HU195829B - Process for preparing new diphosphonic acid derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents
Process for preparing new diphosphonic acid derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU195829B HU195829B HU864676A HU467686A HU195829B HU 195829 B HU195829 B HU 195829B HU 864676 A HU864676 A HU 864676A HU 467686 A HU467686 A HU 467686A HU 195829 B HU195829 B HU 195829B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- yield
- hydrogen
- diphosphonic acid
- formula
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 23
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 Y is a valency bond Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical class [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWXDAANEJMSCEX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-anilinophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 ZWXDAANEJMSCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZFFVCNZMXNODA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminocyclohexyl)acetic acid Chemical compound NC1CCCC(CC(O)=O)C1 BZFFVCNZMXNODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(azaniumylmethyl)phenyl]acetate Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(O)=O VLOIVYPDUSVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBQDLDVSEDAYAA-AATRIKPKSA-N 2-nitrocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BBQDLDVSEDAYAA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- XZTZPFMLEDLZLP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-acetamidocyclohexyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1CCCCC1CCC(O)=O XZTZPFMLEDLZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N decan-2-one Chemical compound CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCl)=C1 APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSKZLBLGHBCLD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 XUSKZLBLGHBCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDSFSRMHSDHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-azaniumylcyclohexyl)acetate Chemical compound NC1CCC(CC(O)=O)CC1 XVDSFSRMHSDHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBXRQONNWEETE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1 WEBXRQONNWEETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTBKRPFIUIKPK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound NCC1CCCCC1CC(O)=O VMTBKRPFIUIKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILYAPVNRYNPRT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid Chemical compound NCC1CCC(CC(O)=O)CC1 OILYAPVNRYNPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBSYXAXPUGVQSN-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CCCC2NC(=O)CCC21 OBSYXAXPUGVQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRBFCLILYNHOL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminocyclopentyl)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1CCC(O)=O DSRBFCLILYNHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOMDZFORKFNPV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenyl)propanoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CCC(O)=O LAOMDZFORKFNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONBJNZNUKSTOE-KZYPOYLOSA-N 3-[(1s,2r)-2-aminocyclohexyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1CCC(O)=O MONBJNZNUKSTOE-KZYPOYLOSA-N 0.000 description 1
- ZMYACGUVFRGOBG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)cyclohexyl]propanoic acid Chemical compound CN(C)C1CCCCC1CCC(O)=O ZMYACGUVFRGOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKBMLTLHQCUFOM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)phenyl]propanoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CCC(O)=O PKBMLTLHQCUFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYRCYJOGBZOVJX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound NCC(C(O)=O)C1CCCCC1 HYRCYJOGBZOVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMRWJWLBHHGCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 BKMRWJWLBHHGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJPGIFKFKZXAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoroazetidin-1-yl)piperidine Chemical compound C1C(F)CN1C1CCNCC1 QCJPGIFKFKZXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 5437-38-7 Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O DGDAVTPQCQXLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- JGEPQYMZPNQEJE-UHFFFAOYSA-N C1=CPC=C1.Cl.Cl.Cl Chemical compound C1=CPC=C1.Cl.Cl.Cl JGEPQYMZPNQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- RIVAPBNCTYUTPU-UHFFFAOYSA-N Cl.OC(=O)CCC1(N)CCCCC1 Chemical compound Cl.OC(=O)CCC1(N)CCCCC1 RIVAPBNCTYUTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034970 Heterotopic Ossification Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKZUISEXXXTSL-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(2-aminocyclohexyl)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)C(N)CC1CCCCC1N KTKZUISEXXXTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBXQIXJQSBROB-UHFFFAOYSA-N [3-(1-aminocyclopentyl)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCC1(N)CCCC1 LEBXQIXJQSBROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVPSXJFHQEBJX-UHFFFAOYSA-N [3-(2-aminocyclohexyl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound NC1CCCCC1CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IGVPSXJFHQEBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMUHTQQRCZBRS-UHFFFAOYSA-N [4-(carboxymethyl)cyclohexyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(CC(O)=O)CC1 UEMUHTQQRCZBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORQOHZIDSMMGT-UHFFFAOYSA-N [Na].[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=O)O)C=CC=C1 Chemical class [Na].[N+](=O)([O-])C1=C(C=CC(=O)O)C=CC=C1 QORQOHZIDSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimethylamine Natural products CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007941 heterotopic ossification Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UJLFLOAXKVGYIA-UHFFFAOYSA-N indan-2-one oxime Chemical compound C1=CC=C2CC(=NO)CC2=C1 UJLFLOAXKVGYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XGBXOGQDEAGJKO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-aminoethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCN)C=C1 XGBXOGQDEAGJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új difoszfonsavszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 18 13 659 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat difoszfonsavezármazékokat ismertet, amelyek közül az 1-(hidroxi-etán)-l,l-difoszfonsav a Paget-kór kezelésére alkalmas szerként jelentőségre lett szert. A 896 453-A számú belga, valamint a 96 931-A számú európai szabadalmi leírás amino-alkén-l,l-difoszfonsavakat mint jó kalcium-komplexképzőket ír le, amelyek a megnövekedett csontreszorpció kezelésére is felhasználhatók. Azt találtuk, hogy az amino-cikloalkán-difoszfonsavak a kalcium-komplexképzőknek egy eddig nem ismert csoportját alkotják, amelyek szintén alkalmazhatók a megnövekedett csontreszorpció kezelésére, mégpedig mindenekelőtt igen jól ott, ahol a csont fel- és leépülés zavara lép fel, tehát alkalmasak a csontrendszer megbetegedéseinek, pl. a csontritkulásnak (oszteoporózisnak), a Paget-kórnak, a Bechterew-kórnak, stb. a kezelésére.
Ezen tulajdonságaik alapján azonban szintén alkalmazást nyernek a csontmetastasisok, az urolithiasis (vesekőbetegség) kezelésében ée a heterotop osszifikéció (rendellenes helyű ceontképződés) gátlásában is. Azáltal, hogy a kalcium-anyagcserét befolyásolják alapot képeznek továbbá a reumatoid arthritis, az osteoarthiritis és a degeneratív arthrosis kezelésére.
A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) általános képletű difoszfonátszármazékok és farmakológiaiiag közömbös sóik előállítására, ahol
Rí, R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkanoilcBoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
| Ra | jelentése | hidrogénatom | vagy | 1-4 |
| szénatomos alkilcsoport, | ||||
| Rí, Rs | jelentése | hidrogénatom, | ||
| X | jelentése | vegyértékvonal | vagy | 1-4 |
| szénatomos alkiléncsoport, | ||||
| Y | jelentése | vegyértékvonal | vagy | 1-4 |
szénatomos alkiléncsoport,
Z jelentése hidroxilcsoport és n értéke 1 vagy 2.
Az Rí, Rz és Rí mint 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoport, X és Y mint alkiléncsoport, előnyösen metilén-, etilén- vagy propilidéncsoport.
Az alkanoilcsoport egy (rővidszénláncú alkil)-CO-csoportol, előnyösen acetilcsoportot jelent. n=l vagy 2, a ciklopentil- vagy a ciklohexil jelenti előnyösen a ciklohexilcsoportol.
A cíkloalkánok sztereoizomer elegyekként vagy tiszta cisz-, illetve transz-izomerekként lehetnek jelen.
Az X és Y csoportban vagy a gyűrűkben előforduló aszimmetrikus szénatomok R-,
S- vagy RS konfigurációjúnk lehetnek.
Az (1) általános képletű vegyületeket, a következő, önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő:
Az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, egy (11) általános képletű karbonsavat - a képletben Rí, R2, Ra, R», X és Y jelentése, valamint n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező -foszforossavból, illetve foszforsuvból és foezfor-halogenidből álló keverékkel reagáltatunk, majd szabad difoszfonsavvá elszappanositunk és kívánt esetben a kapott vegyületet hidrolizáíjuk, a szabad aminocsoportot acilezzük vagy a kapott (1) általános képletű vegyületet farmakológiaiiag elviselhető eóvá alakítjuk át.
Az említett eljárásnál alkalmazott (II) általános képletű karbonsavakat 1-2, előnyösen
1,5 mól foszforossavval, illetve foszforsavval és 1-2, előnyösen 1,5 mól foszfor-trihalogeniddel 80-130 C, előnyösen 100-110 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót hígítószerek, úgymint halogén-szénhidrogének, különösen klór-benzol, tetraklór-etán vagy úgyszintén dioxán jelenlétében is elvégezhetjük. A végső hidrolízist vízzel, célszerűen azonban félig koncentrált sósavval vagy hidrogén-bromiddal való forralással végezzük. Az elszappanosítási szabad difoszfonsavvá rendszerint sósavval vagy hidrogénbromiddal való főzéssel végezzük. Azonban trimetil-szilil-halogeniddel is, előnyösen brorniddal vagy jodiddal is végezhetünk hasítást. Az (1) általános képletű szabad dífoszfonsavakat szabad savakként vagy mono- vagy dialkálifémsók formájában izolálhatjuk. Az alkslisók rendszerint jól tisztíthatok vlz/metanol vagy víz/ac.eton elegyekből való kicsapással.
Az (1) általános képletű vegyületeket adott esetben utólag ac.ilezhetjük.
Farmakológiaiiag elviselhető sókként mindenekelőtt alkálifém- vagy ammóniuinsókat alkalmazunk, melyeket szokásos módon állítunk elő, például úgy, hogy a vegyületeket semlegesítjük szervetlen vagy szerves bázisokkal, igy pl. nátrium- vagy káliuni-hidrogén-karbonáttal, nátronlüggal, kálilúggal, vizes ammóniákkal vagy aminokkal, mint pl. trimetil- vagy trietil-aminnal.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket és sóikat folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Itt minden használatos alkalmazási forma számításba jön, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, stb. Injekciós közegként előnyösen vizet, alkalmazunk, amely az injekcióoldatoknál szokásos adalékanyagokat, mint stubilizálószert, oldatinediétort és puffért tartalmaz. Ilyenfajta adalékanyagok pl. a tartarát- és citrát-fuffer, etanol, komplex-25 képzők (mint az etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagymolekulájú polimerek (mint a folyékony polietién-oxid) viszkozitás szabályozás céljából. A folyékony hordozóanyagok az injekcióoldatok számára sterilek legyenek és előnyösen ampullákba vannak töltve. Szilárd hordozóanyagok pl. a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavek, nagymolekulájú zsírsavak (mint a szlearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (mint a polietilén-glikolok); orálie felhasználásra alkalmas készítmények kívánság szerint ízesítő ée édesítő anyagokat tartalmazhat.
Az adagolás különféle tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtától, kortól és/ /vagy az egyéni állapottól függhet. A napi adagolási dózis körülbelül 1-100Q mg/ember előnyösen 10-200 mg/ember, és egyszerre vagy több alkalomra elosztva vehető be.
A találmány értelmében a példákban említett vegyűleteken kívül is az összes, az igénypontokban megnevezett, kombinációval levezethető vegyűleteken kívül előnyösek a következő difoszfonátok.
2- (2-amino-ciklohexil)-l-(hidroxi-etán)-l,l-difoszfonBav, l-[3-(2-amino-etil)-ciklohexill-l-(hidroxi-metá n) -1,1-dif oszfonsav,
1— [ 2—(2-amino-etil)-ciklohexil]-l- (hidroxi-metón)-l,1-dif oszfonsav,
- [ 2- (amino-metil)-ciklohexil 1-1 - (hidroxi- metán)-l,l-difoszfonsav,
3- (l-amino-ciklopentil)-l-(hidroxi-propán)-1,1-difoszf onsav,
3-amino-3- {2-amino-ciklohexil) -1- (hidroxi-propén) -1,1-dif oszfonsav,
2- amino-3- (2-amino-ciklohexil )-1-( hid roxi-propán)-l,l-difoszfonsav, l-hidroxi-3-[(2-metil-amino-ciklohexil)-propán]-l,l-difoszfonsav,
1- amino-3-[(2-amino-ciklohexil)-propán]-l,l-difoszfonsav,
2- 1 (2-amino-ciklohexil)-etánl-l,l-dÍfoszfonsav,
3- (2-amino-ciklohexil)-propán-l, 1-dif oszfonsav,
3-(l-N,N-dimetil-amino-ciklohexil)-l-(hidroxi-propán)-l,l-difoezfonsav.
A következő példák néhány eljárás változatot mutatnak, melyeket a találmány szerinti vegyületek szintézisére alkalmazhatunk. Ezek azonban a találmány tárgyának semmiféle korlátozását nem jelentik. Ezen vegyületek szerkezetét H- és P-NMR-spektroszkopióval, bizonyítottuk, a tisztaságukat P-NMR-spektroszkópiaval vékonyréteg elektroforézissel (cellulóz, 4,0 pH-értékü oxalát-puffer) ée C, Η, Ν, P, Na-analízissel határoztuk meg. Az egyes anyagok jellemzésére megadtuk az Mreí-értékeket (=relatív mobilitás) pirofoszfátra (Mrel=l,0) vonatkoztatva.
1. peldu
2- (‘l-Aniino-ciklohexil)-l-(hidroxi-etán)-1,1 -difoszfonsav β-Nil.i'u-fenil-ecetsaval elunolban Ilaney-nikkelleJ hidrogénezünk és 72%-os kitermeléssel p-amino- renil-eoetsHval kapunk, 0p.= = 185-189 °C. Ezt sósavas oldatban piaiina katalizátorral p-amino-c.ik.lohexil-ecelsavvá hidrogéné:·,ziik; hozam 23% hidroklorid, op.= =164-168 »0.
1,7 g p-amino-ciklohexil-ecetsav-hidrokloridot 10 ml klór-benzolban szuszpendálunk, 1 g foszforsavat adunk hozzá, 100 *C—ra melegítjük és keverés közben 2,3 nil foszfoi—trikloridot csepegtetünk hozzá. 12 órán keresztül keverjük 100 °C-on, utána lehűtjük, az oldószert dekantáljuk, a maradékhoz 15 ml 6 n sósavat adunk ób 6 órán keresztül keverjük 100 °C-on. A szuszpenziót lehűtjük, acetont adunk hozzá, az oldatot besűrítjük és a maradékot metanollal kristályosítjuk. így 1,2 g 45% difoszfonsav félhidrátot nyerünk, op=223-228 °C (bomlik). (Mrei: 0,22).
Ennek a difoszfonsavnak 1,57 g-jét feloldjuk 20,7 ml 1 n nátrium-hidroxidban, 1 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és szobahőmérsékletén 2 napon ót állni hagyjuk. Ezután a reakcióoldatot egy Amberlit-oszlopra (IR 120-H* forma) visszük és vízzel eluáljuk, amit bepórolunk. Az olajos maradékot metanollal kristályosítjuk, op.=208-213 °C (bomlik). így 0,6 g=33% 2-(4-ac.etil-aniino-ciklohexil)-l-hid roxi-elán-1,1 -difoszf onsav-monohidrátot kapunk. (Mrei: 0,61).
2. példa
3- (Ί- A miuo-cikJoh exil) - l-(hi droxi-propán )-1,1 -difoszfonsav p-Amirio-ciklohexil-propionsavat 4-nitro-fahéjsavból hidrogénezéssel nyerünk (26% hozam, op.= 195-201 °C) és mint az 1. példában leírtuk, foszfor-triklorid/foszforossovval reagáitatjuk. 45%-ob kitermeléssel nyerjük a kívánt tíifoszfonsavat, op.=255-258 °C, mely
1,5 mól vízzel kristályosodik. Mrei: 0,22.
példa !-(}-A inino-cikloh exil )-1-( hid roxi-met-ánl-1, l-dífoszfonsu v p-Ami no-benzoesaval piai inakatalizó torral hidrogénezünk. 67%-os kitermeléssel nyerünk 4-aniirio-c.iklohexil-karbonsaval, op.= =256-258 °C. Foszfor-triklorid/foszforossavval végzett reakció az 1. példában leírlak szerint megy végbe és a kívánt vegyület kelet-37 kezik 32%-os kitermeléssel, op.=235-238 ’C (bomlik). Mr«t: 0,27, írva - a difoszfoneavat félhidrát alakjában (op.: 208-214 ’C, bomlik, Mrei: 0,24).
4. példa transz-l-{4-Amino-inetil-ciklohexil)-l-(hi droxi -metán)-!,1-difoszfonea v-mon o-nátriumsó
Transz-4-Amino-metil-ciklohexán-kar bonsavat (F.a. Aldrich), mint az 1. példában leírtuk, foszfor-triklorid/foezforossavval reagáltatunk, a 33%-os kitermeléssel kapott difoszfonsavat (op.=220-225 ’C) vízben szuszpendáljuk, 1 n nátrium-hidroxiddal 5-ös pH-ra beállítjuk, acetonnal kicsapjuk ée metanollal kristályosítjuk (Op.=275-294 ’C). Hozam: 90% mono-nátriumsó, Mrei: 0,26.
Ezen difoszfonsav telra-nétriumsójál vízben ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten keverjük és ezt kővetően Amberlittel kezeljük, mint azt az 1. példában leírtuk, 44%-08 kitermeléssel megkapjuk az
- (4 -ace íil-amino-meí il-ciklohexil) -1 -h idroxí-meten-l,l-difoszfonsavat (op.=164 ’C-on zsugorodik, 190 ’C-on bomlik, Mrei: 0,59) félhidrát alakjában.
5. példa
2-(4-N,N-dimetil-amino-ciklohexil)-l-(hidroxi-etán)-l,l-difoBzfoneav-di-nátriumsó
Az 1. példában leírt p-amino-ciklohexil-ecetsavat vizes oldatban formalin-oldattal elegyítjük és palládium-szénnel 4-N,N-dimetil-amino-ciklohexil-ecetsavvá hidrogénezzük (hozam: 24%, op.=163 ’C-on zsugorodik,
179 ’C-on megömled).
Difoszfoneawá az 1. példában leírt adatok szerint alakítjuk át (hozam: 83%, op.= =60-65 ’C, bomlik). Számított mennyiségű 1 n nátrium-hidroxiddal kapjuk a dinátríumsót monohidrát alakjában, hozam: 43% (op.:
350 ’C-nál felpuffad, Mr«i=0,24).
6. példa
2-(4-Amino-metil-cikIohexil)-l-(hidroxi-etán)-l,l-difoBzíonBav
Az 1, példában leírt p-amino-fenil-ecetsavat a J.Chem. Soc. 1941, 745 idézet adatai szerint diazotálással átalakítjuk p-ciano fenil-ecetsavvá (kitermelés: 47%, op.: 138-141 ’C) és platinakatalizátorral savas oldatban 4-amino-metil-ciklohexil-ecetsavvó hidrogénezzük (hozam: 63%, op.: 120-123 ’C, bomlik).
Ebből 35%-oe hozammal kapjuk meg
- analóg módon, mint az 1. példában van le7. példa
2- {3-Aiiiin(i-ciklohexil)-l-(hidroxi-títtin)-1,1-difoszfonsav
3- Amino-ciklohexil-ecelsnval analóg módon, mint azt az 1. példában leírtuk, difoszfonsav-dihidrállá alakítunk át (hozam: 11%, op.: 223-228 ’C bomlik, Mr.i: 0,26).
A kiindulási anyagként alkalmazott 3-amino-ciklohexil-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő: 3-nitro-benzaldehidet a JACS 71, 123 idézet adatai szerint nátrium-bór-hidriddel metanolban 3-nitro-benzil-ulkohollá redukálunk, hozam: 97%, olajos kristályok. Ezt a JACS 52, 1643 idézel szerint tionil-kloriddal 3-nitro-benzil-kloriddá alakítjuk (hozam-. 42%, op: 40-42 ’C ligroinból).
Káliuin-cianiddal reagáltatjuk a Chem.-et Ind. 1935, 105 idézet szerint és 58%-os hozammal 3-nitro-fenil-ecetsavat nyerünk, op.: 101-107 °C. Ebből platinakatalizátorral történő hidrogénezéssel kapjuk a kívánt 3-amino-ciklohexil-ecetsavat (hozam: 28%, op.: 188-200 °C, bomlik).
8. példa
2- (3-Ainino-metil-c.iklohexil)-l-(hidroxi-etán)-l,l-difoszfansav
A 7. példában leírt 3-nitro-fenil-ecetsavat metanolban palládium-szénnel hidrogénezzük és 99%-os hozammal 3-amino-fenil-ectítsaval kapunk (op.: 116-121 ’C). Analóg módon, mint a paravegyületre leírtuk (lásd a 6. példát), ebből diazotálással nyerjük a 3-ciano-fenil-ecelsavat {hozam: 45%, op.: 93-98 ’C, bomlik), hig sósavban platinakatalizátorral hidrogénezve a 3-ainino-metil-ciklohexil-ecetsavat (hozam: 66%; op.: 127-130 ’C). A difoszfonsaval foszfor-triklorid/foszforossav segítségével nyerjük az 1. példának megfelelően monohidrát alakjában (hozam: 28%, op.: 216-221 ’C, bomlik, Mrei: 0,27),
9. példa
3- (3-Aniirio-ciklohexiJl-]-(hidroxi-propán)-.i, (-difoszfonsav m-Fahé.jsa vat sósavas oldatban palládium-szénnel hidrogénezünk tís a kapott β-(3-emíno-fenill-propionsavaL tovább hidrogénezzük platinakatalizátorral.
Hozam: 56% fi-(3~amino-ciklohexil)-propionsav, op: 175-185 ’C, bomlik.
Az 1. példa szerint előállított difoszfonsavat 66%-os kitermeléssel mint félhidrátot kapjuk, (op: 221-223 ’C, bomlik, Mrei: 0,23).
10. példa
3-(2-Acetil-amino-ciklohexil)-l-(hidroxi-propán)-l,l-difoszfonsav o-Nitro-fahéjsavat 1 n nátrium-hidroxidban Raney-nikkellel hidrogénezünk. A szűrlethez ezt követően ecetsavanhidridet adunk, egy éjjelen át állni hagyjuk, a keletkezett Bzuszpenziót leszivatjuk, mossuk és szárítjuk. Hozam: 57% o-acetil-amino-hidrofahéjsav, op: 139-143 °C.
Sósavas oldatban platinakatalizétorral történő hidrogénezés után nyerjük a 3-(2-acetil-amino-ciklohexil)-propionsavat cisz-ti-ansz-elegy alakjában, 11% transz-tartalommal (hozam: 50%, op: 116-121 °C.)
A difoszfonsav előállítása az 1: példa adatai szerint történt, mégis a savas hidrolízis után a terméket - amely részben dezacetilezve volt - ecetsavanhidriddel történő kezeléssel egységes 3-(2-acetil-amino-ciklohexil) -1 -1 (hidroxi-propén)-1,1 -difoszfon savvá alakítottuk (hozam: 38% monohidrát, op: 83 °C-tól felhabzik, Mr«i: 0,56).
11. példa
2-( 2-Atnino-inetíl-cikloh exil )-l- (hidroxi-elén)-l,l-difoszfonsBV (2- Amino-me til-cik lohexil) -ece tsavat, az
I. példával analóg módon, foszfor-triklorici/foszforossavval difoszfonsavvá - melyet mint félhidrátot kapunk - alakítunk át. Hozam: 4%, Amberlite-oszlopon való tisztítás után (IR 120 H* forma).
op: 196 ’C felhabzik, Mrei: 0,32.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2-indanon-oximot állítunk elő a
J. Org.Chem. 9, 386 idézet szerint, 81%-os hozammal, op: 145-148 ’C. A 2-amino-metil-fenil-ecetsavnak lakiammá való átalakulását a J.Chem. Soc. 65, 490 idézet szerint foszfor-pentakloriddal érjük el. (Hozam: 69%). 2-amino-metil-fenil-ecetsavvá történő gyűrűnyitás céljából 2 órán keresztül főzzük konc. sósavban, 22%-os kitermeléssel, op: 151-155 ’C (hidroklorid). Végül platinakatalizétorral hidrogénezzük sósavas oldatban és 98%-os hozammal megkapjuk a (2-amino-metil-ciklohexil)-ecetsav hidrokloridját, egy habos terméket.
12. példa l-(3-Atnino-melil-ciklohexil)-l-(hidroxi-metén)-1,1-difoszfonsav m-Ciuno-benzoesavat állítunk elő a J. prakt. Chem. 125, 43 idézet szerint in-ainino-benzoeeavból diazotálással 52%-os hozammal, op: 210-212 C. Ecelsavas oldatban palládium-szénnel hidrogénezve m-ainino-melil-benzoesavat kapunk, és sósavas közegben platinakatalizátorrul vuló hidrogénezés 3-amino—melil-ciklohexán-karbonsavat ad (hozam: kvantitatív, olajos kristályok).
A difoszfonsav előállítása az 1. példa analógiájára történik. A monohidrótot 33%-os kitermeléssel kapjuk meg, op: 208-212 ’C, Mrei: 0,32.
13. példa cisz-3-(2-Auiino-ciklohexil)-l-(hidroxi-propó n )-1,1- difoszfon sav
A 3-(2-acetil-amino-ciklohexil)-propionsav cisz-íransz-elegyéből, melyet a 10. példában irtunk le, vízből való átkristályosítással nyerjük a tiszta cisz-vegyületet (hozam: 32%, op: 131-133 ’C), melynek foszfor-triklorid/foszforossavval való reakciója az 1. példával analóg módon megy végbe. Az acetilcsoport lehasilásának menetét, sósavban történő melegítésre, vékonyréteg-elektroforézissel követjük.
14. példa l-[4-(2-aniino-etil)-ciklohexill-]-(hidroxi-melán-l, 1-difoszfonsav
Analóg mórion, mint azt az 1. példában leírtuk, nyerjük a 4-(2-annrio-etil)-ciklobexán-karbonsavból 32%-os hozammal a kívánt vegyületet (op: 226-230 ’C, Mrei: 0,21). A kiindulási anyagól a következőképpen nyerjük: p-bróm-nietil-benzoesavat (op: 215-218 ’C), melyet p-loluilsavból N-bróm-szukcinimiddel a J.Org. Chem. 18, 708 idézet szerint 66%-os kitermeléssel nyerünk, metanollal és tionil-kloriddal való észterezés után (hozam: 84%), a J.Org. Chem. 17, 1037 idézet szerint kálium- ciani d d al p-ciano-metil- be nzoesav-metil-észterré alakítunk ét (hozam: 59%, op: 56-59 ’C). Palládium-szénnel hidrogénezve kapjuk 64%-os hozammal a 4-(2-amino-etil)-benzoesav-inetiJ-észlert, op: 209-216 C, bomlik.
Tovább hidrogénezve plalinakatalizá torral és ezt követően 2 n nátrium-hidroxiddal elszappanositva szobahőmérsékleten kapjuk a
4- (2-amino- et il )-< ik lohoxá n-kar bon savat, op: 218-224 ’C, hozam: 65%.
15. példa
A cisz-3- (2-amino-ciklohexil)-l- (hidroxi-propán)-! ,1-difoszfonsavat, mely a 13. pél-511 dában előállított vegyülettel azonos, szintén úgy kapjuk meg, hogy a cisz-3~(2-amino-ciklohexil)-propionsav hidrokloridját foszfor-triklorid/foszforossavval reagáltatjuk, mint az 1. példában, és a hidrolízistermóket ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk. Kitermelés: 10%, op: 204 ’C-on zsugorodik, 208 ®C-tól felhabzik.
A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk meg: o-nitro-fahéjsavat ' hidrogénezünk a Bull. Soc. Chim. Francé 1964, 2617 idézet ezerint ée a 93%-os hozammal képződött l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-ont, op: 150-155 ’C, platinakatalizátorral sosavas oldatban dekahidro-kinolin-2-onná hidrogénezzük (hozam: 79%). A cisz-transz-elegyből (kb. 10% transz) vízből való kétszeres átkristélyosítással kapjuk meg a tiszta cisz-vegyületet (hozam: 23%, op: 158-163 ’C). Sósavval főzve a laktámgyűrüt felnyitjuk (hozam: 59%, op: 161-163 ’C).
16. példa
3-(l -aniJno-ciklohexil)-l-( hidroxí-propán)-l,l-difoszfonsav
19,1 g l-aza-spirof4,5]-dekán-2-ont (melyet a J.Org. Chem. 22, 832 idézet szerint állítottunk elő) 190 ml konc. sósavval főzünk 90 órán keresztül. Lehűlés után ezűrjük, bepároljuk és a maradékot metanol/dietil-éter eleggyel ismét kicsapjuk. 17,5 g=68% 3-(l-amino-ciklohexil)-propionsav hidrokloridot kapunk, op: 183 ’C-on zsugorodik, 188-192 ’C-on bomlás közben megömled. Ebből 7 g-ot elkeverünk 5,5 g foszforossavval és 80 °C-on való őmlesztés után 5,9 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá cseppenként. 8 órán keresztül keverjük 80 ’C-on, ezután 43 ml 6 n sósavat adunk hozzá, a hőmérsékletet 100 ’C-ra emeljük, és további 8 órán keresztül keverjük. A sárgás szuszpenziót ezután forrón szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot, egy színtelen olajat, 2 1 acetonban elkeverjük. A csapadékot leszívatjuk és acetonnal és éterrel mossuk. 4,6 g=43%-ot kapunk, melyet kevés vízben feloldunk. A tisztítás frakcionálással történik Amberlite IR-120 H* oszlopon. Az egyes frakciókat elektroforetikusan vizsgáljuk tisztaságra vonatkozóan. A tiszta frakciók egyesítése után a vizes oldatot ismét bepéroljuk és iemét kicsapjuk acetonnal. Hozam=2,9 g=27% fehér kristályok, op: 143 ’C-on zsugorodnak, 155-158 ’C-on felhabzanak, Mrei: 0,29.
17. példa
Transz-3-(2-atnino-ciklohexil)-l-(hidroxi-propár>)-l,l-difo8zfonsav
Transz-3- (2-ainino-eiklohexil)~propionsav-hidrok loridot a C.A. 50, 9410 i szerint állítunk elő 62%-os hozammal. A foszforoesav/foszfor-trikloriddal való reakció úgy történik, uiinl. azt az előző példában leírtuk, valamint a feldolgozás és a tisztítás is. Hozam: 10%, op: 90 “C-on zsugorodik 170 “C-on felhabzik, 220 “C-on bomlik, Mrei: 0,27.
.18. példa
3~(2-fíinie.t.ll-ainino-ciklahexi])-l~(hidroxi-pn jpá n) -1,1 - difosz/on sa v
3-(2-Dimetil-amino-ciklohexil)-propionsavat - mint a 16. példában leírtuk - foszforossav/foszfor-triklorid eleggyel reagáltatunk, hidrolizálunk ée tiszta termékké feldolgozunk. 40% dihidrétot kapunk, mely 65 C-tól bomlik, Mrei: 0,27.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
3-(2-amino-fenil)-propionsavat - melyet o-nitro-fahéjsavas-nátriuniból palladium-szérinel történő hidrogénezéssel nyerünk - trietil-amin jelenlétében, formalinnal tovább hidrogénezünk. A keletkezett elegyet Kieselgél oszlopon elválasztjuk (eluálószer: metilén-klorid/metanol/ec.etsav 9:1:0,2 arányú elegye). A kívánt, vegyületet, a 3-(2-dimetil-amino-fenil)-propionsavat 30%-ban nyerjük ki olaj alakjában. A maghidrélást jégecet-sósavban platínakatalizátorral végezzük és megkeipjuk a kívánt kiindulási vegyületet. 44%-os kitermeléssel, op: 118 ’C-on zsugorodik, 128-138 ’C.
19. példa
3-(2-Amirio-3-ineí.iÍ-cik]ohexil)-I-(hidroxi-propán)-! ,1-difoszfonsav
3-Melil-2-nitro-benzaldehidet, melyet a B. 47, 406 idézet szerint állítottunk elő, nialonsavval piridinben és piperidin hozzáadásával, 3-me.lil-2-nitro-fahéjsavvá alakítunk ét. Hozam: 64% metanolból, op: 230-235 ’C.
Nátrium-hidroxid bán, palládiuinkalalizstorral való hidrogénezés után 2 mól ecetsavanhidridet adunk hozzá és a reakciólerméket Amberlite IK Í20 IP oszlopon tisztítjuk. így 75% 3-(2-ac.etil-amino)-3-(iuetil-fenil)-propionsavat kapunk, (op: 110 ’C-on zsugorodik, 117-120 ’C), melyet foszforossav/foszfor-trikloriddal reagáltatunk a 10. példának megfelelően. Az ott leírt feldolgozási módszer szerint 9% 3-(2-amino-3-metil-fenil)-l-(hidroxi-propán)-l,l-difoszfonsaval kapunk, op: 208 ’C-on zsugorodik, 215-218 ’C-on bomlik.
A maghidi'álásl vizes oldutban platina katalizátorral, végezzük és Amberlite ]R-120 H* oszlopon való tisztítás után 67% ki-613 vánt vegyületet nyerünk, op: 113 ’C-on zsugorodik, 166 ’C-on felhabzik, Mr«i: 0,31.
20. példa
3-(2-Am ino-ciklopen til)-l-(hid roxi-propán)-l,l-difoszfonsav
A C.A. 60, 4111 a)-ban leírt 3-(2-amino-ciklopentil)-propionsav-hidrokloridból kiindulva a 16. példában leírtakhoz analóg módon nyerjük a kívánt vegyületet 12%-os hozammal, mint ciBz-transz-elegyet (63:37 arány- jg bán), op: 105-125 ’C, bomlik, Mtei: 0,21.
21. példa , . . 20
3-(2-Amino-ciklohexil)-l-(hidroxi-propán)-l,l-difoszfonBav
3- (2-Ace til-amino-ciklohexil )-1-( hidroxi-propán)-l,l-difoazfonsavból kiindulva, az 25 acetilc söpör tót teljesen eltávolítjuk 100 ’C-on, 6 n sósavban 70 óráig tartó hevítéssel.
A difoszfonsavat kromatográfiával tisztítjuk. Amberlite IR-120 H* formájú oszlopon ás igy megkapjuk a 3-(2-amino-ciklohexil)-l-(hidr- 3Q oxi-propán)-l,l-difoBzfonsav 1,5HjO vegyületet cisz-transz-elegy alakjában (az arány ugyanaz, mint a kiindulási anyagnál). Hozam:
23%, op: 163 ’C-on felhabzik, Mr«i: 0,31.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű difoszfonátszármazékok, valamint ezek farmakológiailag közömbös sói előállítására, a képletbenRi, R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R«, Rs jelentése hidrogénatom,X jelentése vegyértékvonal vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoport,Y jelentése vegyértékvonal vagy 1-4 szénutomos alkiléncsoport,Z jelentése hidroxilcsoport és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy az olyan (í) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése hidroxilcsoport, egy (II) általános képletű karbonsavai - a képletben Ri, Rj, Rj, Rí, X és Y jelentése, valamint n értéke a fentiekben megadottakkal megegyező - foszforossavból, illetve foszforsavból és foszfor-halogenidböl álló keverékkel reagáltatunk, majd szabad difoszfonsavvá elszappanosítunk és kívánt esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk, a szabad aminocsoportot acilezzűk vagy a kapott (1) általános képletű vegyületet farmakológiailag elviselhető BÓvá alakítjuk ál.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű difoszfonátok, valamint farmakológiailag közömbös sóik előállítására, aholRi, Rj jelentése egymástól függetlenül vagy azonosan is hidrogénatom, metiicsoport vagy acetilcsoport lehet,R3, R«, Rs X, Y jelentése hidrogénatom, jelentése egymástól függetlenül vegyérték vonal, metiléncsoport vagy etiléncsoport,Z jelentése hidroxilcsoport és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított legalább egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, Rí, Rs, X, Y, Z jelentése és n értéke az 1. igény ponlbán megadottal megegyező vagy farmakológiailag közömbös sóját és adott esetben szokásos vivő- és/vagy segédanyagokat gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853540150 DE3540150A1 (de) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42496A HUT42496A (en) | 1987-07-28 |
| HU195829B true HU195829B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=6285806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864676A HU195829B (en) | 1985-11-13 | 1986-11-12 | Process for preparing new diphosphonic acid derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4719203A (hu) |
| EP (1) | EP0224751B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62114994A (hu) |
| AT (1) | ATE49766T1 (hu) |
| AU (1) | AU584759B2 (hu) |
| CA (1) | CA1289569C (hu) |
| CS (1) | CS258493B2 (hu) |
| DD (1) | DD255163A5 (hu) |
| DE (2) | DE3540150A1 (hu) |
| DK (1) | DK538686A (hu) |
| ES (1) | ES2014220B3 (hu) |
| FI (1) | FI864614A (hu) |
| HU (1) | HU195829B (hu) |
| IL (1) | IL80570A0 (hu) |
| ZA (1) | ZA868514B (hu) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| DE3770982D1 (de) * | 1986-04-24 | 1991-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel. |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4871720A (en) * | 1986-11-21 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatically substituted azacycloalkyl-alkanediphosphonic acids useful for the treatment of illnesses that can be attributed to calcium metabolism disorders |
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5071840A (en) * | 1986-12-19 | 1991-12-10 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US4963681A (en) * | 1987-07-06 | 1990-10-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| US5190930A (en) * | 1987-12-11 | 1993-03-02 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
| US5110807A (en) * | 1988-12-01 | 1992-05-05 | Ciba-Geigy Corporation | Araliphatylaminoalkanediphosphonic acids |
| CA1339805C (en) * | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
| TW198039B (hu) * | 1988-11-28 | 1993-01-11 | Ciba Geigy Ag | |
| US5227506A (en) * | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| IE912115A1 (en) * | 1990-06-25 | 1992-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| DK0544812T3 (da) * | 1990-08-21 | 1995-08-21 | Upjohn Co | Bisphosphonsyrederivater som anti-arthritiske midler |
| EP0491374B1 (en) * | 1990-12-19 | 1996-01-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bisphosphonic acid derivatives, their production and use |
| EP0541037A3 (en) * | 1991-11-06 | 1997-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof |
| KR100192215B1 (ko) * | 1996-09-03 | 1999-06-15 | 강재헌 | 3-아미노-1-히드록시프로판-1,1-디포스폰산의 제조방법 |
| US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
| US6410520B2 (en) | 2000-02-01 | 2002-06-25 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| MXPA02010740A (es) | 2000-05-05 | 2003-03-10 | Hoffmann La Roche | Composicion farmaceutica similar al gel para la administracion subcutanea que comprende acidos bisfosfonicos o sus sales. |
| JP2005514400A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-05-19 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 骨疾患の治療方法 |
| KR20060058151A (ko) * | 2002-05-10 | 2006-05-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 |
| SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| MY156288A (en) | 2008-07-16 | 2016-01-29 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands. |
| HU229858B1 (en) * | 2008-12-17 | 2014-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hcl |
| US8748097B1 (en) | 2011-12-02 | 2014-06-10 | President And Fellows Of Harvard College | Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof |
| PL407922A1 (pl) | 2014-04-16 | 2015-10-26 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie |
| TWI730039B (zh) | 2016-01-29 | 2021-06-11 | 日商富士藥品股份有限公司 | 新穎雙膦酸化合物 |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| EP3698797A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-08-26 | Tsinghua University | Mevalonic acid pathway inhibitor and pharmaceutical composition thereof |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1002355C2 (de) * | 1954-05-03 | 1957-07-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von ª‡-prim.-Amino-diphosphonsaeuren und deren Estern |
| DE1302557B (hu) * | 1963-04-09 | 1971-08-26 | ||
| FR96342E (hu) * | 1967-12-09 | 1972-06-16 | ||
| PH9853A (en) * | 1972-06-08 | 1976-04-13 | M Francis | Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use thereof |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| DE2534390C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1,3-Di-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3434667A1 (de) * | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
-
1985
- 1985-11-13 DE DE19853540150 patent/DE3540150A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-11-07 AT AT86115428T patent/ATE49766T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-07 ES ES86115428T patent/ES2014220B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-07 DE DE8686115428T patent/DE3668459D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-07 EP EP86115428A patent/EP0224751B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-10 ZA ZA868514A patent/ZA868514B/xx unknown
- 1986-11-10 DD DD86296129A patent/DD255163A5/de unknown
- 1986-11-10 IL IL80570A patent/IL80570A0/xx unknown
- 1986-11-11 CS CS868154A patent/CS258493B2/cs unknown
- 1986-11-11 DK DK538686A patent/DK538686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-12 JP JP61267906A patent/JPS62114994A/ja active Pending
- 1986-11-12 FI FI864614A patent/FI864614A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-11-12 CA CA000522806A patent/CA1289569C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-12 HU HU864676A patent/HU195829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-12 AU AU65090/86A patent/AU584759B2/en not_active Ceased
- 1986-11-12 US US06/930,331 patent/US4719203A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL80570A0 (en) | 1987-02-27 |
| DE3540150A1 (de) | 1987-05-14 |
| EP0224751A1 (de) | 1987-06-10 |
| DD255163A5 (de) | 1988-03-23 |
| DK538686D0 (da) | 1986-11-11 |
| DE3668459D1 (de) | 1990-03-01 |
| CA1289569C (en) | 1991-09-24 |
| DK538686A (da) | 1987-05-14 |
| FI864614A (fi) | 1987-05-14 |
| CS815486A2 (en) | 1987-12-17 |
| US4719203A (en) | 1988-01-12 |
| ATE49766T1 (de) | 1990-02-15 |
| AU584759B2 (en) | 1989-06-01 |
| EP0224751B1 (de) | 1990-01-24 |
| JPS62114994A (ja) | 1987-05-26 |
| AU6509086A (en) | 1987-05-21 |
| ZA868514B (en) | 1987-07-29 |
| HUT42496A (en) | 1987-07-28 |
| ES2014220B3 (es) | 1990-07-01 |
| CS258493B2 (en) | 1988-08-16 |
| FI864614A0 (fi) | 1986-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195829B (en) | Process for preparing new diphosphonic acid derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US5002937A (en) | Diphosphonic acid compounds and use for calcium metabolism disorders | |
| HU199856B (en) | Process for producing diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5538957A (en) | Phosphonosuccinic acid derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| KR100233986B1 (ko) | 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체 | |
| JP3489830B2 (ja) | 新規な非環式アミジン基含有ジフォスフォン酸誘導体、その製法及びこれらを含有する医薬品 | |
| US5683994A (en) | Phosphosuccinic acid derivatives, processes for the production thereof and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| EP0584115B1 (de) | Arzneimittel enthaltend azacyclodiphosphonsäurederivate, neue azacyclodiphosphonsäurederivate sowie verfahren zu deren herstellung | |
| US2877234A (en) | Esters and salts of gamma-(3-indoyl)-gamma-ketopropylphosphonic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |