HU195520B

HU195520B - Process for producing sulfamoyl-group-containing /carboxy-alkyl/-dipeptides and pharmaceuticals comprising the same

Info

Publication number: HU195520B
Application number: HU83781A
Authority: HU
Inventors: Elizabeth M Smith; Ronald J Doll; Albert S Yehaskel; Elijah H Gold; Bernard R Neustadt
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1982-03-08
Filing date: 1983-03-07
Publication date: 1988-05-30
Also published as: AU557795B2; EP0088350A1; FI830752A0; NO830737L; AU1203583A; PT76332A; GR77940B; IL68028A0; GB2117777A; NZ203461A; DK110183D0; ES8403858A1; GB2117777B; FI830752L; DE3360065D1; DK110183A; OA07334A; GB8305837D0; PT76332B; ES520261A0

Description

A találmány tárgya eljárás egy szulfamoil-csoportot tartalmazó csoportokkal szubsztituált új (karboxi-alkil)dipeptidek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek hasznos antihipertenzív szerek, amelyek vértolulásos szívelégtelenség és glaukóma kezelésére használhatók. Antiotenzín konvertáló enzim inhibitorokként és antihipertenzív szerekként használható (karboxi-alkil)-dipeptidek a 12 401 és 50 800 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekből ismertek.

A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket - a képletben

A (a), (b) vagy (c) képletű csoport,

R¹ metilcsoport, és ha A (a) vagy (b) képletű csoport, akkor

R² Z-(CH₂)_n - általános képletű csoport, amelyben Z III vagy IV képletű csoport, vagy II, vagy V általános képletű csoport, és az előbbi csoportban R⁴hidrogénatom, amino- vagy hidroxilcsoport és R⁵ hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, az utóbbi csoportban R⁶ hidrogénatom, vagy fenilcsoport, és π értéke 1 4, vagy ha

A (c) képletű csoport, akkor R² Z—(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyben Z III képletű csoport és n 1-4; vagy

A (a) képletű csoport,

R¹ Z— (CH₂)₄- általános képletű csoport, amelyben

Z III képletű csoport, vagy olyan II általános képletű csoport, amelyben R⁴ és R^s hidrogénatom és

R² benzilcsoport; vagy

A (d) általános képletű csoport, amelyben R³ II általános képletű csoport, R⁴ és R^s hidrogénatom,

R¹ metilcsoport és

R² benzilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatomok S,S,S-konfigurációjúak — gyógyszerészetileg elfogadható észtereiket és a szabad vegyületek és észterek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit, valamint hidrátjaikat és szolvátjaikat állítjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek észtereket képeznek.

Ezekben az észterekben az I általános képletben látható karboxilcsoportok hidroxilcsoportjai azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxi-(l-4 szénatomos alkoxij-csoportokkal lehetnek helyettesítve. Előnyösek az alkilészterek (ahol az alkilcsoportok az előbb megadottakkal azonosak), különösen az etilészter. Különösen fontosak az olyan monoészterek, amelyekben az A csoporthoz kapcsolódó karboxilcsoport van szabad formában.

A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal addíciós sókat képeznek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Szerves és szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval, metán-szulfonsavval, toluolszulfonsavval, maleinsavval, fumársavval és kámforszulfonsawal is képezhetők sók, A nem toxikus, fiziológiásán elfogadható sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a termék elkülönítésében és tisztításában.

Az előnyös vegyületek «'.S2_>szüi-oktahidro-l//-indol2(S)-karbonsav maradékot vagy l,4-ditia-7-azaspiro[4.4]nonán-8 (S)-karbonsav maradékot tartalmaznak.

A találmány oltalmi körét nem korlátozó példák a következő vegyületek:

-[N - {1 (S)- (etoxi- karbonil)- 5 -[(4- klór -3 - szulfamoilbenzolszulfonil)-amino]-pentil}-(S)-alanil]-císz,szíH-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav, l-[N-{l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3- szulfamoilbenzoil) - amino] - pentil}-(S)- alanil] -cisz, szín - oktahidro líf-indoí-2(S)-karbonsav, [N-{ 1 (S)-(etoxi-karbonil)-5-[(2-hidroxi-4-klór-5 a; ulfamoil-bcnzoíl)-am ino]-pcntíl)-(S)-alanil]-cisz, szinoktahidro-l//-indol-2-(S)-karbonsav,

- {N“ í 1 (S) - (et oxi-karb onil)-3 -fenil-propil]-N^e -(4-klór3-szulfamoil-benzolszulfonil)-fS)-lÍzil}-cisz, szín-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav,

1- N°'[l(S)-(ctoxi-karbo!iii)-3-fenil-propil]-N^e-(4-klór3 - szu lfamoil - benzoil)-(S) - liz il}-cisz, szín-oktahidro -1/7indol-2(S)-karbonsav,

1-(N- l(S)-(etoxi-karboni!)-5-l(2-amino-4-klór-5-szulfiimoil-benzoil)-amino]-pent 4} (S)-alanil]-cisz, szín-oktaiiidro-l//-indoí-2(S)-karbonsav,

-{N-[ l(S)-(etoxi-karbonil)-5-(2-fenil-7-klór-4-oxo-6síulfamoil-l ,2,3,4-tetrahidrokinazolin-3-il)-pentil]-(S)a^!anil)-czsz.szrn-oklahidro-I//-indol-2(S)-karbonsav,

7-[(4 -klór -3 - szulfamoil - benzoil)- amino] -2 -{ N -[ 1 (S)(etoxi -karbonil) -3 -fenil-propil] -(S)- alanil} -1,2,3,4-tetrah i droizokinolin -3 - (S)-karbonsav,

-[ N -{1 (S)- karboxi-5 -[(2-hidroxi - 4-klór-5- szulfamoilbenzoil) - am ino] - pentil} - (S)- alanil] - cisz,szín - oktahidro lí/-indol-2(S)-karbonsav,

-{N-[ 1 (S)-karboxi-5- [4-klór-3-(N-metil-szulfamoil> benzoil]-amino}-pentil]-(S)-alanil -czsz.szw-oktahidro17/-indol-2(S)-karbonsav,

- [N- {1 (S)- karbexi - 5-[(4-klór-3-szulfamoil- benzoil)amino] - pentil) - (S)-alanil] - cisz,szín - oktahidro AH- indol2(S)-karbonsav vígy észtereik.

A jelen találmány szerinti vegyületek a továbbiakban közölt reakcióvázlatokban ábrázolt egy, vagy több módszerrel és eljárásváltozattal állíthatók elő. Az 3lább leírt reakciókban részt nem vevő reakcióképes csoportok, például amino- és karboxil-csoportok a kapcsolási reakciók előtt a peptidkémiában szokásos standard módszerekkel védhetők, és azt követően a védőcsoportok eltávolításával kaphatók a kívánt termékek. Ha racemát)k keletkeznek ezekkel a módszerekkel, úgy azok standard eljárásokkal, például oszlopkromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással rezolválhatók.

Az I általános képletű vegyületek a következő eljárásváltozatok szerint állítiiatók elő:

A. Az I általános képletű vegyületek előállítása esetében egy XIX általános képletű oxovegyületet kondenzálunk redukció közben egy XX általános képletű dipeptiddel az [A] redukcióvázlat szerint — ahol A,R',ésR² jelentése az előbb megadottakkal azo nos, és Pr jelentése szabad vagy (például észteresítéssel) védett hidroxilcsoport.

A XIX általános képletű oxovegyület kondenzál ható a XX általános képletű dipeptiddel vizes oldatban, optimálisan közel semleges körülmények között, vagy valamilyen alkalmas szerves oldószerben (például metanolban) valamilyen redukálószer, például nátrium-clanobórhidrid jelenlétében; így közvetlenül a kívánt olyan í általános képletű vegyületet kapjuk amelyben R¹ jelentése hidrogénatom. Más rnódszf - - .λ >.· iníemtc-Slez

195 520

Schiff-bázis, enamin vagy aminol katalitikusán redukálható I általános képletű vegyületté például hidrogénnel palládiumos szén (például 10%-os palládiumos szén) vagy Raney-nikkel jelenlétében. A keletkező diasztereomer termékek aránya a katalizátortól függően változtatható.

B. Egy XX általános képletű dipeptid alkilezése egy XXI általános képletű vegyülettel a [B] reakcióvázlat szerint — ahol X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, alkilsztilfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport;

R¹,R²és A jelentése az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos;

és Pr jelentése szabad vagy (például észterezéssel) védett hidroxilcsoport szintén I általános képletű vegyületet eredményez. A reakciót bázikus körülmények között vízben vagy valamilyen szerves oldószerben hajtiuk végre.

C. Egy XXII általános képletű aminosavat egy XXIII általános képletű aminosawal kondenzálva a [C] reakcióvázlat szerint — ahol A, R’,R², jelentése az előbb az 1 általános képletnél megadottakkal azonos;

ésPr jelentése szabad vagy (például észterezéssel) védett hidroxilcsoport szintén I általános képletű vegyületet Jcapunk.

Ez a reakció jól ismert a peptidkémiából. A reakciót valamilyen kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid, difenil-foszforil-azid vagy N.N-diszukcinimid-ilkarbonát jelenlétében acetonitrilben hajtjuk végre. Amint előbb említettük, a reakcióképes csoportokat (például hidroxilcsoportokat) a kapcsolási reakció végrehajtása előtt védjük, a XXIII általános képletű vegyület aminocsoportját aktiválhatjuk például tetraetil-difoszfittal, és/vagy a XXII általános képletű vegyület karboxilcsoportja aktiválható aktív észter, például 1-hidroxíbenztriazolból készíthető aktív észter intermediereken, vegyes anhidriden (például klór-hangyasav-észterrel készíthető anhidrideken), azidon át vagy diciklohexilkarbodiimiddel.

Ez az eljárás különösen olyan vegyületek előállítására használható, amelyek képletében az R* vagy R² csoport II általános képletű csoportot tartalmaz, különösen abban az esetben, ha R² II általános képletű csoportot tartalmaz.

D. Egy XXIV általános képletű vegyület egy XXV általános képletű vegyülettel az A. pontnál leírt eljárás körülményei között kondenzálva a [Ü] reakcióvázlat szerint szintén I általános képletű vegyületet szolgáltat.

A fenti reakcióvázlatban A, R¹, R², jelentése az előbb az I általános képletű vegyületekné! megadottakkal azonos, és Pr jelentése szabad vagy (például észterezésse!) védett hidroxilcsoport.

E. Egy XXIV általános képletű vegyület XXVI általános képletű vegyület segítségével végzett alkilczésével az (E] rcakcióvázlat szerint ahol X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, alkilszulfonijoxi- vagy arilszulfoníloxi-csoport;

A, R’,R², jelentése az előbb az I általános képletű vegyieteknél megadottakkal azonos;

és Pr jelentése szabad vagy (például észterezéssel) védett hidroxilcsoport szintén I általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót a B. pontnál leírt körülmények között hajthatjuk végre

F. Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹, illetve R² jelentésében Z az előzőekben meghatározott II általános képletű, illetve III képletű csoport, illetve III vagy IV képletű vagy II általános képletű csoport, a [Gj reakcióvázlat szerint egy XXXII általános képletű pepiid és egy megfelelően szubsztituált XXXIII általáaos képlclfí vegyidet amely képletekben

A jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos;

Pr jelentése hidroxilcsoport;

W⁷ é; W⁸ jelentése az előbb az R¹ és R² jelentésénél megadottakkal azonos, azzal a különbséggel, hogy W⁷ és W⁸ közül egyikük egy aminocsoportot tartalmaz a megfelelő II általános képletű, illetve III vagy IV képletű csoport helyett; és

W¹⁰ . jelentése XXXIV, XXXV vagy XXXVI általános képletű csoport kondenzációjával állíthatunk elő. Ez a kondenzáció a [G,] reakcióvázlattal szemléltethető.

A reakciót valamilyen alkalmas oldószerben (például tetrahidrofuránban, piridinben vagy tetrahidrofurán és trietil-amin elegyében) végezzük, általában 0 C és szoba hő fok közötti hőmérsékleten.

G. Olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R² jelentésében Z V általános képletű csoport, egy XXXIX általános képletű pepiidet kondenzálunk egy XL általános képletű vegyülettel — amelyek képletében

A jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos;

Pr jelentése védett hidroxilcsoport;

W^ls olyan Z'-(CH₂)i_₄ - általános képletű csoport, amelyben Z' XLI képletű csoport, a [J] reakcióvázlat szerint.

A reakciót valamilyen inért oldószerben, például valamilyen alkoholban, előnyösen etanolban hajtjuk végre, savas körülmények között (például sósav hozzáadásával) a visszaforralás hőmérsékletén.

A fenti reakciókban használt kiindulási vegyületek ismert módszerek szerint állíthatók elő.

A XXII általános képletű vegyület például a [K] rcakcióvázlat szerint egy XIX általános képletű oxovegyúlet és egy XXVII általános képletű aminosav reakciójá'/al állítható elő az A. eljárásváltozatnál leírt körűimén) ek között. _ _______

Más módszer szerint a XXII általános képletű vegyület az fi] reakcióvázlat szerint egy XXIV általános képletű vegyidet és egy XXVIII általános képletű ketosav kondenziilásával vagy az [M] reakcióvázlat szerint egy XXI általános képletű vegyülct és egy XXV11 általános képletű aminosav kondenzálásával vagy az [N] reakcióvázla: szerint egy XXIV általános képletű vegyület és egy XXIX általános képletű vegyület kondenzálásával állítható eiő a B. eljárásváltozatnál leírt körülmények közö t. Az [Mj és IN] rcakcióvázlatokban X jelentése aS. djárásváltozatnál megadottakkal azonos.

A XXII általános képletű vegyület előállítható még a G. djárásváltozatban leírtakhoz hasonlóan is.

' 3

195 520

A fenti eljárásokat a védett csoportok ismert módszerekkel való szabaddá tétele követi. Védett karboxilcsoportokat, ha például eltávolítható észtercsoportokkal vannak védve (például Pr jelentése alkoxi-, így metoxi-, etoxi-, terc-butoxi-csoport, nitro-benziloxi- vagy benziloxi-csoport) hidrolízissel vagy hi.drogénczéssel teszünk szabaddá. (Olyan vegyüiet reduktív hasításával, amelyben a Pr védőcsoportok egyike benziloxi-csoport és a másik védőcsoport alkoxicsopprt, olyan vegyületet kapunk, amelyben a benziloxi-csoport helyén hidroxilcsoport lesz, de az alkoxiesoport a helyén marad). Hidrolízis végezhető savas körülmények között (például valamilyen hidrogén-halogenid vagy trifluor-ecetsav alkalmazásával), bázikus körülmények között vagy fotokémiai módszerrel. Az aminocsoport(ok) védhetők például formil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, trifenil-metil- és nitro-fenil-szulfenil-csoportokkal. Ezek a csoportok savas körülmények között távolíthatók cl, például valamilyen hidrogén-halogenid és/vagy trifluorecetsav segítségével.

A fenti eljárásokkal kapott észterek át is észterezhetők. Etil-észterek például átalakíthatok a megfelelő benzil-észterré benzilalkohollal savas körülmények között.

Amint fentebb említettük a találmány szerinti vegyületek diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeiben létezhetnek. Az előbb leírt szintézisekhez kiindulási anyagokként racepiátok, enantiomerek vagy diasztereomerek egyaránt használhatók. Enantiomer intermedierek a szakterületen ismert rezolváMsi módszerekkel kaphatók. Ha a szintetikus eljárásokból diasztereomer termékeket kapunk, a diasztereomer termékek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét. (Lásd például a 12 401 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtakat).

A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek, amelyek szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Szervetlen és szerves savakkal, például sósavval, lüdrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsawal, maleinsavval, fumársavval és kámforszulfonsawal is képezhetők sók. A nem toxikus, fiziológiásán elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a termék elkülönítésére vagy tisztítására.

A sók szokásos módszerekkel képezhetők, például a termék szabad bázis formájának és a megfelelő sav egy, vagy több ekvivalensnyi mennyiségének valamilyen olyan oldószerben való reagáltatásával, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben való reagáltatással, ahonnan a vizet vákuumban vagy fagyasztva szárítással eltávolítjuk, vagy valamilyen meglévő só kationjának alkalmas ioncserélő gyantán más kationra való cserélésével.

A találmány szerinti vegyületek hasznos antihipertenzív szerek emlősökben — beleértve embereket is — amelyekben a vérnyomás abnormálisán megnövekedett.

A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok gyógyszerészeti hordozókkal, és szájon át és parenterális beadásra alkalmas jól isméit gyógyszerészeti formákban adhatók be szív-érrendszeri zavarok és különösen emlősökben hipertenzíó kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekként.

A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa (ED₅₀) körülbelül 0,01—30 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,1— 10 mg/kg tartományba esik emlősöknél, egyszeri vagy megosztott dózisokban beadva. A beadandó pontos dőzis függ attól, hogy hova csík az illető vegyüiet a fenti tartományban, valamint függ az egyed korától, súlyától és állapotától.

Általában emberek kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket az ilyen kezelésre szoruló pácienseknek 5 500 mg dózistartományban adjuk be általában többszöri alkalommal, így a teljes napi dózis 5-2000 mg/nap.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmény előnyösen körülbelül 5—250 mg hatóanyagot tartalmaz dózisegységenként. A készítményeket legelőnyösebb szájon át beadni. Szájon át való beadásra szolgáló tipikus készítmények tabletták, kapszulák, szirupok, elixírek vagy szuszpenziók. Tipikus injektálható készítmények az oldatok és szuszpenziók.

Az előbb felsorolt készítményekben használható tipikus gyógyszerészeti hordozók például a következők: cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit és szorbit; keményítők, például kukoricakeményítő, tápióka-keményítő és bmgonyakeményítő, cellulóz és származékai, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, etil-cellulóz és metil-cellulóz; kalcium-foszfátok, például dikalciumfoszfát és trikalcium-foszfát; nátrium-szulfát; kalciumszulfát; polivinilpirrolidon, polivinilalkohoí, sztearinsav; alkáliföldfém-sztearátok, például magnézium-sztearát és kalcium-sztearát; növényi olajok, például földimogyoró olaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj és kukoricaolaj; nem ionos, kationos és anionos felületaktív anyagok; etilénglikol polimerek; béta ciklodextrin; zsíralkoholok és hidrolizált szilárd viaszok; valamint egyéb nem-toxikus, kompatibilis töltőanyagok, kötőanyagok, dezintegrátorok, pufferok, tartósítószerek, antioxidánsok, síkosítószerek, ízesítőszerek és a gyógyszerformázásban általában használatos hasonló anyagok.

A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását. Az alább felsorolt módon előállított diasztereomerek oszlopkromatográfíával vagy frakcionált kristályosítással különíthetők el.

Az alábbi példákban az oktahidroindol-2(S)-karbonsav elnevezés cisz,szm-oktahidroindol-2(S)-karbonsavra vonatkozik, amelyet 3a(S), 7a(S)-oktahidroindol-2(S)karbonsavnak is neveznek.

1. példa

1- (N“ [ l(S)-(Eíoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-N^e-(4-klór3- szulfamoil-benzolszulfonll)-(S)-lizil}-císz,szí«-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav.

A. 24,0 g N^e-(benziloxi-karbonil)-(S)-lizin és 36,0 g

4- fenil-2-oxo-vajsav-etil-észter 2500 ml vízmentes etanolla! készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 24 óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 16,0 g nátrium-cianobórhidridet, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 80 ml vizet, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten még 72 óra hosszat keverjük. Az elegyet vákuumban 30 °C-on bepároljuk, és a kapott fehér maradékot 1200 ml jeges vízben szuszpendáljuk. A pl 1-t tömény sósavoldat hozzáadásával

2—4 közé állítjuk, és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A vizes oldatot 2000 ml XAD-2 (Rohm & Haas Co.) gyantán engedjük át, amelyet 16 liter vízzel és utána 8000 ml vízmentes etanoiia! eluálunk. Az etanolos oldatot bepároljuk, és a maradékot 3000 ni’ 0,075—0,25 mm (60—200 mesh) szemcseméretű szilikagélle’ töltött oszlopon kloroform: izoprojiznol: 7 %-os ammónlunv·

195 520 hidroxid oldat =1:1:1 elegy szerves rétegével eluálva kromatografáljuk. Bepárlás után fehér maradékot kapunk. Ezt a maradékot 3000 ml szilikagéllel töltött oszlopon kloroform : izopropanol: 7 % ammónium-hidroxid-oldat = 1:1:1 elegy szerves rétegével eluálva kromatografáljuk. így Λ, I), CésD frakciókat kapunk. A B frakciót 1500 ml szilikagéllel töltött oszlopra adszorbeáltatjuk, és kloroform : izopropanol: 7 % ammóniumhidroxid oldat = 1:1:1 elegy szerves rétegével eluálva N^€-(benziIoxi-karbonil)-N^a-f l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-(S)-lizint kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja: 114-115 °C.

[α]θ=+6,1° (etanol).

B. l,9g A. részben előállított termék és 1,3 g cisz,szinoktahidro-177-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észter 24 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük nitrogéngáz alatt. Cseppenként hozzáadjuk 0,9 g difenilfoszforil-azid 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, majd 0,7 ml N-metil-morfolin és 6 ml dimctil-formainid elegyét, és szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk. Az olajat 1000 ml 0,075—0,25 mm (60—200 mesh) szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon hexán : etilacetát (1:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 1 -{N“ -[ 1 (S) -(etoxi -karbonil) -3 -fenil- propil] -N ^í-(benzil oxi-karbonil)-(S)-lizil}-císz,szín-oktahídro-177-indoI-2(S)karbonsav-benzil-észtert kapunk sárga olajként.

C. 1,60 g B. részben előállított terméket oldunk 150 ml vízmentes etanolban. Hozzáadunk 0,75 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 bar (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így l-{N“-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-(S)-lizil}-cttz,szr'n-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav-hidrátot kapunk fehér habként, [α]θ = -42,5° (etanol).

D. 4,9 g l-’(N^a-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propilj(S) - lizil} -crsz.szín-oktahidro -\H- indol-2 (S)- karbonsav, 200 ml tetrahidrofurán és 2 g trietil-amin elegyéhez 0—5 °C-on 2,9 g 4-klór-3-szulfamoiJ-benzolszulfonilkloridot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keveijük. A kapott elegyet vákuumbán bepároljuk, és a maradékot Lobar RP-8, B méretű (E. Merck) oszlopon acetonitril: víz eleggyel eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

[a]p = —20,3° (c = l;MeOH). Kitermelés: 80%.

2. példa l-{N“-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-N^e-(4klór -3 -szulfamoil - benzoil) - (S) - lizil} -cisz,szin -okt ahidrol/í-indol-2(S)-karbonsav,

4,9 g i-{N“-(l(S)-(etoxi-karbonil)-3Tenil-propilJ-(S)hzil}-eisz,szin-oktahidro-l//-indoI-2(S)-karbonsav (amelyet az 1. példa A-C. pontjában leírtak szerint állítunk elő) 200 ml tetrahidrofuránnal és 2,0 g trietil-aminnal készített eiegyéhez 0-5 °C-on 2,2 g 4-klór-3-szulfamoilbenzoil-kloridot adunk, és szobahőmérsékleten keverjük a kapott elegyet, Otána vákuumban bepároljuk, és a maradékot Labor RP-8, B méret (E. Merek) oszlopon acetonitril: víz eleggyel eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

[α)θ = —20,0° (c = 1; MeOH). Kitermelés: 85 %.

példa

1-[N- (l(S)-(Etoxi- karbonil)-5 -[(4-klór-3 - szulfamoilbenzolszulfonil)-amino]-pentil}-(S)-alanil]-cisz,szi«-oktahidro- l/f-indol-2(S)-karbonsav.

A. 27,0 g indol-2-karbonsav-etil-észtert oldunk 250 ml trifhior-ecetsavban. Hozzáadunk 2,05 g platina(lV)oxidot, és az elegyet 3.5 bar (50 psi) nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben szuszpendáljuk, és hideg híg nátrium-hidroxid oldattal reagáltatjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Így oktabidroindol-2-karbonsav-ctil-észterl kapunk halványsárga olajként.

B. 116 g 10-d-kámforszulfonsavat oldunk 1 liter meleg etil-acetátban, és az oldatot 86 g A. pontban előállított termék 1 liter etil-acetáttal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet hagyjuk kristályosodni, forrásig melegítjük, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és szűrjük. A szűrőpogácsát 500 ml izopropanol és 1800 ml etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, szűrjük, és a kristályokat megszárítjuk. Így 2(S)-(etoxi-karbonil)-crsz,szrnoktah idro- ÍH- indol- d -10 - kámforszulfonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 192-193 °C.

C. 10 g B. pontban kapott terméket 1 liter dietiléterben szuszpendálunk, a pll-t vizes nátrium-hidroxid oldat-al 11-re állítjuk, és 5 percig keverjük. A szerves rétege t nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 2(S)-(etoxi-karbor)il)-crsz,sz/n-oktahidro17/ indolt kapunk színtelen olajként. Az olajat 23 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot tartalmazó 50 ml metanolban oldjuk, 25 °C-on 30 percig keveijük, a pH-t 1 n sósavoldattal 7-re állítjuk, és az oldószer ledesztillálása után crsz,szzn-oktahidro-l/7-indol-2(S)-karbonsavat kapunk

D. 23 ml benzilalkoholt nitrogéngáz alatt 0 °C-ra hűtünk, és 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 5,95 g tionilkloridot, közben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Az elegyhez hozzáadjuk az A. pontban kapott terméket, 1 órs hosszat keveijük 0 °C-on, majd 24 óra hosszat szobahőmérsékleten. A kapott elegyet 500 ml dietiléterbe öntjük, nitrogéngáz alatt 1 óra hosszáig keveijük, majd nitrogéngáz alatt hagyjuk állni, amíg az oldat kitisztul. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot 25 ml dietil éterrel mossuk, majd a csapadékot 200 ml dietiléterbm szuszpendáljuk, és a pH-t 1 n nátrium-hidroxidoldattal 8-9-re állítjuk. Az elegyet 5 percig keveijük, a szerves fázist nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szobahőmérsékleten bepá tolva cisz,.szin-oktahidrolndol2(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk színtelen olajként.

(Vékonyréteg-kromatogram: dietil-éterben, egy folt, R_f=0,3).

E. 26 g D. pontban kapott terméket oldunk 100 ml diklór-metánban és 7,8 ml piridínben, hozzáadunk 11,0 g piruvoil-kloridot, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet vízzel extraháljuk, -s a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton.

-5195 520 szárítjuk. A diklór-metános oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot desztillálva l-piruvojl-c/jz.szin-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk.

F. 20 g E. pontban előállított termék 400 ml etanollal készített oldatához 2,0 g 10%-os palládiumos szén katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten 3,5 bar (50 psi) nyomáson hidrogénezzük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 1-piruvoilcísz,szí«-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsavat kapunk.

G. 6,20 g N^e-(benziloxi-karbonil)-L-lizin-ctil-észtert 20 mi tetrahidrofuránban 4,8 g l-piruvoil-c/sz.szzn-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsawal reagáltatunk, és 20 ml 4 A pórusméretű molekulaszitát (Rohm & Haas) adunk hozzá. Λ kapott elegyet 4 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 12 g nálrium-ciaiio-bórhidridct 20 ml metanolban, és a reakcióelegyet 20 óra hosszat keverjük. Szűrjük, szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel és diklór-metánnal rázzuk össze. A vizes fázist erősen savas ioncserélő gyantán abszorbeáltatjuk, és 4 %-os piridines vízzel eluáljuk, így l-[N-(5-[(benziloxi-karbonil)-amino]-l(S)(etoxi-karbonil)-pentil}-R,S)-alanil]-císz,szr«-oktaliidroltf-indo!-2(S)-karbonsavat kapunk. Az izomereket szilikagéllel töltött oszlopon kloroform : izopropanol: 7 %-os ammónium-hidroxid oldat (1:1:1) elegy szerves fázisával eluálva választjuk szét. így kapjuk az l-[N-{5-[(benziloxikarbonil)-amino]-l (S)-(etoxi-karbonií)-pentil}-(S)-ala ni 1] rísz,sz/n-oktahidro-l/7-indo!-2(S)-karbonsavat.

H. A G. pontban kapott terméket 300 ml etanolban 1 g 10%-os palládiumos szén jelenlétében 3,5 bar (50 psi) nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet szüljük, és a szűrletet bepároljuk. így 1-{N[5-amino-l(S)-(etokj-karbonil)-pentil]-(S)-a]anil}-<?Mz,sziH-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsavat kapunk.

I. 1,01 g H. pontban kapott terméket 20 m! tetrahidrofurán és 0,25 g trictilamin elegyében 0,75 g 4-klór3-szulfainoil-bcnzolszulfonÍl-kloriddal reagáltatunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakcíóelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot Lobar RP-8 B méretű oszlopon (E. Merck) acetonitril: víz eleggyel eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidroklorid olvadáspontja: 165 °C. Kitermelés: 75 %.

4. példa

2-{N-[3-Fenil-l(S)-karboxi-propil]-(S)-alanil}-7-[(4klór -3-szulfamoil -benzoil) -amino] -1,2,3,4 -tetrahidroizokinolin-3(S)-karbonsav.

A. 0,1 mól 1,2,3,4-tetrahidro-7-nitro-izokinolin-3(S)karbonsav-etil-észtert oldunk etanolban, és az oldatot hozzáadjuk egy hidrogénező edényben 1,0 g 10%-os palládiumos szén katalizátorhoz. Az elegyet 2,1 bar (30 psi) nyomáson szobahőmérsékleten addig hidrogénezzük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a redukció teljesen végbemegy. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, így 7-amino-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3(S)karbonsav-etil-észtert kapunk.

(Az 1 '2,3,4-tetrahidro-7-nitro-izokinolin-3(S)-karbonsav előállítását a 4.064.274 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük.)

B. 0,1 mól 7-amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3(S)karbonsav-etil-észtert (A. p^nt) 0,5 mól benzílatkohollal és 0,22 mól p-toluolszulfonsawal elegyítünk toluolban, és éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az 6 oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így a termék p-toluolszulfonsavas sóját kapjuk. Ezt a sót keverés közben vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz adjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 7-aminol,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3 (S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk.

C. 0,1 mól 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid tetrahidtofuránnal készített oldatát hozzáadjuk a B. pontban kapott termék 0,1 mól trietil-amint tartalmazó tetrahidrofurános oldatához. Mikor a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat jelzése szerint teljesen végbement, a trietil-ninin-hidrokioridot szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Λ maradékot kromatográfiával tisztítjuk, így 7-[(4-klór3-s? ulfamoil -benzoil)- amino] -1,2,3, 4-tetrahidroizokinoIin-3-(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk.

D. 0,01 mól N-Í3-fenil-l(SXetoxi-karbonil)-propil](S) alanin és 0,01 mól C. pontban előállított benzilészter vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük. Keverés közben 0,01 mól N-metil-morfolin! adunk hozzá, majd keverés közben belecsepegtetjük 0,01 mól difenil-foszforil-azid vízmentes dimetil-formamddal készített oldatát, a hőmérsékletet közben 0° C-on taríva. A reakcióelegyet egy óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten. Az elegyet etil acctáttal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomásor ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, így 7.[(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]-2-(N[3-fenil-l(S)-(etoxi-karbonil)-propil]-(S)-alanÍl}-l,2,3,4tetahidroizokino!in-3(S)-karbonsav-benzil-észtert kapunk.

E. 0,01 mól D. pontban előállított benzil-észter etanollal készített oldatát adjuk 0,5 g 10%-os palládiumos szén katalizátorhoz egy hidrogénező edényben. Az elegyet 4,2 bar (60 psi) nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, amíg a bcnzilcsoport lehasítása a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljes lesz. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 2-{N-[3-fenil-l(S’>(etoxika'bonil)-propil]-(S)-alanil} -7-[(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]-l,2,3,4-tetrahidroizokinoíin-3(S)-karbonsavat kapunk. A hidrát 115—127 °C-on olvad.

F. 0,01 mól E. pontban kapott termék vizes oldatát 0,022 mól nátrium-hidroxiddal keveqük szobahőmérsékleten, amíg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen végbemegy. A reakcióelegyhez metánéit adunk és utána keverés közben 0,022 ekvivalens hidrogénciklusú Dowex-50 gyantát, A gyantát kiszűrjük, és az. oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk.' A termeket kromatográfiásan tisztítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. A hidrát olvadáspontja: 190 °C. Kitermelés: 70%.

5. példa [N- (1 (S) - ( E toxi-karbon il)- 5 -[(4- klór -3 - szulfamoil bcnzoil)-amino]-pentil}-(S)-alanil]-cíSz,szJH-oktahidro-l/íindol-2 (S)-karboo ;av-hidrokiűrid.

A. N- {5-[(Benziloxi-karbonil)-am‘r5oj- l(S)-(etoxi-karbonil)-pentil )-(S)-sienin,

195 520 g N-{5-((benziloxi-karbonil)-amino]-l(SXetoxikarbonil)-pentil)-(S)-alanin-terc-butil-észtcrt oldunk 5 °C-on 150 ml trifluor-ecetsavban. Szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, és utána szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és vákuumban megszárítva a cím szerinti vegyülethez jutunk.

B. 1 [N- { 5-[(Benziloxi - karbonil) - amino ]-1 (S)-(etoxikarbonil)-pentil}-(S)-alanil]-cíhz,íZí«-oktahidro-l//-indol2(S)-karbonsav-benzil-észter.

Feloldunk 5 ml dimetil-formamidban 0,7 g N-{5-[(benziloxi-karbonil)-amino]-1 (S)- (etoxi-karbonil)-pentil} -(S)alanint, 0,325 g cisz,szín-oktahidro-l//-indoI-2(S)-karbonsav-benzil-észtcrt, 0,24 g 1-[3-(dimctil-amino-propilj3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és ü,20 g l-liidroxibenztriazolt. Az oldatot nitrogéngáz alatt 18 óra hosszat keverjük, és utána szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel és vízzel összerázzuk, A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

C. ?-{N-[5-Amino- l(S)-(etoxi- karbonil)-pentíl]-(S)alanil }-cisz,szin- oktahidro -177- indol -2 (S) - karbonsav.

ml etanolban feloldunk 3,7 g l-[N-{5-[(benziloxikarbonil)-amino]-l(S)-(etoxi-karbonií)-pentil)-(S) -alanil]-c«z, szín- oktahidro- líf-indol-2(S)-karbonsav-benzilésztert. Hozzáadunk 1 g 20% palládium-hidroxidot tartalmazó szén katalizátort. Az elegyet 4,2 bar (60 psi) nyomáson 18 óra hosszat hidrogénezzük. Szilijük, és szobahőmérsékletren vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és szüljük. így a citn szerinti vegyületet kapjuk, amely bomlás közben 160 °C-on olvad.

[ajp = -40,7° (metanol).

D. l-[N-{l(S)-(Etoxi-karboml)-5-[(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]-pentil)-(S)-alanil]-«rz,sz/«-oktahidro - IH-indol - 2 (S) -karbonsav -hidroklorid.

0,7 g l-(N-(5-amino-l(S)-(etoxi-karbonil)-pentil]-(S)alanil}-<7íz,szi>z-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsavat és 0,4 g trietil-amlnt oldunk 40 ml tetriilüdrofuránban, és az oldatot 5 °C-ra hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,48 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat 5 °C-on és 1 óra hosszat 25 °C-on keveijük. Szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és sósavgázzal megsavanyítjuk. Az oldat tisztáját dekantáljuk, és a maradékot néhányszor eldörzsöljük diklór-metánnal, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 185 °C. Kitermelés 70%.

[ű]q = —20° (metanol).

6. példa l-[N-{l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoilbenzoi])-amino]-pentil}-(S)-alanil]-£7sz,szíM-oktahidro\H- indol - 2 (S) - karbonsav.

A. N-(5-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-l(SXetoxl-karbonil)-pentil]-(S)-alánin-terc-butil-észter.

g N'-íbenziloxi-karbonilj-CSj-lizin-etil-észtert, 90 g

2-bróm-propionsav-terc-butil-észtert és 22 g trietil-ainint oldunk 200 ml dimetil-formamidban. Az oldatot 70 °C-on 18 óra hosszat melegítjük Vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetitban oldjuk. A szerves téteget vízzel és nátríum-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,075 0,15 mm (100— 200 mesh) szemcseméretű szilikagélen dietil-éter: hexán (1:1) oldószereleggyel eluálva kromatografáljuk. Előbb az SR-izomer eluálódik és utána a cím szerinti vegyület. A vékonyréteg-kroinatogramon dietil-éter :hexán (1:1) elegyben az SR-izomer Rf-értéke 0,2 és az SS-izomeré 0,1.

B. N-[5-AmÍno-l(S)-(etoxi-karboni!)-pentil]-(S)-alanin-terc-butil-észter.

g N-(5-f(Benziloxi-karbonil)-amino]-l(S)-(etoxikarbonil)- pentil} -(S)- alanin- tere -butil- észtert oldunk 40 ml etanolban. Hozzáadunk 3,0 g 20% palládiumhidroxidol tartalmazó szén katalizáloit. és 4,2 bar (60 psi) nyomáson 18 óra hosszáig hidrogénezzük. Szűrjük, és vákuumban bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

C. N- {1 (S) -(Etoxi - karbonil)-5 -[(4 -klór -3- szulfamoil ben;:oil)-ainino]-pentil}-(S)-alanÍn-terc-butÍl-észter.

1,0 g N-[5-amino-l(S)-(etoxi-karbonil)-pentil]-(S)alanin-terc-butil-észtert oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 0,3 g trietil-amínt. Nitrogéngáz alatt 5 °C-ra hűtjük. Keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,8 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Szobahőmérsékletre melegítjük, és 10 óra hosszat keverjük. Szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és vízzel, és iiátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmeites magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bej árolva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szilikagélen etil-acetát eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk.

D. N-{l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-[(4-kIór-3-szuífamoilbenzoil)-amtno]-pentil }-(S)-alanin-hidroklorid.

0,75 g N-{l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-^zulfanioil-benzoil)-aminoJ-pentiI}-(S)-aIaiiin-tcrc-butil-észtert oldunk 10 ml sósavgázzal telített dioxánban. Az oldatot 18 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve a cím szerinti vegyülethez jutunk.

E. 1 -|N-(1 (S)-(Etoxi-karboniI)-5-[(4-kIór-3-szuIfani □ il - benzoil) -amino] -pentil) -(S)- alanil]-cisz,szin-oktahsdro-lH-indol-2 (S)-karbonsav-benzil-észter.

ml dimetil-formamidban oldunk 0,75 g N-{1(S)(etoxi-karbonil)-5-{(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]pentil -(S)-alanin-hidrokloridot, 0,39 g cisz,szín-oktahdro-I/f-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert, 0,40 g 1 [3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, 0,23 g 1-hidroxi-benztriazolt és 0,15 g N-metilmorfolint. Az elegyet nitrogéngáz alatt 18 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékleten 4 Pa (0,03 mmHg) nyomáson bepároljuk, és a maradékot etií-acetáttal és vízzel összerázzuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszuiráton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Λ kapott olajat szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

F. 1 -[N- {1 (S) - (Etoxi-karbonil) -5 -[(4- klór -3 - szulfamoil- benzoil)-amino]-pentil)-(S)-alanil] -cisz,sz in- oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav.

0,05 g l-[N-(l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-l(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]-pentil)-(S)-alani1]-cisz,sz/n-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav-benzil-észtert oldunk 5 mi 20 %-os ecetsavas hidrogén-bromid oldatban, és 4 óra hosszat állni hagyjuk. Szobahőmérsékleten 4 Pa (0,03 mmHg) nyomáson bepároljuk, és dietil-éterrel eldörzsötve a terméket hidrogén-bromiddal képzett sója.

195 520 formájában kapjuk. A szabad bázist úgy kapjuk, hogy a hidrogén-bromidos sót 20 %-os vizes etanolban oldjuk, és erősen savas ioncserélővel (Bio-Rad AG 50W-XZ) töltött oszlopra kötjük fel. Az oszlopot piridin:víz (4:96) eleggyel eluáijuk, és az eluátumot vákuumban bepároljuk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A cím szerinti vegyület hidroklorid sóját úgy állítjuk elő, hogy diklór-metános oldatába sósavgázt vezetünk, mire a hidroklorid só kiválik. Olvadáspont: 185 °C.

[a]Jj = -20° (metanol). Kitermelés: 60%.

7. példa

2-{[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanil}7-(4-klór-3-szulfamoil-benzamido)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3(S)-karbonsav-hidrát.

A 4C. példában kapott benzilésztert 0,1 mólN-(benziloxi-karbonil)-alanin-N-hidroxiszukcinimidészterrel dimetilformamidban szobahőmérsékleten reagáltatunk. A reakció befejeződése után — vékonyréteg-kromatografálással követve — az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és vizes nátrium-hidrogén-karhonát oldattal mossuk. Λ szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk. A kapott anyagot etanolban oldjuk és az oldathoz 1,0 g, 10% palládiumot tartalmazó szenet adunk. Az elegyet 3,1 bar nyomáson hidrogénezzük és a reakciót vékonyrétegkromatografálással követjük. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 7-(+kIór-3-szuIfamoii-benzamido)2-[(S)-alanil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3(S)-karbonsavat kapunk. 0,1 mól kapott vegyületet 100 mi vízmentes metanolban oldunk, és hozzáadunk 0,30 mól 2-oxo-4-fenil-butirilsav-etilésztert. Az elegyhez 50 ml 3 Λ molekulaszitát adunk és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük és a szüredéket 0,30 mól nátriunvcianobórhidriddel 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott olajat híg sósavval hígítjuk és egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A vizes oldatot XAD-2 gyantával (Rohm & Haas gyártmánya) kezeljük. A gyantát vízzel, majd metanollal eluáijuk. A metanolos oldatot bepárolva és kromatografálással tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja: 115—127 °C. Kitermelés: 16%.

8. példa

0,10 mól 2-bróm-4-feníI-butanoátot adunk 0,10 mól 7-(4-klór-3-szulfamoil-benzamido-2-[(S)-alanil]-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin-3(S)-karbonsav és 0,20 mól trietilamin 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, és 18 óra hosszat 70 °C-on melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot ioncserélő kromatografálással tisztítva diasztereoizomerek elegyét kapjuk. Az elegyet kromatografálással szétválasztva , a 7. példa cím szerinti vegyületét kapjuk. Olvadáspontja: 115-127 °C. kitermelés: 27 %.

9. példa l-(N-[l(S)-(Etoxí-karbonil)-5-(7-klór-4-oxo-6-szulfamoil-2(R,S)-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-3-il)-pentilJ8 (S) -alanil} -cisz ,szin - oktahidro-1H - indol-2 (S)-karbon sav hidroklorid.

1,8g g (0,01 mól) 6-klór-7-szulfamoil-izatosav-anhidride( és 4 g (0,01 mól) l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5amino-pentilj (S)-alaníl j-cisz.szin-oktahidro-lH-indol2(S)-karbonsavat 20 ml piridinben oldunk. Az elegyet a gázfejlődés befejeződéséig - 3 óra hosszat - keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepá óljuk. A nyers terméket savas ioncserélő oszlopon (Dowcx-50) vízzel, majd 4 %-os vizes pirldlnnel kromatogr: fáivá l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-í(4-klór-2-amino5 - ;zulf amorl - fe nil) - karbonil - amino] - p entil] -(S)- alanil} cisz,szin-ok tahidro -1H - indoi -2 (S)-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely bomlás közben 180 °C-on olvad.

[ajp = -16,6° (c = 0,7,metanol).

A kapott vegyületet 20 ml ecetsavban oldjuk és hozzáadunk 2 g (0,02 mól) benzaldehidet. Három napig keverjük, majd szobahőmérsékleten és csökkentett njomáson bepároljuk. A maradékot savas ioncserélő oszlopon (Dowex-50) vízzel, majd 4%-os vizes piridinnel kromatografáljuk, majd vákuumban bepároljuk és a naradékot etanol és éter elegyében oldjuk. Az oldatba húirogénklorid gázt vezetünk, majd éterrel hígítva a kívánt terméket fehér szilárd anyagként kapjuk. Kitermelés: 40%. Olvadáspontja bomlás közben 180 °C.

10. példa

7-(4-Klór-3-szulfamoil-benzamido)-2-(N-{l(S)-karbOKÍ-3-fenil-propíi]-(S)-aianil )-1,2,3,4-tetrdiidro-feokinolh-2(S)-karbonsav.

A. A 4C. példa szerint előállított 0,01 mól benziléi'ztert 0,01 mól N-o-(terc-butoxi)-karbonil-alanin-Nhidroxi-szukcmimidészterrel 100 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció befejeződése után - vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizve - az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves rldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk. A kapott anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk, lehűtjük 0-5 °C-ra és hozzáadunk 50 ml trifluorecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és a reakció befejeződését 'ékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradék kromatográfiás tisztítása után 7-(4-klór-3-szulfamoilbenzamido)-2-[(S)-alanil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin3(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk.

B. 0,1 mól benzilésztert 100 ml vízmentes etanolban oldunk és hozzáadunk 0,30 mól 2-oxo-4-fenil-butirilsavetilésztert. Ezután hozzáadunk 3 A molekulaszítát és íz elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet szűrjük és a szüredéket 0,30 mól náíriumcianobórhidriddel 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Csökkentett nyomáson való bepárlás után a kapott olajat híg sósavval hígítjuk és egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A vizes oldatot XAD-2 gyantával (Rohm & Haas gyártmánya) kezeljük. A gyantát vízzel és metanollal eluáijuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot kromatografálással tiszííva 7-(4Ílór-3-szu}famofl-bensan»14o>-2N-[ líSXetoxs-kar&snjiyS-feni’-or-z:!¹'^?)-c{7 ΐ -,

195 520 tetrahidroizokinolin - 3 (S) - karb onsav - benzilé sztert ka púnk. Kitermelés: 20%.

C. A B. pontban kapott 0,01 mól termék 0,022 mól nátrium-hidroxidot tartalmazó vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük, A reakcióelegyhez keverés közben metanolt és Dowex-50 (HY) gyantát adunk. Ezután a gyantát kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot kromatografálással tisztítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidrát olvadáspontja 190 °C. Kitermelés: 50%

11. példa

A. A 4C. példában előállított 0,1 mól benzilésztert 200 ml dimetil-formamidban 0,1 mól piruvoil-kloriddal és 0,2 mól trictil-aminnal rcagáltatjuk. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizzük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vízmentes magnézium-szulfáton szárított etil-acetátos frakciót csökkentett nyomáson bcpároljuk. A kapott maradékot kromatografálással tisztítjuk. A kapott 0,05 mól anyagot 50 ml vízmentes etanolban oldjuk, és hozzáadunk 0,05 mól (+)-a-amino-4-fenil-butirilsavat. Ezután 3 A molekulaszitát adunk hozzá és a kapott elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd a szüredéket 0,05 mól nátriumcianobórhidriddel 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott olajat híg sósavval hígítjuk és egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A vizes oldatot XAD-2 gyantával (Rohm & Haas gyártmánya) felvesszük, A gyantát vízzel és metanollal eluáljuk. A terméket tártál mazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot kromatográfiással tisztítva 7-(4-klór-3-szulfamoil-benzamido)-2N-[ l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanil-1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-3(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk. Kitermelés: 5 %.

B. A kapott benzilésztert a 10. példa C. pontjában leírt módon kezelve a 10. példában megnevezett cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidrát olvadáspontja 190 °C.

12. példa %

A. A 4C. példa szerint előállított 0,1 mól benzilésztert 200 ml dimetil-formamidban 0,1 mól a-brómpropionil-kloriddal és 0,2 mól trietil-aminnal reagáltatjuk. A vékonyréteg-kromatografálással ellenőrzött reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vízmentes magnézium-szulfáton szárított etil-acetátos frakciót csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kromatografálással tisztítjuk, majd 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 0,05 mól (+)-a-amino-4-fenil-butirilsavat és 0,3 mól trietil-amint, majd 18 óra hosszat 70 °C-on melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vízmentes magnézium-szulfáton szárított etil-acetátos frakciót csökkentett nyomáson bepároljnk. A kapott maradékát oszlopkr&maícgrafálássa! tisztítva 7-(4-klór-3-s2Ulfamofl-benzanjldo>2-Ml(SXet©x.t-karboni1)-3-fenil-propil]-(S)-alanil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk. Kitermelés:

15%

B. A kapott benzilésztert a 10. példa C. pontjában leírt módon a 10. példa cím szerinti vegyületévé alakítjuk. \ hidrát olvadáspontja 190 °C.

Az 1-12. példában előállított vegyületeket, illetve a példákban leírtakkal analóg eljárásokkal előállítható vegy Heteket az alábbiakban foglaljuk össze.

1. l-(N-fl(S)-(ctoxi-karbonil)-5-|(4-klór-3-szulfamoilbcnzoil)-amino]- pent il|-(S)-alaiiil}-cisz,szin-oktaliidrolH-indol-2(S)-karbonsav-hidrokIorid-dihidrát, 1/3 metilén-klorid, olvadáspontja bomlás közben 165—175 °C.

[c ]p = — 19,9° (18,45 mg/2 ml metanolban).

2. l-(N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoilfenil)-szulfonil]-ainino]-pentil-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-1 II-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 165 °C.

[c ]p=-16,6° (20 mg/2 ml metanolban).

3. 1- N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-(N-metilszulfamoil)-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-alanil }-cisz,szin· oktahidro-1 H-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 80 °C.

4. 1 - (N-[ 1 (S) -(etoxi - karbonil)-5-l(4-klór-2-hid[oxi -5szuIíamoil-benzoil)-amino]-pentiI]-(S)-alanil}-císz,szinoktahidro-1 H-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja 135 °C.

5. l-(N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-2-amino-5szul^famoil-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-alanil }-cisz,szinoktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 180 °C.

[<ϊ]ρ = —16,6° (c = 0,7, metanolban).

6. l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[[(4-klór-3-szulfamoi'-fenil)-szulfoni]]-amino]-pentil]-(SJ-alanil}-(S)-prolinhidro-klorid, olvadáspontja 154-156 ^ŐC.

[rtjp = -34,4° (c = 0,5, metanolban).

7. l-(N-ll(S)-(ctoxi-karbonil)-5-l(4-klór-3-/N-metilszul'amoil/-benzoil]-amino]-pentil]-(S)-alanil}-(S)-prolinhidroklorid, olvadáspontjai58-161 °C.

[.ν]θ = -40,4° (c = 0,7, metanolban).

8. l-(N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-2-hidroxi-5szulamoil -benzoil)-amino] -pentil]-(S)-alanil)-(S)-prolinhidroklorid, olvadáspontja 101-104 °C.

9. l-(N-[l(S)-karboxi-5-](4-klór-2-hidroxi-5-szulfamoi;-benzoiI)-amino]-pentil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidr □ -1H - indol -2 (S) - karbonsav -hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 163-165 °C.

10. l-(N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoii-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-aIaniI}-(S)-prolin-hidrokloi id, olvadáspontja 124— 126°C.

[i]p = -40,8° (c = 0,65, metanolban).

11. l-{N-[l(S)-karboxi-5-[(4-klór-3-/N-metil-szulfamoi/-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bon lás közben 175- 176 °C.

H]p = -16,9° (c = 0,7, metanolban).

12. l-{N-[t(S)-karboxj-5-[(4-klór-3-szulfamoil-benzoili-amino]-pentil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro-lHindi l-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 175-177 °C.

l*]p = -15,4° (c = 1, metanolban).

!3. l-(N-|l(S)-karboxi-5-{|(4-klór-3-szulfamoli-fenll)szu!fonil]-ainino]-pentiI]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktahidro1H- ndol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 181—183 °C.

-9195 520 [α]ρ = —16,1° (c = 0,85, metanolban).

14. l-(N-[ l(S)-(etoxi-karbonil)-4-[(3-szulfamoil-4klór-benzoil)-amino]-butil]-(S)-alanil}-cisz,szin-oktaludro1H-indol -2 (S)-karbonsav-hidroklorid-hidrát, olvadáspontja bomlás közben 82 °C.

15. 1-{Ν-[ 1 (S)-karboxl- 5 -[ [(4-klór-3 -szulfamoil- fenil)szulfonil] - amino] - pentil ] -(S) -alariil }-(S)-prolin-liidroklorid, olvadáspontja 138—140 °C, [α]θ = -30,2° (c = 0,6, metanolban).

16. 1 -(N-(l(S)-karboxi-5-((4-klór -3-/N-metil-szulfamoil/-benzoil)-amino]-pentil]-(S)-alanil)-(S)-prolin-hidroklorid, olvadáspontja 162—164 °C.

(α]θ = — 33,2° (c = 0,0, metanolban).

17. l-(N-[l(S)-karboxi-4-(3-/N-metil-szulfamoil/-4klór-benzamido)-butil]-(S)-alanil}-cisz,.szin-oktahidro-llIindol-2(S)-karbonsav-dihidroklorid-hidrát, olvadáspontja bomlás közben 138 °C.

[α]θ = -17,6° (etanolésvíz 1:1).

18. 1 - (N-[ 1 (S)- karboxi - 4-(4 - klór -3 -szulfamoil- benzamido)-but.il]-(S)-alanil}-cisz,szín-oktahidro-ΙΗ-indol2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 195 °C.

(ajp — -23,1° (metanol és víz 1 :1).

• 19. l-{N-[l(S)-(etoXi-karbonil)-4-(4-klór-3-/N-metil3-szulfamoil/-benzamido)-butil]-(S)-alanil)-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hídroklorid, olvadáspontja bomlás közben 185-190 °C.

(a]p =-29,3° (etanolésvíz 1:1).

20. l-{N-[í(S)-(etoxi-karbonil)-5-[((4-kióii-3-szulfa moil-fenil)-szulfonil]-amino-pentil]-(S)-alanii}-l,4-ditia-7aza-spiroÍ4.4]nonán-8(S)-karbonsav-hidroklorid₁ olvadáspontja bomlás közben 162-163 °C.

[a]p = —10.7° (c — 0,6, metanolban).

21. l-{N-[l(S)-karboxi-5-](4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amíno]-pcntil]4S)-alanil}-(S)-pro!in-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 148- 150°C.

[a]n = -35,6° (c - 0,5, metanolban).

22. 1-{N -[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-kIór -3-szulfamoil- benzi!)-amino]-pentil]-(S)-alanil)-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-dihidroklorid-hcmihidrát.

[α]ρ = -14,5° (c = 0,4, metanolban),

23. l-{N-[l(S)-(2-fenoxi-etoxi-karbonil)-5-I[(4-klór-3szulfamoil-fenil)-szulfonil] -am ino]-p ént il] -(S)-alanil }-cisz,szin-oktahidro-1 H-indol-2 (S)-karbonsav-hidrobromid.

]«]d = -19,8° (11,10 mg/2 ml, etanolban).

24. l-{N-[[í(S)-(etoxi-karbonil)-4-(4-klór-3-szulfanioil-fenil)-szulfonamido]-butil]-(S)-aIanil)-cisz,szin-oktahidro-1 H-indol-2 (S)-karbonsav-szeszkvihidroklorid-hidrát olvadáspontja bomlás közben 165—175 °C.

25. l-{N-[[l(S)-(etoxi-karbonil)-5-(7-klór-4-oxo-szulfamoil -1,2,3,4- tetrahidro-kinazolin-3-il]-pentil j-(S)-alanil) cisz, szín-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja 210-211 °C.

[0J0 = 18,9° (c = 0,5, metanolban).

26. l-{N-[l(S)-karboxi-4-[(4-klór-3-szulfamoil-fenil)szulfonamido]-butil]-(S)-alanÍl}-cisz,szin-oktahidro-lHindol-2(S)-karbonsav-hidroklorid.

(a]p = -21,8° (metanol és víz 1:1).

27. l-{N-[l(S)-karboxi-5-[(4-klór-3-szulfamoíl-benzil)amino]-pentil]-(S)-a!anil)-cisz,szin-oktahidro-lH-indol2(S)-karbonsav-dihidroklorid-etanolát.

[a]p = —16,1° (c = 0,5, metanolban).

28. l-{N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-4-(4-klór 3-szuÍfamoilbenzamido)-butil]-(S)-alaiiS/-(S)-prolin-hidroklorid -1/3 diklórmetán, olvadáspontja bomlás közben 159 °C, Í0 [α)θ = --44,1° (metanol és víz 1:1).

29. l-(N-( l(S)-karboxi-4-(4-klór-3-szulfamoil-benzf_:mido)-butil]-(S)-alanil)-(S)-prolin-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 169 °C.

[a]p = -38,7° (metanol és víz 1:1).

30. N-{[N-Íl(S)-(etoxi-karbonil)-4-[(4-klór-3 szu!famoil- fenil) - szuifonamido] - bút il ] (S) - alanil]} -(S)- prolin ’iidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 140 C.

[a]“ = -33,1° (21.25 mg/2 ml, metanolban).

31. N-UN-l l(S)-karboxi-4-((4-klór-szuJfamoiI-fenil)szulfonamido]-butil]-(S)-alanil]}-25)-prolin-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 145 C.

]a]p = -28,9° (10,6 mg/2 ml, metanolban).

32. l-{N-fl(S)-(etoxi-karbonil)-5-(7-klór-4-oxo-6szulfamoil- 2 (R ,S>feni! -1,2.3,4- tét rahldro-klnazolin-3-il] pentil]-(S)-alanil)-cisz,szin-oktaliidro-l H-indol-2 (S)-karbonsav-hidroklorid, olvadáspontja bomlás közben 180 C (ízoinerelegy).

33. l-{N-a-[l(S)-(etoxi-kaÍboníl)-3-fenil-propi!]-N-(4klór -3 - szulf amoil - benzo il) - (S) -lizil) -cisz.szin- okt ahidro1 H-indol-2 (S)-karbonsav.

[ajp⁶- 20,0° (6.6 mg/2 ml, metanolban).

34. 1- (N-a-|l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propilJ-]N(4- klór-3-szulfamoil-fenil)-szulf onamido]-(S)-lizil)-cisz,szin-oktahidro-IH-indol-2(S)-karbonsav.

[α]θ = —20,3° (3,35 mg/2 ml metanolban).

35. 2-ÍN a-Í^Sj-karboxi-S-fenil-propilXSj-alanilj^^-klór -3-szulfamoil-bcnzamidő)-1,2,3,4-tetrahidro-izokincIin-3(S)-karbonsav-hídrát, olvadáspontja 190 °C.

36. 2- ![l(S) (etcxi-karbonil)-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-7-(4-klőr-3-szulfamoil-benzamido)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3(S)-karbonsav.hidi'át, olvadáspontja 115— 127 °C.

13. példa

1-[N- l(S)-(Etoxi-karbonil)-5-((4-klór-3-szulfamoilbenzoil)-amino]-penti1}-(S)-alanil]-cisz,szin-oktahidro-lHindol-2(S)-karbonsav-ctiléKZtcr.

Készül 1-lN- {l(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfamoil-benzoil)-amino]-pentil}-(S)-alanil]-cisz,szin-oktahidro-lH-indol-2(S)-karbonsavnak etanollal tionilkíorid jelenlétében való reagáltatásával. Olvadáspontja: 145147 °C (bomlik).

A következő formázási példákban részletesen leírunk olyan készítményeket, amelyek a jelen találmányt szemléltetik, A szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló, hogy a példákban mind az anyagokra, mind a módszerekre vonatkozólag számos módosítás hajtható végre anélkül, hogy ez a találmány célját és lényegét befolyásolná,

A formázási példákban a hatóanyagok a következők:

A. hatóanyag:

1- {N“-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-fenií-propií]-N^e-(4klór-3-szulfamoil-benzolszulfonU)-(S)-lizil)-cisz,ízin-oktahidro-l//-indol-2(S)-karbonsav.

B. hatóanyag:

-{ N -[ 1 (S) - karboxi -5-[(4 - klór -3- szulfamoil · benzil)amino]- pentil ] - (S) - aianil} c/'sz.szm-oktahidro-l//- indol 2(S)-karbonsav.

C. hatóanyag:

2- {N-[l(S'¹fetoxi-karbonil)-3-fenil-propll]-(S)-a!anil)7-[(4-klór-3-szuifamofl-benzoil)-amlnol-l 2,3,4-tetrahidroizok inolsr, - 3 (S)-karbonsE.v.

-101

195 52C

1. Formázási példa:

Kap szula Mennyiség (mg)

A. hatóanyag	250,0	125,0
Laktóz	173,0	86,5
Kuko ricakemény ítő	75,0	37,5
Magnézium-sztearát	2,0	1,0

500,0 250,0

4. Formázási példa:

Kap szula Mennyiség ( mg)

B. hatóanyag	250,0	125,0
Laktóz	173,0	86,5
Kukoricakenrényítő	75,0	37,5
Magrézium-sz.tearát	2,0	1,0

500,0 250,0

A hatóanyagot, laktózt és kukoricakeményítőt alaposan összekeverjük, amíg egységes lesz; ezután a kapott porhoz hozzákeverjük a magnézium-sztearátot. A keveréket alkalmasan méretezett kétrészes kemény zselatín-

kapszulákba töltjük.
2. Formázási példa:
Tabletta	Mennyiség (mg)
A. hatóanyag	250,0	125,0
Laktóz	161,0	80,5
Kukoricakeményítő	12,0	7,0
Víz (1000 tablettánként)	120 ml	60 ml
	(elpárolog)	(elpárolog)
Kukoricakeményítő	75,0	37,5
M agnézium-sztearát	2,0	1,0
	500,0	250,0

A hatóanyagot, laktózt és kukoricakeményítőt addig keve jük, amíg egységes keverék lesz; utána hozzákeverjük a magnézium-sztearátot a kapott porhoz. A keveréket alkalmasan méretezett kétrészes kemény zselatln-

kapszulákba töltjük.
5. Formázási példa: Tabletta	Mennyiség (mg)
B. Irrtóanyag	250,0	125,0
Laktóz	161,0	80,5
Kukoricakeményítő	12,0	6,0
Víz (ezer tablettánként)	120 ml	60 ml
Kuk oricakeményítő	(elpárolog) 75,0	(elpárolog) 37,5 .
Mag rézlum-sztearát	2,0	1,0

500,0 250,0

A hatóanyagot addig keverjük a laktózzal, amíg egységes keveréket kapunk. A kukoricakeményítő kisebb részét összekeverjük a vízzel, és a kapott keményítőpasztát hozzáadjuk a keverékhez, és addig keverjük, amíg egységes nedves massza keletkezik. A maradék keményítőt hozzáadjuk a kapott nedves masszához, és addig keverjük, amíg egységes szemcséket kapunk. A szemcséket alkalmas őrlőgépen áttörjük, körülbelül 19 mm (3/4 inch) lyukméretű, rozsdamentes acélból készült szitát használva. A felaprított szemcséket alkalmas szárítószekrényben megszárítjuk, amíg a kívánt nedvességtartalmat elérjük. A megszárított granulákat alkalmas őrlőgépen áttörjük, 1 nrm-es (16 mesli) lyukbőségű, rozsdamentes acélból készített szitát használva. Hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket kívánt formájú, vastagságú, keménységű és mállóképességű tablettákká préseljük.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, amíg egységes keverék lesz. A kukoricakeményítő kisebb részét összekeverjük a vízzel, és a kapott keményítőpasztát hozzáadjuk a keverékhez, majd addig keverjük, amíg egységes nedves massza keletkezik. A maradék kukorlcakeményítőt hozzáadjuk a kapott nedves masszához, és add:g keverjük, amíg egységes granulákat kapunk. A grarulákat alkalmas szitán áttörjük, körülbelül 19 mm (3/4 inch) lyukbőségű, rozsdamentes acélból készült szitát használva. Az áttört granulákat alkalmas szárítószekrényben addig szárítjuk, amíg a kívánt nedvességtartalmat elérjük. A szárított granulákat alkalmas őrlőgépen áttörjük 1 mm (16 nreslr) lyukbőségű rozsdamentes acélból készült szitát használva. Hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket kívánt alakú, vastagságú, keménységű és mállóképességű tablettákká préseljük.

3. Formázási példa:

Injektálható oldat mg/ml

A. hatóanyag 5,00 p-Hídroxi-benzoesav-metil-észter 0,80 p-Hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,10

Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,10

Citromsav-monohidrát 0,08

Glükóz 40,0

Injekciós minőségű vízzel kiegészítve 1,0 ml-re.

6. Formázási példa:

Injektálható oldat mg/ml

B. hatóanyag 5,00 p-Bidroxi-benzoesav-metil-észter 0,80 p-H idroxi-benzoesav-propil-észter 0,10

Etiién-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,10

CrLonrsav-nronohidrát 0,08

Gliikóz 40,0

Injekciós minőségű vízzel kiegészítve 1,0 ml-re.

A p-hidroxi-benzoátokat 60-70 °C-on feloldjuk az injekciós minőségű víz egy részében, és lehűtjük az oldatot 25-35 °C-ra. Hozzáadjuk, és feloldjuk az összes többi alkotórészt és a hatóanyagot. Az oldatot feltöltjük a végső térfogatra, sterilizáló membránon átszűrjük, és steril tárolóedényekbe töltjük.

A p-hidroxi-benzoátokat 60—70 °C-on feloldjuk az inj rkciós minőségű víz egy részében, és az oldatot 25— 35 °C-ra lrűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk az összes többi alkotórészt és a hatóanyagot. Az oldatot feltöltjük a végső térfogatra, átszűrjük egy sterilizáló membránon, és steril tárolóedényekbe töltjük.

-111

195 520

7. Formázási példa:

Kapszula Mennyiség f mg)

C. hatóanyag	250,0	125,0
Laktóz	173,0	86,5
Kukoricakeményítő	75,0	37,5
Magnézium-sztearát	2,0	1,0
	500,0	250,0

A hatóanyagot, laktqzt és kukoricakeményítőt összekeverjük, amíg egységes keveréket kapunk; utána a kapott porhoz hozzákeverjük a magnézium-sztearátot. A keveréket alkalmasan méretezett kétrészes kemény zselatinkapszulákba töltjük.

8. Formázási példa:

T abletta Mennyiség (mg)

C. hatóanyag	250,0	125,0
Laktóz	161,0	80,5
Kukorícakeményítő	12,0	6,0
Víz (ezer tablettánként)	120 ml	60 ml
	(elpárolog)	(elpárolog)
Kukoricakeményítő	75,0	37,5
Magnézium-sztearát	2,0	1,0

500,0 250,0

A hatóanyagot, összekeverjük a laktózzal, amíg egységes keveréket kapunk. A kukoricakeményítő kisebbik részét összekeverjük a vízzel, és a kapott keményítőpasztát összekeverjük az előbbi keverékkel, amíg egységes nedves masszát kapunk. A maradék kukoricakcményítőt hozzáadjuk a kapott'nedves masszához, és addig keveijük, amíg egységes granuiákat kapunk. A granulákat alkalmas aprítógépen áttörjük, körülbelül 19 mm (3/4 inch) lyukbőségű, rozsdamentes acélból készült szitát használva. A megtört granulákat alkalmas szárítószekrényben addig szárítjuk, amíg a kívánt nedvességtartalmat érjük el. A szárított granulákat alkalmas aprítógépen áttörjük 1 mm (16 rnesh) lyukbőségű, rozsdamentes acélból készített szitát használva. Hozzákeverjük a magnézium-sztearátot/ és a kapott keveréket kívánt alakú, vastagságú, keménységű és mállóképességű tablettákká préseljük.

9. Formázási példa: Injektálható oldat	mg/ml.
C. hatóanyag	5,00
p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter	0,80
p-Hidroxi-benzoesav-propil-észter	0,10
Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó	0,10
Citromsav-monohidrát	0,08
Glükóz	40,0
Injekciós minőségű vízzel kiegészítve	1,0 ml-

A p-hidroxi-benzoátokat 60-70 °C-on feloldjuk az injekciós minőségű víz egy részében, és az oldatot 2535 C-ra hűtjük. Hozzáadjuk és feloldjuk az összes többi segédanyagot és hatóanyagot. Az oldatot feltöltjük a végső térfogatra, átszűrjük egy sterilizáló membránon, és steril tárolóedénybe töltjük.

Claims

1. Eljárás az I általános képletű, szulfamoilcsoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-djpeptidek — a képletben

A (a), (b) vagy (c) képletű csoport;

R¹ metilcsoport, és ha

A (a) vagy (b) képletű csoport, akkor

R² Z-(CH₂)_n - általános képletű csoport, amelyben

Z Hl vagy IV képletű csoport vagy II vagy V általános képletű csoport, és az előbbi csoportban R⁴hidrogénatom, amino- vagy hidroxilcsoport és R⁵hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, az utóbbi csoportban R⁶ hidrogénatom vagy fenilcsoport. és n értéke 1 4, vagy ha

A (c) képletű csoport, R² olyan Z—(CH₂)„—általános képletű csoport, amelyben Z III képletű csoport és η 1 —4; vagy

A (a) képletű csoport.

R^! Z-(CH₂)₄--általános képletű csoport, amelyben Z III képletű csoport vagy olyan II általános képletű csoport, amelyben R⁴ és R^s hidrogénatom és

R¹ benzilcsoport, vagy

R’ metilcsoport és

R² benzilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatomok S,S,S-konfigurációjúakgyógyszerészetileg elfogadható 1-4 szénatomos alkilés fenoxi-(l—4 szénatomos alkil)-észtereik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy XIX általános képletű oxovegyületet reduktív körülmények között kondenzálunk egy XX általános ripeptiddel a képletekben

A, R’ és R² jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

Pr jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport

b) egy XX általános képletű dipeptidet bázikus körülmények között alkilezünk egy XXI általános képletű Ogyülettel - a képletekben

K jelentése klóratom, brómatom, jódatom, alkilszulfonil-oxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport;

A, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

Pr jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport —,

c) egy ΧΧΠ általános képletű aminosavat kondenzálószer jelenlétében kondenzálunk egy XXIII általános képletű aminosawal - a képletekben

A, R¹ és R² jelentése az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos;

és Pr jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport -;

d) egy XXIV általános képletű aminovegyületet reduktív körülmények között kondenzálunk egy XXV általános képletű oxovegyülettel - a képletekben

A, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, és Pr jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport —;

e) egy XXIV általános képletű aminovegyületet bázikus körülmények között alkilezünk egy XXVI általános képletű vegyülettel - a képletekben

X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport;

A, R* és R² jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

Pr jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport —;

f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^s illetve R² jelentésében Z a tárgyi körben meghatározott II általános képletű vagy III képletű csoport, illetve U! vág; W képletű vény II

-121

195 520 «általános képletű csoport, Λ, a tárgyi körben meghatározott, egy XXXII általános képletű peptidet kondenzálunk egy szubsztituált XXXIII általános képletű vegyülettel - a képletekben

A jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; Pr jelentése védett hidroxilcsoport;

W⁷ésW⁸ jelentése az R¹, illetve R² csoportoknál megadottakkal azonos, azzal a különbséggel, hogy W⁷ és W⁸ egyike a megfelelő Z csoport helyett égy aminocsoportot tartalmaz;

és W¹⁰ jelentése XXXIV, XXXV vagy XXXVI általános képletű, illetve képletű csoport;

g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² jelentésében Z a tárgyi körben meghatározott V általános képletű csoport, A és R* a tárgyi körben megadott, egy XXXIX általános képletű peptidet kondenzálunk egy XL általános képletű vegyülettel — a képletekben

Pr jelentése védett hidroxilcsoport;

W^1S jelentése olyan Z'-(CH₂)i_₄- általános képletű csoport, amelyben

Z' XLI képletű csoport,

A, R¹ és R⁶ a tárgyi körben megadott — majd szükség esetén eltávolítjuk a jelenlévő védőcsoportokat, és kívánt esetben a kapott 1 általános képletű vegyületet a tárgyi körben meghatározott észterévé alakítjuk, és/vagy az I általános képletű vegyületet felszabadítjuk észteréből vagy valamilyen savaddíciós sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983. 03. 07.)

2. Eljárás az I általános képletű, szulfamoilcsoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipcptidek — a képletben

A (a), (b) vagy (c) képletű csoport,

R¹ metilcsoport, és ha

A (a) vagy (b) képletű csoport, akkor

R² Z-(CH₂)_n — általános képletű csoport, amelyben Z III vagy IV képletű csoport vagy II vagy V általános képletű csoport, és az előbbi csoportban R⁴hidrogénatom, «imino- vagy hidroxilcsoport és R⁵hidrogénatom, az utóbbi csoportban R° hidrogénatom és n értéke 1 -4, vagy ha

A (c) képletű csoport, R² olyan Z-(CH₂)_n - általános képletű csoport, amelyben Z 111 képletű csoport és n 1-4, vagy

A (a) képletű csoport,

R¹ Z-(CH₂)₄—általános képletű csoport, amelyben

Z III képletű csoport vagy olyan II általános képletű csoport, amelyben R⁴ és R⁵ hidrogénatom és

R² benzilcsoport, vagy

A (d) általános képletű csoport, amelyben R³ II általános képletű csoport, R⁴ és R⁵ hidrogénatom,

R¹ metilcsoport és

R² benzilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatomok S,S,S-konfigurációjúak— gyógyszerészetileg elfogadható 1—4 szénatomos alkilés fenoxi-(l—4 szénatomos arkil)-észtereik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy XIX általános képletű oxovegyületet reduktív körülmények között kondenzálunk egy XX általános képletű dipeptiddel — a képletekben

A, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; ás

Pr jelentése szabad vagv védett hldroxilescport

b) egy XX általános képletű dipeptidet bázikus körülmények között alkilczünk egy XXI általános képletű vegyülettel — a képletekben

X jelentése klóratom, brómatom, jódatom, alkilszulfonil-oxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport;

A, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos; és

Pr jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport

c) egy XXII általános képletű aminosavat kondenzálószer jelenlétében kondenzálunk egy XXIII általános képletű aminosawal - a képletekben

és ”r jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport —;

d) egy XXIV általános képletű amlnovegyületet reduktív körülmények között kondenzálunk egy XXV általános képletű oxovegyülettel - a képletekben

A, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, és Pr elentése szabad vagy védett hidroxilcsoport —;

<) egy XXIV általános képletű aminovegyületet báz kus körülmények között alkilezünk egy XXVI általános képletű vegyülettel — a képletekben

A. R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadottakkal szo ros; és

Pr jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport -;

f) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, illetve R² jelentésében Z a tárgyi körben meghatározott II általános képletű, vagy ÍII képletű csoport, illetve III vagy IV képletű, vagy II álta^;ános képletű csoport. A a tárgyi körben meghatározott, egy XXXII általános képletű peptidet kondenzálunk egy szubsztituált XXXIII általános képletű vegyülettel — a képletekben

W⁷tsW⁸ jelentése az R¹, illetve R² csoportoknál megadottakkal azonos, azzal a különbséggel, hogy W⁷ és W^fl egyike <a megfelelő Z csoport helyett egy aminocsoportot tartalmaz;

és V/¹⁰ jelentése XXXIV, XXXV vagy XXXVI általános képletű, illetve képletű csoport;

g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R² jelentésében Z a tárgyi körben meghatározott V általános képletű csoport, A és R¹ a tárgyi körben megadott, egy XXXIX általános képletű peptidet kondenzálunk egy XL általános képletű vegyülettel — a képletekben

Pr jelentése védett hidroxilcsoport; ·.

W¹⁵ jelentése olyan Z'(CH₂)i_₄ — általános képletű csoport, amelyben

7.' XLI képletű csoport,

A, R¹ és R⁶ a tárgyi körben megadott majd szükség esetén eltávolítjuk a jelenlévő védőcsoportokat, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet a tárgyi körben meghatározott észterévé alakítjuk, és/vagy az I általános képletű vegyületet felszabadítjuk észteréből vagy valamilyen savaddíciós sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983. 01. 19.)

3 Eljárás az I általános képletű, szulfamoilcsoportot tartslmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek - a képletben

-131

195 520

A (d) általános képlett! csoport, amelyben R³ II általános képletíí csoport, R⁴ és R⁵ hidrogénatom,

R¹ metilcsoport és

R² benzilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatomok S,S,S-konfigurációjúakgyógyszerészetileg elfogadható 1-4 szénatomos alkilésztereik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ΧΧΠ általános képletű amínosavat kondenzálószer jelenlétében kondenzálunk egy XXIII általános képletű aminosavval - a képletekben A, R’ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, és Pr szabad vagy védett hidroxilcsoport —, majd szükség esetén eltávolítjuk a jelenlévő védőcsoportokat, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet 1 4 szénatomos alkilészterévé vagy savaddíciós sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1982. 03. 22.)

4. Eljárás az I általános képletű, szulfamoilcsoportot tartalmazó (karboxi-alkil)-dipeptidek - a képletben A (a) vagy (b) képletű csoport;

R¹ metilcsoport, és

R² Z—(CH₂)₄—általános képletű csoport, amelyben Z III képletű csoport vagy olyan II általános képletű csoport, amelyben R⁴ és R⁵ lűdrogénatom, vagy

A (a) képletű csoport,

R¹ Z—(CH₂)₄ —általános képletű csoport, amelyben Z III képletű csoport vagy olyan II általános képletű csoport, amelyben R⁴ és R^s lűdrogénatom és

R² benzilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatomok S,S,S-konfigurációjúakgyógyszerészetileg elfogadható 1-4 szénatomos alkilésztereik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy XIX általános képletű oxovegyületet reduktív körülmények között kondenzálunk egy XX általános képletű dipeptiddel - a képletekben

A, R¹ és R² a tárgyi körben meghatározott és Pr szabad vagy védett hidroxilcsoport vagy

b) egy XXII általános képletű aminosavat kondenzúlószcr jelenlétében kondenzálunk egy XXIll általános képletű aminosavval A, R¹ és R² a tárgyi körben meghatározott és Pr szabad vagy védett hidroxilcsoport vagy

c) egy XXIV általános képletű aminovegyületet reduktív körülmények között kondenzálunk egy XXV általános képletű oxovegyülettel —

A, R¹ és R² a tárgyi körben meghatározott és Pr szabad vagy védett hidroxilcsoport —, majd szükség esetén eltávolítjuk a jelenlévő védőcsoportokat, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos aíkilészterévé vagy savaddíciós sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1982. 03. 08.)

5. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás l-|N-{t(S)(etoxi-karbonil)-5-l(4-klór-3-szulfamoil-benzolszulfonil)amino] - pentil} -(S)- alanil] -cisz,szin- oktahidro -1H- indol2(S)-karbonsav vagy a megfelelő l(S)-karboxi-vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.01. 19.)

6. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-[N-(1(S)(etoxi-karbonil)-5-[(4-klór-3-szulfainoil-benzoil)-aminojpentil}r(S)-alanil]-«sz,sz/«-oktahidro-l/í-indol-2(S)-karbonsav vagy a megfelelő í(S)-karboxÍ-vegyület előállí14 fására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiit dulúsi vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 01. 19.)

7. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-{N“[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-feniI-propil]-N^e-(4-klór-3-szulfamoil-benzolszulfonil)-(S)-lizil)-cisz.szin-oktahidro-1Hindol-2(S)-karbonsav vagy a megfelelő l(S)-karboxivep yület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.01. 19.)

8. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 1-{N“[ 1 i S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-N'-(4-klór-3-szulfam>il-benzoil)-(S)-lizi! }-cisz,szin-oktahidro-lH-índol-2(S)knrbonsav vagy a megfelelő l(S)-karboxi-vegyülct előállílására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesire t kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983. 01. 19.)

9. A 2. igénypont szerinti bármely eljárás 2-{N-[l(S)(eíoxi-karbonil)-3 -fenil-propil]-(S)-alanil)-7-[(4-klór-3sz ulfamoil - benzoil)- amino]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin3 S)-karbonsav vagy a megfelelő l(S)-karboxí-vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően Helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1983.01. 19.)

10. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás 1-[Nl(S)-(etoxi-karbonil)-5-[(2-hidroxi-4-klór-5-szulfamoilbenzoil)-amino]-pentil -(S)-aIanil]-cisz-szin-oktahidro1H- indol-2(S)-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk, (Elsőbbsége: 1983. 03. 07.)

11. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű vegyületet — a képletben A, R¹ és R² az 1. igénypontban meghatározott - vagy gyógyszerészetileg elfogadható 1—4 zénatomos alkil- vagy fenoxi-(l— 4 szénatomos alkil)észterét vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az

1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő-és/vngy egyéb segédanyagaival Összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1982. 03. 07.)

12. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet - a képletben A, R¹ és R² a 2. igénypontban meghatározott - vagy gyógyszerészetileg elfogadható 1-4 szénatomos alkil- vagy fenoxi-(l-4 szénatomos alkü)észterét vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a

2. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1983. 01. 19.)

13. Eljárás hatóanyagként 1 általános képletű vegyületet - a képletben A, R¹ és R² a 3. igénypontban meghatározott — vagy gyógyszerészetileg elfogadható 1-4 szénatomos alkilészterét vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1982,03. 22.)

-141

195 520

14. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet - a képletben A, R¹ és R^J a 4. igénypontban meghatározott — vagy gyógyszerészetileg elfogadható 1-4 szénatomos alkilészterét vagy savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1982. 03. 08.)