CS258493B2

CS258493B2 - Method of diphosphonic acids' derivatives production

Info

Publication number: CS258493B2
Application number: CS868154A
Authority: CS
Inventors: Elmar Bosies; Rudi Gall
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1985-11-13
Filing date: 1986-11-11
Publication date: 1988-08-16
Also published as: DE3668459D1; ATE49766T1; IL80570A0; CS815486A2; US4719203A; AU6509086A; FI864614A; DK538686D0; AU584759B2; EP0224751A1; HU195829B; ES2014220B3; DD255163A5; EP0224751B1; FI864614A0; DE3540150A1; CA1289569C; ZA868514B; HUT42496A; DK538686A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů dífosfonových kyselin. Dále vynález popi» suje léčiva obsahující zmíněné sloučeniny jako účinné látky. *.

V německém zveřejněném spisu DOS č, 1 813 659 jsou popsány deriváty dífosfonových kyselin, z nichž l-hydroxyethan-ljl-difosfonová kyselina dosáhle uplatnění jako Činidlo к léčbě Pagetovy choroby. V belgickém patentu č. 896 453, jakož i v evropském patentu Č. 96 931 jsou popsány aminoalkan-1,1-difosfonové kyseliny jako dobrá komplexotvorná činidla pro vápník, které lze nasazovat i к léčbě zvýšené kostní resorpca.

Nyní bylo zjištěno, že aminocykloalkandifosfonové kyseliny představují dosud neznámou skupinu komplexotvorných činidel pro vápník, kterážto činidla lze rovněž používat к léčbě zvýšené kostní resopce, a to velmi dobře především v těch případech, kdy je porušena výstavba a odbourávání kostí. Tyto látky jsou tedy vhodné к léčbě chorob kosterního systému, jako jsou osteoporosa, Pagetova choroba, Bechtěrevova choroba apod.

Vzhledem к výše uvedeným vlastnostem je možno popisované sloučeniny používat i к léčbě kostních metastáz, urolithiasy а к inhibici heterotopické osifikace. Schopnost ovlivňovat metabolismus vápníku dovoluje používání popisovaných sloučeniny к léčbě rheumatoidní arthritidy, osteoarthritldy a degeneratívní arthrosy.

i f

Vynález tedy popisuje difosfonáty obecného vzorce I , ‘

'2 . IT>

ve kterém jsou buč stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou, pyridylovou, imidazolylovou nebo thienylovou skupinou,

a P₄

X

jsou buč stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly společně tvoří alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až.4 atomy uhlíku, znamená vazbu nebo přímou či rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje vazbu nebo přímou Či rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem vzorce

kde a R₂ mají shora uvedený význam a n je Číslo o hodnotě 1 až 3, a jejich farmakologicky nezávadné soli.

Alkylovými skupinami ve významu symbolů Rj až Rg, X a Y, at už jde o samostatné skupiny nebo součásti jiných substituentů, se míní s výhodou skupina methylová, ethylová a isopropylová, popřípadě skupina methylenová, ethylenová nebo propylidenová.

Acylovým zbytkem se míní alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, navázaný přes skupinu -C0-, s výhodou zbytek acetylový.

Substituovanou alkylovou skupinou ve významu symbolů Rj a R₂ se míní zejména benzylová nebo pyridylmethylová skupina.

Symbol Rj. představuje s výhodou atom vodíku.

V závislosti na tom, zda n má hodnotu 1, 2 nebo 3, obsahují sloučeniny podle vynálezu cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový zbytek, s výhodou zbytek cyklohexylový.

Z kruhů přemostěných spojenými symboly R^ a R^ je výhodný zbytek norbornylový a bicyklo-£2,2,2^oktylový. .

Cykloalkany se mohou vyskytovat ve formě směsí stereoisomerů nebo jako čisté cis-, popřípadě trans-isomery.

Asymetrické uhlíkové atomy vyskytující se ve zbytcích X nebo Y nebo v kruzích mohou mít konfiguraci R, S nebo R,S.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se v souladu s vynálezem vyrábějí tak, že se karboxylové kyselina obecného vzorce II *

ve kterém

Rj až R^, X, Y a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat se směsí kyseliny fosforité, popřípadě fosforečné a halogenidu fosforitého, a pak se produkt zmýdelní na volnou difosfonovou kyselinu, načež se popřípadě přítomné N-acylové substituenty odštěpí, pak se popřípadě volné aminoskupiny v rámci shora uvedené definice výsledných produktů alkylují nebo acylují a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na farmakologicky upotřebitelné soli.

Při práci způsobem podle vynálezu se výchozí karboxylové kyseliny obecného vzorce II podrobují reakci s 1 až 2, výhodně s 1,5 mol kyseliny fosforité, popřípadě fosforečné a 1 až 2, s výhodou 1,5 mol halogenidu fosforitého, při teplotě 80 až 130 °C, s výhodou 100 až 110 °C. Reakci lze rovněž provádět v přítomnosti ředidel, jako halogenovaných uhlovodíků, zejména chlorbenzenu, tetrachlorethanu či dioxanu. Následující hydrolýza se uskutečňuje varem s vodou, účelně však raději se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou.

Volné difosfonové kyseliny obecného vzorce I je možno izolovat jako volné kyseliny nebo ve formě příslušných mono- nebo di-solí s alkalickými kovy. Soli s alkalickými kovy lze zpravidla dobře čistit přesrážením z vodného methanolu nebo vodného acetonu.

‘ Sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno dodatečně převádět navzájem. Tyto látky lze například alkylovat nebo acylovat. Hydrogenolytickým odštěpením N-benzylové skupiny je možno připravit například odpovídající nesubstituované sloučeniny obecného vzorce I.

Jako farmakologicky snáŠitelné soli se používají především soli s alkalickými kovy nebo soli amonné či amoniové. Tyto soli se vyrábějí obvyklým způsobem, například neutralizací popisovaných sloučenin anorganickými nebo organickými bázemi, jako uhličitanem sodným nebo draselným, hydroxidem sodným nebo draselným, vodným amoniakem nebo aminy, například trimethylaminem nebo triethylaminem.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli je možno aplikovat enterálně nebo parenterálně v kapalné nebo pevné formě. V daném případě přicházejí v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, jako například tablety, kapsle, dražé, sirupy, roztoky, suspenze apod. Jako injekční prostředí přichází v úvahu s výhodou voda, která obsahuje přísady obvyklé u injekčních roztoků, jako stabilizační činidla, látky usnadňující rozpouštění a pufry.

Přísadami tohoto druhu jsou například tartrátové a citrátové pufry, ethanol, komplexotvorná činidla (jako ethylendiamitetraoctová kyselina a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) к regulaci viskosity apod. Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a s výhodou se plní do ampulí. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktosa, mannit, methylcelulosa, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, mastné kyseliny (jako kyselina stearová), Želatina, agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, pevné vysokomolekulární polymery (jako podání mohou popřípadě obsahovat chuťové přísady a sladidla.

Používané dávkování se může měnit v závislosti na různých faktorech, jako jsou aplikační cesta, druh účinné látky, věk a individuální stav pacienta. Celkové denní dávky se mohou pohybovat zhruba od 1 do 1 000 mg na člověka, s výhodou od 10 do 200 mg na člověka, přičemž je lze podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.

Kromě sloučenin jmenovaných v příkladech provedení a látek, které lze odvodit kombinací všech významů jednotlivých obecných symbolů v definici předmětu vynálezu jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu následující difosfonové kyseliny a jejich methylestery a ethylestery:

3-(2-aminocykloheptyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina,

3-(2-N-benzylaminocyklohexy)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina,

2- (2-aminocyklohexyl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina, l-[j3-(2-aminoethyl)cyklohexyl]-1-hydroxymethan-l,1-difosfonová kyselina, l-£2-(2-aminoethyl)cyklohexylj-l-hydroxymethan-l,1-difosfonová kyselina,

1- (2-aminomethylcyklohexyl)-1-hydroxymethan-l,1-difosfonová kyselina,

3- (1-aminocyklopentyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina,

3-(1-aminocykloheptyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina, cis-3-(2-benzylaminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina, trans-З-(2-benzylaminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina,

3-(3-amino-2-norbornyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina,

2- (3-amino-2-norbornyl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina,

3- (3-amino-2-bicyklo[2,2,2^oktyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyseliha,

2- (3-amino-2-bicyklo[l·,2,2]oktyl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina,

3- amino-3-(2-aminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina,

2- amino-3-(2-aminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina, l-hydroxy-3-(2-methylaminocyklohexyl)propan-1,1-difosfonová kyselina, l-hydroxy-3-^2-(2-pyridylmethylamino)cyklohexyljpropan-l,1-difosfonová kyselina a

3- (l-N,N-dimethylaminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však ro2sah vynálezu v žádném směru neomezuje. Struktura produktů byla potvrzena H- a P-NMR- spektroskopií, čistota produktů byla zjišťována P-NMR-spektroskopií, elektroforesou na tenké vrstvě (celulosa, oxalátový pufr o pH 4,0) a elementární analýzou, při níž byl stanovován uhlík, vodík, dusík, fosfor a sodík. К charakterizaci jednotlivých látek se používají hodnoty M_rel (relativní mobilita), vztažené na pyrofosfát = 1,0). '

25849А

Příklad 1

2-(4-aminocyklohexyl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina .

Beta-nitrofenyloctová kyselina se v přítomnosti Raney-niklu hydrogenuje v ethanolu, čímž se ve výtěžku 72 % získá p-aminofenyloctová kyselina o teplotě tání 185 až 189 °C. Tento produkt se v roztoku v kyselině chlorovodíkové v přítomnosti platinového katalyzátoru hydrogenuje na p-aminocyklohexyloctovou kyselinou. Ve výtěžku 23 % se získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 164 až 168 °C.

1,7 g hydrochloridu p-aminocyklohexyloctové kyseliny se suspenduje v 10 ml chlorbenzenu, к suspenzi se přidá 1 g kyseliny fosřorité, směs se zahřeje na 100 °C a za míchání se к ní přikape 2,3 ml chloridu fosforitého. Po dvanáctihodinovém míchání při teplotě 100 °C se reakční směs ochladí, rozpouštědlo se oddekantuje, к zbytku se přidá 15 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a směs se 6 hodin míchá při teplotě 100 °C. Výsledná suspenze se ochladí, přidá se к ní aceton, roztok se odpaří a odparek se v methanolu přivede ke krystalizaci. Získá se 1,2 g (45 %) difosfonové kyseliny ve formě hemihydrátu tajícího za rozkladu při 223 až 228 °C (M_rel » 0,22).

1,57 g shora připravené difosfonové kyseliny se rozpustí ve 20,7 ml 1N hydroxidu sodného, k. roztoku se přidá 1 ml acetanhydridu a směs se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak nanese na sloupec iontoměniČe[Amberlite IR 120 (H^-cyklus)] , který se vymývá vodou. Eluát se odpaří a olejovitý zbytek se za použití methanolu přivede ke krystalizaci. Získá se 0,6 g (33 %) 2-(4-acetylaminocyklohexyl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonové kyseliny ve formě monohydrátu tajícího za rozkladu při 208 až 213 °C (M_rel = 0,61).

Příklad 2

3-(4-aminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina

Hydrogenací 4-nitroskořicové kyseliny se ve výtěžku 26 % získá p-aminocyklohexylpropionová kyselina o.teplotě tání 195 až 201 °C, která se analogickým postupem jako v příkladu 1 podrobí reakci s chloridem fosforitým a kyselinou fosforitou. Ve výtěžku 45 % se získá žádaná difosfonová kyselina o teplotě tání 255 až 258 °C, která krystaluje s 1,5 mol vody ^(Mrel^e0/22)·

Příklad 3 .

1-(4-aminocyklohexyl)-1-hydroxymethan-l,1-difosfonová kyselina p-aminobenzoová kyselina se v přítomnosti platinového katalyzátoru podrobí hydrogenaci, čímž se ve výtěžku 67 % získá 4-aminocyklohexylkarboxylová kyselina tající při 256 až 258 °C. Tento produkt postupem popsaným v příkladu 1 poskytne reakcí s chloridem fosforitým a kyselinou fosforitou žádanou sloučeninu tající za rozkladu při 235 až 238 °C, s M_rel = 0,27. Výtěžek činí 32 %.

Příklad 4

Monosodná sůl trans-1-(4-aminomethylcyklohexyl)-1-hydroxymethan-l,1-difosfonové kyseliny trans-4-aminomethylcyklohexankarboxylová kyselina se postupem podle příkladu 1 nechá reagovat s chloridem fosforitým a kyselinou fosforitou, získaná difosfonová kyselina tající při 220 až 225 °C a rezultující ve výtěžku 33 % se suspenduje ve vodě, suspenze se IN hydroxidem sodným upraví na.pH 5, produkt se vysráží přidáním acetonu a za použití methanolu se přivede ke krystalizaci. Získá se žádaná monosodná sůl o teplotě tání 275 až 294 °C, jejíž ^Mrel ^β °'²⁶· ^vÝ^{těžek 6iní 90 %}· б

Mícháním tetrasodné soli této difoófonové kyseliny ve vodě s acetanhydridem při teplotě místnosti a následujícím zpracováním na sloupci iontorněniče [Amberlite jako v příkladu 1J se ve výtěžku 44 % získá 1-(4-acetylaminomethylcyklohexyl)-1-hydroxymethan-l,1-difoefonová kyselina, která při zahřívání slinuje při 164 °C a rozkládá se při 190 °C. (Μ_χβ1 « 0,59). Produkt rezultuje ve formě hemihydrátu.

Příklad 5

Dvojsodná sůl 2-(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)-1-hydroxyethan-l,l-difosfonové kyseliny .· p-aminoryklohexyloctová kyselina popsaná v příkladu 1 se ve vodném roztoku smísí s formalinovým roztokem a v přítomnosti paladia na uhlí se hydrogenuje. Ve výtěžku 24 В se získá 4-N,N-dimethylaminocyklohexyloctová kyselina, která při zahřívání slinuje při 163 °C a taje při 179 °C.

Tento meziprodukt se postupem popsaným v příkladu 1 převede na odpovídající difosfonovou kyselinu, která taje za rozkladu při 60 až 65 °C a rezultuje ve výtěžku 83 %.

Z výše uvedené látky se pomocí vypočteného množství IN hydroxidu sodného zíeká ve_a výtěžku 43 % dvojsodná sůl ve formě monohydrátu. Produkt se při teplotě 350 °C rozkládá za vývoje plynu a jeho M_rey ^a 0,24. .

Příklad 6

2-(4-aminomethylcyklohexyl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina p-aminofenyloctová kyselina popsaná v příkladu 1 se podle J. Chem. Soc. 1941, 745 převede diazotací na p-kyanfenyloctovou kyselinu o teplotě tání 138 až 141 °C (výtěžek 47 8), která se v roztoku v kyselině chlorovodíkové hydrogenuje v přítomnosti platinového katalyzátoru na 4-aminomethylcyklohexyloctovou kyselinu tající za rozkladu při 120 až 123 °C a rezultující ve výtěžku 63 S.

Z této látky se analogickým postupem jako v příkladu 1 získá ve výtěžku 35 % příslušná difosfonová kyselina ve formě hemihydrátu tajícího za rozkladu při 208 až 214 °C (M_rel « 0,24).

Příklad 7

2-(3-aminocyklohexyl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina

3-aminocyklohexyloctová kyselina se analogickým způsobem jako v příkladu 1 převede ve výtěžku 11 % na dihydrát příslušné difosfonové kyseliny tající za rozkladu při 223 až 228 °C ^(Mrel “ °*^26ϊ·

3-aminocyklohexyloctová kyselina, používaná jako výchozí materiál, se připraví následujícím způsobem.

3-nitrobenzaldehyd se podle J. Am. Chem. Soc. 71, 123 redukuje natriumborohydridem v methanolu na 3-nitrobenzylalkohol, který rezultuje ve výtěžku 97 % ve formě mazlavých krys· talů. Tento materiál se podle J. Am. Chem. Soc. 52, 1 643 působením thion^chloridu převede na 3-nitrobenzylchlorid, který rezultuje ve výtěžku 42 % a po krystalizaci z ligroinu taje při 40 až 42 °C. Tento meziprodukt se podle Chem. and lne. 1935, 105 podrobí reakci s kyanidem draselným, čímž se ve výtěžku 58 % získá 3-nitro£enyloctová kyselina o teplotě tání 101 až 107 °C. Tato sloučenina poskytne hydrogenací v přítomnosti platinového katalyzátoru ve výtěžku 28 % žádanou 3-aminocyklohexyloctovou kyselinu tající za rozkladu při 188 až 200 °C.

.-258493

Příklad 8

2- (3-aminomethylcyklohexyl)-1-hydroxyethan-l_t1-difosfonová kyselina

3-nitrofenyloctová kyselina popsaná v příkladu 7 se v methanolu hydrogenuje v přítomnosti paladia na uhlí, čímž se ve výtěžku 99 % získá 3-aminofenyloctová kyselina o teplotě tání 116 až 121 °C. Analogickým způsobem jako je popsáno pro odpovídající р-зloučeninu (viz příklad 6) se z tohoto meziproduktu diazotací získá ve výtěžku 45 % 3-kyanfenyloctová kyselina tající za rozkladu při 93 až 98 °C. Tato látka poskytne hydrogenaci ve zředěné kyselině chlorovodíkové v přítomnosti platinového katalyzátoru ve výtěžku 66 % 3-aminomethylcyklohexyloctovou kyselinu o teplotě tání 127 až 130 °C. Působením chloridu fosforitého a kyseliny fo8forité se pak postupem podle příkladu 1 získá ve výtěžku 28 % žádaná difosfonová kyselina ve formě monohydrátu o teplotě tání 216 až 221 °C (rozklad). = 0,27).

Příklad 9

3- (3-aminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina m-nitroskořicová kyselina ee v roztoku v kyselině chlorovodíkové hydrogenuje v přítomnosti paladia na uhlí a vzniklá beta-(3-aminofenyl)propionová kyselina se dále hydrogenuje v přítomnosti platinového katalyzátoru. Ve výtěžku 56 % se získá beta-(3-aminocyklohexyl)propionová kyselina tající za rozkladu při 175 až 185 °C.

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z výše uvedeného meziproduktu získá ve výtěžku 66 % žádaná difosfonová kyselina rezultující ve formě hemihydrátu. Produkt taje za rozkladu při 221 až 223 °C (M_rel - 0,23).

Příklad 10

3-(2-acetylaminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina o-nitroskořicová kyselina se v 1N hydroxidu sodném hydrogenuje v přítomnosti Raney-niklu, směs ae zfiltruje, к filtrátu se přidá acetanhydrid a směs se nechá přes noc stát» výsledná suspenze se odsaje, zbytek na filtru se promyje a vysuší. Ve výtěžku 57 % se získá o-acetylaminohydroskořicová kyselina o teplotě tání 139 až, 143 °C.

Po hydrogenaci v roztoku v kyselině chlorovodíkové v přítomnosti platinového katalyzátoru se ve výtěžku 50 % získá 3-(2-acetylaminocyklohexyl)propionová kyselina ve formě směsi cis- a trans-isomerů, v níž podíl trans-isomeru činí 11 %. Produkt taje při 116 až 121 °C.

Příprava difosfonová kyseliny se uskutečňuje postupem podle příkladu 1 s tím, že se po hydrolýza kyselinou chlorovodíkovou výsledný produkt, který je Částečně deacetylován, působením acetanhydridu převede na jednotnou 3-(2-acetylaminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,l-difosfonovou kyselinu. Produkt rezultuje ve výtěžku 38 % ve formě monohydrátu, který při zahřívání od teploty 83 °C pění (M_rel = 0,56).

Příklad 11 ' .

2-(2-aminomethylcyklohexyl)-1-hydroxyethan-l,1-difosfonová kyselina

Analogickým postupem jako, v příkladu 1 se (2-aminomethylcyklohexyl)octová kyselina reakcí 8 chloridem fosforitým a kyselinou fosforitou převede na příslušnou difosfonovou kyselinu. Produkt rezultuje ve formě hemihydrátu, jenž se po vyčištění na sloupci iontoměniče Qunberlite IR 120 (H⁺-cyklus)] získá ve výtěžku 4 %. Výsledný produkt při zahřívání od teploty 196 °C pění (M_rel « 0,32)

Výchozí materiál ве připraví takto:

Podle J. Org. 9, 386 se ve výtěžku 81 % připraví 2-indanonoxim o teplotě tání 145 až

148 °C. Přesmyk této látky na laktam 2-aminomethylfenyloctové kyseliny se provede podle J. Chem. Son. 65/· 490 působením chloridu fosforečného (výtěžek 69 %). Tato sloučenina se 2 hodiny vaří v koncentrované kyselině chlorovodíkové, přičemž dojde к otevření kruhu za vzniku 2-aminomethylfenyloctové kyseliny. Produkt, který ve formě hydrochloridu taje při 151 až 155 °C, rezultuje ve výtěžku 22 %. Z tohoto materiálu se pak hydrogenací v roztoku v kyselině chlorovodíkové v přítomnosti platinového katalyzátoru získá ve výtěžku 98 % hydrochlorid (2-aminomethylcyklohexyl)octové kyseliny ve formě pánovitého produktu.

Příklad 12

1-(3-aminomethylcyklohexyl)-1-hydroxymethan-l_t1-difosfonová kyselina

Podle J. prakt. Chem. 125, 43 se dlazotací m-aminobenzoové kyseliny získá ve výtěžku 52 % m-kyanbenzoová kyselina o teplotě tání 210 až 212 °C. Tato sloučenina se hydrogenuje v roztoku v kyselině chlorovodíkové v přítomnosti paladia na uhlí, čímž se získá m-aminomethylbenzoová kyselina, která hydrogenací v roztoku v kyselině chlorovodíkové v přítomnosti platinového katalyzátoru v kvantitativním výtěžku převede na 3-aminomethylcyklohexankarboxylovou kyselinu rezultující ve formě mazlavých krystalů. ·

Příprava příslušné difosfonové kyseliny se provádí postupem podle příkladu 1. Ve výtěžku 33 % se získá odpovídající monohydrát o teplotě tání 208 až 212 °C (M_rel « 0,32).

Příklad 13 ’ cis-3-(2-aminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina

Ze směsi cis- a trans-isomerů 3-(2-acetylaminocyklohexyl)propionové kyseliny, popsané v příkladu 10, se po překrystalování z vody získá ve výtěžku 32 % čistá cis-sloučenina o teplotě tání 131 až 133 °C, která se analogickým postupem jako v příkladu 1 podrobí reakci *

s chloridem fosforitým a kyselinou fosforitou. Průběh odštěpování acetylové skupiny záhřevem v kyselině chlorovodíkové se sleduje pomocí elektroforesy na tenké vrstvě.

Příklad 14

1-^4-(2-aminoethyl)cyklohexyl^j-1-hydroxymethan-l,1-difosfonová kyselina

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 4-(2-aminoethyl)cyklohexankarboxylové kyseliny získá ve výtěžku 32 % žádaný produkt o teplotě tání 226 až 230 °C (M_rel ^e 0,21). Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

Podle J. Org. Chem. 18, 708 se z p-toluylové kyseliny a N-bromsukcinimidu získá ve výtěžku 66 % p-brommethylbenzoová kyselina tající při 215 až 218 °C, která se po esterifikaci methanolem a thionylchloridem (výtěžek 84 %) působením kyanidu draselného podle J. Org. Chem. 17, 1 037 převede ve výtěžku 59 % na methylester p-kyanmethylbenzoové kyseliny o teplotě tání 56 až 59 °C, který hydrogenací v přítomnosti paladia na uhlí poskytne ve výtěžku 64 % methyleeter 4-(2-aminoethyl)benzoové kyseliny tající za rozkladu při 209 až 216 °C.

Další hydrogenací v přítomnosti platinového katalyzátoru a následným zmýdelněním 2N hydroxidem sodným při teplotě místnosti se ve výtěžku 65 % získá 4-(2-aminoethyl)cyklohexankarboxylová kyselina tající za rozkladu při 218 až 224 °C«

Příklad 15 cis-3-(2-aminocyklohexyl)-l-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina, identická se sloučeninou připravenou podle příkladu 13, se získá rovněž reakcí hydrochloridu cis-3-(2-aminocyklohexyl)propionové kyseliny s chloridem fosforitým a kyselinou fosforitou analogickým postupem jako v příkladu 1 a následujícím vyčištěním produktu hydrolýzy chromatografií na iontoměniči. Výtěžek produktu, který při zahřívání slinuje při teplotě 204 °C a od teploty 208 °C se rozkládá za tvorby pěny, činí 10 %.

Výchozí materiál se připraví tímto způsobem.

o-nitroskořicová kyselina se hydrogenuje postupem podle Bull. Soc. chim. France 1964, 2 617 a l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 150 až 155 °C, rezultující ve výtěžku 93 %, se v roztoku v kyselině chlorovodíkově v přítomnosti platinového katalyzátoru hydrogenuje na dekahydrochinolin (výtěžek 79 %). Ze získané směsi cis- a trans-isomerů (cca 10 % trans-isomeru) se po dvojnásobném překrystalování z vody získá ve výtěžku 23 % čistá cis-sloučenina o teplotě tání 158 až 163 °C. Varem v kyselině chlorovodíkové se pak otevře laktamový kruh, žádaný produkt tající při 161 až 163 °C rezultuje ve výtěžku 59 %.

Příklad 16 (1-aminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-1,1-difosfonová kyselina

19,1 g l-azaspiro[4,5^děkan-2-onu (připraven podle J. Org. Chem. 22, 832) se spolu se 190 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 90 hodin vaří. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje, odpaří se a zbytek se přesráŽÍ ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá se

17,5 g (68 %) hydrochloridu 3-(1-aminocyklohexyl)propionové kyseliny, která slinuje při teplotě 183 °C a při 188 až 192 °C za rozkladu taje.

g této látky se smísí s 5,5 g kyseliny fosforité а к směsi se po roztavení při teplotě 80 °C přikape 5,9 ml chloridu fosforitého. Po osmihodinovém míchání při teplotě 80 °C se přidá 43 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, teplota se zvýší na 100.°C a směs se míchá ještě 8 hodin. Vzniklá nažloutlá suspenze se za horka zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek tvořený bezbarvým olejem se rozmíchá ve 2 litrech acetonu. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje se acetonem a etherem. Získá se 4,6 g (43 %) produktu, který se rozpustí v malém množství vody a vyčistí se frakční chromatografií na sloupci iontoměniče [\mberlite IR-120 (H⁺-cyklus)J . Čistota jednotlivých frakci se zjišťuje elektroforeticky. čisté frakce se spojí, vodný roztok se odpaří a produkt se znovu vysráží acetonem. Získá se 2,9 g (27 %) bílých krystalů, které při zahřívání slinují při teplotě 143 °C, a při 155 až 158 °C se rozkládají za tvorby pěny (M_rel = 0,29).

Příklad 17 trans-3-(2-aminocyklohexy1)-1-hydroxypropan-1,1-difosfonová kyselina

Podle Chem. Abstr. 50, 9 410i se ve výtěžku 62 % připraví hydrochlorid trans-3-(2-aminocyklohexyl)propionové kyseliny, který se pak postupem podle předcházejícího příkladu nechá reagovat s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým. Rovněž zpracování reakční směsi a čištění produktu se provádí způsobem popsaným v předcházejícím příkladu. Ve výtěžku 10 % se získá žádaný produkt, který při teplotě 90 °C slinuje, při 170 °C pění a při 220 °C se rozkládá (M_rel = 0,27) .

Příklad 18

3-(2-dimethylaminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-1,1-difosfonová kyselina

3-(2-dimethylaminocyklohexyl)propionová kyselina se postupem popsaným v příkladu 16 podrobí reakci s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým, pak se hydrolýzuje a zpracuje na Čistý produkt. Získá se žádaný dihydrát rozkládající se při teplotě od 65 °C ~ 0,27).

Výtěžek činí 40 %.

Výchozí materiál se připraví tímto způsobem.

3-(2-aminofenyl)propionová kyselina získaná ze sodné soli o-nitroskořicové kyseliny hydrogenací v přítomnosti paladia na uhlí, se spolu s formalinem dále hydrogenuje v přítomnosti triethylaminu. Vzniklá směs se dělí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové (9:1:0,2) jako elučního Činidla, žádaná 3-(2-dimethylaminofenyl)propionová kyselina se získá ve výtěžku 30 % ve formě oleje. Hydrogenací v roztoku ve směsi kyseliny octové a chlorovodíkové, v přítomnosti platinového katalyzátoru, se hydrogenuje benzenové jádro, čímž se ve výtěžku 44 % získá žádaný výchozí materiál, který při 118 °C slinuje a při 128 až 138 °C taje.

Příklad 19

3-(2-amino-3-methylcyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina

3-methyl-2-nitrobenzaldehyd se reakcí s kyselinou malonovou v pyridinu za přídavku piperidinu převede ve výtěžku 64 % na 3-methyl-2-nitroskořlcovou kyselinu tající po krystalizaci z methanolu při 230 až 235 °C. Po hydrogenací této látky v hydroxidu sodném v přítomnosti paladiového katalyzátoru se přidají 2 mol acetanhydridu a reakční produkt se vyčistí chromatografií na sloupci iontoměniče [junberlite IR-120 (H^-cyklus)]. Získá se ve výtěžku 75 %

3-(2-acetylamino-3-methylfenyl)propionová kyselina, která při 11Ó °C slinuje a při 117 až 120 °C taje. Tato kyselina se postupem podle příkladu 16 nechá reagovat s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým. Zpracováním reakční směsi, které se provádí rovněž analogicky jako v příkladu 16, se ve výtěžku 9 В získá 3-(2-amino-3-methylfenyl)-1-hydroxypropan-1,1-difosfonová kyselina, která slinuje při 208 °C a rozkládá se při 215 až 219 °C. Hydrogenace benzenového jádra se provádí ve vodném roztoku za použití platinového katalyzátoru. Po vyčištění na sloupci iontoměniče Qunberlite IR 120 (H⁺-cyklus)21 se ve výtěžku 67 % získá Žádaná sloučenina, která slinuje při 133 °C a při 166 °C se rozkládá za tvorby pěny (M_rel « - 0/31).

Příklad 20

3-(2-aminocyklopentyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina

Analogickým postupem jako v příkladu 16 se z hydrochloridu 3-(2-aminocyklopentyl)propionové kyseliny (popsán v Chem. Abstr. 60, 4 lila) získá ve výtěžku 12 % Žádaná sloučenina ve formě směsi cis- a trans-isomerů v poměru 63:37. Produkt taje za rozkladu při 105 až 125 °C (M_rei « 0,21).

Příklad 21

3-(2-aminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,1-difosfonová kyselina

Z 3-(2-acetylaminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,l-difosfonové kyseliny se sedmdesátihodinovým záhřevem v 6N kyselině chlorovodíkové na 100 °C úplně odštěpí acetylová skupina. Výsledná difosfonová kyselina se čistí chromatografií na sloupci iontoměniče [Ámberlite IR 120 (H⁺-cyklus)J, čímž se získá seskvihydrát 3-(2-aminocyklohexyl)-1-hydroxypropan-l,l-difosfonové kyseliny ve formě směsi cis- a trans-isomerů (ve stejném poměru jako ve výchozím materiálu)· Produkt rezultující ve výtěžku 23 % se při teplotě 163 °C rozkládá za tvorby pěny (M_rel - 0,31).

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby derivátů difosfonových kyselin obecného vzorce I «3 ^<CHSř \>O“ŠPtóR5^^R2 /А i ⁵² / 'V-C-OH j

O«PtoR₅)₂ (I) ve kterém

jsou bud stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, acylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až fl atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou, pyridylovou, imidazolylovou nebo thienylovou skupinou_} ^,R3 ^{a Я}4 jsou bud stejné nebo rozdílné a znamenají vády atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly společně tvoří alJcyleno · vou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku. ^K5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X znamená vazbu nebo přímou Či rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, .

představuje vazbu nebo přímou či rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až fl atomy uhlíků·, popřípadě substituovanou zbytkem vzorce к cl e

Rj a mají shora uvedený význam a n je Číslo o hodnotě 1 až 3, a jejich farmakologicky nezávadných solí, vyznačující se tím, že se karboxylová kyselina obecného vzorce II

II ve kterém až X, Y a n mají shora uvedený význam_} nechá reagovat se směsí kyseliny fosforité, popřípadě fosforečné a halogenidu fosforitého, a pak. se produkt zmýdelní na volnou difosfonovou kyselinu, načež se popřípadě přítomné

N-acylové subatituenty odštěpí, pak se popřípadě volné aminoskupiny v rámci shora uvedené definice výkladných produktů alkylují nebo acylují a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na farmakologicky nezávadné soli.
2« Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím_r Že se. použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I_ť ve kterém

R^ a R₂ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo acetylovou skupinu,

R^ a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu _f

R₅ představuje atom vodíku,

X a Y nezávisle na sobě znamenají vždy vazbu nebo methylenovou či ethylenovou skupinu a n je Číslo o hodnotě 1 nebo 2, a jejich farmakologicky nezávadných solí.