU196073B - Process for production of derivatives of spirodioxolane, spiroditiolane and spirooxa-tiolane and medical compounds containing such compositions - Google Patents

Process for production of derivatives of spirodioxolane, spiroditiolane and spirooxa-tiolane and medical compounds containing such compositions Download PDF

Info

Publication number
HU196073B
HU196073B HU86209A HU20986A HU196073B HU 196073 B HU196073 B HU 196073B HU 86209 A HU86209 A HU 86209A HU 20986 A HU20986 A HU 20986A HU 196073 B HU196073 B HU 196073B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
priority
preparation
mixture
Prior art date
Application number
HU86209A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42774A (en
Inventor
Georg Bolliger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853501225 external-priority patent/DE3501225A1/de
Priority claimed from DE19853504281 external-priority patent/DE3504281A1/de
Priority claimed from DE19853504286 external-priority patent/DE3504286A1/de
Priority claimed from DE19853504284 external-priority patent/DE3504284A1/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT42774A publication Critical patent/HUT42774A/hu
Publication of HU196073B publication Critical patent/HU196073B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás spirodioxolán-, spiroditiolán- és spirooxatiolán-származékok, azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és kvatemer ammóniumsói, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E vegyületek figyelemre méltó farmakodinámiás sajátságokat mutatnak, és többféle terápiás célra alkalmazhatók.
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel ábrázolhatok - ahol
Ri jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, (3-7 szénatomos dkloalkil)-(l—2 szénatomos alkil)-csoport, benzilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, triklór-metil-csoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
R2 és R3 együttesen egy -(CH2)p- általános képletű láncot is alkothatnak, amelyben p értéke 2,3,4 vagy 5,
X] és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigénvagy kén atom, és m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel,hogy m és n összege 3 vagy 4.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeknek mind a szabad bázisformáira, mind gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós és. kvaterner ammóniumsóira is vonatkozik.
Amennyiben m és n értéke különböző, akkor az (I) általános képletű vegyületek 4-es helyzetű szénatomja aszimmetrikus, ez a szubsztituensek - például a 2-es helyzetű szubsztituensek - következtében is fennállhat. A találmány szerinti vegyületek tehát lehetnek racemátok vagy optikailag aktív enantiomerek. A találmány mind a racemátokra, mind az enantiomerekre vonatkozik.
A savaddíciós sók lehetnek például hidrokloridok, hidrogén-fumarátok és hidrogén-male át ok. Az ammóniumsók például jód-metilátok lehetnek.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek alkil- vagy alkoxicsoportokat tartalmaznak, akkor ezek előnyösen egy- vagy kétszénatomosak, különösen előnyös alkilcsoport a metilcsoport, és különösen előnyös alkoxicsoport a metoxiesoport. Ha m értéke 2, illetve 3,akkor n értéke előnyösen 2.illetve 1.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R,, X,, X2, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — ciklizálunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet, vagy egy abból az alkoxi-karbonil-csoport metilcsoporttá való redukciója útján előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy egy Ri csoportnak alkilezés útján való bevezetésével előállított (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas valamilyen savaddíciós vagy kvaterner ammó· niumsója alakjában elkülönítünk.
E reakció lényegében vízmolekula kilépéséből áll, és ismert módon játszatható le, például úgy, hogy katalizátorként agy enyhe Lewis-savat — például bór-trifluorid-éterátot - alkalmazunk.
Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R| 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, ismert módon — például lítium-[tetrahidrldo-alumínát] vagy alumfnium-hidrid segítségével - redukálhatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben Ri jelentése metilcsoport.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj hidrogénatomot jelent, a szekunder aminok alkilezésének ismert módszereivel alakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rj jelentése a hidrogénatomtól eltérő.
A fentiek szerint kapott reakcióelegyek feldolgozását és az így előállított (I) általános képletű vegyületek tisztítását szintén ismert módszerek segítségével végezhetjük.
Az így kapott racemátokat optikailag aktív komponensekre bonthatjuk ismert módszerek segítségével, például úgy, hogy a bázisalakú racemátból optikailag aktív savval savaddíciós sót képezünk, és az így kapott diasztereomer savaddíciós sók keverékét frakcionált kristályosításnak vetjük alá.
A szabad bázis alakjában lévő (I) általános képletű vegyületekböl a savaddíciós és kvaterner ammóniumsók ismert módon állíthatók elő. Megfordítva, a savaddíciós sókból a bázisokat ismert módon szabadíthatjuk fel.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások segítségével, illetve ismert eljárásokhoz hasonló módszerekkel állíthatók elő.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket például, amelyekben mind X], mind X2 oxigénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rj , m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — ismert módon hidrolizálunk.
A (TV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R), m és n jeleetése ugyanaz, mint az 0) képletben — dimetil-szulfoxónium-metiliddel reagáltatunk.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket,.(melyekben mind Xi, mind X2 oxigénatomot jelent, olyan módon is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - amelyben Ri, m és n jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - például katalizátorként enyhe hatású Lewis-sav alkalmazásával egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - reagáltatunk. Ezt szemlélteti a 2. példa.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek állatkísérletek során értékes farmakodinámiás hatásokat mutatnak, s így gyógyszerekként alkalmazhatók.
így például, ha a találmány szerinti vegyületeket 1 -300 mg/testsúly -kg (a következőkben: írig/kg) mennyiségben orálisan egereknek adagoljuk, akkor az egerek ébrenlétének időtartama meghosszabodik, és külső ingerekkel szemben az érzékenységük fokozódik.
A találmány szerinti vegyületek krónikusan ímplantált patkányoknak (azaz olyan patkányoknak, amelyek agyvelejébe hosszabb időtartamon át elektródokat helyeztünk) 1-100 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva az állatok „RÉM -alvási periódusát (az úgynevezett „gyors szemmozgással” járó alvási periódusát) az alvási-ébrenléti-ciklusban meghosszabbítják.
A találmány szerinti vegyületek továbbá 1-300 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva fokozzák a jC-dezoxi-glukóz felvételét meghatározott agyterüfeteken, különösen az elülső kamrában (thalamusban) [L. Sokoloff módszerével mérve,lásd: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 7 (1981), Η. E. Savaki és munkatársai: Brain Research 1982, 233 és 347, valamint J McCulloch és munkatársai: Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1, 133 (1981)]. A 15. példa szerinti vegyület EP50 értéke e vizsgálat során körülbelül 2,5-5 jzmól/kgnak adódott.
A találmány szerinti vegyületek muszkarin-típusú kolinerg profiljuk alapján az aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, Huntington-chorea, az időskori mozgási rendellenességek, túlzott mozgékonyság (hiperkinézia), heveny zavart állapotok és mániás állapotok, valamint a glaukóma kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerként önmagukban vagy farmakológiai szempontból közömbös anyagokkal összekeverve alkalmas gyógyszerformákban adagolhatjuk.
A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák. E készítmények a gyógyszergyártásban szokásos vivő- és segédanyagok alkalmazásával állíthatók elő. Alkalmas galenuszi formák, például a tabletták, kapszulák és cseppek. E gyógyszerkészítmények adott esetben egy perifériásán ható, antikolinerg hatóanyagot is tartalmazhatnak. Ilyen antikolinerg hatóanyagok például a metil-szkopolamin, a metil-atropin, a tropenzílium és a pirenzepin.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokban adjuk meg: ezek az értékek nem korrigáltak.
1. példa ’-(Etoxi-karbonil)-2-metil-spiro[l ,3-dioxolán-4,4’-piperidin] előállítása g l-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-4-0iidroxi-metil)-piperidin 100 ml toluollal készült oldatát -10 °C-ra hűtjük, és 40 ml acetaldehidet adunk hozzá. Ezután azonos hőmérsékletet tartva lassan 20 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá, majd 2 órán át keverjük, és utána az alábbi módon feldolgozzuk.
A barna szuszpenziót 200 ml 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és háromszor kirázzuk 300 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesijük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű, barna maradékot vákuumban desztillálva 65 g hozammal, színtelen olajszerű formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek forráspontja 124—127 °C/11 Pa.
A kiindulási anyagként alkalmazott l-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi4-(hidroxi-metil)-piperidint a következő módon állíthatjuk elő:
a) lépés:
’-(Etoxi-karbonil)-epiro[oxlrán-2,4’-piperidin] előállítása
175 g nátrium-hidridből és 70 g trimetil-szulfoxónium-jodidból 500 ml dimetil-szulfoxidban Corey és munkatársai módszerével [Org. Synth. 49,78 (1969)] egy mechanikus keverővei, visszafolyató hűtővel és gázbevezetőcsővel ellátott lombikban a levegő nedvességének kizárása mellett dimetil-szulfoxónium-metilidet állítunk elő. A reakció végbemenetele után a gázbevezetőcsövet egy nyomáskiegyenlítővel ellátott csepegtetőtölcsérre cseréljük, amelybe 50 g N-(etoxl-karbonil)-4-piperidon 150 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készült oldatát öntjük. Ezt az oldatot 15 perc alatt csepegtetjük az előbbiekben elkészített dimetil-szulfoxónium-metilid-oldathoz. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd az így kapott sárga oldatot az alábbiak szerint dolgozzuk fel.
Az oldatot erélyes keverés közben 1/2 liter jégre öntjük, s utána 1,5 liter éterrel extraháljuk. Ezután még kétszer extrahálunk 15 liter éterrel, és az egyesített éteres oldatot telített konyhasóoldat és viz 1:1 arányú 600 ml elegy ével mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék sárga olajat vákuumban desztillálva az a) lépés cím szerinti termékét színtelen, mozgékony olaj alakjában 32 g hozammal kapjuk, forráspontja 90-92 °C/13,3 Pa.
b) lépés:
l-(Etoxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(hidroxi-metil)-piperidin előállítása
8,3 g r-(etoxi-karbonil)-spiro[oxirán-2,4’-piperldin]-t 200 ml 0,02 n sósavoldattal egy órán át 50 °C hőmérsékleten melegítve hidrolizálunk. lehűlés után az oldatot 2 n szódaoldattal közömbösítjük', és háromszor extraháljuk 500 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, szűrjük és bepároljuk. így a b) lépés cím szerinti termékét tiszta, színtelen gyantaszerű termék alakjában kapjuk, amely további tisztítás nélkül felhasználható a gyfírűzárási reakcióhoz.
2. példa ’-(Etoxi-karbonil)-2 -metil -spiro[l ,3-dioxolán-4,4’-piperidin] előállítása
Az 1. példa a) lépésében előállított 26 g 1 ’-(etoxi-karbonil)-spiro[oxirán-2,4’-piperidin]-t 200 ml toluolban oldva —10°C-ra hűtjük, és 80 ml acetaldehidet adunk hozzá. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 35 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 2 órán át keverjük, majd az alábbi módon feldolgozzuk.
A barna szuszpenziót 300 ml 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 500 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajszerű, barna maradékot vákuumban desztillálva 21 g hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, forráspontja 124-127 T/10,7 Pa.
Az 1. vagy 2. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xj és X2 jelentése egyaránt oxigénatom. E vegyületek racemátok, adott esetben cisz- és transz-diasztereomerek keverékei.
196.073
1.táblázat (I) általános képletű vegyületek, ahol Xt és X2 jelentése oxigénatom
A példa sorszáma Rí ' r2 Rs m η Olvadáspont sóforma °C
3. Benzil -ch3 Η 2 2 176-179 (1,5)
4. H -ch3 Η 2 2 157-160 (1,6)
5. H3C- -ch3 Η 2 2 161-164 (2,7)
6. Benzil -ch3 Η 3 1 186-188 0,5)
7. H -ch3 Η 3 1 144-146 (2,7)
8. C2Hs-O-CO- -ch3 Η 3 1 színtelen olaj (10)
9. h3c- -ch3 Η 3 1 159-162 (3,6)
10. c2h5-o-co- -c2hs Η 2 2 színtelen olaj (11)
11. h3c- -c2h5 Η 2 2 110-113 (4,8)
12. h3c- Fenil Η 2 2 165—168 (4,9)
13. h3c- -ch3 -ch3 2 2 141-143 (4,8)
14. h3c- -ch3 Η 2 1 87-89 (3,6)
15. h3c- -CsCH· Η 2 2 117-120 (4,8)
16. h3c- Fenil Feni! 2 2 175-178 (4,8)
17. h3c- H Η 2 2 119-122 (4,8)
18. h3c- -CC13 Η 2 2 151-154 (4,5)
19. h3c- -(ch2)3- 2 2 153-155 (4,5)
Magyarázat a táblázathoz (a zárójelben lévő szá- 3θ mok jelentése):
Hidroklorid
Hidrogén-fumarát
Hidrogén-oxalát - 4 Hidrogén-maleát
Kristályosítás diklór-metán és éter elegyéből 35
Kristályosítás aceton és etil-acetát elegyéből
Kristályosítás aceton és éter elegyéből
Kristályosítás etanol és éter elegyéből
Kristályosítás izopropanol és éter elegyéből
Forráspontja 98—102 °C/6,7 Pa
Forráspontja 148—150 °C/40 Pa *0
Az 5. példában leírt l’-metil-2-metil-spiro[l,3-dÍoxolán-4,4’-piperidin] metojodid-kvaternerjét úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis acetonos oldatához fölös mennyiségben metil-jodidot adunk, és 12 óra eltelte után a kivált kristályokat lenuccsoljuk, op.: 45 226-228 °C (acetonból való átkristályosítás után).
20. példa 50 (+)- és (-)-l ’-Metil-2-metil-spiro[l,3-dioxolán4,4’-piperidin] előállítása
Az 5. példában leírt l’-metíl-2-metil-spiro[l,3dioxolán-4,4’-piperidin] szabad bázisformáját (-)-0,0 ’-bisz(4 -metil -ben zoil )-L-borkősawal, ille tve (+)-0,0’-bisz(4-metil-benzoil)-D-borkősawal savaddíciós sóvá alakítjuk, és az így kapott keverékeket frakcionált kristályosítás útján választjuk szét a két enantiomerrt:
20/a) példa
A (—)-enantiomer:
Forráspontja :92-95 °C/1,33 kPa, t°ljy = —23,7° (c = 2,0 etanolban), hidrogén-maleátja izopropanol és éter elegyéből átkristályositva 136—138 C-on olvad, [α]β = —12,9° (c =0,62 etanolban), metojodid-kvaterner-szjrmazéka acetonból való átkristályosítás után 234—236 °C-on olvad, [o]?) = = -11,1° (c =0,5 etanolban).
20/b.) példa
A (+)-enantiomer:
Forráspontja:92-95 °C/1,33 kPa [ο]|) =+ 23,6’(c = 1,1 etanolban), íiidrogén-maleátja izopropanol és éter elegyéből átkristályositva 136—138 C-on olvad, [α]ρ = +12,9° (c = 12 etanolban), metojodid-kvaterner származéka acetonból való átkristályosítás után 234—236 °C-on olvad, [a]k° = = +11,0° (c = 0,6 etanolban).
21. példa cisz- és transz-1 ’-Metil-2-metil-spiro[l ,3-dioxolán-4,3 ’-pirrolidin J előállítása
A 14. példában leírt cisz- és transz-diasztereomer-keverékből álló l’-metil-2-metil-spiro[l,3-<lioxolán4,3’-pirrolidin]-t kromatográfiás úton választjuk el a cisz-racém diasztereomer és a transz-racém diasztereo60 mer keverékre:
21/a)példa
A cisz-diasztóreomerek keverékének hidrogén-maíeátja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 78—81 °C-on olvad.
21/b)példa
A transz-diasztereomerek keverékének hidrogén-maleátja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 94-97 °C-on olvad.
22. példa ’-(Etoxl-karbonil)-2-metil-spiro[3-oxa-l -tioláiM,4’-piperidin] előállítása
a) lépés:
1-(Etoxi-karbonil )4-hidroxi-4-(merkapto-me til)-piperidin előállítása g, 1. példa a) lépése szerint előállított 1 ’-(etoxi-karbonil)-spiro[oxirán-2,4 ’-piperidin]-t nítrogénatmoszférában 40 ml 0 °C-ra hűtött tioecetsavhoz csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2 n szódaoldattal meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 400 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szüljük és bepároljuk. A tiszta, sárga színű, olajszerű maradékot (súlya 15,3 g) további tisztítás nélkül 100 ml metanolban felveszszük, és 10 g szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezután 6 órán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, majd a szuszpenziót Hyflo-rétegen szűrjük, és a szűrletet 200 ml telített konyhasóoldat és víz 1:1 arányú elegye és 600 ml diklór-metán között megoszlatjuk. Elválasztás után még kétszer extraháljuk 500 ml diklór-metánnal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így 12,4 g hozammal sárga, gyantaszerű alakban kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, amelyet tisztítás nélkül használunk fel az alább következő ciklizálásí reakcióhoz.
b) lépés:
’-(Etoxi-karboníl)-2-metil-spiro[3-oxa-l -tiolán4,4’-piperidin ] előállítása
Az a) lépésben kapott gyantaszerű terméket 100 ml toluolban felvéve -10 v-ra hűtjük, és 40 ml acetaldehidet adunk hozzá. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 15 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá, majd további 2 órán át keverjük, és utána az alábbiak szerint feldolgozzuk.
A vörösbarna színű szuszpenziót 150 ml 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 300 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott vörösbama, olajszerű maradékot vákuumban desztillálva 4 g hozammal sárgás, olajszerű formában kapjuk a b) lépés, azaz a 22. példa cím szerinti termékét, amelynek forráspontja 137-143 °C/13,3 Pa.
23. példa l-’-Metil-2-metil-spiro[3-oxa-l-tiolán-4,4’-piperidin] előállítása
E vegyüietet a 22. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hidrokloridja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 138-140 °C-on olvad.
24. példa cisz- és transz-1 ’-Metil-2-metil-spiro[3-oxa-1 -tiolán-4,3’-pirrolidin] előállítása
Az izomerek keverékét a 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, és kromatográfiás úton bontjuk fel a racém cisz-diasztereomer és a racém transz-diasztereomer keverékre:
24/a) példa
A cisz-diasztereomerek keverékének hidrogén-maleátja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 106-109 °C-on olvad.
24/b) példa
A transz-diasztereomerek keverékének hidrogén-maleátja diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 60—65 °C-on bomlás közben olvad.
25. példa '-(Etoxi-karboriil)-2-metil-spiro[ 1,3-ditiolán-4,4’-piperidin] előállítása
a) lépés:
’-(Etoxi-karbonil)-spiro[tiirán-2,4’-piperidin] előállítása
7,6 g tiokarbamid és 38,2 ml 15%-os kénsav szuszpenziójához -5 ’C hőmérsékleten, 15 perc alatt 18,5 g 1. példa a) lépése szerint előállított 1 ’-(etoxi-karbonil)-spiro[oxirán-2,4’-piperidin]-t csepegtetünk, utána az elegyet 2 órán át keverjük, és az így kapott homogén, narancsszínű oldatot az alábbiak szerint feldolgozzuk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a narancsszínű oldatot 100 ml 2 n szódaoldattal elegyítjük, négyszer extraháljuk 400 ml éterrel, az egyesített éteres fázist 100 ml telített konyhasóoidattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A tiszta, halványsárga maradékot vákuumban desztillálva 15,6 g hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez, amelynek forráspontja 91—93 °C/4 Pa.
h) lépés:
í-(Etoxi-karbonil )-4-merkapto-4-(merkapto-me til )-piperidin előállítása ml tioecetsav és 6 g 4-(dimetil-amino)-piridin 0 °C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszférában 10 g 1 ’-(etoxi-karbonil>spiro[tiirán-2,4’-piperidin ]-t csepegtetünk, majd az oldatot 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keveijük, utána 2 n szódaoldattal lúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 400 ml diklórrmetánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, és rendre kirázzuk 100 ml vízzel, 100 ml 2 n sósavoldattal és Ismét 100 ml vizzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 16,1 g súlyú sárga, tiszta, olajszerű terméket 100 ml metanolban tisztítás nélkül felvesszük, 9,3 g szilárd kálium-karbonátot adunk hozzá, 3 órán át nitrogénatmoszférában keveijük, majd a szuszpenziót Hyflo-rétegen szűrjük, és a szűrletet 1:1 arányú telített konyhasóoldat és víz 200 ml térfogatú részlete és 600 ml diklór-metán között megoszlatjuk. Elválasztás után még kétszer extraháljuk 500 ml diklór-metánnal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Így 14,0 g hozammal sárga, gyantaszerű termék alakjában jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk az alább következő gyűrűzáTási lépésben.
c) lépés:
'-(Etoxi-karbonil)-2-metil-spiro[l ,3-ditiolán-4,4’-piperidin előállítása
A b) lépésben kapott, ^yantaszerű terméket 120 ml toluolban felvéve -10 C-ra hűtjük, és 36 ml acetaldehidet adunk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 15 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá, utána az elegyet 2 órán át továbbkeveijük, és az alábbi módon feldolgozzuk.
A vörösbama szuszpenziót 150 ml 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és háromszor kirázzuk 300 ml diklór-metánnal. Egyesítés után a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A vörösbama, olajszerű maradékot vákuumban desztillálva 43 g hozammal sárgás, olajszerű termék alakjában kapjuk a c) lépés, azaz a 25. példa cím szerinti vegyületét, amelynek forráspontja 132—138 °C/2,7 Pa.
26. példa ’-Me til-2-metil-spiroj 1,3-di tiolán-4,4’-piperidin] előállítása
E vegyületet a 25. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hidrogén-maleátja etanol és éter elegyéből való átkristályositás után 137-140 eC-on olvad.
27. példa
1’-Me til-2-me til-spiro[ 1,3-di tiolán-4 3 -pirrolidin] előállítása
E vegyületet cisz-transz-dlasztereomer keverékét a 25. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hidrogén-maleátja metanol és éter elegyéből való átkristályositás után 115-119 °C-on olvad.
28. példa ’-(Etoxi-karbonll)-2-metil-spiro[3-oxa-1 -tiolán-5,4’>plperidin] előállítása
a) lépés:
-(Etoxi-karbonll)-4-(hldroxi-metil)4-merkapto-piperidin előállítása
A 25. példa a) lépése szerint előállított 10 g l’-(etoxi-karbonil)-spiro[tiirán-2,4’-piperidin]-t 5 ml ecetsavanhidrid és 0,4 ml piridin elegyében oldjuk, és az elegyet 24 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után 2 n szódaoídat hozzáadásával az elegy pH-értékét bázlsosra állítjuk, és háromszor extraháljuk 200 ml diklór-metánnal. Ezután a szerves fázisokat rendre 50 ml vízzel, 50 ml 2 n sósavoldattal és ismét 50 ml vízzel kirázzuk, egyesítjük, az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium•szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így
15,8 g sárga, átlátszó, olajszerű maradékot kapunk, amelyet tisztítás nélkül 5% hidrogén-klorid-gázt tartalmazó 100 ml metanolban felveszünk, 16 órán át keveijük, majd telített konyhasóoldat és víz 1:1 arányú elegyénex 200 ml térfogatú részlete és 600 ml diklór-metán között megoszlatjuk. Elválasztás után még kétszer extraháljuk 500 ml diklór-metánnal, utána a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. így 13,7 g hozammal gyantaszerű, sárga termék alakjában kapjuk az a) lépés cím szerinti vegyületét, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk az alább következő gyűrűzárási lépésben.
b) lépés:
’-(Etoxi-karbonil)-2-metil-spiro[3-oxa-l -tiolán-5 ,4’piperidin] előállítása
Az a) lépésben kapott, gyantaszerű terméket 120 ml toluolban felvéte —10 °C-ra hűtjük, és 40 ml acetaldehiddel elegyítjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten lassú ütemben 15 ml bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk hozzá. Ezután még 2 órán át keverjük, majd az alábbiak szerint feldolgozzuk.
A vörösbama szuszpenziót 150 ml 2 n nátronlúgddat hozzáadásával meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 300 ml diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A vörösbartia, olajszerű maradékot vákuumban desztillálva sárgás, olajszerű termék alakjában 4,1 g hozammal jutunk a b) lépés, azaz a 28. példa cím szerinti vegyületéhez, amelynek forráspontja 128-135 °C/933 Pa.
29. példa ’-Metil-2 -metil-spiro[3-oxa-l -tiolán-5,4’-piperidin] előállítása
E vegyületet a 28. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Hidrogén-maleátja etanol és éter elegyéből való átkristályositás után 139—142 °C-on olvad.
30. példa cisz- és transz-1 ’-Metil-2-metil-spiro[3-oxa-1 -tiolán -5,3 ’-pirrolidin ] előállítása
Az izomerek keverékét a 28. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, és kromatográfiás úton bontjuk fel a racém cisz-diasztereomer és a racém transz-diasztereomer keverékre:
-6.1
30/a) példa . A dsz-diasztereomerek keverékének hidrokloridja diklór-metán és éter elegyéből átkristáiyositva 136-139 °C-on olvad.
30/b) példa
A transz-diasztereomerek keverékének hidrokloridja diklór-metán és éter elegyéből átkristáiyositva 165-168 “G-on olvad.
31. példa ’-Metil-2 -metil -spiro[ 1,3-dioxolán-4,4’-piperidín] előállítása g lítium-[tetrahidrido-aluminát] 1 liter absz. tetrahiqroftiránnal készült elegyéhez nitrogénatmoszférában 0 ’C hőmérsékleten, 2 óra alatt 26 ml kénsav-monohidrátot csepegtetünk, s utána az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 perc alatt 18 g, 1. példa szerint előállított l’-(etoxi-karbonil)-2metilspiroll ,3-dioxolán-4,4’-piperidin] 200 ml absz. tetrahidrofuránnal készült elegyét csepegtetjük hozzá.
Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 1 liter éterrel hintjük, 50 ml telített nátrium-szulfát-oldattal elegyítjük, és utána 30 percig keveijük. A fehér szuszpenziót Hyflo-rétegen szüljük, a szűrőkalácsot kétszermossuk 500 ml éterrel, majd az egyesített szűrietet bepároljuk. így· 105 g hozammal színtelen, dajszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek hidrogén-fumarátja aceton és éter elegyéből átkristáiyositva 161—164 °C-on olvad.
A 31. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a 9., 11-21., 23., 24., 26., 27., 29. és 30. számú példák vegyületeit.
32. példa ’-(Ciklopropil-metil)-2-metil-epirof 1,3-dioxolán-4,4’-piperidin] előállítása g 4. példa szerint előállított 2-metil-spiro(l,3-dioxolán-4,4’-piperidin], 5,1 g (ciHopropil-metil)-klorid, 75 g kálium-karbonát, 4,5 g kálium-jodid és 100 ml absz. dimetil-formamid szuszpenziójat 2 órán át keverés közben 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd teljesen szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk diklór-metánnal, a szerves kivonatokat egyesítjük, kevés vizzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott narancsszínű, olajszerű terméket 20-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz 2% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva olajszerű, sárgás termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek hidrogén-tnaíeátia aceton és éter elegyéből váló átkristályosítás után 147-150 ’C-on olvad.
A 28. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a 3., 5., 6., 9„ 11-21., 23., 24., 26., 27., 29. és 30. példák vegyületeit.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból alkalmas savaddídós sóik vagy kvatemer ammóniumsóik előállítására — ahol az (I) képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, (3—7 szénatomos cikloalkil)-(l -2 szénatomos alkil)<soport, benzilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonfl-csoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, triklór-metil-csoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
    R2 és R3 együttesen egy -(CH2)p- általános képletű láncot is alkothatnak, amelyben p értéke 2, 3,4 vagy 5,
    X, és X2 jelentése egymástól függetlenül oxigénvágy kénatom, és m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m és n összege 3 vagy 4 -, azzal jellemezve, hogy egy 01) általános képletű vegyületet - ahol Rt, Xt, X2, m és n jelentése ugyanaz, mint az 0) képletben — egy 0Π) általános képletű vegyülettel — ahol R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az 0) képletben — ciklizálunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet, vagy egy abból, az alkoxi-karbonil-csoport metflcsoporttá való redukciója útján előállított, vagy egy Rí csoportnak alkilezés útján váló bevezetésével előállított (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas valamilyen savsddiciós vagy kvatemer ammóniumsója alakjában elkülönítünk, (Elsőbbsége: 1986.01.15.)
  2. 2. Az í. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 00 általános képletű vegyületet - ahol mind Xi, mind X2 oxigénatomot jelent, Rí, m és n pedig az I, igénypontban megadott - egy olyan (III) általános képletű vegyiilettel ciklizálunk, ahol R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, kivéve az etinilcsoportot.
    (Elsőbbsége: 1985.01.16.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Xi kénatomot és X2 oxigénatomot jelent, Rt, m és n pedig az 1.igénypontban megadott - egy olyan 011) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ahol R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, kivéve az etinilcsoportot, (Elsőbbsége: 1985.02.08.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 01) általános képletű vegyületet - ahol mind Xl, mind X2 kénatomot jelent, Rj, m és n pedig az 1. igénypontban megadott — egy olyan (III) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ahol R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, kivéve az etinilcsoportot.
    (Elsőbbsége: 1985.02.08.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy 01) általános képletű vegyületet - ahol Xi oxigénatomot és X2 kénatomot jelent , Rt. m és n pedig az 1. igénypontban megadott egy olyan (III) általános képletű vegyülettel ciklizálunk, ahol R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, Id,7
    196.073 véve az etinilcsoportot. (Elsőbbsége: 1985.02.18.)
  6. 6. Eljárót kolinerg hatású, az aggkori elmegyengeség, Alzneimer-kór, Huntington-chorea, időskori mozgási rendellenességek, túlzott mozgékonyság, heveny zavart állapotok, mániás állapotok, valamint glaukóma kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmé- 10 nyék előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós vagy kvaterner ammóniumsóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU86209A 1985-01-16 1986-01-15 Process for production of derivatives of spirodioxolane, spiroditiolane and spirooxa-tiolane and medical compounds containing such compositions HU196073B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853501225 DE3501225A1 (de) 1985-01-16 1985-01-16 Spirodioxolane, ihre herstellung und verwendung
DE19853504281 DE3504281A1 (de) 1985-02-08 1985-02-08 Spiro-oxothiolane, ihre herstellung und verwendung
DE19853504286 DE3504286A1 (de) 1985-02-08 1985-02-08 Spiro-oxothiolane, ihre herstellung und verwendung
DE19853504284 DE3504284A1 (de) 1985-02-08 1985-02-08 Spiro-dithiolane, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42774A HUT42774A (en) 1987-08-28
HU196073B true HU196073B (en) 1988-09-28

Family

ID=27433274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86209A HU196073B (en) 1985-01-16 1986-01-15 Process for production of derivatives of spirodioxolane, spiroditiolane and spirooxa-tiolane and medical compounds containing such compositions

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4735944A (hu)
EP (1) EP0189370A3 (hu)
AU (1) AU586848B2 (hu)
DK (1) DK17286A (hu)
ES (1) ES8800948A1 (hu)
FI (1) FI860186A (hu)
GR (1) GR860078B (hu)
HU (1) HU196073B (hu)
NZ (1) NZ214821A (hu)
PT (1) PT81835B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2074441T3 (es) * 1987-10-05 1995-09-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Compuestos espiro heterociclicos y su preparacion.
US4900830A (en) * 1987-10-28 1990-02-13 Israel Institute For Biological Research Process for labelling sulfur-containing compounds
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5594000A (en) * 1989-06-21 1997-01-14 Astra Ab Spirofurane derivatives
US5075317A (en) * 1989-06-21 1991-12-24 Fisons Corporation Spirofurane derivatives
HU204530B (en) * 1989-08-10 1992-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5407938A (en) * 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
PT927183E (pt) * 1996-08-28 2004-12-31 Procter & Gamble Inibidores espirociclicos de metaloproteases
SE9701396D0 (sv) * 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Compounds
CN1368848A (zh) * 1999-08-13 2002-09-11 阿温提斯作物科学有限公司 用作农药的杂环螺环化合物
US9034891B2 (en) 2009-01-26 2015-05-19 Israel Institute For Biological Research Bicyclic heterocyclic spiro compounds
RU2506266C2 (ru) * 2009-01-26 2014-02-10 Израэл Инститьют Фо Байолоджикал Рисерч Бициклические гетероциклические спиросоединения

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48452A (en) * 1975-11-11 1979-07-25 Purdue Frederick Co Spiro (1,3-dioxolane-4,3') quinuclidines,their preparationand pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
GR860078B (en) 1986-04-30
US4735944A (en) 1988-04-05
ES8800948A1 (es) 1987-12-01
FI860186A0 (fi) 1986-01-15
ES550896A0 (es) 1987-12-01
FI860186A (fi) 1986-07-17
PT81835B (en) 1987-11-19
DK17286A (da) 1986-07-17
HUT42774A (en) 1987-08-28
PT81835A (en) 1986-02-01
DK17286D0 (da) 1986-01-14
EP0189370A2 (de) 1986-07-30
NZ214821A (en) 1989-03-29
AU5224286A (en) 1986-07-24
AU586848B2 (en) 1989-07-27
EP0189370A3 (de) 1988-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5077288A (en) 4-fluorobenzoic compounds with 5-HT2 - and α1 -antagonistic activities
RU2105758C1 (ru) Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ подавления активности вещества р в организме
DE68910210T2 (de) (1-Hydroxy-2-piperidinylalkyl)-2-indolon, 2-quinolinon, 2-benzo[b]azepinon, 2-benzimidazolon und 2-quinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
JP4759649B2 (ja) 中枢及び末梢神経系障害を治療するための方法及び組成物、並びにそれらに有用な新規の化合物
HU196073B (en) Process for production of derivatives of spirodioxolane, spiroditiolane and spirooxa-tiolane and medical compounds containing such compositions
EP0004952A1 (de) Spiro-(dihydrobenzofuranpiperidine und -pyrrolidine) und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für Arzneimittel
DE3640641A1 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1132988A (en) N-¬3-(4-fluorobenzoyl)propyl|spiro¬dihydro- benzofuranpiperidine and -pyrrolidine|s, derivatives thereof, process for their manufacture and their use as medicaments
EP0784055A1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
KR100196985B1 (ko) 피페리딘 유도체
DE69736890T2 (de) Kondensierte heterozyklische verbindungen und ihre pharmazeutische anwendung
EP0213499A2 (de) Aminosäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
EP0259793A1 (de) Neue Naphthylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5175158A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4209625A (en) Spiro[indoline-3,4&#39;-piperidine]s
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
JPH0552834B2 (hu)
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
DD299425A5 (de) Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
CZ280543B6 (cs) Způsob výroby nových thienopyranových derivátů
AU620195B2 (en) New bis(aryl)alkene derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
US4472414A (en) Spiro[indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepine-2,4&#39;-piperidines]
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee