HU195190B

HU195190B - Process for producing 4(5)-substituted-imidazole derivatives

Info

Publication number: HU195190B
Application number: HU852383A
Authority: HU
Inventors: Kenneth S Hirsch; Harold M Taylor
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1984-06-18
Filing date: 1985-06-17
Publication date: 1988-04-28
Also published as: ES544133A0; CA1238640A; KR860000267A; IL75487A0; JPS6112667A; DK269785D0; EP0168965A1; DK269785A; ES8704464A1; DE3566115D1; PT80628B; ATE38516T1; PH21210A; ZA854400B; AU4373785A; SU1398774A3; GR851423B; EP0168965B1; NZ212389A; PT80628A

Description

A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol

Q jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsopori, és

R, és R₂ jelentése egymástól fíiggetlenül fluoratom vagy klóratom, imidazol-származékok előállítására.

Az (1). általános képietü vegyületek gátolni képesek az aromatáz enzimet, és ezáltal e vegyületekkel emlősökön kezelhetjük vagy meggátolhatjuk az ösztrogénektől függő betegségeket, es különösen az emlőrákot.

Az ösztrogének az androgén szteroidokból keletkeznek. Az ösztrogének bioszintézise során lényeges lépés az aromalizálás. Az az általánosan elfogadott vélemény, hogy ha hatékonyan tudjuk gátolni az aromatáz enzimet, akkor ezáltal hatékonyan tudjuk kezelni az ösztrogénektől függő betegségeket (lásd Cancer Research, 42, Suppl. 8, 3261 s (1982)].

Több olyan, az ösztrogénektől függő betegség van, amelyeket aromatázgátló anyagokkal lehet kezelni, Ilyenek például az emlőrák, a méhnyálkahartya-búrjánzás, a petefészek poiicisztás elváltozása, az emlő jóindulatú elváltozása és a méhnyálkahártya-rák. Kimutatták, hogy az antiösztrogének jó hatást mutatnak az emlőrák kezelésében (lásd Br. J. Cancer, 25, 270 (1971)). Kimutatták továbbá, hogy két ismert aromatázgátló anyag, a Tesztolakton és az Aminoglutetimid jó hatást mutat az emlőrák kezelésében (lásd a Cancer Research fenti közleményét).

A méhnyálkahártya-búrjánzásra az jellemző, hogy a méh nyálkahártyájának sejtjei abnormális módon szaporodnak. Miután a méhnyálkahártya növekedése az ösztradioltót függ, az ösztrogének termelését gátló anyagok megállíthatják a betegség kifejlődését.

Ügy tűnik, hogy az emlő jóindulatú elváltozása, amelyet gyakran az emlő fibrocisztás elváltozásának neveznek, a petefészek szteroidjaitól függ (lásd Cancer,49, 2534 (1982)]. E betegség kezelésére még nem próbálták az aromafaz enzimet gátló anyagokat alkalmazom, de az antiösztrogének jó hatásúnak látszanak (lásd Obstet. Gynecol., 54, 80 (1979),.

A nők termékellenségének egyik leggyakoribb oka a petefészek policisztás elváltozása. Úgy tűnik, hogy e betegség oka a szteroidok metabolizmusának a normálistól eltérő módja, és e betegséget elsősorban egy antiösztrogénnel, a Klomifennel kezelik (lásd Clin Endocrinol., 12, 177 (1980)(.

A találmány szerinti hatóanyagokból gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek egy vagy több (1) általános képietü vegyületet tartalmaznak, alkalmas gyógyászati vivőanyagok, hígítószerek vagy töltőanyagok kíséretében. A készítmények különösen alkalmasak arra, hogy velük ösztrogénektől függő betegségekben szenvedő, például emlőrákban szenvedő emlősöket kezeljünk.

Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, a jelen találmány szerinti számos vegyület2 ben aszimmetriás szénatom ván, fgy azok tiszta enantiomerként, valamint racemátként egyaránt állhatnak.

Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képietü vegyületek, amelyeket 4-helyettesített-imidazol-származékok formájában írunk fel, egyensúlyban állnak a megfelelő 5-helyettesitett-imidazol-tautomerekkel, és amikor a jelen találmány szerinti vegyületeket említjük, akkor ezen mindkét tautomert értjük. így e vegyületeket 4 (5) -helyettesített-imidazol-származékokként említjük.

A jelen találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A jelen találmány szerinti vegyületeket és előállítását átlagosságban a 2 101 114 számú brit szabadalmi bejelentés ismerteti; a jelenleg igényelt 'vegyületek közül azonban egyetlen egyet sem írnak le, és a leírt vegyületek hatása lényegesen alacsonyabb.

A jelen találmány szerinti vegyületekef a fenti brit szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel lehet előállítani. Ezenkívül a 4 152 441 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, a 2-helyettesített-imidazol-származékok előállítására szolgáló általános módszert követve, az (.1) általános képietü vegyületeket, ahol ' Q jelentése hidrogénatom, ?az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon lehet előállítani, ahol az A-reakcióvázlatban X jelentése klóratom vagy brómatom. Az A'-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás során először az imidazolt valamely semleges oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, vagy más hasonló oldószer- . ben egy erős alkálifém-bázissal, például nátrium-hidriddel, n-butil-lítiummal vagy más, hasonló bázissal kezeljük, és így az imidazol

I-, 2- és 4-alkálifém-származékának keverékéhez jutunk. Ezt a keveréket azután a megtelelő metil-halogeniddel reagáitatjuk. A reakció általában 2—24 óra alatt játszódik le, ha körülbelül 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. E reakció során olyan, meg-; felelő (1) általános képietü vegyületekhez jutunk, ahol Q jelentése hidrogénatom a nem kívánt 1- és 2-helyettesített imidazol-származé kokkal együtt. Az izomereket ismert módszerekkel, például kromatográfiás szétválasztás , vagy kristályosítás útján választhatjuk szét. Az (I) általános képlett) karbinolokat ezenkívül a C-reakcióvázlattal szemléltetett módon is előállíthatjuk, ahol a C-reakciövázlatban Z jelentése például I—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és X jelentése klóratom vagy brómatom. E szintézis során olyan (I) általános képietü vegyületeket kapunk, ahol Q jelentése hidroxilcsoport. Ebben áz eljárásban úgy járunk el, hogy az imidazol-4-karbonsav valamely észterét ismert módszerrel a megfelelő Grignard-reagensekkel kezeljük. A reakciót általában a reagensekre nézve ‘semle-’ ges oldószerben, mint például dietil-éterben, --20°C és 60^oC közötti hőmérsékleten végez-2195190 zük. [Lásd Zaugg és munkatársai, J. Org., Dhem., 23, 847 (1958)].

Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és

Rj és R₂ jelentése egymástól függetlenül fluoratom vagy klóratom, vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy

a) valamely (II) általános képletű, ahol

Z jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületet tetszés szerinti sorrendben egy (III) általános képletű és egy (IV) általános képletű, ahol R, és R₂ a fenti, és X jelentése klóratom vagy brómatom,

Grignard-reagenssel reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol

Q jelentése hidroxilcsoport, vagy

b) imídazolt először egy erős alkálifém-bázissal, majd ezután egy (VI) általános képletű, ahol

X jelentése klóratom vagy brómatom, vegyülettel reagáltatunk, majd az így kapott izomereket szétválasztjuk, ily módon olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol

Q jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük.

1. példa

4(5)- [Bisz(4-fluor-fenll)-metil] -1 H-imidazol g imidazol 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadunk

9,2 g nátrium-hidridet (57%-os olajos diszperzió). A reakció befejeződése után, amit a habzás megszűnése jelent, az elegyhez keverés közben hozzáadunk 22 g 4,4’-difluor-difenil-metil-kloridot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd másfél órán át vízfürdőn melegítjük. Utána jeges vízre öntjük, dietil-étert adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes részt dietil-éterrel mossuk, az egyesített dietil-éteres részeket vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először etilacetát és toluol 10:90 arányú elegyét (2 1), utána etilacetát és toluol 20:80 arányú elegyét (2 l), és végül etilacetát és toluol 1:1 arányú elegyét (2 1) használjuk. Ily módon 1,2 g 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metil] -imidazolt (vékonyréteg-kromatográfiás R_?-értéke: 0,44, szilikagél lemezen, futtatóelegy: etilacetát és toluol 1:1 arányú elegye), 14,5 g 1 - [bisz (4-fluor-fenil) -metil] -imidazolt (vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,30), és 1,99 g kívánt 4(5)- [bisz (4 -fluor -fénil) -metil -imidazolt (vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,15) kapunk. A termékek szerkezetét az NMR- és IR-spektroszkópiai vizsgálatok támasztják alá.

2. példa

4(5)- [(4-Klór-fenil )-(4-fIuor-fenil )-metil] -imidazol

Az 1. példában leírt módon eljárva, és imidazolból és 4-klór-fenil-4-fluor-fenil-metil-kloridból kiindulva 3,1 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék IR- és NMR-spektrumát az 5/4 és 5/5 rajz szemlélteti.

3. példa a,a-Bisz(4-klór-fenil)-4(5)-imidazol-metanol

4,7 g magnéziumforgács, katalitikus menynyiségű (4 csepp) 1,2-dibróm-etán 2 ml dietil-éterrel készült oldata és 25,0 g 4-bróm-(klór-benzol) 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldata, felhasználásával Grignard-reagenst készítünt. Körülbelül 2 órás keverés után az elegyhez hozzáadjuk 5,0 g imidazoI-4-karbonsav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Utána a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradék elegyet jeges ammónium-klorid-oldatra öntjük. A vizes elegyet etilacetáttal kirázzuk, és az etilacetátos. részről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott sárgaszínű olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, mégpedig oly módon, hogy gradiens elúciót végzünk, ehhez etilacetát és metanol 85:15 arányú elegyét és etilacetátot használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot díetil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 6,47 g círrj szerinti vegyületet kapunk. 1 g terméket benzolból átkristályosítva 540 mg terméket kapunk, op.: 110—U3°C.

Analízis a C,₆H₁₂C1₂N₂O képlet alapján: számított: C: 60,41, H: 3,79, N: 8,78,

Cl· 22 21 %;

talált: C: 59,99, ^θ’Η: 4,03, N: 8,54,

Cl: 22,29%.

A jelen találmány szerinti vegyületek gátolni képesek az aromatáz enzimet, és ezáltal emlősökön az ösztrogénektől függő betegségek, beleértve az emlőrákot is, megelőzésére vagy gyógyászati kezelésére használhatók. Az aromatáz enzimet gátló hatásokat izolált patkány petefészek mikroszómán mutatjuk ki, Brodie és munkatársai [J. Steroid Biochem., 7, 787 (1976)] módszerének módosított változatával. E vizsgálat céljára a petefészek mikroszómákat olyan patkányokból különítjük el, amelyeket terhes kancák szérumából származó gonadotropinnal kezeltünk. A vizsgálandó vegyületeket olyan reakcióedényekbe tesszük, amelyek 0,1 pmól 4-androsztén-3,17-diont, 1,67.10³ MBq aktivitású 1,2[³H]-androsztén-diont, a mikroszómákat és a NADPH-t fejlesztő rendszert tartalmazzák. A vizsgált inhibitorokat 0,005 pmól és 10 pmól közötti koncentrációkban alkalmazzuk. E mérés során az androsztén-dion aromatizálásának eredményeképpen triciált víz keletkezik, amelyet úgy különítünk el, hogy a mintákat kloroformmal kirázzuk, majd a vizes részt a szabad szteroid eltávolítása céljából csontszénnel kezeljük.

-3195190

A minták radioaktivitását egy folyadék-szcintillációs spektrométerrel mérjük, és a %-os gátló hatást úgy számítjuk ki, hogy az eredményeket összehasonlítjuk az inhibitor nélkül kezelt kontrollminták megfelelő értékeivel. A gátló hatás jellemzésére a gátló anyagnak azt a — mikromólban kifejezett — koncentrációját használjuk, amely az enzim aktivitását 50%-kai csökkenti (EC₅₀), 0,1 μιηό1θ5 szubsztrát- (androsztén-dion) -koncentráció mellett. Néhány (I) általános képletű vegyület EC₅₀értékét az I. táblázatban adjuk meg.

I. Táblázat

Aromatáz enzim gátlása patkány petefészek mikroszómás meghatározásban

Példa száma ECso^x <0,05 <0,05 <0,05 ^x = A vizsgált vegyület jjmolban kifejezett azon koncentrációja, amely az aromatáz enzim hatását 50%-kal csökkenti, 0,1 pmólos szubsztrát-koncentráció mellett.

Az előző kísérletet megismételtük, összehasonlító anyagként az alábbi vegyületeket alkalmazva:

3. példa szerinti vegyület;

α,α-bisz (2-metil-feni!) -1 H-imidazol-2-metanol: a 2 101 114 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás 2. példája szerinti, egyik leghatékonyabb vegyület; (jele x) a (2,4 -diklór-fenil) -1 -metil-a-fenil-lH-imidazol-4-metanol: 4 213 994 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példája szerinti vegyület; (jele y) α,α-bisz (4-klór-fenil) -1 H-imidazol-2-metanol: 4 152 441 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás IIIB példája szerinti vegyület (jele z).

A kontroll vegyületek tisztasága, fizikai állandóik alapján, megegyezett a megfelelő szabadalmi leírásokban megadottakkal.

Az összehasonlító vizsgálatok eredménye az alábbi:

II. Táblázat

Hatóanyag EC₅₀

3. példa 0,028

X 1,075 y 5 z 5 x = lásd I. táblázat 4

Látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek aktivitása (figyelembevéve az I. táblázatot is) minimálisan 38-szorosa az eddig ismertetett vegyületekének.

A jelen találmány szerinti vegyületek gátolni képesek az aromatáz enzimet, és ezáltal emlősökben gátolni képesek az ösztrogének szintézisét. A találmány szerinti vegyületek e tulajdonságuknál fogva az ösztrogénektől füg10 gő betegségek, például az emlőrák kezelésére alkalmasak. E hatásukat az alábbi in vivő vizsgálattal mutatjuk ki.

Az ösztrogén-szintézis gátlásának kimutatá15 sa patkányokon

45—55 g testtömegü, éretlen nőstény Wistar-patkányokat 4—5 állatból álló kontrollcsoportokra és kísérleti csoportokra osztunk. A vizsgálandó vegyületeket 7 napon át, minden nap gyomorszondán keresztül, kukoricaolajban oldva adjuk be. A kontroll állatoknak a vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó kukoricaolajat adunk. A vizsgálat 4. napjától kezdődően a vizsgálandó vegyületekkel kezelt összes állatnak, továbbá a kontroll állatok felének szubkután (bőr alá adott) injekció formájában 1,0 mg tesztoszteron-propionátot adunk kukoricaolajban oldva. A többi kontrol! állat csak ugyanilyen mennyiségű kukori30 caolajat kap. A vizsgálat 7. napján a tesztoszteron-propionáttal kezelt patkányoknak szubkután injekció formájában 3,7 MBq (³H)-tesztoszteront adunk, 50 μί oldószer elegyben, amely oldószer elegy fiziológiás nátrium-klo35 rid-oldat és etanol 3:1 térfogatarányú elegye. 2 órával később az állatokat lefejezzük, méhűket eltávolítjuk, és a külső kötőszövetektől megtisztítva tömegüket lemérjük. Amint ezt az alábbi, II. táblázatban összefoglaltuk, a kukoricaolajjal kezelt állatok méhének tömege kicsi, ezek az értékek a nemstimulált vagy negatív kontrollértékek. A tesztoszteron-propionáttal kezelt kontroll állatokban az aromaázálás útján keletkezett ösztrogének sti4₅ mu’álják (serkentik) a méh növekedését, és így ezen állatok méhének tömege nagyobb. Az aromatizálást gátló vegyületek hatására az ezen vegyületekkel kezelt állatok méhének tömege szignifikánsan kisebb, mint a tesztoszte50 ronnal kezelt kontroll állatoké.

A [³H] -tesztoszteronnal kezelt patkányok petefészkét eltávolítjuk, a szerveket megtisztítjuk a külső szövetektől, és 2,5 ml olyan 1,0 mmólos kálium-foszfát-pufferrel (pH — 6,5) homogenizáljuk, amely 3,0 mmól magnézium-klcrid-hexahidrátot, 320 mmól szacharózt és 0,25% Triton Χ-100-at polietilén-glikol-(p-izooktil-fenil) -éter, Rohm and Haas] is tartalmaz A petefészek szteroidjait toluol és etanol 9:1 ⁶⁰ térfogatarányú, olyan elegyével kivonatoljuk, amelyhez 0,25—100 mg jelzetlen ösztradiolí, ösztriolt és ösztront, továbbá körülbelül

16,7 Bq aktivitású (¹⁴C)-ösztradiolt adunk. Utána a mintákat homogenizáljuk, 500 x g θδ gyorsulással 10 percig centrifugáljuk, és a

-4195190 szerves részt átvisszük egy kúp alakú fiolába. A maradékokat még kétszer ugyan így kivonatol juk. Az egyesített szerves kivonatokról az oldó szert ledesztilláljuk, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk.

A petefészek fehérjéit úgy csapjuk ki, hogy a maradék vizes réteghez 5,0 ml etanolt adunk. Az etanolos elegyet éjszakán át 4°C hőmérsékleten tartjuk, majd a mintákat 1500 x g gyorsulással 10 percig centrifugáljuk. A felűlúszó folyadékokat elöntjük, és a szilárd részeket feloldjuk 0,3 normál kálium-hidroxid-oldatban. A fehérjetartalmat Bradford módszerével [Analytical Biochemistry, 72, 248 (1976)] határozzuk meg.

A fenti kivonatolási művelet során kapott szerves részek maradékát feloldjuk diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyében, és a mintákat tartalmazó oldatokat küiön-külön felvisszük fluoreszkáló indikátort tartalmazó szilikagél lel készült vékonyréteg-kromatográfiás lemezekre. A lemezeket először az egyik irányban diklór-metán, etil-acetát, metanol és ecetsav 160:38:1,5:0,5 térfogatarányú elegyével a lemez felső szélétől számított 3 cm-es magasságig futtatjuk, majd a lemezeket levegőn megszárítjuk, és utána az előzőre merőleges irányban diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 180:19:1 térfogatarányú elegyével futtatjuk. Ezután a lemezeket levegőn megszárítjuk, és a foltokat 254 nm hullámhosszúságú UV-fényben bejelöljük.

A látható foltok bejelölése után a lemezeket primulinnal (aceton és víz 4:1 térfogatarányú elegyével készült 0,001 %-os oldat) lefúj10 juk, amint ezt Wright [J. Chromatography, 59, 220 (1971)] leírta, ily módon 365 nm hullámhosszúságú UV-fényben további szteroidokat lehet azonosítani. Ezután a foltokat tartalmazó szilikagélt egy üveggyapottal lezárt Pas15 teur-pipettával leszívatjuk a lemezekről. A szteroidokat közvetlenül szcintil 1 ációs fiolákba mossuk 0,2 ml diklór-metánnal, majd kétszer 2,0 ml metanollal. A szerves oldószereket ledesztilláljuk, és a fiolák tartalmához 10,0 ml szcintil 1 ációs folyadékot (Beckman Ready Slov-Na) adunk. A minták aktivitását folyadék-szcintillációs spektrometriával határozzuk meg. A kapott értékeket a (¹⁴C) -szteroidok visszanyerési hozamának alapján helyesbít25 jük. A szteroidok koncentrációját 10'¹⁰ mól/ /mg fehérje egységekben fejezzük ki.

II. Táblázat

Az (I) általános képletű vegyületek hatása az ösztrogének szintjére és az állatok méhének tömegére

Vizsgalat száma

Vegyület	Dozis^x	Állatok s z ama	A méh átlagos tömege, mg	t Átlagos szteroid koncentracio^AA
ösztra- diol	öszt- rön	ösztriol
<A,*rbisz (4-klór-	1	5	214,2	0,35	0,00	0,132
-fenil)-4(5)-imi-	3	5	158,8⁺	0,31	0,05	0,383
dazol-metanol	10	5	131 ,2⁺	0,1 9⁺	0,03	0,218
	30	5	96,2⁺	0,22	0,07	0,391
	100	4	79,5⁺	0,10+	0,36⁺	O,534⁺
Tesztoszteronnal	-	5	217,8	0,40	0,07	0,165
kezelt kontroll
Kukoricaolaj j al	-	5	93,0⁺	-	-	-

kezelt kontroll x = mg/kg, gyomorszondán keresztül beadva, xx = 10 ¹⁵ mól/mg fehérje.

+ = Szignifikánsan különbözik a tesztoszteronnal kezelt kontrolitól, p <0,05.

A jelen találmány szerinti vegyületeket számos módon adagolhatjuk, például orálisan (szájon át), szubkután (bőr alá), intramuszkulárisan (izomba), intravénásán (vénába), transzdermálisan (bőrön át) vagy rektálisan (végbélbe). E vegyületeket általában gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk. Az ilyen készítményeket a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert módszerekkel állítjuk elő, e készítmények legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak mégpedig körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 95 tömeg% közötti mennyiségben.

Az ilyen gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vege gyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot általában összekeverjük vagy hígítjuk a vivőanyaggal, vagy pedig a vivőanyaggal körülvesszük a hatóanyagot, az ilyen vivőanyag segítségével a hatóanyagot kapszulába, tasak5

-5195190

S ba vagy papírból vagy más anyagból készült tartályba tesszük. Ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor lehet szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amely vivőanyagként, töltőanyagként vagy közegként szolgálhat a hatóanyag számára, így e készítmények lehetnek kerek vagy szögletes tabletták, pirulák, porok, tasakok, keményítőkapszulák, oldatok, emulziók, szirupok, szuszpenziók, aeroszolok (cseppfolyós halmazállapotú közegben eloszlatott szilárd formában), vagy kenőcsök, az ilyen készítmények például legfeljebb 10 súly% hatóanyagot tartalmaznak, további lehetséges gyógyszerformák például a lágy és kemény zselatinkapszulák, kúpok, steril, injektálható oldatok és a sterilen lecsomagolt porok.

Alkalmas vivőanyagok, töltőanyagok és hígítószerek például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő-fajták, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, kálcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, tragakanta, zselatin, cukorszirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát, víz és ásványi olajak. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak csúsztatószereket, nedvesítőszereket, emulgeáló és szuszpendáló szereket, konzerválószereket, édesítőszereket, és ízesítőszereket. E készítményeket önmagában ismert módszerekkel előállíthatjuk olyan formákban, hogy betegnek való beadás után a hatóanyag a készítményből gyorsan, kevésbé gyorsan vagy elhúzódó módon szabaduljon fel.

Orális adagolás céljára a jelen találmány szerinti valamely vegyületet összekeverhetjük különféle vivőanyagokkal és hígítószerekkel, tablettákká ömleszthetjük vagy pedig zselatin kapszulákba tölthetjük azokat. Eljárhatunk úgy is, hogy a keverékeket folyadékokban oldjuk, ilyen folyadékok például a 10%-os, vizes glükózoldat, az izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) nátrium-klorid-oldat, steril víz és más, hasonlók, az ilyen oldatokat intravénás úton, vagy pedig injekció útján adagolhatjuk. Az így kapott oldatokat kívánt esetben fagyasztva száríthatjuk, és steril ampullákban tárolhatjuk, amelyekből steril víz hozzáadásával visszaállíthatjuk az oldott állapotot, és így intramuszkuláris injekció céljára alkalmas készítményt kapunk.

E készítményeket előnyösen dózisegység-formában állítjuk elő, ahol minden egyes dózis körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg, és szokásosan körülbelül 5 mg és körülbelül 300 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A „dózisegység-forma” kifejezés fizikailag különálló egységekre utal, amelyek embereknek vagy más emlősöknek való beadásra alkalmas dózisegységek, minden egyes egység a hatóanyagnak olyan, előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amelyet úgy számítanak ki, hogy ez a kívánt gyógyászati vivőanyag kíséretében.

A hatóanyagok széles dózistartományon belül hatásosak, fgy például a napi dózisok általában testsúly-kilogrammonként körülbelül 0,05 mg és körülbelül 300 mg közé esnek. Felnőtt emberek kezelése esetében a napi dózis előnyösen körülbelül 0,1 mg és körülbelül 50 mg között van, ezt a dózist egyszeri alkalommal, vagy pedig több részre osztva adjuk be. Nyilvánvaló azonban, hogy a vegyület ténylegesen beadott mennyiségét a kezelőorvosnak kell meghatároznia, mégpedig a lényeges körülmények figyelembevételével, ilyen körülmények például a kezelni kívánt beteg állapota, az alagolni kívánt vegyület megválasztása, a beteg életkora, testsúlya és a hatóanyagra adott válaszreakciója, továbbá a beteg tünetei és az adagolás megválsztott módja, ezért a fenti dózistartományok semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények előállítását a továbbiakban példákkal szemléltetjük.

4. példa

Kemény zselatinkapszulákat a következő összetevők felhasználásával állítunk elő:

Kapszulánként

4(5)- [ (4-Fluor-feni 1)-(4-klór-fenil)-metil]-imidazol 250 mg

Szárított keményítő 200 mg

Magnézium-sztearát 10 mg összesen 460 mg

A fenti összetevőket összekeverjük, és kemény zselatinkapszulákba töltjük, egy-egy kapszula 460 mg keveréket tartalmaz.

5. példa mg gyógyszertartalmú keveréket tartalmazó kapszulákat az alábbi módon állítunk elő:

Kapszulánként

4(5)- [ (4-Fluor-íenil) - (4-klór-fenil)-metil]-imidazol 20 mg

Keményítő 89 mg

Mikrokristályos cellulóz 89 mg

Magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, egy 0,32 mm nyílásméretű (amerikai számozás) szitán átbocsátjuk, és 200—200 mg-os részletekben kemény zselatinkapszulákba töltjük.

6. példa

100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi módon állítunk elő:

Kapszulánként

σ.,α-Bisz (4-klór-fenil) -4- (5)-imidazol-metanol 100 mg polioxi-etilén-szorbitán-monooleát 50pg

Keményítőpor 250 mg.

A fenti összetevőket alaposan összekeverjük, és üres zselatinkapszulákba töltjük.

-6195190

7. példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi módon állítunk elő:

4(5)- [ 1,1 -Bisz(4-fluor-fenil)-	Tablettánként
-metil] -imidazol	10 mg
Keményítő	45 mg
Mikrokristályos cellulóz	35 mg
Polivinil-pirrolidon
(10%-os, vizes oldat)	4 mg
Nátrium-karboxi-metil-
- keményítő	4,5 mg
Magnézium-sztearát	0,5 mg
Talkum	1,0 mg
összesen	100 mg.

A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átbocsátjuk egy 0,32 mm nyílásméretű szitán, és alaposan összekeverjük. Utána a kapott port összekeverjük a polivinil-pirrolídonnal, és a keveréket egy 1,19 mm nyílásméretü szitán bocsátjuk át. Az így kapott granulátumot 50—60°C hőmérsékleten megszárítjuk, és átbocsátjuk egy 0,94 mm nyílásméretű szitán. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot átbocsátjuk egy 0,25 mm nyílásméretű (amerikai számozás) szitán, majd hozzáadjuk a granulátumhoz, és a keverékből összekeverés után egy tablettázógépen 100 mg egyedi tömegű tablettákat préselünk.

8. példa

Egy tablettázott készítményt az alábbi öszszetevők felhasználásával állítunk elő:

Tablettánként (5) - [ (4-Fluor-fenil) - (4-klór-fenil)-metil]-imidazol 250 mg

Monokristályos cellulóz 400 mg

Kolloid szilícium-dioxid 10 mg

Szterainsav 5 mg összesen 665 mg.

Az összetevőket összekeverjük, és 665 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.

9. példa mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi módon készítünk:

Kúponként a- (4-Fluor-fenil)) -a- (4-klórfenil)-4 (5)-imídazol-metanol 25 mg

Telített zsírsav-gliceridek 2000 mg össztömegig.

A hatóanyagot átbocsátjuk egy 0,25 mm nyílásméretű szitán, majd az előzőleg a lehető legkisebb mértékű melegítés útján megolvasztott, telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. Ezután a keveréket 2 g névleges kapacitású kúp-öntőformákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni.

10. példa ml térfogatban 5 mg hatóanyagtartalmú keveréket tartalmazó szuszpenziókat az alábbi módon állítunk elő:

ml szuszpenzióban

4(5)- [Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-imidazol 5 mg

Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg

Cukorszirup 1,25 ml

Benzoesav-oldat 0,10 ml ízesítőanyag a szükséges mennyiség

Színezőanyag a szükséges mennyiség

Tisztított víz 5 ml össztérfogatig.

A hatóanyagot átbocsátjuk egy 0,32 mm nyílásméretü szitán, és összekeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és cukorsziruppal, így egyenletes, kenőcsszerü keveréket kapunk. A benzoesav-oldatot, Ízesítőanyagot és színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk, és keverés közben hozzáadjuk a fenti keverékhez. Ezután annyi vizet adunk hozzá, hogy a kívánt térfogatú keveréket állítsuk elő.

11. példa

Egy aeroszololdatot az alábbi összetevők felhasználásával állítunk elő:

SÚIy% a- (4-Fluor-fenil) -a- (4-klór-fenil) -4 (5) -imídazol-metanol 0,25

Etanol 29,75

22. számú hajtóanyag (klór-difluor-metán) 70,00.

A hatóanyagot összekeverjük az etanollal, és a keveréket hozzáadjuk a 22. számú hajtóanyag egy részéhez. A keveréket —30°C hőmérsékletre hütjük, és beletesszük egy töltőberendezésbe. Ezután a szükséges mennyiséget beletöltjük egy rozsdamentes acélból készült tartályba, és a hajtóanyag további menynyiségével hígítjuk. Ezután a tartályra ráillesszük a szelepet tartalmazó fejet.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül fluoratom vagy klóratom, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Q jelentése hidroxilcsoport, valamely (II) általános képletű, ahol Z jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületet tetszés szerinti sorrendben egy (III) általános képletű és egy (IV) általános képletű, ahol R, és R₂ a fenti és

X jelentése klóratom vagy brómatom,

Grignard-reagenssel reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

Q jelentése hidrogénatom;

imidazolt először egy erős alkálifém-bázissal, majd egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott izomereket szétválasztjuk.