HU195823B - Process for dezoxidation 7-beta-amino- and 7-beta-acyl-amino-3-substituted-methyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives and for deoxidizing 7-beta-acyl-amino-3-cepheme-4-carboxylic acid-oxide derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya egyreaktoros eljárás 70-amíno- ás 7fl-acil-araino-3-szubsztituált-metil-3-cefám-4-karbonsav-8zármBzékok előállítására 73-acil-amino-3-cefém-4-karbonBav-1-oxid-származekok dezoxídálásával.

A találmány két, egymással összefüggő, egyreaktoros eljárásra vonatkozik: 70-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefém-4-karbonsav-származókok előállítására a megfelelő 7 í -acil-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-Ifl-oxid-származókokból; és 7/j-amino-3-szubsztituált-metil-3-ceféni-4-karbonsav-származékok előállítására 70-acil-amino-3-metíl-3-cefém-4-karbonsav-l3-oxid-származékokból.

Valamennyi fenti egyreaktoros eljárás tökéletesített eljárás cefaloeporin-1-oxid-származékok dezoxidálására, amely mint egyetlen műveletben végzett eljárás általában alkalmazható 73-acil-amino-3-cefém-4-karbonBav-l-oxid-származékok dezoxidálására.

Az általában cefalosporin-l-oxidok dezoxidálására szolgáló új eljáráe széles körben alkalmazható: önmagában egyetlen műveletben végzett eljárásként vagy némileg korlátozott területen, egy több műveletben végzett egyreaktoros eljárás részműveleteként, a technika állása Bzerint alkalmazott eljárási körülményektől világosan megkülönböztethető körülményeket alkalmazva; vagy oly módon, hogy további szerek hozzáadásával az eljárás tökéletesíti az ismert eljárásokat, máskülönben sem azonos reakciókörülményeket alkalmazva.

A cefaloeporinok és cefalosporin-származékok l-oxidjai mint kózlitermékek az értékes, terápiásán hatékony cefaloeporinok számos szintézisében előfordulnak, például mivel a dihidrotiazin-gyűrű kónatomjának oxidélása megkönnyíti a szubsztituensek bevitelét a molekula más részeibe. Bizonyos más szintézisekben a dihidrotiazin-gyűrű kettős kötését eltolják a 3-helyzetből a 2-helyzetbe. A biológiai hatékonyság visszaállítása céljából a kettős kötést a kénatom mono-oxidáláséval visszaizomerizálják a 3-helyzetbe, majd a bevitt oxigénatomot eltávolítják.

A cefalosporin-l-oxidok egy kiváltképpen érdekes alkalmazása - amely a 7fl-acil-amino-3-szubsztituált-metil-3-cefém-4-karbonsav-lö-oxid-ezármazékok dezoxídálásával kapcsolatos - a 7^-amino-3-ezubeztituált-metil-3-cefóm-4-karbonsavak és észtereik előállítására szolgáló több műveletes eljárásban fordul elő, amit 73-acil-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonBav-l0-oxid-8zármazekokból kiindulva végeznek. Az így előállított 7/>-amino-vegyületek közvetlen előtermékek értékes antibiotikumok előállításéhoz, és a kiindulási anyagok általában gazdaságos úton előállíthatok, például a nagyüzemi penicillin-fermentációból rendelkezésre álló penicillinekből; ezeket a penicillineket előbb lfl-oxidokká oxidálják, majd gyürűtágllással úgynevezett dezacetoxi-cefaloeporinokká alakítják és végül dezacitoxi-cefalosporin-l/j-oxidokká monooxidálják.

Az általában 7^-aniino-cefalosporánsav-származékok ilyen több műveletes szintézisének egy lehetséges véghezvitel! módja a következő műveleti sorból áll.

a) A cefaloeporin karboxicsoportja megvédésének szempontjából egy kiindulási dezaceloxi-cefalosporin-l^-oxid megfelelő észterének az elkészítése. Számos esetben előnyös a szilíészter, mivel ezt viszonylag könnyű elkészíteni, és azután egy ilyen észterceoportot hidrolízissel igen könnyű eltávolítani. A szililészter igen célszerűen gazdaságosan előállítható in situ.

b) A 3-metilcsoport fénnyel indukált brómozása.

c) Szükség esetén - lényegileg az észterezó csoport és az acil-aminocsoport jellegétől függően - a dihidrotiazin-gyűrű kénatomjával szomszédos metiléncsoportba is bevitt bróm szelektív kicserélése hidrogénatomra.

d) A 3-metilceoportba bevezetett bróm kicserélése egy másik atomra vagy csoportra, például különböző heterociklusos tiocsoportokra, amelyekben a heterociklusos csoport például adott esetben szubsztituált piridil-, pirimidil-, piridazil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, izoxazolil-, oxazolil-, izotiazolil-, tiazolil-, triazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, tiatriazolil- vagy tetrazolilcsoport.

e) A szulfoxicsoport dezoxidálása.

f) A 7í-acil-amino-szubeztituens acilcsoportjának eltávolításával szabad 70-aminocsoport képezése.

A találmány fő célja, hogy az egyedi műveleteket egyesítse és kölcsönösen egyeztesse egy egyreaktoros eljáráshoz, amelyben a kózlitermékek izolálásának a szükségessége lényegesen csökkenthető, aminek eredménye előnyösen egy több műveletben, a köztitermékek izolálása nélkül végzett szintézis.

A fenti cél elérése szempontjából a találmány egy másik, de hasonló céljával őszszefüggő nagyobb probléma: a szóbanforgó szulfoxidokhoz megtalálni a megfelelő dezoxidélási eljárást, elsősorban az eljárás során előnyösen alkalmazott szilil-védócsoportokra való tekintettel.

A 70-amino-3-8zubeztituólt-metil-3-cefém-4-karboneav-ezérmazékoknak dezacetoxi-cefalosporin-l^-oxidokból kiinduló több műveletes szintézise kidolgozása céljából amely szintézis elég gazdaságos nagyüzemi termelésnél, összehasonlítva a technika állása ezerint ezokásos eljárásokkal, amelyek a 7í-amino-3-acetoxi-metil-3-cefém-4-karboneav (7-ACA) szubsztitúciós reakcióit foglalják magukba (például a 0074 316 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás) - a dezoxidálási reakcióhoz megfelelő eljárásnak legalább az alábbi követelményeknek kell eleget tenni:

1) A dezoxidálási eljárásnak előnyösen alkalmasnak kell lenni mind a szóban forgó ce3 fém-karbonsavak „szilícium -észtereihez, mind a „szén-észtereihez, amiből a szakember számára nyilvánvaló, hogy a „szilícium ”-észterek sikeres és gondos fenntartása a több műveletben végzett átalakítás sorén ritka jelenség a 0-laktám-kémia lényegében bonyolult területén.

2) Bevezetve a „szilícium-észterek alkalmazását, ugyanakkor vagy más időpontban egy megfelelő - a szakterületen új vagy ismert - dezoxidalási eljárás körülményeinek kölcsönösen meg kell felelni legalább az előző műveletek körülményeinek, amelyek a dezoxidálás termékének az izolálását szükségessé teszik, és/vagy az utolsó művelet körülményeinek, ami ekkor magába foglalja a 3-bróm-raetilcsoport brómatomjának kicserélésével kapott termék izolálását. Előnyöeen természetesen valamennyi műveletet össze kellene tudni egyeztetni úgy, hogy egy köztitermék izolálása se legyen szükséges, és adott esetben valamennyi művelet ugyanabban a reaktorban legyen kivitelezhető.

A szakirodalomból ismert szátnoB szulfoxid-redukcióa eljárás egyedi természetét tekintve azonban a szakember számára előre nem volt várható, hogy ezeknek az eljárásoknak bármelyike ténylegesen megfelelne egy egyreaktoros eljárás követelményeinek, kiváltképpen tekintettel a szililezett köztitermékek használatára. Bármely megszakítás továbbá, amely magába foglalja egy köztitermék izolálásét, jelentősen csökkenti a „szén -észterek helyett „szilícium -észterek alkalmazásával kapcsolatos előnyöket.

3) A dezoxidalási reakció kitermelésének közel kvantitatívnak kell lenni, mivel az egész eljárás már egyetlen műveletből áll; a c) művelet az amelynél az átalakulás kitermelése viszonylagos értelemben gyakran csak mérsékelt.

4) A dezoxidélás megfelelő módjának amelynek alkalmazása egyetlen művelet alapján vonzónak látszik például a használt reakcióhőmérsékletre, reakcióidőre és vegyszerekre való tekintettel - alkalmasnak kell lennie az egész eljárás egy vagy több más műveletével kombinálva is, anélkül, hogy az egyetlen műveletben végzett eljárásból származó előnyös szempontoktól nem-kívánt módon eltérne. Ha ügy látszik, hogy szükség van a használt vegyszerek és/vagy az energiaköltségek jelentős növelésére - ami például az erős hűtéssel kapcsolatos - és/vagy a reakcióidő jelentős növelésére, akkor ez a módszer már nem megfelelő.

EIbő pillantásra nem tűnhet nehéznek találni és kidolgozni egy megfelelő eljárást, mivel a szakirodalom világosan jelzi, hogy előszeretettel használják a szulfoxid dezoxidálási módszerét, mint például J. Drabowitz és munkatársai összefoglaló cikkében ÍOrg. Prep. and Proc., 9 (2), 63-83 (1977)]. A cikk által jelzett számos általános módszer és specifikus eljárás azonban nem talált gazdaságos alkalmazásra a cefalosporin-kémia területén. Mert amennyiben ezek az alig vagy egyáltalán nem használt dezoxidálési eljárások elvileg megfelelnének alkalmas körülmények kialakításához, igy a dezoxidaláshoz cinkkel ecelsavban és triklórszilánnal, kipróbálták ezeket egyetlen műveletben alkalmazva, ellenőrizni, hogy ÖBSzeférhetők vagy sem szililezett köztitermékek használatával. Azt találták, hogy vagy egyáltalán nem alkalmazhatók vagy távolról sem elég hatásosak, míg természetesen költséges eljárások, mint a tributil-hidriddel végzett redukció, nem vehetők tekintetbe.

Azután megfontolás tárgyává tették a cefaloeporin-kémiában hatásosnak ismert módszerek és eljárások alkalmazásának a lehetőségét, ée kipróbálták ezeket, ha megállapították, hogy valószínűleg összeférhetók olyan egyreaktoros szintézisekkel, amelyekben legalább két egymás után következő műveletet végzenek a köztitermékek izolálása nélkül.

B.R. Crowley és munkatársai [Tetrahedron, 39, 337-342 és 461-467 (1983)] ismertetik a 7fl-amino-3-szub8ztituált-metil-3-cefém-4-karbonsav-származékok némileg hasonló, több műveletben végzett szintézisét dezacetoxi-cefalosporin-ljj-oxid-származékokból kiindulva, de csak „szén”-észterekel alkalmazva a 4-karbonsav-csoport megvédésére, amiből következik, hogy mivel nem használnak szililezett köztitermékeket, a kénatommal szomszédos metiléncsoporl járulékos brómozódása nem lehet komoly mellékreakció, s így a bróm szelektív eltávolításénak nem kell bekövetkeznie az egymást kővető valamennyi művelet Borán.

Ha az említeti eljárásban a 70-amino szubeztituenehez kapcsolódó acilceoport nem formilcsoport, akkor a jelzett dezoxidálési eljárást csak egyműveletes kivitelezésben alkalmazzák. Az itt alkalmazott dezoxidálési eljárás magába foglal kombinált vegyszerként acetil-kloridot, ami a kén-oxigén kötést aktiválja és kálium-jodidot mint redukálószert. Eltekintve a kapott eltérő kitermelésektől, ami csak 60-90% még egy műveletben végzett eljárásnál is, ez a módszer nem egyeztethető össze a „szilícium -észterek alkalmazásával a kálium-jodid kis oldhatósága miatt, az acetil-kloridnak szobahőmérsékleten vagy e felett a ”eziHcium-észterek iránti valószínű reaktivitása miatt és a két alkalmazott oldószer összeférhetetlensége miatt. Ez a két oldószer a jégecet, amely magában nem felel meg és a dimetil-formamid, amely a 7^-szubsztituens acilcsoportját eltávolító végső műveletben alkalmazott foszfor-pentaklorid iránt reaktivitást mutat.

A 4 044 002 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet a cefalosporánsav-l-oxidokra és általában észtereikre alkalmazható szulfoxid-dezoxidélási eljárást, amely vegyszerként egy acil-bromid, például acelil-bromid (legalább 100%-os feleslegben használva) és egy szerkezetileg teljesen eltérő brómfelvevó vegyüiet kombinációját alkalmazza, mely utóbbi vegyüiet felveszi a beadagolással vagy szubsztitúcióval a konverzió során képződő brómot. Feltételezhetően főleg gazdasági okokból az előnyös brómfelvevők egyszerű 2-5 szénatomos monoolefinok, bér a 12. hasáb második táblázata szerint az 5-8 szénatomos cikloolefinek talán ugyanolyan hatásosak.

Annak ellenére, hogy ez az eljárás nyilvánvalóan hatásos, legalábbis az előnyős kiviteli mód esetében, az eljárás határozottan nem tűnt vonzó kiindulási pontnak a találmány szerinti eljárással összefüggő, megfelelő és rugalmas dezoxidálási eljárás kidolgozásához, főképpen a fenti szabadalmi leírásban jelzett hőmérséklettartomány miatt, amely túl magas ahhoz, hogy a sokkal érzékenyebb „szilícium-ószterekre alkalmazható lenne.

A szakember számára ismeretes, hogy számos tudományos cikk foglalkozik az általában héromvegyértókű foszforvegyületeknek, elsősorban a foszfor-trikloridnak és foszfor-tribromidnak a penicillin- és cefalosporin-1-oxidok dezoxidálására való alkalmazásával, ezek közül a cikkek közül felsoroljuk például a következőket: P. Claes és munkatársai: J. Chem. Soc, Per kin I, 932 (1973), I.G. Wright és munkatársai: J. Med. Chem., 14, 1420 (1971), és G.V. Kaiser és munkatársai: J. Org. Chem., 35, 2430 (1970).

Hasonlóképpen számos szabadalmi leírás és szabadalmi bejelentés utal specifikusan vagy többek között a cefalosporin-l-oxidok általában „szén”-éBztereinek dezoxidálásánál a foszfor-trihalogenidek sikeres alkalmazására, mint például a 737 121 számú belga szabadalmi leírás.

A fenti szakirodalomból ugyan nem világos, hogy a cefalosporin-l-oxidok „szilícium-észterei is valójában dezoxidélhatók foszfor-trikloriddal, de egyetlen műveletben végzett kísérletekben azt találtuk, hogy legalább néhány cefalosporin-1-oxid trimetil-szililésztere csak abban az esetben redukálható foszfor-trikloriddal kielégítő kitermeléssel, ha a reakcióhőmérsékletel körülbelül -70 ’C-on vagy alacsonyabban tartjuk. Továbbá, amint azt a szakcikkek előre jelzik, ennek a redukálószernek az aktiválásét viszonylag jelentékeny mennyiségű dimetil-formamiddal be kell kalkulálni a reakciókörülményekbe, főképpen akkor, ha „szilícium-észtereket alkalmazunk, mert különben a foszfor-trikloridot kell jelentős feleslegben alkalmazni. Már ezek a szempontok igen kevéssé teszik vonzóvá a 70-acil-araino-cefalosporin-l-oxidok két műveletben végzett, egyreaktoros dezoxidálását a megfelelő 7ű-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékokká. Mivel továbbá a második műveletben a foszfor-pentakloridot -50 ’C-on kell a reakciókeverékhez adni, amely jelentős feleslegű foezfor-triklorid helyett sok dimetil-formamidot tartalmaz, az eljárás szükségszerűen erős hűtést igényel, valamint több foszfor-pentakloridot, mint szokásos.

Λ viszonylag erős hűtés és feltehetően az előzetesen bevitt vegyszerek nieginnrudó mennyisége következtében a szokásosnál jelentősen több vegyszer (ebben az esetben foezfor-triklorid) szintén meggátolta azokat a próbálkozásokat, hogy egyreaktoros szintézisben egyesítsék a dezoxidálási műveletet a teljes eljárás előző műveleteivel, β (gy bármennyire is a komplett egyreaktoros eljárás volt a cél, amelynél a kóztiterroékekel nem kell izolálni, ez távol állt a megvalósítástól.

Annak reményében, hogy végül találnak egy megfelelő dezoxidálási eljárást, amelynek beépítése egy két vagy több műveletben végzett egyreaktoros szintézisbe lényegében kevesebb alkalmazkodási igényel a többi művelethez, a figyelem egy másik módszerre irányult, amely általános értelemben a foszfor-pentaklorid mint redukálószer használatára vonatkozik, mivel ez a vegyszer előnyösen alkalmazható a teljes műveleti sor utolsó lépésében is. A szakirodalom különböző utalásai szerint a foszfor-pentakloridot ebben a vonatkozásban ismételten használták két, egymással szorosan összefüggő módosításban, mindkettő magába foglalja a klóratom eltávolítását a reakciókeverékból egy ugyanakkor bevezetelt tercier amin szubsztitúciójával, amikor egyidejűleg sósav képződik, s ez a klórozott tercier aminnal sót képez. A megfelelő reakciókat vázlatosan az [A1 és ΓΒ1 reakcióvázlatok szemléltetik.

Bár a két összefüggő eljárásra néha külön-külön is utalnak, a különbség közöltük formailag csak annyi, hogy az [A] eljárásban egy Ν,Ν-dialkil-aromáe-aminl használnak, amely az aromás gyűrű para- vagy orto-helyzetében szubsztituálódik, egy klóralom kapcsolódik egy telítetlen aromás szénatomhoz, mig a (BI eljárásban egy klóratom telített alliles helyzetbe kerül.

Az 1 467 610 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerint - amelyben utalás van alkalmilag jó hozamokra, anélkül azonban, hogy az izolált végtermékek tényleges mennyiségét megadnák - általában inkább lehet tercier amint alkalmazni mint piridint, amely a dezoxidálás alatt nem szubsztituálódik klórral, de valószínűleg bizonyos mértékig inaktivélja a klórt, úgy, hogy az amin és a molekuláris klór között molekuláris komplexek képződnek.

Néhány megjegyzéssel kapcsolatban, amelynek az [A] eljárás lehetséges reakciómechanizmuséra vonatkoznak, utalse található például M. Wakisaka és munkatársai munkájában [Synthesis, 67-68 (1980)].

Hivatkozva a fentiekre, dimetil-anilin ée más, előnyösen gyenge tercier aminok, igy piridin használatát említi az 1 467 610 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, miáltal

- amint azt állítják - jó kitermeléseket kapnak a 7e-amino-3-szubeztituált-metÍl-3-cefém-4-karbonsav-szárinazókoknak a megfelelő 7 β -acil-amino-3-szubeztituált-metil-3-cefém-4-karbonsav-lű-oxid-származékokból kiinduló, két műveletben végzett, egyreaktoroa szintézisében is, még ha a kiindulási anyagok „szilícium-észtereit alkalmazzák is.

A [B] eljárás, amely enaminokat, így 1-morfolino-l-ciklohexént és foszfor-pentakloridot alkalmaz, eközben Standard eljáráe lett a cefalosporin-l-oxidok dezoxidálására. Ezt az eljárást is M. Wakisaka és munkatársai írták le (lásd a fenti irodalmi helyet), utalva még arra, hogy általános értelemben az enaminok hatásosabbak mint a dialkil-anilinok a klór inaktiválására, mivel kisebb mértékben idéznek elő mellékreakciókat.

Mivel ennek a két Összefüggő eljárásnak a teljes szakirodalma utal az alkalmazhatóságukra, még „szilícium”-é8zterek használata esetében is, úgy gondoltuk, hogy az [A] és IBI eljárások a legalkalmasabbak a találmány szerinti két és elsősorban több műveletben végzett, egyreaktoroa eljáráe kifejlesztéséhez. Egyetlen műveletben végzett kísérletnél, amelyet szililezett köztitermékek alkalmazáséval végeztünk, a dezoxidálás egy ilyen amin jelenlétében valóban jól használhatónak bizonyult, főképpen ha viszonylag stabil szubsztrátumokat, igy fenil-acelamido-dezacetoxi-cefalosporin-lji-oxidot alkalmaztunk. Emellett a dimetil-anilin előnyösebbnek mutatkozott az 1-morfolino-l-ciklohexénnél abban, hogy 90% feletti optimális kitermeléseket értünk el -45 °C-on, észrevehetően rövidebb idő alatt. A klór inaktiválása ezek által a szerek által lényegében ugyancsak hatásos volt, de már határozottan kisebb mértékben, ha a ezubsztrátum a 3-helyzetben heterociklusos tio-metilcsoportot tartalmazott. Meglepő módon azt találtuk, azonban, hogy az átalakulás kitermelései és az izolálással kapott valódi kitermelések lecsökkentek egy alig-alig érdekes szintig, ha ezt a dezoxidálási eljárást a 73-amino-3-cefém-4-karbonsavakat eredményező utolsó művelettel kombináltuk, bár a dezoxidálás alatt meghosszabbított reakcióidők és/vagy nagyobb felealegű reagensek alkalmazása némileg javított a helyzeten. Ha a 3-helyzetben ilyen bonyolultabb és érdekesebb szubsztituenseket alkalmazunk, a foszfor-pentakloriddal és a fenti aminokkal vagy enaminokkal végzett dezoxidálási műveletet az előző művelettel egy több műveletben végzett egyreaktoros szintézisben kombináljuk, akkor ezekben az esetekben, valamennyi szempontot összevetve az eljárás nem látszott elég érdekesnek. Főképpen egy komplett reakciósorban, bármely köztitermék izolálása nélkül nem lehetett gazdaságilag megfelelő alapon végezni az eljárást, elsősorban szililezett kóztitermékek használata esetében.

Ezért a találmány első célja egy üj dezoxidálási eljárás kifejlesztése, amely az alkalmazott körülmények között legalább olyan hatásos mint bármely más ismert egyetlen műveletben végzett cefalosporin-l-oxid dezoxidálási eljárás. Az eljárásban főképpen nemcsak viszonylag stabil dezacetoxi-cefalosporin-lű-oxidok .szilícium'-észtereit alkalmazzuk, hanem olyan cefalosporin-lű-oxidok „szilícium”-észtereit is, amelyek a cefém mag 3-helyzetében bonyolultabban vannak szubsztituálva. Arra számítunk, hogy az új eljárás reakciókörülményei alkalmasnak fognak bizonyulni egy több műveletben végzett egyreaktoros szintézishez.

Mivel a dezoxidálás elsőrendű alapvegyszere a foezfor-pentaklorid továbbra is érdekes maradt, megfontolás tárgyává tettük, hogy melyik más típusú másodlagos vegyszer lenne hatásosabb a klórt inaktiváló kapacitásában, előnyösen lényegileg más mechanizmussal működve, különös tekintette] a több műveletes eljárásban való alkalmazására és a szililezett köztitermékek használatára. A másodlagos vegyszerek, így a piridin az adott körülmények között feltehetően csak komplexképzéssel veszik fel a klórt, míg az olyan vegyszerek, mint a dialkil-anilinok vagy a klasszikus enaminok - eltekintve attól, hogy kezdetben a klórt komplexképzéssel inaktiválhalják - csak úgy reagálnak a klórral, hogy hidrogént szubsztituálva mindegyik klórt felvevő molekulánál szén-klór kötést képeznek. A klór felvétele ilyen típusú dezoxidálási reakció alatt egy megfelelő szén-szén kettős kötéshez addicionálódva, a klórt felvevő molekulában két szén-klór kötést kialakítva, nyilván nem képezte megfontolás tárgyát vagy nem találták elég hatásosnak. Ez bizonyos mértékig meglepőnek látszik, mivel a reakció, vagyis a klór addíciója ée/ /vagy szubsztitúciója egyszerű, nem-enaminos olefinekre jól ismert és gyakran előforduló átalakítás, amint arra a kiterjedt, igen nagymennyiségű irodalomból következtetni lehet.

Éppen az a tény azonban, hogy ennek a látszólag egyszerű reakciónak olyan óriási irodalma van, arra mutat, hogy ezt a reakciót még nem fogták fel teljes értelmében, ami a téma számos áttekintésének tartalmából nyilvánvalóvá válik. A dolgok valójában bonyolult helyzetére következetesen rámutatnak például S. Sharraa és munkatársai a „Halogenation of Olefines” című munkájukban [Indián Chemical Manufacturer, 12. No. 6. 25-35 (1974)]. Az átalakulás sebességét, az átalakulás fő folyamatát vagyis az addíciót és/vagy szubsztitúciót, a lehetséges katalízis mértékét, a fény és az oxigén befolyását, az alkalmazott oldószerek befolyását és a végtermékekben való részvételét, stb. kétségkívül még meg nem érthető módon határozzák meg különböző faktorok, például az olefin szerkezete. fgy igen könnyen lehetséges, hogy a

-510 máshol elvégzett kísérletek nem adtak vonzó eredményeket, annak ellenére, hogy látszólag megfelelő körülményeket alkalmazlak, éppen úgy, mint egy tökéletesen normális olefinnel, így a ciklohexónnel végzett kísérlet nem adott ígéretes eredményt a kutatások egy korai fázisában, ezzel vezetve a találmány szerinti, több műveletben végzett eljárások kifejlesztéséhez.

Bróm sikeres addicionálása egyszerű olefinekre a cefalosporin-l-oxidok „szén-észtereinek dezoxidálása során ugyan ismert a már említett 4 044 002 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, de nyilvánvaló, hogy ez a leírás nem rendelkezik elegendő korábbi alappal ezzel kapcsolatban, mivel az eljárások az egyéb szempontok tekintetében lényegében nem azonosak. A fenti eljárásban a bróm addicionálása észrevehetően magasabb hőmérséklettartományban megy végbe, a „szilícium-észterek alkalmazásának a lehetősége a fenti eljárásban nincs bizonyítva, és a bróm reakciója a szén-szén kettős kötéssel az igen nagy irodalmi anyag szerint is mindenképpen kevésbé problematikus dolog.

Mivel egy előzetes kísérlet, amit nem-katalitikus körülmények között és egy közönséges olefinnel, a ciklohexónnel végeztünk, trimetil-szilil-70-fenil-acelamido-3-f 1-metil-(lH)-telrazol-5-il-tio-metil]-3-cefém-4-karboxilót-l/)-oxiddal alkalmazva, amit hexametil-diszilazánnal végzett szililezéssel állítottunk elő, nem megfelelő eredményt adott, megpróbáltuk, hogy egy némileg szokatlan olefin, a ciBZ-ciklooktón stabilabb szerkezetű szubsztrátummal alkalmazva, nem ad-e jobb eredményt.

Egy műveletben végzett kísérletnél, amikor kis feleslegű foezfor-pentakloridot és cisz-ciklooktónt alkalmaztunk a 70-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-l0-oxid (egy viszonylag stabil szubszlrátum) trimetil-szililószterével és a 70-fenil-acetamido-3-f l-metil-(lH) J-tetrazol-5-il-lio-metil-3-cefém-4-karbonsav (egy viszonylag érzékeny szubszlrátum) trimetil-szililószteróvel, amelyeket in situ állítottunk eló diklór-metánban, különböző, de kölcsönösen egyforma feleslegű trimetil-klórszilánnal és N,N-dimetil-anilinnal, meglepő eredményeket kaptunk. A kiindulási vegyületek és a végtermékek tényleges mennyiségeivel számolva, az átalakulás és izolálás valódi kitermelései 15 perc reakcióidő után -45 °C-on kitűnőek voltak, ée felülmúlták a bármely más ismert és kipróbált dezoxidálási eljárással elért eredményeket.

Tudnivaló, hogy a fent említett körülmények között a jelen dezoxidálási eljárásnak ez csak egyik művelete, a klórnak egy réeze egyidejűleg felhaeználódik, bizonyoe fokig szubszlituálódva az Ν,Ν-dimetil-anilinra, a vegyszer feleslegének mennyisége alapján változóan. Az Ν,Ν-dimetil-anilint azért viszszük be, hogy a cefalosporénsav-l-oxid-szubeztrátumok gyore ée gondos szililezését véghezvigyük, s így ennek a sikeres műveleti módnak bizonyoe kivitelezésénél kombináljuk a két, klórt felvevő másodlagos vegyszert, amelyek közül az egyikről, az N,N-dimetil-anilinról ismeretes volt, hogy hatásos, bár nein azonos körülmények közölt.

Ezzel kapcsolatban azonban azt ie meg kell jegyeznünk, hogy az ismeri eljárásokkal ellentétben a találmány szerinti dezoxidálási eljárás módosításában a dimetil-anilin legalább lényegileg azonos feleslegű klórszilán-vegyszerrel együtt használatos.

A jelen dezoxidálási eljárás valódi természetére vonatkozó további kiterjedt gyakorlati kutatások feltártak számos fontos jellegzetességet, amelyeket tekintetbe kell venni ahhoz, hogy a találmány ezerinti sokoldalú új dezoxidálási eljárás számos előnyős műveleti módját megteremtsük.

Kitűnt, hogy a ciklohexénnel az említett körülmények között kapott kezdeti kedvezőtlen eredményt nem annyira az alkalmazott speciális szubsztrálum viszonylag érzékeny természete okozta, sem a körülmények, mert azonos feltételek mellett - amelyek nincsenek specifikusan összeegyeztetve ennek az olefinnek az egyedi jellegével - a ciklohexén rendszerint kevésbé hatásos mint a cisz-ciklooktén. Ez utóbbi speciális olefin jelenleg még meg nem magyarázható okokból hatásosabbnak bizonyult mint a legtöbb más olefinvegyület, amely etilénes kötést tartalmaz, összesen két vagy három, a telítetlen szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatommal.

Ha a cefalosporán-l-oxidok „szén-észtereit használjuk, akkor úgy látszott, hogy a katalízis nem annyira szükséges és ilyen esetekben a katalízis olykor el is hagyható. Ha azonban „szilícium”-észtereket alkalmazunk, akkor a katalízis úgyszólván mindig szükséges, legalábbis akkor, ha az átalakításokat alacsonyabb hőmérsékleten és ugyanakkor rövid reakcióidőkkel akarjuk végezni.

A szakma területén jól ismert, hogy a molekuláris klór és az olefines kettőe kötés reakciója különböző módokon katalizálható. Ez a katalizált reakció azonban igen bonyolultnak mutatkozott, mivel magába foglalja a kettős kötés sajátos jellegével ée más körülményekkel, így a reakcióközeg összetételével kapcsolatos variánsokat. A termék összetételét a katalízis ugyancsak befolyásolhatja.

Főképpen a jelenség bonyolultságát tekintve némileg hasonlóképpen, a jelen dezoxidálási eljárásban alkalmazott olefines jellegű másodlagos vegyszer klórfelvétele is katalizálható különböző módokon.

Megfelelő katalízisre találtunk, N,N-di(rövidszénléncú)alkil-formamid, így N,N-dimetil-formamid használatával, amelynek a bevitt cefalosporin mennyiségére alkalmazott legfeljebb 30 mól% mennyisége rendszerint elegendőnek mutatkozott. Ez a típusú katalízis elő-612 nyősen használható elsősorban akkor, ha külön előállított, tóbbé-kevésbé tiszta észterekből vagy in situ előállított észterekből vagy anhidridekböl indulunk ki, ha ezek a készítmények nem tartalmaznak feleslegben katalizáló szereket, mint a hexametil-diszilazánnal végzett trímetil-szililezés esetében, amint azt a 0 043 630 számú európai szabadalmi leirás ismerteti, amire itt utalunk; vagy ha az észter előállítási eljárásából származó melléktermékek nem képeznek maguk katalizáló anyagokat.

Körülbelül azonos mennyiségű arányokban, mint ahogy azt a fentiekben említettük, ilyen esetekben a tercier aminok bizonyos típusai is hatásosan katalizálnak, adott esetben egyidejűleg kombinálva egy savas, lehetőleg komplexképző vegyület, például a trimetil-klórszilán legalább ekvivalens mennyiségével. Ebből a szempontból igen megfelelő aminok az Ν,Ν-dialkil-anilinok. Így körülbelül 10 mol% Ν,Ν-dimetil-anilin egyidejű bevezetése hexametil-diszilazánnal készített cefalosporánsav-l-oxid-trimetil-szililószler dezoxidálásához jelentős katalitikus hatást létesít, ami nem magyarázható csupán azzal a körülménynyel, hogy a klór egy kis része az amin magban szubsztituálódik.

Míg némely más típusú tercier aminok - akár hajlamosak klór-szubsztitúcióra, akár nem - hasonló katalitikus befolyást gyakorolnak, addig bizonyos más tercier aminok, amelyek az átalakulás alatt gyakorlatilag nem szubsztituálódnak klórral, a dezoxidálást jelentős mértékben hátráltatják. Ide kell érteni a piridint és bizonyoe piridin-típusú aminokat, amelyek úgy látszik a foezfor-pentakloriddal erős molekuláris komplexeket képeznek, kétségkívül még akkor is, ha ekvivalens mennyiségű, például trimetil-klórszilánnal együtt alkalmazzuk. A kísérleti megfigyelések éles ellentétben állnak az említett 1 467 61C számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés ezerinti eljárással, amely együtt említi a piridint és az N,N-dimetil-anilint.

A különböző tercier aminok hidroklorid—sói általában ugyancsak katalizálhatnak bizonyos mértékig. Ilyen sók automatikusan képződnek, ha a kiindulási cefalosporénsav-1-oxidokat egy halogéntartalmú szer és egy tercier amin segítségével feloldjuk. Ilyen szempontból tehát különböző tercier aminok, így még a viszonylag erősen bázisos alifás tercier aminok, például trietil-amin is alkalmazhatók. Ha azonban bizonyos piridin-típusú bázisokat használunk, akkor azt találtuk, hogy ezeknek a bázisoknak jelentős feleslegü bevitelét a viszonylag alacsony hőmérsékleten végzett gyors dezoxidálás szempontjából el kell kerülni. A dezoxidálást ugyanis késlelteti a komplexek képződése, például a komplexképződés a piridin és a foszfor-pentaklorid közölt, még akkor is, ha egy ilyen bázis feleslegét a halogéntartalmú észterező szer, például a trimetíl-klórszilén legalább ekvivalens feleslegével kompenzáljuk.

Egy másik sajátosság amit mérlegelni kell a talólmány szerinti dezoxidálási eljárás megfelelő alkalmazásának elérése céljából, egy a szakmában jól ismert szemponttal kapcsolatos. Az olefines vegyületek több típusa és számos egyedi olefines vegyület még ha képes is felvenni a molekuláris klórt nagy sebességgel, viszonylag alacsony hőmérsékleten, ez nemcsak a szén-szén kettős kötésre addicionélódik, hanem ugyanakkor szubszlituálódik is, például egy telítetlen szénatomon vagy egy szomszédos szénatomon, s így egyidejűleg sósav is képződik. Ez a tény igen bonyolultnak látszik, és az addíció és a szubsztitúció aránya függ például a választott reakciókörülményektől.

Viszonylag egyszerű szerkezetű olefines vegyületekre hivatkozva, az 1-olefinek, igy az 1-hexén, amelyeknél három hidrogénatom kapcsolódik a két telítetlen szénatomhoz, a további körülményektől függően b molekuláris klórt jelentős mértékben szubsztitúcióval vehetik fel. A szubsztitúció viszonylagos mértékét jelentősen csökkenthetjük, ha az egyidejűleg általában gyorsabban reagáló olyan l-olefineket alkalmazunk, amelyek nem tartalmaznak hidrogénatomot a nem-terminális telítetlen szénatomhoz kapcsolódva, míg a szubsztitúció gyakran elhanyagolható, ha olyan olefines vegyületeket alkalmazunk, amelyek nem-terminális szén-szén kettős kötést tartalmaznak, mint például a 2-hexén, stb.

Ha szililcsoportokat használunk a 4-karboxicsoporl megvédésére, amely csoportok önmagukban érzékenyek ée/vagy az egész molekulát érzékenyebbé teszik, úgy ezt a szempontot némileg hasonlóképpen a találmány ezerinti eljárásban is tapasztaltuk, annak ellenére, hogy az eljárás - legalábbis alacsony hőmérsékleteken - valószínűleg nem jár a szabad molekuláris klór reakciójával.

1-olefinek, így 1-hexén alkalmazása esetén bevezetünk egy megfelelő tercier amint, így trietil-amint - de nem piridint - kevesebb, mint ekvivalens mennyiségben, abból a célból, hogy így ellensúlyozzuk a reakció alatt feltehetően fejlődött sósav által kifejtett hátrányoe hatásokat. Általában elegendő körülbelül 50 mól% bázis, vagy ennél kisebb mennyiség alkalmazása, ha az olefin szubsztitúciójának a relatív mértéke kísérletileg vagy a szakmából ezórmazó információk alapján körülbelül megállapítható. A bázist bevihetjük mindjárt a dezoxidálás elején vagy fokozatosan az átalakulás alatt. Ezzel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy adott cselben az előző éezlerezési műveletben alkalmazott tercier amin-bázÍB feleslege esetleg nem elegendő a közeg teljes savasságához, ami annak a következménye, hogy ezt a felesleget a halogént tartalmazó szer, például a triroetil-klór-szilán legalább hasonlóan feles8 legben vett mennyiségével együtt alkalmaztuk.

Érthető, hogy az olyan olefinek mint az

1-hexén alkalmazása, amely - mint fent már említettük - magába foglalja az egyedileg összehangolt, választott reakciókörülmények használatát, és viszonylag hosszabb reakcióidőket és/vagy magasabb hőmérsékleteket is igényel, általában nem elónyŐB, ha a találmány szerinti dezoxidálási reakció a találmány szerinti több műveletes egyreaktoros eljárásokba van beépítve, abból a szempontból, hogy végső soron egyeztetni kell a dezoxidálási műveletet a többi művelettel, elsősorban akkor, ha az eljárások védő szililezéssel vannak összekötve.

Ennek megfelelően azt találtuk, hogy legalábbis egy műveletes kísérletben a szén-szén kettős kötés jellegét tekintve igen különböző olefinek alkalmazhatók, mint másodlagos vegyszerek, a különféle cefalosporánsav-1-oxidok észtereinek foszfor-pentakloriddal végzett dezoxidálásánál és, hogy egy tetszőleges olefin alkalmassága attól függ, hogy találunk-e egyedileg megfelelő körülményeket, például az észterező csoport jellegét, a katalízist és az olefinnek a szén-szén kettős kötéshez való szelektív addíciója helyett végbemenő szubsztitúciójának mértékét tekintve.

A találmány tárgyát képezi először egy egyetlen műveletben végzett eljárás az (I) általános képletű cefaloaporin-l^-oxidok és/ /vagy cefaloeporin-l<c-oxidok dezoxidálására, egy ilyen vegyületet foszfor-pentakloriddal reagáltatva azt egy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű cefalosporinná alakítva, majd adott esetben az Rí* védöcBoportot eltávolítva, a így olyan (II) általános képletű vegyületet előállítva, amelynek képletében R¹ hidrogénatom vagy sóképző kation és/vagy eltávolítva az R’ szubsztituensben jelenlevő reaktív csoport megvédésére adott esetben bevezetett csoportot - a (II) általános képletben

Rí hidrogénatom, sóképző kation vagy 1-4 ezénatomos alkilcsoport;

Rí hidrogénatom, metilcsoport vagy halogénatommal, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkiltio-, kevés szénatomos alkanoiloxi-, kevés szénatomos alkanoiltiocsoporttal, 1-piridinium-csoporttal vagy olyan heterociklusos tiocsoporttal szubsztituált metilcsoport, amelyben a heterociklusos ceoporl tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport és a kénatomhoz gyűrűazénatoromal kapcsolódik, és adott esetben di(kevée szénatomos alkil)-aminocsoporttal, karboxivagy szulfocsoporttal azubeztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, és

Rj hidrogénatom, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport-;

az (I) általános képletben

Rí’ tri(kevés szénatomos alkil)-szílil- vagy kevés szénatomoB alkilcsoport;

Rí a fenti jelentésű, de a jelenlévő karboxi- vagy szulfoceoport vagy heterociklusos szekunder amínoceoport azililezéesel vagy utóbbi acilezéssel is előzetesen vagy in situ védve lehet, és

Rj’ fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilceoportoly módon, hogy a dezoxidálást -70-0 ’C hőmérsékleten, lényegileg iners szerves oldószerben és minden esetben egy olyan olefines vegyület jelenlétében végezzük, amely legalább egy szén-szén kettős kötéssel rendelkezik és ehhez legfeljebb három hidrogénatom kapcsolódik, az olefines vegyület funkciója, hogy a klórt a szén-szén kettős kötésre addicionálva azt legalább részben eltávolítja.

Enaminok, így az 1-morfolino-l-ciklohexén a találmány ezerinti eljárásból ki vannak zárva, mivel a szakirodalomból már ismert, hogy ebben a vonatkozásban hatásosak.

A foBzfor-penlaklorid helyett a szulfoxidok dezoxidálásához a szakirodalomból hatásosnak iemert más szerek, igy a foszfor-pentabromid ia használhatók töbhé-kevéebé általában, de a foszfor-pentaklorid iparilag feltétlenül a legelőnyösebb szer.

Mivel ügy találtuk, hogy az olefineknek az a képessége, hogy a cefaloeporin-l-oxidok foszfor-pentakloriddal végzett dezoxidálásánél a klórt eltávolítsák, nagy mértékben összhangban áll az olefinek azon képességével, hogy a molekuláris klórt a szén-szén kettős kötésre addicionálva legalább részben felvegyék, elvileg bármely olefin - amely a molekuláris klórt hasonló körülmények között, gyors reakcióval, 0 ’C alatt fel tudja venni - a találmány tárgyét képező első eljárásban alkalmazható.

Az olefines vegyület lehet tehát a láncban vegy a gyűrűben egy vagy több szén-szén kettős kötéssel rendelkező monoolefin, diolefin vagy poliolefin. Ha az olefines vegyület egynél több szén-szén kettős kötési tartalmaz, akkor az olefin relatív mennyisége a kettős kötések számának megfelelően csökkenthető. A diolefinekben és a poHolefinekben a kettős kötések lehetnek konjugált vagy nem konjugált helyzetben, de teljesen ki vannak zárva a benzoidvegyületek ée a heteroaromós vegyületek, amelyek klórt nem könnyen addícionálnak a szén-szén kettős kötésekre.

Egy poliolefinvegyület lehet egy polimer vegyület is, egy hordozó vázhoz lőbbé-kevésbé szabályosan kapcsolódó szén-szén kettős kötésekkel, elsősorban akkor, ha a cefém-4-karbonsavak megvédésére ezililcsoportot alkalmazunk.

Használhatunk <£,β-telítetlen funkcióé vegyületeket, így «,0-telítellen nitrileket, bár akkor előnyösen legfeljebb egy hidrogénatom kapcsolódik a szén-szén kettős kötés mindegyik szénatomjához.

-816

Az olefines vegyület különböző helyzetekben különböző szubsztituenseket tartalmazhat, de annak nincs értelme, hogy egy erősen elektronegativ csoportot, igy nitroceoportot tartalmazzon a telítetlen szénatomok egyikéhez vagy egy szomszédos szénatomhoz kapcsolódva, mivel a telítetlen centrumnál az elektronsűrűséget ez meglehetősen csökkenti. Kevésbé alkalmasak az olyan szubsztituensek is, mint a hidroxi-, karboxivagy karbamoilceoport, amelyek a foszfor-pentakloriddal reagálhatnak. Lehetséges szubeztituensek a szomszédos vagy távolabbi helyzetekben például az alkoxi-, alkil-tio-, bróm- vagy klórcsoport. A klórt már automatikusan bevezetjük, ha diolefint használunk körülbelül fél-ekvivalens mennyiségben.

A poliolefinek és a bonyolultan szubsztituált olefines vegyületek alkalmazásával rendszerint kapcsolatos külön költségeket tekintve, elsősorban megfelelő sorozatot képeznek azok az olefines vegyületek, amelyek monoolefinek vagy diolefinek, egy vagy két Bzén-szén keltőe kötésük egy 3-20 szónatomos láncban vagy egy 4-12 gyűrű-azénatomo8 gyűrűben van elhelyezve, emellett egy ezén-szén kettős kötés szénatomjaihoz kapcsolódó összes hidrogénatom száma legfeljebb kettő, nem-terminális szén-szén kettős kötéseket tartalmaznak és olyan terminálisakat, amelyek nem tartalmaznak hidrogénatomokat a belső telítetlen szénatomhoz kapcsolódva.

Bár általánosságban és a jelen eljárás hatékony reakciókörülményeit tekintve nem könnyen lehet pontosan előre megmondani a klór addíciójának mértékét a klór szubsztitúciójának mértékéhez viszonyítva, szokásoe ée főképpen a cefalosporánsav-l-oxidok „szilícium -észterei alkalmazása esetében előnyőe az egy vagy több nem-terminális ezén-szén kettős kötést tartalmazó monoolefines vagy diolefines vegyületek használata, mivel a szakirodalomból arra lehet következtetni, hogy a szubsztitúció mértékét általában növeli, ha a kettős kötée terminális helyzetben van. Az alkalmazott olefines vegyületek cisz-transz izomériát mutathatnak, de gyakran nem előnyösebb vagy csak csekély előnnyel jár a transz-izomer használata a megfelelő cisz-izomer helyett és fordítva.

Azzal a jól ismert ténnyel összhangban, hogy a triezubsztituált olefines kötések és a tetraszubsztituált olefines kötések még inkább felveszik a molekuláris klórt, észrevehetően gyorsabban, mint a nem-terminálisán diszubsztituált olefines kötések, a találmány szerinti eljárásban igen megfelelő olefinek azok az olefines vegyületek, amelyek egy vagy több nem-terminális szán-szén kettős kötést tartalmaznak, emellett a kettős kötés egy vagy két szénatomja 1-4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportokkal még szubsztituálva is van.

Általában igen hatásoB ée más, nem-terminális diszubsztituált kettős kötést tartal10 mázó olefineknél némileg előnyösebb olefinnek mutatkozott a cisz-ciklooktén. Ennek az olefinnek a némileg előnyösebb helyzete, mse hasonló olefinekhez - mint a cikloheptén és hexén-2 - viszonyítva nem annyira az ezzel elért jobb konverziós kitermelésekre vonatkozik, hiszen a különbség ebben a tekintetben gyakran csak csekély. Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy különböző (1) általános képletű szubsztrátumokböl kiindulva, ciez-ciklookténnel gyakran könnyebb volt néhány kísérletben elérni az izolálásnál is igen kielégítő kitermelést. Cisz-ciklooktént alkalmazva a célszerű reakciókörülmények között, úgy létezőit, hogy többé nem szükséges az anyalúgot kezelni abból a célból, hogy az átalakulás kitermeléseivel közel azonos izolálási kitermeléseket kapjunk, amint azt nagynyomású folyadék-kromatográfiával megállapítottuk.

A dezoxidélés alatt a megfelelő hőmérséklettartomány általában -60 °C és -20 °C között van. A hőmérséklet megválasztását nagymértékben meghatározza a választott olefin szerkezete és az Rí’ védöcsoport stabilitása, amelynek jellege ugyancsak befolyásolni látszott a ezulfoxicsoport reaktivitását a dezoxidálódás irányéban. Ha Rí’ érzékeny csoport, igy trimetil-szililcsoport, akkor általában előnyős -30 ®C alatti hőmérsékleteket alkalmazni, emellett különbséget jelent, hogy a „Bzilicium-észtert pontosan hogyan állítottuk elő in situ. Ha egy ilyen észtert körülbelül azonos feleslegű klórszilán-vegyület és egy megfelelő tercier amin, így trietil-amin vagy dimetil-anilin alkalmazásával állítottunk elő, akkor tanácsos körülbelül -40 °C hőmérsékletet használni, abból a célból, hogy teljesen kizárjuk annak lehetőségét, hogy a 7/>-acil-amino-ezubsztituenst is bizonyoe mértékig hasítsuk a foszfor-pentaklorid kis feleslegével, amit a dezoxidáláshoz általában bevezetünk. A gyakorlatban ez a veszély azonban minimális, mivel a találmány ezerint alkalmazott szililezési eljárásban a Bzililezés alatt bevezetett bázis feleslegét mindig kompenzálja a klórszilán-vegyület legalább lényegileg ekvivalens mennyisége.

A találmány szerint a dezoxidálásl lényegileg iners ezerves oldószerben végezzük. Ebből a szempontból különböző típusú oldószerek használhatók, például éter-típusú és alkilészter-tipusú oldószerek. Jó kitermeléseket kapunk és az oldószer jeUege kevés összehangolást kíván, ha alkil-nitrileket, igy acetonitrilt vagy propionitrilt használunk. Kiváltképpen jó oldószerek a halogénezett szénhidrogének, igy a kloroform, diklór-metán és 1,2-diklór-etán. Kivént esetben, például az (I) általános képletű észterek oldhatósága szempontjából különféle oldószerek kombinélhatók.

Amint azt már említettük, a találmány szerinti dezoxidálási eljárás általában célszerűbben végezhető katalizátor vagy egy olyan

-918 adalék jelenlétében, amely a gyors átalakulást viszonylag alacsony hőmérsékleten elősegíti. Amint említettük, a gyors átalakulást elősegítő anyagok már akkor jelen lehetnek, amikor az Rí észterező védőceoportot bevezetjük, előnyösen in Bitu, a kiindulási cefaloBporánsav-l-oxidol például egy halogéntartalmú ezerrel, így trimetil-klór-szilánnal egy megfelelő tercier amin jelenlétében reagáltalva.

Általában, de főképpen akkor, ha előzetesen előállított, többé-kevésbé tiszta „szén-észterekbői vagy más típusú észterekből vagy anhidridekből indulunk ki, ezeket előnyösen in situ készítve olyan vegyszerek segítségével, amelyek az elkövetkező dezoxidálésban nem hatnak katalitikusán önmagukban vagy az észterezéei vagy anhidridképző eljárásokban képződő átalakulási termékeikkel, amilyen például egy tercier amin sosavas eója, katalizátort vagy az átalakulást elősegítő szert szándékosan viszünk be.

Egy ilyen szándékosan bevitt katalizátort vagy átalakulást elősegítő anyagot gazdaságosan használunk az alkalmazott cefalosporin-1-oxid mennyiségére számítva legfeljebb 30 mól% mennyiségben.

Ebből a szempontból előnyös vegyületek az N,N-di(rövidszénláncú)alkil-formainidok, így az Ν,Ν-dimelil-formamid és/vagy általában azok a tercier aminok, amelyek a foszfor-pentakloriddal észrevehetően nem képeznek viszonylag erős komplexeket és amelyek a dezoxidálási reakcióból eltávolítható klór egy részét adott esetben szubsztitúcióval felvehetik. Ebből a szempontból előnyös tercier aminok az N,N-di(rövidezénlóncú)alkil-anilinok, így az Ν,Ν-dimetil-anilin.

Az előbbiekben tárgyalt szempontot tekintve - hogy egy tetszőleges olefines vegyület, amit változó viezonylagos mértékben használunk mint másodlagos vegyszert a találmány szerinti dezoxidálási eljárásban, a klórt nem csupán egy szén-szén kettős kötéshez addicionálva veheti fel - a dezoxidálasi körülményeket kiegészíthetjük egy viszonylag erősen bézisos tercier alifás amin, így trietil-amin vagy N-metil-morfolin vagy hasonlók legfeljebb 50 mólezázalékának egyidejű vagy fokozatos bevezetésével, a képződött eósav semlegesítése céljából. Ha a bázissal és/vagy sosavas sójával létesített katalízis mértéke nem elegendő a gyore átalakuláshoz alacsony hőmérsékleten, akkor még néhány mól% N,N-di(rövidszénláiicú)alkil-formamidot viszünk be.

A találmány tárgyát képező első eljárás (I) általános képletű kiindulási vegyületei tartalmaznak egy Rí* védőcsoportol, ami ezeknek a vegyületeknek egy vegyes anhidrid vegy észter jelleget ad.

Az (I) általános képletű vegyes anhidridekel általában in situ állítjuk eló. A védőcsoportot a dezoxidálás után előnyösen in si5 tu végzett enyhe hidrolízissel eltávolítjuk, igy a (II) általános képletű vegyületeket kapjuk, amelyek képletében Rí hidrogénatom vagy BÓképző kation. Az (I) általános képletű, vegyes anhidrid típusú vegyületek előálló litásához alkalmas vegyszerek lehetnek karbonsav-halogenidek, így acetil-klorid, klóracelil-klorid, benzoil-klorid vagy klór-formiálok, így metil- vagy etil-klórformiát, egy vagy több foszfor-halogén kötést tartalmazó vegyületek, így a foszfor-pentaklorid, foszfor-oxi-triklorid, foszfor-trikolid, metoxi-diklór-foszfin, 2-klór-l,3,2-dioxafoszfolán, 5-metil-2-klór-l,3,2-dioxafoszfolán, etoxi-diklór-foszfát, metoxi-dibróm-foszfát vagy elő20 nyösen egy vagy több szilícium-halogén kötést tartalmazó vegyületek, így metoxi-triklór-szilán, metil-dimetoxi-klór-szilán, metil-metoxi-diklór-szilán, difenil-diklór-szilán, dimetil-terc-butil-klór-szilán, trietil-klór-szi25 ián, dimetil-metoxi-klór-szilán, dimetil-diklór-ezilán és elsősorban előnyösen trimetil-klór-ezilán. Ha a vegyszer két vagy több reaktív halogénatomol tartalmaz, akkor az előállított (I) általános képletű vegyület még tartalmaz30 hat egy centrális atomhoz, például a szilíciumhoz vagy a foszforhoz kapcsolódó egy vagy több halogénatomot és/vagy tartalmazhat a centrális atomhoz, például a szilíciumhoz vagy a foszforhoz a karboxilát oxigén35 atomján keresztül kapceolódó két vagy több cefalosporanil-caoportot. Rövidszénláncú alkil-, így metil- és elilcsoportokkal és/vagy rövidszénláncú alkoxi-, igy metoxi- és eloxicsoportokkal Bzubeztiluált sziÜlcsoportok megfelelően szubsztituált disziül-aminok (di— szilazánok) segítségével szintén bevezethetők.

Az (I) általános képletű „szón-észtereket rendszerint egy külön, előző műveletben állítjuk elő, más és más úton, különböző hidroxi-szénvegyületeket alkalmazva. A dezoxidálás után a (II) általános képletű vegyületeket - amelyek az Rí’ védőcsoportokat még tartalmazzák - mint ilyeneket izoláljuk vagy önmagukban ismert hidrolitikus vagy reduktív eljárásoknak alávetjük, s így olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében Rí hidrogénalom vagy sóképzó kation. A hidroxi-szénvegyületek, amelyekből az (I) általános képletű észterek származnak a pentnklór-fenol, 2-klór- és 2-bróm-elanol, 2-metil- és 2-etil-szulfonil-metanol, trifenil-metanol, benzoil-metanol, 4-bróm-benzoil-metanol, trimetil-aceliloxi-melaθθ nol, acetiloxi-metanol, 5-hidroxi-5-metil-lelrahidrofurón-l-on, 3-hidroxi-3-metil-l,3-dihidroizobenzofurán-l-on és a cefalosporin-kémiában használatos más hasonló vegyületek. A hidroxi-szénvegyületek leginkább penta55 klór-fenol, 2,2,2-triklór-elanol, difenil-meta-1020 nol, benzilalkohol, 4-nitro- ée 4-metoxi-benzilalkohol és terc-bulanol.

Ha a dezoxidálásban alkalmazásra kerülő (I) általános képletű Bzénészterek az Rí szubsztítuenshez kapcsolódva eeetlcg védelemre szoruló másodlagos szubsztiluensekel, így hidroxi-, karboxi- és szulfocsoportokat tartalmaznak, akkor a csoportok megvédését célszerűen a dezoxidálas előtt in situ végezzük el, előnyösen szililezéssel, például trimetil-klór-szilánt és egy megfelelő tercier amint, igy trietil-amint, Ν,Ν-dimelil-anilinl vagy például hexametil-diszilazánt és egy katalizátort, így szacharint használva. A szekunder telítetlen heterociklusos amincsoportok - amilyenek például az iraidazolban és az l,2,3-(lH)-triazolban vannak jelen - hasonlóképpen inegvédhetők szililezéssel vagy acilezéssel, egy egyszerű savklorid, így acetil-klorid vagy benzoil-klorid vagy egy rövidBzénléncú alkil-klórformiát segítségével, tekintve, hogy az ilyen acilcsoportok azután enyhe hidrolízissel könnyen eltávolíthatók. Ha a kiindulási anyagokként az (I) általános képletű karbonsavakat vagy karboneav-sókat kell alkalmazni, akkor a cefalosporin-é-karbonsavcsoportot előnyösen in situ, vegyes anhidrid képzésével védjük meg. Ha az ilyen cefalosporóneav-l-oxid kiindulási vegyületek még egy vagy több fent említett reaktív másodlagos szubeztituenst íb tartalmaznak, akkor valamennyi védelemre szoruló szubeztituensl előnyösen szililezéssel védjük meg, adott esetben kombinálva olyan típusú acilezéssel, amit a szekunder heterociklusos amincsoportokra a fentiekben említettünk. A gyakorlatban azonban az Rí csoportban jelenlévő reaktív szubsztitueneek megvédése gyakran nem szükséges.

A találmány tárgyát képező első eljárás gyakorlati kivitelezése egyszerű. Egy (I) általános képletű észtert vagy vegyes anhidridet megfelelő oldószerrendszerben feloldunk, adott esetben a vegyes anhidrid előzetes in situ előállítása és a reaktív másodlagos szubsztitueneek például szililezéssel végzett megvédése után. Az oldatot a választott reakcióhőmérsékletre vagy egy kezdeti, kissé alacsonyabb hőmérsékletre beállítjuk. Adott esetben a hűtés alatt vagy a választott alacsony hőmérséklet elérése után az oldalhoz adjuk az olefines vegyüietet előnyösen 0-30% moláris feleslegben, ha ez a vegyület monoolefin. Ha az olefines vegyület egyriél több szén-szén kettős kötést tartalmaz, akkor az olefineB vegyület relatív moláris mennyisége adott esetben csökkenthető, lényegileg a kettős kötések számához viszonyítva, emellett 0-30% felesleget tartva.

Néhány lehetséges kivételes esettől eltekintve a katalizátorok vagy a gyors átalakulást elősegítő szerek használatának vagy nem szükségszerű használatának általános feltételei a következők:

amint azt a fentiekben már említettük, előnyösen 0-30 mól% megfelelő katalizátort vezetünk be adott esetben, ha az (I) általános képletű kiindulási vegyület észter vagy egy cefalosporánsav-l-oxidbol és például egy karbonsavból származó vegyes anhidrid. Némileg ugyan az olefineB vegyület jellegétől függően, de általában szükséges katalizátort alkalmazni, ha kiindulási anyagokként más li10 pusú vegyes anhidrideket használunk, utalva itt elsősorban a „szilícium”-észlerekre, ha az ilyen vegyes anhidrideket nem in situ állítottuk elő egy kombinált vegyszerrel, mely utóbbiból felhasználatlan mennyiségek marad15 nak vissza ée/vagy a megfelelő tercier aminok reakciótermékei, például sósavas sói vannak jelen. Ha a választott olefines vegyület reagál a klórtartalmú ezerekkel lényegileg nem csak a klór addiciója utján, akkor kö20 rülbelül 50 mól% vagy ennél kevesebb megfelelő tercier amint, így trietil-amint vezetünk be egyszerre vagy fokozatosan, szükség esetén néhány mól% N,N-di(rövidszénláncú)alkil-formamiddal együtt.

Némely esetben, amikor az Rí szubeztituens jellege a gyakorlatban viszonylag nagy negatív hatást gyakorol a szulfoxiceoporl reaktivitására, például ha R2 1-piridinium-metilceoport, akkor előnyős lehet például kala30 litikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-formaniid alkalmazása a találmány szerinti dezoxidálási eljárás minden műveleténél.

Körülbelül 5-30% moláris feleslegű foszfor-pentakloridol viszünk be, majd a reak35 cióelegyel a választott alacsony hőmérsékleten egy ideig keverjük, a keverés időtartama főleg a választott reakcióhőmérséklettól függ. Utalunk arra, hogy ha megfelelően elkészített „ezilícium -észtereket használunk is, 15 perc további keverés -45 °-on általában elegendő. A kapott reakciókeverókeket a Bzokásoe módon gondosan hidrolizáljuk.

Tekintettel azokra a nehézségekre, amelyeket tapasztaltak, ha egyreaktoros eljárás45 bán kombinálták még a legjobb és legmegfelelőbb iemert cefalosporin-l-oxid dezoxidálási eljárásokat is a tervezett többi művelettel, a szakember számára bizonyosan nem volt várható, hogy a találmány szerinti dezoxidálási eljárás annak ellenére, hogy jónak, sót igen kiválónak mutatkozik egyművelotes eljárásban, valóban nehézség nélkül kielégítően beépíthető két ós több müveleles egyreaktoros eljárásokba.

Ezért először a látszólag legkönnyebb kombinációt próbáltuk ki, vagyis egy kótmüveletes egyreaktoros eljárást, amely magába foglalja a találmány szerinti új dezoxidálási eljárást és a 7^-acil-amino-szubsztituen8 haθθ sításál, vegyszerként előnyösen foazfor-penlakloridot alkalmazva, az irodalomból önmagukban lényegében iemert eljárások ezerint. Meglepő módon a gyakorlatban szerencsére alig kellett ÖBBzehangolni az eljárásokat, úgy, hogy az űj dezoxidálási eljárás alkal12

-1122 inasnak mutatkozott egyreaktoros átalakításokhoz az (1) általános képletű vegyületeknek legalább egy nagy részével, ami 3- és 7-helyzetekben megfelelően szubsztituált 7β-amino-cefalosporánsav-származékokat eredményezett.

A találmány tárgyát képezi másodszor az eljárás a (111) általános képletű 73-amjno-cefalosporánsav-Bzármazékok szintézisére, adott esetben beleértve az Rt .szén’-észtercsoportok eltávolítását, így olyan (III) általános képletű vegyületeket előállítva, amelyek képletében Rt’ hidrogénatom vagy sóképző kation, a képletben

Rí” hidrogénalom, sóképző kation vagy egy .,szén-észtercsoport, így terc-butilcsoport,

R2’ Rj jelentésével azonos, beleértve, hogy a hidroxi-, karboxi- és ezulfocaoportok megvédésére előzetesen bevezetett szililcsoportokat és/vagy a telítetlen heterociklusos szekunder amincsoportok megvédésére előzetesen bevezetett szilil— vagy acilcsoportokat eltávolitva a szabad szubsztituenet vagy sóját képezzük.

A cefalosporin-kéiniában jól ismert szempontok szerint a (111) általános képletű vegyületek izolálása savaddíciós BÓik alakjában elsősorban kényelmes izolálást és stabilitást jelent. A végtermék stabilitása szükségessé teheti az izolálást savaddíciós só alakjában az önmagéban ismert következő eljárások szerint, főképpen akkor, ha ugyanekkor Rí” szénésztercsoport. Amint az ugyancsak ismeretes, a savaddíciós sók képzése nein egyezik meg a belső sók képzésével, az R2' szubsztituensben még jelenlévő karboxi-, szulfo-, telítetlen heterociklusos szekunder aminocsoportok és tercier dialkil-aminocsoportok következtében és azokban az esetekben, amikor Rj 1-piridinium-metilcsoport.

A találmány második tárgyát képző kétmüveletes eljárást a (III) általános képletű vegyületek előállítására az jellemzi, hogy egy (1) általános képletű 7í-acil-amino-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid-származékot - a képletben Rí’ tri(kevés szénatomos alkil)-szilil-' vagy kevés szénatomos elkilcsoport,

R2 a fenti jelentésű, adott esetben beleértve az R2 csoportban jelenlévő reaktív szubsztiluensek megvédését a dezoxidálás előtt, amint azt a fentiekben már ismertettük, és

R3’ a fenti jelentésű a dezoxidáláe termékének izolálása nélkül átalakítunk a következő műveleteket - adott esetben ugyanabban a reaktorban - egymás után végezve:

a) elvégezzük a dezoxidálást egy halogénezett szénhidrogén oldószerben, foszfor-pentaklorídot alkalmazva, minden esetben egy olyan olefines vegyület jelenlétében, amely legalább egy szén-szén kettős kötéssel rendelkezik, amelyhez legfeljebb két hidrogénatom kapcsolódik, és ez az olefines vegyület eltávolítja a klórt, főképpen a szén-szén kettős kötésre addicionálva, adott esetben a reakciókeverékhez adott vagy már jelenlévő katalizátor vagy adalékanyag jelenlétében;

b) dezacilezési reakciót végzünk, a 70-acil-amino szubsztiluenst ismert eljárások szerint hasítva: a reakciókeverékhez egymás utón egy megfelelő tercier amint, így dimetil-anilint és foszfor-pentakloridot adunk, így in situ képezzük a megfelelő imid-kloridot, majd egy megfelelő monohidroxi-alkánt, így izobulanoll vagy egy alkán-diolt, így 1,3—di— hidroxi-propónt viszünk be, így képezzük a megfelelő imino-ótert, és végül vizet adunk az elegyhez, amivel az imino-étercsoportot és a könnyen eltávolítható védőcsoportokat hidrolizáljuk.

KÍBérletileg lehetséges az egész műveletsort egy és ugyanazon reaktorban végezni egészen a végső hidrolízisig, amely legalább részben szintén ugyanabban a reaktorban végezhető. Némely esetben előnyösen úgy járunk el, hogy a b) művelet szerinti, imid-kloridol tartalmazó reakciókeveréket egy második reaktorban lévő, előre lehűtött hidroxi-alkón feleslegéhez adjuk. A (III) általános képletű végtermékeket alapjában véve ismeri módszerekkel izoláljuk, adott esetben ezek magukba foglalják az Rí’ szénésztercsoport hídrolitikus vagy reduktív hasítását is.

A találmány tárgyát képező második eljárásban ugyan olykor más típusú oldószerek is használhatók, de általában előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, 1,2-diklór-etánt és elsősorban diklór-metánt alkalmazunk.

Tekintve a foszfor-pentakloriddel végzett b) szerinti imid-klorid-képző művelethez általában megfelelő -35 °C alatti hőmérsékletet. is, előnyösen az a) művelet szerinti dezoxidálást -35 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, hogy a járulékos hűtéssel kapcsolatos külön költségeket a minimumra csökkentsük.

Elsősorban gazdasági okokból és a dezoxidálást követő amidkötés hasítás összehangolása szempontjából, a dezoxidálást előnyösen foBzfor-pentakloriddal végezzük, egy olyan monoolefines vegyület jelenlétében, amely egy nem-terminális szén-szén kettős kötéssel rendelkezik, ami egy 4-12 BzénatomoB láncban van elhelyezve, és adott esetben egyik vagy mindkét telítetlen szénatomon egy metil- vagy etilcsoporttal van szubsztiIválva vagy ami egy 5-8 gyűrüatomos karbociklusos gyűrűben van elhelyezve, és Bdotl esetben az egyik telítetlen szénatomon egy metil- vagy etilcsoporttal van szubsztituálva.

Főképpen a végtermékeknek a konverzió kitermeléseit megközelítő izolálési kitermelésekkel történő célszerű izolálása szempontjából egyedülállóan hatásoB olefinnek mutatkozott a cisz-ciklooktén.

-1224

Az (I) általános képletű kiindulási vegyületek alkalmazásánál az általában legelőnyösebb Rí’ védőcsoport a trimetil-szililcsoport. Ha (1) általános képletű „szén-észtereket használunk, akkor a lerc-butilcsoporl valamivel előnyösebb, mint a többi hasonló Rí’ csoporl.

Rj’ csoportokként fenil-acelil- és fenoxi-acetilcsoportot alkalmazunk.

Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti dezoxidalási eljárás elsősorban legalább ekvivalens mennyiségű olefines vegyület mint klórt felvevő szer használatára vonatkozik, nem véve számításba azt, hogy a gyakorlatban igen jól ki lehet fejleszteni egy ugyancsak megfelelő dezoxidalási eljárást, amelynél szándékosan kombináljuk az olefines vegyület lényegileg kevesebb mint ekvivalens mennyiségét egy másik típusú klórfelvevő vegyülettel, például egy enaminnal vagy Ν,Ν-dialkil-aromás-aminnal, sót piridinnel is, amely járulékos vegyület a klórt egy móe típusú kémiai kötéssel inaktiválja. Az ilyen műveleteket nem tartjuk függetlennek a találmányi gondolattól.

Amint azt a bevezető részben említettük, a találmány elsődleges célja volt megfelelő, rugalmas és kölcsönösen összehangolható reakciókörülményeket kidolgozni különböző átalakításokra, amelyek többműveletes, előnyösen egy és ugyanazon reaktorban végzett szintéziseknek részei, különféle 7/j-amino-3-szubsztituált-melil-3-cefém-4-karbonsav-szárinazékok előállítására, kiindulva bizonyos 7/)-acil-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-l-oxid-Bzármazékokból, különös tekintettel a könnyebben előállítható Ιβ-oxidokra és tekintetbe véve a 7p-acil-amino szubsztituens jellegét a könnyen hozzáférhető és gazdaságosan előállítható kiindulási anyagokhoz. Ez a teljes ezintéziB nem foglalja magába valamely köztitermék izolálását és a szintézis során például a cefalosporin-4-karboxicsoport előnyösen in situ végzett szililezéssel tartósan megvédhető, s így a fő megfontolás egy szulfoxid-dezoxidáléei művelet hatásos és könnyű beillesztésére vonatkozott, amire új eljárást kellett kidolgozni.

Előnyösen kiindulva 73-fenil-acetamido-(vagy fenoxi-acetamido)-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-le-oxid-szérmazékokból, egy előnyösen előállított (III) általános képletű vegyület a 7í-amino-3-acetoxi-metil-3-ceféin-4-karbonsav (7-ACA), emellett előnyös, ha az Rí” Lerc-butilcsoport, más „szén -észtercsoportok vagy egy ..Bzilir’-csoport helyett, s Így az elsősorban izolált végtermék célszerűen a 7-ACA lerc-butilésztere vagy ennek egy erős ásványi vagy szerves savval képezett sója.

Általában azonban előnyösebb az eljárási a cefalosporin-karboxicsoport „Bzilil-védelmével végezni, például trimetil-szililcsoportot használva. Előnyösen az egész eljárás alatt „Bzilil-védelmet használunk, és a legelőnyösebb kiindulni olyan dezacetoxi-cefalosporin-lí-oxidokból, amelyek 7^-fenil-acetamido- vagy 7fl-fenoxi-acetamido-csoportol tartalmaznak. Előnyösen előállított (111) általános képletű végtermékek, adott esetben sók alakjában izolálva, a következők:

7s-amino-3-í l-melil-(lH)-telrazoI-5-il-tioinetil]-3-cefém-4-karbonanv,

7fi-amino-3-f l-(2-dimetil-amino)etil-( 111)-Lelrazol-5-il-tio-metil]-3-cefém-4-karbonsav, β -amino-3-f 1 - szulf ome til- (1H) - te trazol-5-il-tiometiI J-3-cefém-4-karbon6av,

70-annno-3-(l-karboxi-nietil-(lH)-letrazol-5-il-tiometill-3-cefém-4-karbonsav,

7je-amino-3-[l,2,3-(lH)-tiazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-kar bonsav,

7ű-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tioinetil)-3-cefém-4-kar bonsav,

70-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonBav.

Ugyanceak „szilil-védelmet használva előnyösen az eljáráe alatt, a legelőnyösebb végtermék a 70-amino-3-(l-metil)-(lH)-tetrazol-5-il-tioinetil-3-cefém-4-kBrbonsav.

A találmány tárgyét képező négy eljárást - nem korlátozó jelleggel - a példákkal szemléltetjük.

I. példa

7/)-Fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karboneav-l^-oxid dezoxidálása, ciklohepténl alkalmazva

3,48 g (96 súly% tisztaságú, 9,59 mmól) 7p-fenil-acetamido-3-melil-3-cefóm-4-karbonsav-lfl-oxidot 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz nitrogén atmoszférában 2,3 ml (18,09 minól) trimetil-klórszilánt és 2,3 ml (17,75 mmól) N,N-dimetil-anilinl adunk, miközben az elegyet 0 ’C-on keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül 20 °C-ra növeljük és 30 percig keverjük. Ezután a keveréket -60 ’C-ra lehűtjük és egymás után hozzáadunk 1,3 ml (11 mmól) cikloheptént és 2,4 g (11,5 mmól) foezfor-penlakloridot, majd a keverékei -45 ’C-on további 15 percig keverjük. A keverést folytatjuk, miközben óvatosan a reakcióelegyhez adunk 10 ml vizet és még 15 percig -10 ’C-on keverjük. Ezután 30 ml toluolt adunk az elegyhez és 3 órán át -5 ’C-on keverjük, így csapadék válik ki, amit kiszűrünk, toluollal és vízzel mossuk és állandó súlyig vákuumban szárítjuk. 2,92 g 7/}-fenil-acelaniido-3-metil-3-cefóm-4-karbonsavat izolálunk. Az izolált terméket vékonyréteg-kromalográfiéval és a PMR-spektrummal azonosítjuk. A termék tisztasága a nagynyomású folyadékkromatográfia ezerinl 97 súl,v%, ami megfelel 8,52 mmól izolált anyagnak.

A kiindulási anyag tisztaságára számolva, a kitermelés 88,9%. A nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint az

-1326 egyesített szőrietek még 7,1% cél szerinti terméket tartalmaznak. A teljes konverziós hozam tehát 96%.

PMR spektrum (piridin-ds, í-értékek ppni-ben, 60 Mc, tetrametil-ezilén=TMS): 2,12 (s, 3H), 3,01, 3,32, 3,41 és 3,72 (AB-q, J = = 18 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,18 (d, J=4,5 Hz, 111), 6,19 (dd, J=4,5 Hz, J=8 Hz, IH), 7,13-7,58 (in, 5H), 10,06 (d, J=8 Hz, körülbelül IH),

10,16 (s, körülbelül IH).

ÍR spektrum (KBr pasztilla, az értékek cnr'-ben): 3270, 3060, 1760, 1700, 1665, 1626 és 1545.

2. példa

70-Fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-lfl-oxid dezoxidélása, cisz-ciklooktént alkalmazva

a) Az első kísérlet pontos utánzata az 1. példa szerinti kísérletnek, egy változtatással: all mmól cikloheptént 10 mmól (1,3 ml) cisz-ciklookténnel helyettesítjük. Az izolált termék súlya 2,98 g, ami a nagynyomású folyadék-kromalogréfia szerinti 96 süly%-os tisztasággal 89,7% izolálást kitermelést jelent. A nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint az egyesített szőrietek inég 9,4% cél szerinti terméket tartalmaznak. A kiindulási anyag 96 súly%-os tisztaságával számolva a teljes konverziós kitermelés 99,1%.

b) A kísérletet pontosan azonos módon megismételjük. Az izoláláei kitermelés 3,02 g. Tekintetbe véve a nagynyomású folyadék-kromalográfia szerinti 97,5%-os tisztaságot, a közvetlen izoláláei kitermelés 92,4%.

c) A kísérletet dupla méretben, vagyis 6,96 g szulfoxidból megismételjük, különben azonos reakciókörülményeket alkalmazva, A közvetlen izoláláei kitermelés 5,91 g vagy 91,2%, a nagynyomású folyadék-kromatográfia alapján 97,5%-os tisztaságra és a kiindulási anyag tisztaságára számolva. Az anyalúg még további 3,0% cél szerinti terméket tartalmaz, így az összes konverziós kitermelés 94,2%.

d) A c) szerinti kísérletet ismételjük meg, ugyanolyan méretben és azonos reakciókörülményeket alkalmazva, de egy változtatással: 40 ml toluol helyett most 40 ml n-hexánt adunk az elegyhez, és 3 órán ét 0 ’C-on keverjük. A csapadékot kiezürjük, n-hexánnal és vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az izolált termék súlya 6,42 g. A nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint a tisztaság 97,5%-os, ertnek alapján a közvetlen izolálási kitermelés 97,1%.

3. példa

7fi-Fenil-Bcetamido-3-acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsav- Ιβ-oxid dezoxidélása, cÍBZ-ciklooktént alkalmazva

Ezt a kísérletet körülbelül azonos méretekben végezzük mint az 1. példában, az ott leírt eljárási módot alkalmazva. A következő anyagokat használjuk: 4,06 g (a nagynyomású folyadék-kromatográfia ezerinti 86%-os tisztaságot tekintve 8,59 mmól) kiindulási szulfoxidot, 2,4 ml (18,9 mmól) trimetil-klór-szilánt, 2,4 ml (18,5 mmól) N,N-dimetil-anilint, 40 ml diklór-metánt, 1,3 ml (10 mmól) cisz-ciklooktént, 2,4 g (11,5 mmól) foszfor-pentakloridot, 10 ml vizet és 30 ml toluolt. A lényegileg száraz termék izolálási súlya 3,48 g. A nagynyomású folyadék-kromatogréfiával meghatározott tisztaság 90,5 eúly%, ami 8,07 minól 7fl-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav jelenlétére utal az izolált termékben. A tényleges izolálási kitermelés tehát 94%. Nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározva, az egyesített szűrlet még 3,9% cél szerinti vegyületet tartalmaz. A teljes konverziós kitermelés tehát 97,9%. A terméket a vékonyréteg-kromatográfia, a PMR és IR spektrumok alapján azonosítottuk.

PMR spektrum (DMSO-ds, i-értókek ppm-ben, 60 Mc, TMS): 2,04 (β, 3H), körülbelül 3,6 (4H), 4,59, 4,80, 4,95, és 5,16 (AB-q, J=13 Hz, 2H), 5,08 (d, J=4,5 Hz, IH), 5,69 (dd, J=4,5 Hz, J=8 Hz, IH), 7,27 (s, 5H), 9,04 (d, J=8 Hz, körülbelül IH).

1K spektrum (KBr pasztilla, az értékek cin'^l-ben): 3265, 3050, 1785, 1752, 1740, 1715, 1662, 1230.

4. példa

7β -Fenil-acetamido-3- (5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefóm-4-karbonsav-l/)-oxid dezoxidélása, ciez-ciklooktént alkalmazva

A nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint a kiindulási anyag 85 súly% tisztaságú. 8,00 g (14,21 mmól) szulfoxidot 80 ml diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában 4,6 ml (36,2 mmól) trimetil-klór-szilént és

4,5 ml (35,5 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint adunk, miközben az elegyel 0 ’C-on keverjük. A reakcíóelegy hőmérsékletét 20 ’C-ra emeljük és még 30 percig keverjük. A reakciókeveréket ezután -66 ’C-ra lehűtjük, és egymás után hozzáadunk 2,6 ml (20 mmól) cisz-ciklooktént és 3,9 g (18,7 mmól) foszfor-penlakloridot, majd az elegyet -45 ’C-on még 10 percig keverjük. Ezután a keverékhez 5 ml N,N-dimetil-formamidot és elővigyázatosan 20 ml vizet adunk, miközben tovább keverjük. Közben a hűtófürdót eltávolítjuk és miután a keverék elérte a -5 ’C hőmérsékletet, a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázis pH-értékét hígított ammóniaoldatlal 7-re beállítjuk és néhányszor - összesen 60 ml vízzel - extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk és az

-1428 egyesített vizes fázisokat 50 ml hideg metanollal hígítjuk. Az így készített oldatot 4 n sósav ellenőrzött adagoláséval 2 pH-értéken tartjuk, és az oldatot lassan és fokozatosan 20 ml víz és 20 ml metanol kevert elegyéhez adjuk. A reakciókeveréket egy ideig 0 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük, hideg vizzel mossuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. Nyers formában izoláljuk a 7/)-fenil-acetamido-3-(5-melil-l,3,4- tiad iozol-2-il)-tiome til-3-cef ém-4-karbonsavat. Az izolált termék tisztasága a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 87,5 eúly%. A kitermelés igy 12,48 mmól vagy 89%. Az anyalúg még 2% cél szerinti terméket tartalmaz. A teljes konverzió kitermelés tehát 91%.

PMR spektrum (dt-DMSO, í-értékek ppm-ben, 60 Mc, TMS): 2,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,35, 3,65, 3,68 és 3,98 (AB-q, J=18 Hz, 2H), 4,10, 4,30, 4,43 és 4,63 (AB-q, J=12,5 Hz, 2H), 5,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,70 (dd, J= =4,5 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 7,28 (5H), 9,14 (d, J= =8,5 Hz, körülbelül 1H).

IR spektrum (KBr pasztilla, az értékek cm-*-ben): 3280, 3035, 1777, 1720, 1661, 1535, 1500 és 1458.

5. példa

7ű-Fenil-acelamido-3-(l-metil-lH-letrazol-5-il)-liomelil-3-cefém-4-karbonsav-Ιβ-oxid dezoxidálása, cisz-ciklooktént alkalmazva

a) A kiindulási anyag átalakítását pontosan úgy végezzük, ahogyan azt a 4. példában leírtuk. 5,24 g nyers kiindulási anyagot használunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 9,99 mmól (az anyag 88,2 súly% tisztaságú), továbbá 2 ml (15,7 mmól) trimetil-klór-szilónt, 2 ml (15,4 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilinl és 40 ml diklór-melánl. Az igy kapott keveréket -60 ’C-ra lehűtjük, majd egymás után hozzáadunk

1,4 ml (10,8 mmól) cisz-ciklooktént és 2,4 g (11,5 mmól) foszfor-pentakloridot, az elegyet -50 ’C-on 15 percig keverjük és elővigyázatosan 10 ml vizet adunk hozzá. Ezután 2 ml N.N-diiiietil-forinamidot adunk a reakcióelegyhez, -10 ’C-on 15 percig keverjük, majd 30 ml toluolt adunk hozzá és -5 ’C-on 3 órán ét keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, hideg vizzel és toluollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék súlya 4,76 g. A nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint a termék 85%-a 7β-fenil-Hcelamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiomelil-3-cefém-4-karbonsBv, ami megfelel 90,8% kitermelésnek. Az anyalúg a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint még 6,3% cél szerinti vegyületet tartalmaz. A teljes konverziós kitermelés tehát 97,1%.

PMR spektrum (CDCla és dt-DMSO keverék, é-értókek ppm-ben, 300 Mc, TMS): 3,56, 3,60, 3,62 és 3,66 (AB-q, J=14 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,28, 4,32, 4,34 és 4,38 (AB-q, J = 13,5 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 5 _Hz, 111), 5,74 (dd, J=5 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 7,21-7,34 (m, 5H), 8,27 (d, J=8,5 Hz, körülbelül 1H).

ÍR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-í-ben): 3260, 1780, 1725, 1657, 1619, 1535, 1492, 1155, 1085.

b) A találmány szerinti eljárásnak egy ismert eljárással történő összehasonlítása céljából a fenti példát megismételjük, úgy, hogy a cisz-ciklooktén helyett 10,8 mmól N,N-dimetil-anilint alkalmazunk. 15 perc további keverés után közvetlenül elvégezzük a nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározást egy mintából, ami azt mutatja, hogy az előállítani kívánt vegyüiet 86,6%-os konverziós kitermeléssel képződik. Az izolálási eljárásban az elegyet -5 ’C-on 3 órán át keverve, nem képződik kristályos csapadék. Az elegyhez 10 ml vizet és 10 ml diklór-metánt adva olajoB csapadék vélik ki. A felülúszó réteget dekantáljuk, és a maradék olajat 15 ml diklór-metánnal eldörzsöljük, így szilárd anyagot kapunk. Ezt 10 ml toluollal 0 ’C-on keverjük, a csapadékot kiszűrjük, diklór-metán és toluol (1:1) keverékével mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,92 g cél szerinti vegyületet kapunk, csak 66,5 súly% tisztasággal. így az izolálási kitermelés 73,4%. Az anyalúg még 13% jó terméket tartalmaz. A konverzió kitermelése tehát körülbelül 86,5%.

6. példa terc-Butil-73-fenil-acetamido-3-melil-3-cefém-4-karboxilát-l(9-oxid dezoxidálása cisz-ciklooktént alkalmazva

4,08 g lerc-butil-7ö-fenil-acetamido-3-metil- 3-cef ém-4-kar boxilét-1 β -oxidot (a nagynyomású folyadók-kroraatográfiával meghatározott 90%-os tisztaság alapján 9,08 mmól) 80 ml diklór-metánban feloldunk, és az oldalhoz -20 ’C-on keverés közben 1,3 ml (10 mmól) cisz-ciklooktént és 2,4 g (11,5 mmól) foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét -40 ’C-ra csökkentjük és 15 percig keverjük, majd elővigyázatosan 10 ml vizel adunk az elegyhez és 0 ’C-on még 15 percig keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban körülbelül 25 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz fokozatosan petrolétert adunk, igy csapadék válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,1 g terc-butil-7/)-fenil-Bcetainido-3-metil-3-cefém-4-karboxilátot kapunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal kapott

IG

-1530

80,5%-os tisztaságot tekintve 93% kitermelésnek felel meg.

PMR spektrum (CDCb, á-értékek ppm-ben, GO Mc, TMS): 1,50 (s, 9H), 2,06 (s, 3H),

2,93, 3,23, 3,36, 3,66 (AB-q, J=18,5 Hz, 2H), 5

3,61 (s, 211), 4,90 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,75 (dd,

J=4,5 Hz és J=9 Hz, 1H), 6,85 (d, J=9 Hz, körülbelül 1H), 7,31 (β, 5H).

ÍR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-'-ben): 3260, 1780, 1725, 1657, 1619, 1535, ₁₀ 1492, 1155 és 1085.

7. példa ¹⁵

7í)-Fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-kar bonsav-loc-oxid dezoxidálása, cisz-ciklooktént alkalmazva

Az eljárás amit használunk, pontosan 20 azonos az 1. példa szerintivel. 0,245 g (maximálisan 0,70 inmól) ismeretlen minőségű fenil-acetamido-dezacetoxi-cefalosporin-loc-oxidot alkalmazunk, továbbá 0,14 ml (1,10 mmól) trinielil-klór-szÍlánl, 0,14 ml (1,10 mmól) N,N-di- 25 metil-anilint, 2,8 ml diklór-metánt, 0,103 ml (0,79 mmól) cisz-ciklooktént, 0,175 g (0,84 minői) foszfor-pentakloridot és az izolálási eljárásban 1,4 ml toluolt. A redukcióe szakaszban alkalmazott reakciókörülmények 30 mint általában, 15 perces keverést jelentenek -45 ’C-on. Szilárd alakban 0,1579 g cél szerinti fenil-acetamido-dezacetoxi-cefalosporint izolálunk. Ez a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerinti 84,0% tisztaság 35 alapján 57% közvetlen kitermelésnek felel meg. Az anyalóg nagynyomású folyadék-kromalográfiával meghatározva még körülbelül 15% azonoe anyagot tartalmaz. A minimális teljes konverziós kitermelés tehál körülbelül 40

72%.

8. példa

7β - Fenil-acelamido-3-metil- 3-cef ém-4-kurboneav-lfl-oxid dezoxidálása a Lrimelil-szililészlerán keresztül, az eljárásban különböző olefineket alkalmazva

A találmány oltalmi körébe tartozó számos olefines vegyületet alávetettünk ugyanannak a standard eljárásnak. A kísérletek eredményeit az 1. táblázat szemlélteti, amely utal egy olyan kísérletre is (utolsó sor), amelyben a klórt felvevő másodlagos vegyszert nem alkalmazunk és két olyan kísérletre, amelyekben a már ismert másodlagos vegyszereket, az l-morfolin-4-il-ciklohexént és Ν,Ν-dimetil-anilint alkalmazzuk.

Az eljárást az 1. példában leírtak szerint végezzük. A felhasznált anyagok menynyiségei, illetve térfogatai a következők:

6,96 g (ténylegesen 19,38 mmól) 7/)-fenil-acetaraido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-lö-oxid, amely a nagynyomású folyadék-kroinatográfia szerint 97% tisztaságú, ml diklör-metan,

4,6 ml (36,2 mmól) trimetil-klór-szilán,

4,6 ml (35,5 mmól) N,N-dimetil-anilin, mmól olefines vegyület vagy egy ismert szer,

4,8 g (23 mmól) foszfor-pentaklorid.

A reakcióelegyhez az utókezelés alatt ml vizet és 40 ml toluolt adunk.

Ha másképpen nem jelezzük, valamennyi szóban forgó dezoxidálást -45 ’C-on 15 perc reakcióidővel végezzük. A nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével az összes kitermelési százalékot korrigáljuk a tényleges 78-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav tartalomra.

I. táblázat

7j6-Fenil-acetaraido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-l0-oxid dezoxidálása trimetil-szililészterén keresztül, foszfor-pentakloriddal diklór-metánban, egy olefines vegyület jelenlétében (15 perc, -45 ’C)

Kísér- let	Olefines vegyület	Kiter- melés (g)	Tiszta- ság (%)	Izolálási kitermelés <%)	Anyalúg- ban (%)	ÖBezes konverzió (%)
1.	1-hexén	4.00	96.5	60.0	3.0	63.0
2.	transz-2-hexén	5.71	98.5	87.3	2.9	90.2
3.	kereskedelmi 2-hexén (a)	5.63	96.5	84.3	3.8	88.1
4.	1-oktén	3.89	89.5	52.7	9.4	62.1
5.	LranBz-2-oktén	5.79	99.0	89.0	2.5	91.5
6.	2-metil-l-penlén	5.44	95.5	80.7	7.0	87.7
7.	2,3-dimetil-2-butén	5.88	97.5	88.9	4.2	93.1
8.	ciklopentén	5.84	97.0	87.8	3.1	90.9
9.	ciklohexán	4.94	94.5	72.5	5.0	77.5
10.	1-nietil-ciklohexén	5.50	98.5	84.1	1.6	85.6
11.	1-metil-ciklooklén	6.11	92.5	87.7	8.5	96.2
12.	ciklododecén	4.84	97.8	73.5	16.0	89.5

-1632 (15 perc, -45 ’C)

Kísér- let	Olefines vegyülel	Kiter- melés (g)	Tiszta- ság (%)	Izolálási kitermelés (%)	Anyalúg- ban (%)	Összes konverzió (%)
13.	2-ciano-but-2-én	3.40	93.5	49.3	9.2	58.5
14.	l-morfolin-4-il-ciklohexén (b)	5.19	85.5	68.9	10.4	79.3
15.	N ,N-d iroetil-anilin	5.59	99.0	85.8	7.0	92.8
16.	—	4.42	80.0	54.8	3.2	58.0

(a) A kereskedelmi 2-hexén a transz-2-hexén mellett még jelentős mennyiségű cisz-2-hexént is tartalmaz (b) -45 ’C-on 75 perc után az eredmények sorban a kővetkezők: 5.74 g, 99,5%, 88,7%, 3,2% és 91,9%.

9. példa terc-Bulil-7ű-fenil-acetamido-3-bróm-me- 20 til-3-cefém-4-karboxilát-lj&-oxid dezoxidálása, ciez-ciklooktént alkalmazva

1,21 g terc-butil-7ű-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3-cefóm-4-karboxilát-lű-oxidot 25 (2,33 mmól a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerinti 93%-os tisztaságot tekintve) ml diklór-metánban feloldunk, ée az oldathoz -20 ’C-on keverés közben 0,325 ml (2,5 mmól) ciez-ciklooktént, majd 0,6 g 30 (2,9 mmól) foszfor-pentakloridol adunk. A reakcióelegyet -40 ’C-ra lehűtve még 15 percig keverjük, elővigyázatosan 3 ml vizet adunk hozzá és 0 ’C-on 15 percig keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 2x3 ml 35 jeges vízzel mossuk, vízmentes magnézium-ezulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban körülbelül 5 ml térfogatra bepároljuk. Petrolótert (40-60) adva a maradékhoz csapadék válik ki. A ezilárd anyagot kiszűrjük, n-he- ⁴⁰ xánnal moesuk és vákuumban szárítjuk. 1,0 g terc-butil-7ű-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3-cefém-4-karboxilátot kapunk, amely tekintve a nagynyomású folyadék-kromatográfiával megállapított 92,5%-os tisztaságot, 85% kitérinelésnek felel meg.

PMR spektrum (CDCb, é-értókek ppm-ben, 60 Mc, TMS): 1,52 (s, 9H), 3,15, 3,45,

3,53 és 3,83 (AB-q, 2H, J=18 Hz, 2H), 3,60 (b,

2H), 4,33 (β, 2H), 4,89 (d, J=4,5 Hz, IH), 5,76 ⁵⁰ (dd, J=4,5 Hz és J=9 Hz), 6,46 (d, J=9 Hz, körülbelül IH), 7,27 (s, 5H).

IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cnr'-ben): 3345, 1765, 1705, 1655, 1610, 1500,

1360, 1300, 1260, 1200, 1140, 1080, 1000, 835, ⁵⁵

710, 690 és 600.

10. példa

7ű-Fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-ljj-oxid dezoxidáláea, cisz-ciklooklént alkalmazva

7,29 g 7ö-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-lű-oxidot ( a nagynyomású folyadék-kroraatogréfia szerinti 98,6%-os tisztaságot tekintve 19,7 mmól) 80 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz nitrögénatmoszférában 4,6 ml (36 mmól) trimetil-klör-szilánt és 4,6 ml (35,5 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint adunk, miközben az elegyet 0 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd -50 ’C-ra lehűtjük és 2,86 ml (22 mmól) cisz-ciklooktánl, majd 4,8 g (23 mmól) foszfor-pentakloridol adunk hozzá. Az elegyel -45 ’C-on 15 percig keverjük, majd elővigyázatosan 20 ml vizel adunk hozzá és -15 ’C-on 15 percig keverjük. Ezután 80 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez és 0 ’C-on inég 3,5 órán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel és toluollal mossuk ée vákuumban szárítjuk. Az izolált termék 6,37 g 73-fenoxi-acelamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav (a nagynyomású folyadék-kromatogréfia szerinti 98,8%-os tisztaságot tekintve a kitermelés 91,7%).

PMR spektrum (piridin-d», é-érlékek ppm-ben, 60 Mc, TMS): 2,14 (s, 3H), 3,02, 3,32, 3,39, 3,69 (AB-q, J=18 Hz, 2H), 5,23 (d, J=4,5 Hz, IH), 6,19 (dd, J=4,5 Hz, J=8,5 Hz, IH), 4,81 (s, 2H), 6,78-7,50 (m, 5H), körülbelül 9,1 (széles, körülbelül IH), 9,82 (d, J=8,5 Hz, körülbelül IH).

ÍR spektrum (KBr paBztilla, értékek cm-'-ben): 3400, 1755, 1730, 1670, 1592, 1585, 1520, 1492, 1225, 754 és 683.

11. példa

73-Fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-1β-oxid dezoxidálása, diéneket alkalmazva

Az alábbi kísérleteket pontosan az 1. példában leírt reakciókörülmények között végezzük. Valamennyi kísérletben a következő anyagokat használjuk:

6,93 g cim szerinti vegyület (19,40 mmól, a nagynyomású folyadék-kromalográfin szerinti 97,5%-os tisztaságot te18

-1734 kintve).

80	ml	diklór-metán.
4,6	ml	(36,2 mmól) triinetil-klór-ezilán,
4,6	ml	(35,5 mmól) N,N-dimetil-anilin,
4,8	g	(23 mmól) foszfor-pentaklorid,
20	ml	viz, és
40	ml	toluol.
	Csupán a dián és ennek mennyisége

változik. Valamennyi kitermelést a cél szerinti termék nagynyomású folyadók-kromatográfiával meghatározott tartalma alapján számítjuk ki.

a) A reakciót foszfor-pentakloriddal 1,36 ml (11 mmól) 1,3-ciklooktadién jelenlétében végezzük. Az izolálási súly 4,27 g 7fl-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-kar bonsav, aini a nagynyomású folyadók-kromatográfiával meghatározott 93,5%-os tisztaságot tekintve, 61,9% izolálási kitermelésnek felel meg. Az anyalúg 8,6% fenti vegyületet tartalmaz, Így a teljes konverziós kitermelés 70,5%.

b) A dezoxidálást 2,72 ml (22 mmól) 1,3-ciklooktadién jelenlétében végezzük. Az izolálási eúly 4,80 g. A 96 súly%-os tisztaságot tekintve az izolálási kitermelés 71,5%. Az anyalúg még 5,6% cél szerinti terméket tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 77,1%.

c) A reakciót a foszfor-pentakloriddal

1,26 ml (11 mmól) transz-2-transz-4-hexadién jelenlétében végezzük. Az izolálási súly 5,86 g. A 95,5 súly%-os tisztaságot tekintve az izolálási kitermelés 86,8%. Az anyalúg még 6,7% cél szerinti vegyületet tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 93,5%.

d) A dezoxidálást 2,51 ml (22 mmól) transz-2-transz-4-hexadien jelenlétében végezzük. Az izolálási súly 5,75 g. A nagynyomású folyadék-kromatográfiával meghatározott 98 súly%-os tisztaságot tekintve, az izolálási kitermelés 87,4%. Az anyalúg még 4,1% cél szerinti terméket tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 91,5%.

e) A dezoxidélaBl 1,24 ml (10 mmól) 1,5-ciklooktadién jelenlétében végezzük. Az izolálási súly 4,92 g. A nagynyomású folyadék-kromatogréfiéval meghatározott 95,5 súly%-os tisztaságot tekintve, az izolálási kitermelés 74%. Az anyalúg még 4,7% cél szerinti vegyületet tartalmaz, így a teljes konverziós kitermelés 78,7%.

12. példa

7/j - Fenil-acetamido-3-me til-3-cef óm-4 -karbonsav-l/j-oxid dezoxidálása acetonitrilben, cisz-ciklooktént alkalmazva

6,93 g (19,4 mmól) 97,5%-os tisztaságú lfl-oxidot 160 ml acetonitrilben Bzuszpendálunk. A szuszpenzióhoz nitrogánatmoszférában körülbelül 0 °C-on keverés közben

4,6 ml (36,2 mmól) trimelil-klór-szilánt és 2,3 ml (35,5 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül °C-ra emeljük és 30 percig keverjük. A keveréket -40 ’C aló hűtjük és egymás után hozzáadunk 2,86 ml (22 mmól) cisz-ciklooktént ós 4,8 g (23 mmól) foszfor-pentakloridot, j- és az elegyet -45 ’C-on még 15 percig keverjük. A keverést folytatva elövigyázattal ml hideg vizet adunk a reakcióelegyhez és -10 ’C-on 15 percig keverjük. Az acelonitrilt vákuumban körülbelül 0 ’C-on azeot10 rop koncentrálással eltávolítjuk. A maradékhoz 40 ml toluolt és 10 ml hideg vizet adunk, így kristályos csapadekot kapunk. 1 óra keverés után 0 ’C-on a terméket kiszűrjük, hideg vízzel és toluollal mossuk és vákuumig bán állandó eúlyig szárítjuk. Az izolálás) súly 5,45 g 70-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav. Mivel a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint az izolált termék tisztasága 97 súly%, az izolálási kiterme2q lés 82%. Az anyalúgban lévő még 2,7% cél szerinti terméket tekintetbe véve, a teljes konverziós kitermelés 84,7%.

13. példa β -Amino-3- (5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-kar bonsav előállítása 7jj-fenil-acetamido-3-(5-melil-1,3,430 -tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbon sav- Ιβ -oxid bői

a) 8,0 g (tisztaság 84 súly%, 14,04 mmól) 70-fenil-acetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-235 -il-liometil)-3-cefóm-4-karbonsav-l/) -oxidot ml diklór-metánban ezuszpendálunk, és ehhez a Bzuezpenzióhoz nitrogénatmoezféróban 0-5 ’C-on keverés közben 3,6 ml (28,3 mmól) trimetil-klőr-szilánt ée 3,55 ml (28,0 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20 ’C-on 30 percig keverjük, majd a hőmérsékletét -60 ’C-ra csökkentjük és egymás után hozzáadunk 2,25 ml (17,3 mmól) cisz-ciklooktént és 3,9 g (18,7 mmól) foszfor-pentakloridot. Az így kapott elegyel -45 ’C-on 10 percig keverjük, a hőmérsékletét -55 ’C-ra csökkentjük és

5,5 g (26,4 mmól) foszfor-pentakloridot, majd

3,7 ml (29,2 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint adunk hozzá. A reakcióelegyet -45 ’C-on 3 őrén át keverjük, ezután a hőmérsékletét -60 ’C-ra beállítjuk, 25 ml hideg izobutanoll adunk hozzá és -45 ’C-on még 1 órán át keverjük. Ezután 25 ml 4 n kénsavat adunk az elegy55 hez és -10 ’C-on 10 percig keverjük, a képződött kétfázisú rendszeri szétválasztjuk és a szerves fázist 20 ml 2 n kénsavval extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk, ée az egyesített vizes fázisokat 2 g aktív szénnel kezeljük. Az aktív Bzenet kiszűrjük és a pH-értóket 25%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával 1,0-re növeljük. Az oldatot 1 órán ót jégben hütve csapadék vélik ki, ezt kiszűrjük, vizzel és acetonnal mossuk és állandó súlyig szárítjuk. 4,47 g 7^-amino-3-(5-metil19

-1836

-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsaval izolálunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint

92,5 súly% tisztaságú. A teljes kitermelés lehat 86%.

b) Nagyszámú kísérletet végeztünk egyidejűleg, abból a célból, hogy elérjük az iemerl fo8zfor-triklorid/N,N-dimetil-formamid dezoxidálási eljárásnak viszonylag legcélszerűbb alkalmazását az azonos végterméknek kétműveletes szintézisében, de jelentősen tisztább gyártású 70-feni]-acetamido-3-(5-metil-l,3,4-liadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-lí-oxidból kiindulva.

Pontosan a fent leírt eljárás szerint

19,8 mmól kiindulási anyagot (ami 10 g anyagban van a nagynyomású folyadék-kromatográfia ezerint 95 súly%-os tisztaságban) 70 ml diklór-metánban, 39,9 mmól trimelil-klór-szilánt éa 39,5 mmól N,N-dimetil-anilint alkalmazva szililezűnk. Szükség szerint folyamatosan -75 - -70 °C hőmérsékletű erős hűtést használva, a dezoxidálást 13 mmól Ν,Ν-dimetil-formamiddal ée 31,4 mmól foszfor-trikloriddal - amit 5 perc alatt beceepegtetünk - 20 percig végezzük. 55,1 mmól N,N-dimetil-anílint és 48 mmól foszfor-pentakloridot használva, az ezt kővető imid-klorid képződée 2,5 óra alatt ment végbe, -70 °C-on indulva ée -45 °C-on befejezve. Az ezt követő kezelés izobutanollal és vizzel a szokásos módon végezve 5,82 g izolált terméket eredményezett, amelynek tisztasága a nagynyomású folyadék-kromatográfiás meghatározás Bzerint 94,0 súly%. A teljes kitermelés 80,3%.

Összehasonlítás céljából mindkét eljárás legfontosabb adatait a 14. példához ceatolt II. táblázatba gyűjtöttük össze, emellett az a) példában alkalmazott különböző vegyszerek mennyiségeit arányosan növeltük, addig a szintig, amelynél 19,8 mmól kiindulási anyagot használunk a jelzett mennyiség helyett.

c) Az a) ezerinti eljárást ismételjük meg pontosan azonos módon, de egy változtatással: a cisz-ciklooktént elhagyjuk, b így a dezoxidálási művelet nem foglalja magába a másodlagos redukálóezer használatát. A hidrolizált reakciókeverék a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 32% konverziós kitermelésnek megfelelő 7/>-amino-ezármazékot tartalmaz. A végső izolált anyag 1,0 g, gyenge minőségű cél szerinti termék.

d) Az a) szerinti kísérletet pontosan azonos módon megismételjük, egy változtatással: a 17,3 mmól cisz-ciklooktént 17,3 mmól N,N-dimetil-anilinnal helyettesítjük. Így 4,05 g végterméket izolálunk, amely a nagynyomású folyadék-kromatográfia ezerint 89,0 súly% tisztaságú. A teljes kitermelés 75%.

Az a) szerinti kísérletre vonatkoztatva 11%-kal alacsonyabb izolálási kitermelést nem a viszonylag kevésbe hatásoe izolálás okozza, mivel az egyesített anyalúgok normál menynyiségű, vagyis 2,5% maradók termékei tartalmaznak.

14. példa

7fl-Amino-3-í l-metiI-(lH)-lelrazol-5-il-tiometilJ-3-cefém-4-karbonsav előállítása 70-fenil-acetamido-3-f 1 -metil-(1H) —

-letrazol-5-il-tiometil]-3-ceféni-4-karbonBav-lfl-oxidból

a) 7,8 g (83 súly% tisztaságú, 14,0 mmól, 70-fenil-acetamido-3-f l-metil-(lH)-tetrazol-510 -il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-lö-oxidot ml diklór-metánban szuszpendálunk, és ehhez a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában 0 ’C-on keverés közben 3 inl (23,5 mmól) trimetil-klór-szilánt és 2,95 ml (23,1 mmól)

Ν,Ν-dinietil-anilinl adunk. Az elegyet körülbelül 20 °C-on 30 percig keverjük, majd -60 ’C-ra lehűtjük, hozzáadunk 2,05 ml (15,7 mmól) cisz-ciklooktént, majd 3,6 g (17,3 mmól) foszfor-pentakloridot, -45 ’C-on

10 percig keverjük és -60 ’C-ra lehűtjük.

Ezután még 4,0 g (19,2 mmól) foszfor-pentakloridol éa 3,45 ml (27,2 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint adunk a reakcióelegyhez, és 3 órán at -45 ’C-on keverjük. Ezután az elegy hő25 mérsékletét -60 ’C-ra csökkentjük, 25 ml előre lehűtött izobutanolt adunk hozzá és még 1 órán át -45 ’C-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután 25 ml 4 n kénsavai adunk, -15 ’C-on 10 percig keverjük, az igy kapott kétfázisú rendszert szétválasztjuk és a szerves fázist 30 ml 6 n kénsavval exlraháljuk. Az extrakció alatt összesen 70 ml vizet adunk az extrahált fázishoz, hogy a kicsapódott terméket feloldjuk. A szerves fá35 ziet ezután eldobjuk. A vizes fázist 2 g aktív szénnel keverjük, szűrjük a tiszta egyesített savas vizes oldatot 25%-os vizes ammóniaoldattal kezeljük, így körülbelül 0 ’C-on

1,5 pH-értékre beállítjuk. Rövid idő múlva a kivált termeket kiszűrjük, hideg vízzel és acetonnal mossuk és állandó súlyig szárítjuk. 4,46 g 7j9-amino-fl-metil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsavat izolálunk a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizs45 gálát szerint 93,0 eúly%-oe tisztasággal. Az összes kitermelés tehát 90,2%.

b) Azonoe módon, ahogyan azt a 13. b) példában leírtuk, optimalizáljuk a foszfor-triklorid/N,N-dimetil-formamidos dezoxidálási el50 járást, hogy a cím szerinti vegyület szintézisére a viszonylag legmegfelelőbb módszert kapjuk, jelentékenyen tisztább 7p-fenil-acetamido-3-[ l-metil-( IH,-télre zol-5-il-tiometil 1-3-cefém-4-karbonsav-l3-oxidból kiindulva.

A kísérletet 7,33 mmól kiindulási anyagból (3,83 g, 88,5 eúly% tisztaságú) végezzük. A további felhasznált anyagok:

ml diklór-metán, 12,3 mmól trimetíl-klór-szilán, 14,6 mmól Ν,Ν-dimetil-anilin, 5,8 nnnól θθ Ν,Ν-dimetil-formamid, 12,6 mmól foszfor-triklorid, 19,2 mmól foszfor-penlaklorid és

25,8 mmól Ν,Ν-dimetil-anilin. Így kapjuk az imid-kloridot, amelynek oldatát az a) ezerint leírt módon izobutanollal kezeljük. A dezoxi65

-1938 dálá6i műveletet erős hűtést alkalmazva őszszesen 20 perc alatt -75 - -70 °C hőmérsékleten végezzük. 2,15 g, 86,0 súly% tisztaságú végterméket izolálunk. Az összes kitermelés tehát 76,4*.

ÖeszehaBonlítás céljából b két eljárás legfonloeabb adatait a 13. példa adataival együtt a II. táblázatban gyűjtöttük össze, emellett a 14. a) és b) példákban használt különféle vegyszerek mennyiségeit arányosan növeltük a 19,8 mmól kiindulási anyag alkal6 mázasának szintjéig.

II. táblázat

A 13. és 14. példa ezerinti 73-amino-3-szubBZtituált-metil-3-cefém-4-karbonsavak kélmüveletee egyreaktoros előállításának adatai, dezoxidálási módszerként a) az új PCls/olefin eljárást vagy b) az ismert PClj/DMF eljárást alkalmazva, 19,8 mmól megfelelő 7_Ja-fenil-acetamido-l0-oxid-származékokból kiindulva (valamennyi mennyiség mmól-ban)

Kísér- A ki-	Szililezés	Hő-	1. Dezoxidáláe	2. Imid-	A vegy- A tér	Ösz-
let dulá-		mér	cik-	klorid	szerek mék-	szes
lási		sék	lo- PCls DMF PClj	képzés	összes lisz-	kitér
anyag	TMCS DMA	let	ok-	PCls	DMA mennyisé- ta-	me-
tiszta-		(A)	ién		gé az 1. eága	lés
sága					éa 2. mű-

veletben

13. a)	84%	39.9	39.9	-45 (-60)	24.4	26.4			37.2	41.2	129.2	92.5%	86.0%
13. a)	84%	39.9	39.5	-45 (-75)	—	—	13.0	31.4	48.0	55.1	147.5	94.0%	80.3%
14. a)	83%	33.3	32.7	-45 (-60)	22.2	24.5	-	—	26.9	38.5	112.1	93.0%	90.2%
14. b)	88.5%	33.3	32.7	-70	-	-	14.8	34.0	51.9	69.7	170.4	86.0%	76.4%

bisi (A) A hőmérsékletet, amelyen a dezoxidálási kezdjük, zárójelben adjuk meg.

15. példa β -Amino-3- (5-metil- l,3,4-tiadiazol-2-il-tiomelil)-3-ceféin-4-karbonsav egyreaktoros szintézise, 70-fenil-acelamido-3- 40 -metil-3-cefém-4-karboneav-l/>-oxidból kiindulva

102,6 g (a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 97,5 súly% tisz- 45 taságú) 7fi-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-l/)-oxidot állandó nitrogén atmoszférában átalakítunk a megfelelő trimetil-szilílészterré, a 0 043 630 számú európai szabadalmi leírásban ismerteteti módon, 2 li- 50 tér diklór-metánt, 35,5 ml hexametil-diszilazánt, 10 g Bzukcinimidet és 0,075 g szacharint alkalmazva. Az így kapott reakciókeveréket a 0 034 394 éa 0 015 629 ezámú euró- pai szabadalmi leírásban ismertetett eljárások 55 szerint besugárzással brómozzuk, 74 g N-bróm-szukcinimidet és 2,64 g Bzulfaminsavat használva. A reakciókeveréket ezután a 0 001 149 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással szelektíven brómmente- 60 sítjük, 20 ml tributil-foszfitet használva.

Köztien 40 g 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiolt a 0 043 630 számú európai szabadalmi leírás szerint átalakítunk a megfelelő trimetil-szilíl-tioéterré, 200 ml diklór-metánt, 65 ml hexametil-diszilazánt és 0,1 g szacharint alkalmazva.

A 0 047 560 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon a szililezelt Liolt tartalmazó fenti oldatot 5 ’C-on az előbbi oldathoz adjuk, és az elegyet 5 ’C-on 5,5 órán ét keverjük.

Az így kapott reakciókeveréket -52 ’C-ra lehűtjük, majd egymás után hozzáadunk 6 ml N,N-dÍmetil-formamidot, 42 ml cisz-ciklooklént és 68 g foszfor-pentakloridot. Az elegyet -(48-52) ’C-on 15 percig keverjük, majd -50 ’C-on 64 ml Ν,Ν-dimetil-anilint és 60 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá és 2 órán át -50 ’C-on keverjük. Ezután az elegyhez maximálisan -45 ’C-on lassan 200 ml előre lehűtött izobutanoll adunk és 1 órán át -45 ’C-on keverjük.

A fenti reakciókeveréket 400 ml vízzel kezeljük és 15 percig -5 ’C-on keverjük, Λ vizee fáziet a szerves fázistól elválasztjuk és az utóbbit 100 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 400 ml acetonnal hígítjuk, majd az oldathoz 10 ’C-on lasean, 30 perc alatt 25%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolva a pH-értékét 3-ra beállítjuk. Az elegyet 1 órán át 0-5 ’C hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, egymás után 100 ml jeges vízzel, 100 ml acelon-víz (1:1) keverékkel és 200 ml acetonnal moseuk

-2040 ób vákuumban szárítjuk. 55,5 g terméket kapunk. A nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint az izolált termék 85,5 súly% 70-amino-3-(5-metil-l,2,4-tiadiazol-2-il-tionietil)-3-cefém-4-karbonsaval tartalmaz. A szennyezések közölt van 0,5 sűly% 70-amino-3-metil-3-ceféin-4-karbonsav. A tartalmat tekintetbe véve, a teljee kitermelés körülbelül 48%.

16. példa

70-Amino-3-[l-nielil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil J-3-cefém-4-karbonsav egyreak toros szintézise, 70-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karboneav-l0-oxidból kiindulva

3,078 kg (97,5 súlyX tisztaságú) szulfoxidot, 0,3 kg szukcinimidet, 2,3 g szacharint és 612 liter diklór-metánt tartalmazó keverékből száraz atmoszférában kiforralunk 5 liter diklór-metánt. A keverékhez 1065 ml hexametil-diszilazént adunk ée visBzafolyatésBal forraljuk, amig tiszta oldatot kapunk.

Az oldathoz 80 g Bzulfaminsaval és 2,225 kg N-bróm-szukcinimidet adunk, és a reakciókeveréket a 0 034 394 számú európai szabadalmi leírás eljárása szerint 0 °C és -5 °C között 2 órán át besugározzuk. A keverést visszacirkuláltatással biztosítjuk. Ezután 0,6 liter tributil-foszfitet adunk -10 °C-on a reakciókeverékhez és -5 °C-on 15 percig keverjük. A keverékhez ezután 1,29 kg vízmentes nátrium- 1-metil- (5H )-tetrazol-5-il-tiolátot adunk, és 1 órán át 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten keverjük.

A reakciókeveréket -53 ’C-ra lehűtjük, 180 ml Ν,Ν-dimetil-formamidol és 1,26 liter cisz-ciklooktént adunk hozzá, majd körülbelül 15 perc alatt, keverés közben fokozatosan

1,8 kg foszfor-pentakloridot beadagolunk, miközben a belső hőmérsékletet közel -53 ’C-on tartjuk. Az Így kapott keveréket 30 percig -(48-52) °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 1,92 liter Ν,Ν-dimetil-anilint és 1,8 kg foszfor-pentakloridot adunk az elegyhez körülbelül 15 perc alatt, és 2 órán ót -47 ’C és -45 °C közötti hőmérsékleten keverjük.

A reakcióhőméreékletet -42 ’C és -40 ’C közölt tartva, körülbelül 10 perc alatt 6 liter előre lehűtött izobutanolt adunk a reakcióelegyhez ée 1 órán ót keverjük. A reakciókeveréket ezután ótvisezűk egy másik edénybe és ebben 10 perc alatt, -5 ’C végső hőmérsékleten összesen 12 liter vízzel kezeljük. A vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk ée az utóbbit összesen körülbelül 3 liter hideg vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 6 liter acetonnal higitjuk. Az igy kapott oldatot körülbelül 25 ’C-on keverés közben fokozatosan 6 liter viz és 6 liter acélon keverékébe öntjük, miközben az elegyhez folyamatoean 25%-oe vizes nátrium-hidroxidot adagolva 3 pH-értéket tartunk. A reakcióelegyet 10 ’C-on még 1 órán át ke22 verjük, majd körülbelül 10 ’C-on 1,5 órán át állni hagyjuk. A kristályos termékei kiszűrjük, egymás után 6 liter jeges vízzel, 3 liter aceton-viz (1:1) keverékével ée 6 liter acetonnal mossuk. A terméket szellőztetett szárítószekrényben Bzáritva 1,704 kg anyagot kapunk. A nagynyomású folyadék-kromatogrófia szerint az izolált termék 89,2 eúly% 70-amino-3-[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsaval tartalmaz. A kiindulási szulfoxid ée a végtermék tényleges tartalmait tekintetbe véve, a teljes kitermelés 53,7%. A szennyezések között van körülbelül

1,5 eúly% 70-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav ós ugyanennyi 70-amino-3-(l-metil-(lH)-Letrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonBav-10-oxid.

17, példa

3 -Amino-3- {pirid inium-1 -il- me til)-3-cefém-4-karboxilót-dihidroklorid előállítása 7 0 -fenil-acetamido-3- (piridinium-l-il-metil)-3~cefém-4-karboxilót-l0-oxidból

A nyers kiindulási anyagot úgy kaptuk, hogy megszakítottunk egy, a 15. példában leírthoz hasonló eljárást, az olt alkalmazott szililezett tiol helyett megfelelő feleslegben piridint használva.

Ennek a kiindulási anyagnak 17,0 g mennyiségét (33 mmól a 82,5%-os tisztaságot tekintve) 200 ml diklór-metánban Bzuszpendáljuk. A jelentős mennyiségű viz ób más hidroxivegyület szennyezések jelenlétére való tekintettel 16,9 ml (132 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint és 17,0 ml (133 mmól) trimetil-klór-szilánt kell bevezetni, hogy a vegyületet 90 perc alatt feloldjuk, miközben az elegyel 30-32 ’C-on nitrogénalmoszférában keverjük.

Az így kapott oldatot -40 ’C-ra lehűljük és egymás után hozzáadunk 4,7 ml (36,3 mmól) cisz-ciklooktént, 0,6 ml N,N-dimetil-formamidot ós 8,61 g (41,3 mmól) foszfor-pentakloridot. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 4 ml (31,5 mmól) Ν,Ν-dimetil-anilint és 12,9 g (62 mmól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá és 70 percig -35 ’C-on keverjük. Ezután a keverék hőmérsékletét -55 ’C-ra csökkentjük, majd 50 ml 1,3-dihidroxi-propánt adunk hozzá és még 60 percig keverjük -10 ’C-on. Az így kapott reakciókeveréket 50 ml toluollal hígítjuk ób vákuumban - a végén 1 mmHg nyomáson - bepároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk és az oldathoz fokozatosan 500 ml etil-acetstot adunk, miközben erélyesen keverjük. A reakcióelegyet jégfűrdőben lehűtjük, 1 óra múlva csapadék válik ki, amit kiszűrünk és 100 ml etil-acetátban kezelünk. A terméket kiszűrjük és metanolban feloldjuk. Az oldathoz 200 ml izopropanolt adunk, majd vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra bepóroljuk. Az így kapott szuezpenziól kicentrifugáljuk. A maradék szilárd anyagot 2x50 ml

-2142 izopropanollal centrifugálva mossuk. A végterméket vákuumban szárítjuk, (gy 12,5 g 7 0 -amino-3- (piridinium- l-il-metil)-3-cefém-4-karboxilát-dihidrokloridot kapunk, ami a nagynyomású folyadék-kroraatogrófia szerinti 78 sóly%-os tisztaságot tekintve 81% kitermelésnek felel meg. A végtermék szennyezését jelentős mértékben az izopropanol és az 1,3-dihidro-propán jelenléte okozza, amint az a PMR spektrumból kitűnik.

PMR spektrum (DzO, 5-értékek ppm-ben, 60 Mc, 2,2-dimelil-ezÍlapentán-5-szulfonót): 3,21, 3,52, 3,66 és 3,96 (AB-q, J=18,5 Hz, 2H), 5,20 és 5,29 (d, J=5,2 Hz, IH), 5,34 és 5,42 (d, J=5,2 Hz, IH), 5,29, 5,54, 5,75 és 5,99 (AB-q, J=14,7 Hz, 2H), 7,97-9,14 (m, 5H).

IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-‘-ben): 3400, 1785, 1715, 1630, 1485, 1400, 1210.

18. példa

70-Amino-3-{l-[2-dimetil-aminol-etil- (1H )-te trazol-5-il-tiometil)-3-cef ém-4-karbonsav-hidroklorid előállítása nyere-trimetil-szilil-73-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3-cefóm-4-karboxilát-l3-oxid oldatából

A 15. példában leirt eljárást végezzük, az oldat a brómmentesítési reakció után 5,59 mmól trimetil-ezilil-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3-cefém-7 β -4-karboxilá t-lfl -oxidot tartalmaz 65 ml diklór-metánban.

Az oldathoz -10 ’C-on nitrogénatmoszfórában 0,12 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 1,88 g (9,9 mmól) ammónium-l-(2-dimetil-amino)-etil-(lH)-tetrazol-5-il-tiolátot adunk és 45 percig keverjük, miközben az elegy hőmérsékletét körülbelül 10 ’C-ra hagyjuk emelkedni. Az igy kapott reakciókeveréket -55 ’C-ra lehűtjük, majd Borjában hozzáadunk 0,94 ml (7,26 mmól) cisz-ciklooktént, 0,14 ml (1,1 mmól) Ν,Ν-diraetil-anilint és 2,0 g (9,5 mmól) foszfor-pentakloridot. A reakcióelegyet -48 ’C-on 30 percig keverjük, majd még hozzáadunk 2,0 ml (15,8 mmól) N,N-dimetil-anilint és 2,0 g (9,5 mmól) foszfor-pentakloridot.

A reakcióelegyet -45 ’C-on 135 percig keverjük, hozzácsepegtetünk 6,7 ml izobutanolt és 90 percig -40 ’C-on keverjük, ezután hozzáadunk 25 ml vizet, 10 percig -5 ’C-on keverjük, a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 15 ml vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 15 ml diklór-metánnal mossuk, a szerves fázisokat eldobjuk ée a vizes oldatot 25 ml-es etil-acetát réteg alatt trielil-aminnal kezeljük, amíg a pH-érték 6,0 lesz. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget eldobjuk, a vizes réteget

3,2 pH-érték eléréséig 6 n sósavval kezeljük, aktívszenet adunk hozzá, 0-5 ’C-on keverjük és szűrjük. A szűrletet csapadék megjelenéséig vákuumban koncentráljuk, ekkor 100 ml etanolt adunk fokozatosan hozzá, így lényegileg tökéletes kicsapódást érünk el, majd az elegyet 30 percig 3 ’C-on keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal, illetve acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,70 g 70-araino-3-[l-(2-dimetil-amino)-etil-(lH)-tetrazol-5-il-tioraetil-3-cefém-4-karbonsav-hid rokloridot izolálunk, ami a nagynyomású folyadók-kromatográfia szerint

87,3 súly% tisztaságú. A teljes kitermelés tehát három műveleten keresztül körülbelül 63%, míg a 73-fenil-acetamido-3-metil-3-cefóm-4-karbonsav-l0-oxidból kiinduló teljes eljáráe kitermelése közel 40%.

PMR spektrum (DiO, 5-értékek ppm-ben, 60 Mc, 2,2-dimetil-ezilapentán-5-szulfonát): 3,07 (s, 6H), 3,86 (t, J=6 Hz 2H), 3,83 (s, 2H), 4,32 (a, 2H), 5,02 (t, J=6 Hz, 2H), 5,17 (d, J= =5,2 Hz), 5,31 (d, J=5,2 Hz, IH).

IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-»-ben): 3360, 1802, 1618, 1530, 1410, 1345, 1285.

19. példa

70-Amino-3-[l-szulfometil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-mononátriumsó előállítása nyers-trimetil-szilil-70-fenil-acetamido-3-bróm-metil-3-cefém-4-karboxilát-l0-oxid oldatából

A L5. példában leírt eljárást végezzük. A szililezés, brómozás és brómmentesités után 323 g keveréket kapunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 20,24 mmól trimetil-szilil-70-fenil-acetamido-3-bróm-etil-3-cefém-4-karboxilát-lfl-oxidot tartalmaz.

A keverékhez -5 ’C-on nitrogénalmoszférában keverés közben 2 perc alatt 7,8 g (31,85 mmól) száraz l-szulfometil-(lH)-tetrazol-5-il-tiol-dinátriumsót adunk, majd 10-0 ’C-on még 60 percig keverjük. Az így kapott keveréket -60 ’C-ra lehűtjük és közben 0,3 ml (2,3 mmól) N,N-dimetil-anilint, 0,3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 3,4 ml (26,1 mmól) cisz-ciklooktént adunk hozzá. Ezután 7,2 g (34,6 mmól) foszfor-pentakloridot adunk a reakcióelegyhez, 40 percig -60 ’C-on keverjük, majd egymás után 7,2 ml (56,8 mmól) Ν,Ν-dímetil-anilint ée 7,2 g (34,6 mmól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá.

Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át -(40-50) ’C-on keverjük, majd fokozatosan hozzáadunk 24 ml izobutanolt és 1 órán át -40 ’C-on keverjük. Ezután 45 ml vizet adunk az elegyhez és 15 percig -(9-15) ’C-on erélyesen keverjük, majd kevéssel 0 ’C alatt körülbelül 25 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk keverés közben az erősen savas keverékhez, b igy 0 ’C-on körülbelül 0,2 pH-értékre beállítjuk. A kissé zavaros oldatot szűrősegédanyag segítségével tisztára ezürjük. Az igy kapott fázisokat szétválasztjuk,

-2244 a ezervea fázist 12 ml hideg vízzel extraháljuk, a vizes fázisokat külön-külön 25 ml diklór-melánnal mossuk. A szerves fázisokat eldobjuk és az egyesitett vizes oldatot (körülbelül 90 ml) hidegen kezeljük 0,5 g nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldatával, majd keverés közben 200 ml metanolt és ugyanakkor körülbelül 25 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és így körülbelül 10 ’C-on a pH-érlékét körülbelül 0,5-ről 4,0-re növeljük. Az így kapott keveréket 3 ’C-on 16 órán át állni hagyjuk, a képződött csapadékot kiszűrjük, 70%-os metanollal éa acetonnal mossuk és vákuumban Bzárítjuk.

7,73 g 70-amino-3-[l-szulfometil-(lH)-tetrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-mononátriumsót izolálunk, ami a nagynyomású folyadék-kromatográfia szerint 76 súly% tisztaságú. A három művelet kitermelése tehát 67,5%.

PMR spektrum (DjO+NaHCOs, i-értékek ppm-ben, 60 Mc, 2,2-dimetil-azilipentán-5-szulfonál): 3,21, 3,51, 3,64 és 3,93 (AB-q, J=18 Hz, 2H), 3,95, 4,18, 4,32 és 4,54 (AB-q, J=13,5 Hz, 2H), 4,71 (d, J=4,5 Hz, IH), 4,99 (d, J=4,5 Hz, IH), 5,51 (s, 2H).

IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm-‘-ben): 1800, 1615, 1530, 1405, 1340, 1220, 1040, 995 és 590.

20. példa

0 -Fenil-acetamido-3-metil-3-ceférn-4-karbonsav-13-oxid dezoxidálása trimetil-szililészterón keresztül, különböző reakciókörülményeket alkalmazva

A III. táblázat eredményei többek között szemléltetik a katalizátorok befolyását a kitermelésre. A legtöbb kisérlel, vagyis az 1-12. és 18. számú a következő standard szililezési eljárást, valamint az ezt követő redukciós eljárást foglalja magába.

A nedvesség azeotrop eltávolítása céljából ledesztillálunk 15 ml diklór-metánt a 6,93 g (a nagynyomású folyadék-kromatográfiáe vizsgálat Bzerinti 97,5 súly%-os tisztaságnak megfelelően 19,40 mmól) kiindulási I3-oxidot, 5 mg szacharint és 125 ml diklór-melánt tartalmazó keverékből. 15 perc alatt, állandó nitrogénalmoszférát tartva 2,42 ml (11,6 mmól vagy 1,29 trimetil-szilil-ekvivalens) hexametil-diszilazánl csepegtetünk a gyengén forrásban lévő ezuszpenzióhoz. A reakcióelegyet még 205 percig forraljuk, majd hőmérsékletét -60 ’C-ra csökkentjük, hozzáadunk 22 mmól olefint (38,8 mmól a 4. kísérletben), egy III. táblázat szerinti katalizátort és 4,8 g (23 mmól) foezfor-pentakloridot, kivéve a 18. kísérletet, amelynél szukcinimidet viszünk be a szililezési eljárás elején. A reakcióelegyet -45 ’C-on keverjük, lassan és elővigyézattal 20 ml vizet adunk hozzá és -10 ’C-on 15 percig keverjük. Ezután 40 ml toluolt adunk az elegyhez és még 3 órán át 0 ’C-on keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel és toluollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A tényleges izolálási kitermelést nagynyomású folyadók-kromatográfiával határozzuk meg. Ugyanígy határozzuk meg, hogy mennyi 73-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav van még jelen az egyesített anyalúgokban.

Az alkalmazott szililezési eljárás, amit a katalízie hatásának megismeréséhez választoltunk, nem ideális az optimális konverziós kitermelések elérése céljából, mivel - kivéve a 18. kísérletet - a ezililező szer feleslegét, ami gátolhatja a reakciót a foszfor-pentakloriddal, nem bontottuk el és a maradék ammóniát sem inaktiváltuk például amidoszulfonsawal. A 18. kísérlet eredménye mutatja a feleslegben lévő ezililező szer eltávolításának pozitív hatását. Azt, hogy ez a ezililező módszer nem ideális, jelzi továbbá az anyalúgban még jelenlévő termék szokatlanul nagy menynyisége, még cisz-ciklooktén használata esetében is. Az, hogy a cisz-ciklooktén, amely a gyakorlati reakciókörülmények között egy tetszőleges vegyszer, nem tartozik mindig a legjobb óa/vagy leggyorsabb reagensek közé, kitűnik az 1. és 2. duplán elvégzett kísérlet és egyrészt a 3. és 4., másrészt a 10. és 12. kísérletek eredményeinek összehasonlításából. Az 5-9. kísérletek összehasonlítva az 1. és 2. kísérletekkel határozottan mutatják az Ν,Ν-dimetil-formamid és N,N-dimetil-anilin és kisebb mértékben a trietil-amin katalizáló hatásét. Azt, hogy a piridin lehetséges katalizáló hatását kompenzálja a foszfor-pentakloriddal végbemenő komplexkópződés hátrányos hatása, az 5. kísérlet eredménye jelzi, míg ennek a ezernek komplexképződése kinolinnal, nyilvánvalóan nem rontja le teljesen ennek a bázisnak a katalizáló képességét.

A 13-17. kísérletekre a következő reakciókörülmények vonatkoznak:

abban az esetben, ha a szilile zést piridinnel és trimetil-klór-szilánnal végezzük, akkor ezeket a vegyszereket 5 perces intervallummal 0 ’C-on adagoljuk be egymás után,

19,4 mmól kiindulási anyag 80 ml diklöi—metánnal készített szuszpenziójába keverés közben, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A piridin helyeit trimetil-amint használva, a vegyszereket -10 ’C-on azonos módon adagoljuk be és az elegyet -10 ’C-on 60 percig keverjük. Az ezt követő manipulációkat a fentiek szerint végezzük.

A 13-17. kísérletek eredményei világosan szemléltetik, hogy még ha azonos feleslegü trimetil-klór-szilánnal alkalmazzuk is együtt, a piridin előnyösen csak kis feleslegben használható. A 16. kísérlet igen jó eredménye valószínűleg a piridin sósavas sójának katalizáló hatására mutat.

-2346

III. táblázat

73-Fenil-acetaroido-3-roetil-3-cefém-4-karbonBav-l0-oxid (A vegyület) dezoxidálása trimetil-szililészterán keresztül, foszfor-pentakloriddal és egy olefines vegyülettel diklór-metánban -45 ®C-on, a reakciókörülményeket változtatva

Kisérlel száma	Szililezés	Olefines vegyület (eltérőek)	Reakció- idő (perc)	Izolálási kiter- melés (%)	Anyalúg kiter- melés (%)	Összes kitermelés (%) (a)	„A vegyület a reakció keverékben (%)
1.	HMDS/	cisz-ciklo-	15	70.3	7.8	78.1	ND
2.	szacharin ugyanez	oktén ugyanaz	15	76.0	1.7	77.7	ND
3.	ugyanaz	ugyanaz	45	76.8	8.4	85.2	ND
4. 5.	ugyanaz ugyanaz	ugyanaz (2 ekv.) ugyanaz	15 15	71.7 69.4	13.9 10.5	85.6 79.7	ND ND
6.	ugyanaz	(+0.2 pir.) ugyanaz	15	75.7	7.1	82.8	ND
7.	ugyanaz	ugyanaz	15	69.4	13.8	83.2	ND
8.	ugyanaz	(+0.1 TEA) ugyanaz	15	74.8	14.1	88.9	ND
9.	ugyanaz	(+0.1 DMA) ugyanaz	15	81.0	4.0	85.0	ND
10.	ugyanaz	(+0.1 DMF) 1-metil-cik-	15	70.2	14.0	84.2	ND
11.	ugyanaz	lo-hexén ciklohexén	15	64.2	6.6	70.8	13.0
12.	ugyanaz	2,3-dimetil-	15	73.5	11.9	85.4	ND
13.	1.8 TMCS+	-2-butén cisz-ciklo-	15	37.5	2.9	40.4	60.0
14.	1.8 pír· ugyanaz	oktén ugyanaz	120	81.2	2.3	83.5	ND
15.	1.13 TMCS+	ugyanaz	15	78.2	2.2	80.4	14.0
16.	1.13 pir. ugyanaz	ugyanaz	45	94.0	3.3	97.3	ND
17.	1.13 TMCS+	ugyanaz	15	81.0	4.6	85.6	ND
18.	1.13 TEA HMDS/	cisz-ciklo-	15	74.8	9.6	84.4	ND

szacharin oktén (+0.35 szukcinimid)

a) Bár kísérletileg némileg nehezebb a reakciókeverók nagynyomású folyadék-kromatográfiás analíziséből megállapítani a teljes konverzió pontos százalékos értékeit, ezek a százalékok (a táblázat nem tünteti fel) csaknem mindig 3% abszolút értéken belül tértek el az izolálás után számított százalékoktól.

Rövidítések: HMDS: hexametil-diszilazán, pir: piridin, TEA: trimetil-amin, DMA: Ν,Ν-dimetil-anilin, DMF: N,N-dimetil-formamid, TMCS: trimetil-klór -szilán, ND: nem mértük.

-2448

21. példa β - Amino-3-[ 1-kar boxi-metil- (IH) -telrazol-5-il-tiometil]-3-cefém-4-karboneav egyreaktoroe szintézise 7a-fenil-acetamido-3-metil-3-cefóra-4-karbonsav-l0-oxidból kiindulva

A 15. példában leírt eljárást végezzük el. A szililezés, brómozás és brómmentesítés után 325 ml diklór-metános oldatot kapunk, ami 26,6 mmól triraetil-szilil-73-fenil-acetamido-3-bróm-metíl-3-cefém-4-karboxilát-ljj-oxidot tartalmaz.

Közben 7,2 g (45 mmól) 1-karboxi-metil-(lH)-tetrazol-5-il-tioll, 80 ml 1,2-diklór-etánt, 80 mg szacharint és 13,6 ml hexametil-diezilazánt 3,5 órán át visazafolyatással forralunk, majd vákuumban bepároljuk a keveréket, így viezkózuB olaj alakjában trimetil-azilil-5- tr iraetil- tio- (1H) -te trazol- 1-il-acetátot kapunk.

A szililezett 3-bróm-metil-cefalosporin köztitermék oldatához 5 ’C-on 0,9 ml N,N-dimetil-formamidot adunk, majd hozzáadjuk a szililezett tiolt néhány csepp száraz diklór-metán segítségével. Az így kapott keveréket nitrogénatmoszférában 5 ’C-on 5,5 órán át keverjük.

A kapott reakciókeveréket -52 ’C-ra lehűtjük, majd sorban hozzáadunk 0,4 ml N,N-dimetil-anilinl, 5,5 ml cisz-ciklooktént és

9,9 g foszfor-pentakloridot, és az elegyet 30 percig -45 ’C-on keverjük. Ezután 10,2 ml Ν,Ν-dimetil-anilint ós 9,9 g foazfor-pentakloridot adunk az elegyhez és 1 órán át -45 ’C-on keverjük, majd -(45-35) ’C hőmérsékleten lassan 31,5 ml előre lehűtött izobutanolt adunk a reakcióelegyhez éa 1 órán át -40 ’C-on keverjük. Ezután 50 ml vizel adunk az elegyhez és 15 percig 0 ’C-on keverjük, utána a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól, mely utóbbit 2x40 ml vizzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, diklór-metánnal kétszer mossuk ós 300 ml metanollal hígítjuk. Az oldathoz lassan, 3,4 pH-érték eléréséig 4 n nátrium-hidroxidot adunk, és a készítményt 0 ’C-on éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, a terméket 0 ’C-on 12 ml metanol-víz keverékkel (1:1) eldórzsöljük, a terméket kiszűrjük, a fenti keverékkel, majd acetonnal mossuk éa vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A termék súlya 7,4 g. A PMR spektrum alapján az izolált termék 15,74 mmól cél szerinti vegyüietet tartalmaz, ami a nálrium-hidroxiddal végzett titrálás alapján a 73-amino-3-[l-karboxi-metil-( lH)-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karboneavnak és mononátriumsójának 3:1 arányú keveréke. A ténylegesen jelenlevő vegyület kitermelése 59,7% a brómozoll cefalosporin-származékra számolva és körülbelül 36,8% a 73-fenil-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-l0-oxidra számolva. A termék körülbelül 84 súly% tisztaságú.

A terméket a maradék mononétriumsótól mentesítjük, úgy, hogy a nyers terméket minimális mennyiségű vízben, 1,4 pH-érlékig hozzáadott sósav segítségével feloldjuk, az oldatot három rész metanollal hígítjuk, szűrjük és 2,6 pH-érték eléréséig nátriuin-hidroxidot adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és a fenti módon mossuk és szárítjuk.

PMR spektrum (DCOíD, 4-órtékek ppm-ben, 250 Mc, TMS): 3.83, 3,90, 3,90, 3,97 (AB-q, J=18 Hz, 2H), 4,50, 4,55, 4,64, 4,69 (AB-q, J=14 Hz, 2H) 5,43, 5,45, 5,47, 5,49, (AB-q, J=kőrülbelül 5 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H).

IR spektrum (KBr pasztilla, értékek cm^-ben): 1820, 1635, 1550, 1370, 1130, 1080.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás a (II) általános képletű 7béta-amino-, illetve 7bóta-acil-amino-3-cefém-4karbonsav-származékok előállítására - a képletben

   Rí hidrogénatom, eóképző kation vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

   Rí hidrogénatom, metilcsoport vagy halogénatommal, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos alkiltio-, kevés szénalomos alkanoiloxi-, kevés szénatomos alkanoiltiocsoporttal, 1-piridinium-csoporttal vagy olyan heterociklusos tiocsoporttal szubsztituált metilcsoport, amelyben a heterociklusos csoport tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport és a kénatomhoz gyűrűszénatommal kapcsolódik; és adott esetben di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoporttal, karboxivagy szulfocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált, és

   Rí hidrogénatom, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport - (I) általános képletű 7béta-acil-amino-3-cefém-4-karbonsav-lbéta- és/ /vagy -lalfa-oxid-származéknak - a képletben

   Rí’ tri(kevés szénatomos alkil)-szilil- vagy kevés szénatomos alkilcsoport;

   Rí a fenti jelentésű, de a jelenlévő karboxi- vagy szulf ocsoport vagy heterociklusos szekunder aminocsoport szililezéssel vagy utóbbi acilezéssel is előzetesen vagy in situ védve lehet, és

   Rí’ fenil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport foszfor-pentakloriddal való dezoxidálásával, a kapott (II) általános képletű vegyületben az Rí’ védőcsoport adott esetben hidrogénatommá vagy eóképző kationná való átalakításával, Rí jelentésében a jelenlévő védócsoporl eltávolításával és kívánt esetben a 7béta-acil-amino-szubsztituens dezacilezésével, azzal jellemezve, hogy ai) a dezoxidálási -70 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten lényegileg közömbös szervee oldószerben és minden esetben olyan olefines vegyület jelenlétében végezzük, amely leg26

   -2550 alább egy ezón-azón kettős kötést tartalmaz, ée ehhez legfeljebb három hidrogénatom kapcsolódik, és az olefines vegyület a klórt legalább réezben a szén-szén kettős kötésre való addicionálással távolítja el, vagy 5 aj) a dezoxidálást -70 °C és 0 C közötti hőmérsékleten lényegileg közömbös szerves oldóezerben és minden esetben olyan olefines vegyület jelenlétében végezzük, amely legalább egy ezén-szán kettős kötáet tartalmaz és ehhez legfeljebb három hidrogénatom kapcsolódik, és az olefines vegyület a klórt legalább részben a szén-szén kettős kötésre való addicionálással távolítja el, majd a 7beta-acil-amino-szubsztituens dezacilezésére a reakcióelegyhez egymás után tercier amint, előnyösen Ν,Ν-dimetil-anilint és foszfor-pentakloridot adva in situ megfelelő imid-kloridot képzünk, monohidroxi-alkán, előnyösen izobutanol vagy alkán-diol, előnyösen 1,3-dihidroxi-propán hozzáadásával imino-étert képzünk, majd vízzel az imino-étercsoportot és a jelenlévő, könnyen eltávolítható védőcsoportokat hidrolizáljuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olefines vegyületként olyan monoolefint vagy diolefint alkalmazunk, amely egy 3-20 szénatomos láncban vagy egy 4-12 szénatomos gyűrűben elhelyezkedő egy vagy két szén-szén kettős kötést tartalmaz, emellett egy szén-szén kettős kötés szénatomjaihoz kapcsolódó összes hidrogénatomok száma legfeljebb keltő.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti el- gg járás azzal jellemezve, hogy olyan monoolefines vagy diolefines vegyületet alkalmazunk, amely egy vagy két nem-terminális szén-szén kettős kötést tartalmaz.
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan monovagy diolefines vegyületeket alkalmazunk, amelyeknél a láncban vagy gyűrűben elhelyezkedő nem-terminális szén-szén kettős kötés egyik vagy mindkét szénatomja 1-4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttal még szubsztituálva van.
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a dezoxidálási reakciót cisz-ciklooktén jelenlétében végezzük.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a dezoxidálási reakciót -60 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy lényegileg közömbös szerves oldószerként halogénezett szénhidrogént, előnyösen diklór-metánt, kloroformot, 1,2-diklór-etánt és/vagy egy rövidszénláncú alkil nitrilt, előnyösen acelonitrilt alkalmazunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a dezoxidálási reakciót a jelenlévő olefines vegyület klörfelvevő képességét elősegítő katalizátor vagy adalékanyag jelenlétében végezzük.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy katalizátorként vagy adalékanyagként N,N-di(rövidszánláncú)-alkil-formamidot, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidot és/vagy egy tercier amint, előnyösen N,N-dialkil-anilint vagy trialkil-amint alkalmazunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti ea) eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet dezacilezünk, amelynek képletében Rí trimetil-Bzililcsoport.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti aj) eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként diklór-metánt használunk.
12. 12. Az 1. igényont szerinti aj) eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet dezacilezünk, amelynek képletében Rí terc-butilcsoport és R2 bróm-met.il- vagy aceloxi-metilcsoport.