HU194170B - Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof - Google Patents

Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU194170B
HU194170B HU243482A HU243482A HU194170B HU 194170 B HU194170 B HU 194170B HU 243482 A HU243482 A HU 243482A HU 243482 A HU243482 A HU 243482A HU 194170 B HU194170 B HU 194170B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
methyl
carboxylic acid
pyridine
alkyl
Prior art date
Application number
HU243482A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Francowiak
Friedrich Bossert
Siegfried Goldmann
Horst Meyer
Egbert Wehinger
Guenther Thomas
Horst Boeshagen
Juergen Stoltefuss
Mathias Schramm
Robertson Towart
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU194170B publication Critical patent/HU194170B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új dihidropiridin-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek pozitív inotróp hatásúak.
ismert, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok, értágítÓ hatásúak és így ezeket a vegyületeket a szívkoszorúér-megbetegedések kezelésére és vérnyomáscsökkentőként alkalmazzák (1 173 062 és 1 358 951 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 2 629 892 és 2 752 820 számú Német Szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat), Ismert továbbá, hogy az 1,4-dil'iiropiridin-származékok, mint kálcium-antagonisták, a simaizom és a szív-izom összehúzódást erejét csökkentik és így szívkoszorúér-megbetegedések és érrendszeri betegségek kezelésére alkalmasak. (A. Fleckstein, Ann. Rév. Pharmacol. Toxicol. 17, 149166/1977).
A dihidropiridin-származékok fenti tulajdonságai alapján nem volt várható, hogy a hasonló szerkezetű találmány szerinti vegyületek nem csökkentik, hanem növelik az összehúzódást erőt és így a szívizom pozitív inotróp hatást fejtenek ki.
A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi, amelyben R* jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, fenil-(l —4 szénatomos)alkilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-, (1-4 szénatomos)alkil-cs j port,
R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport,
R3 és Rs jelentése együtt (i), (j) képletű csoport, R4 és R5 jelentése (1-8 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport,(l—4 szénatomos)alkoxi-(l—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, ciano-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport, hídroxi-(4—8 szénato-mos)alkil-oxi-karbonil-csoport, di(l- 4 szénatomos)alkil-amino-(l -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, hidrogénatom, karboxil-csoport, halogénatom, feníl-(I -4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, piridit-(l -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport vagy nitro-csoport,
R6 jelentése adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-csoporttal, (1 —4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-fenil-(l— 4 szénatomos)alkoxi-csoporttal, (trifluor-metil)-fenil-(l -4 szénatomos)alkoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, fenil-(l -4 szénatomos)alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, (1—6 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, fenil-tio-csoporttal, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, (5—7 szénatomos) cikloalkil-(l -4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-fenil-(l-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, halogén-fenil·^- 4 szénatomos) alkil-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-fenil41-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, nitro-fenil41—4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxí-karbonil-fenil-( 1 -4 szénatomos)alkil-tío-csoporttal, fenil-( I —4 szénatomos)alkil-szulfinil-csoporttal, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-szulfinil-csoporttal, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-szulfinil-tío-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-fenil41-H szénatomos)alkil-szulfinil-csoporttal, fenil41 -4 szénatornos)-alkil-szulfonil-csoporttal, trifluor-metil-fenil-(l 4 szénatomos)alkil-csoporttal, hídroxi-( 14 szcnatomos)alkil-tio-csoporttal, fenil-karbonil-oxi41 4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, tetralinil41 -4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, naftil-(l—4 szénatomos)alkíl-tio-csoporttal helyettesített fenil-csoport, naftil-csoport, piridilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése
1—4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése nitrocsoport és R6 jelentése nitro-fenil-csoport akkor R4 jelentése nitrocsoporttól eltérő és ha R* jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxl-karbonil-csoport és R5 jelentése nitrocsoport, akkor R6 jelentése píridil-csoporttól eltérő és ha R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-csoport, R3 és R5 együtt az (i) képletű csoportot jelenti és R4 jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, akkor R6 jelentése nitro-fenil-, halogén-fenil- és (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-csoporttól eltérő.
A találmány tárgya továbbá eljárás az R4 vagy R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek valamely 6—12 szénatomos -alkán-diollal alkotott bisz-észterének előállítására is.
A találmány szerint előállított általános képletű vegyületek magukban foglalják a vegyületek izomeijeit, izomer-keverékeit, racemátjait és optikai antipódjait, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit. Ezek a vegyületek pozitív inotróp hatásúak és különösen kardiotonikus hatású készítményekben alkalmazhatók. A vegyületek összehúzódásterősítő hatásának az is magyarázata, hogy a vegyületek elősegítik a kálcium (Caw)-ionoknak a sejtekbe való beáramlását és így az érrendszerben fellépő magas vérnyomáskezelésére,a vércukorszínt csökkentésére a nyálkahártya duzzadásának kezelésére és a sóés folyadék-háztartás befolyásolására is alkalmasak.
Előnyösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek már IÓ-5 g/ml koncentrációban adagolva izolált tengeri malac szív pitvarán a következőkben leírt kísérletben pozitív intróp hatást mutatnak fel.
A k ísé rlc t kivitelezése:
Tengeri malacok szívének bal pitvarát izoláljuk és termosztatizált szervszalagra függesztjük fel, amely olyan izotóniás sóoldatba merül, melynek iontartalma és pll-értéke megfelel a testfolyadéknak és tartalmazza a megfelelő tápanyagokat. Ezt a szervszalagot oxigént és széndioxidot tartalmazó gázeleggyel kezeljük és a széndioxid mennyiségét úgy állítjuk be, hogy a szervszalag pH-értéke állandó legyen. A bal pitvarokat beszorítjuk a szervszalagba és a feszültséget megfelelő berendezésben regisztráljuk, a berendezésen egy meghatározott alaptónust állítunk be. A bal pitvarokat ezt követően meghatározott közökben elektromosan Jingereljük és regisztráljuk a bekövetkező összehúzódásokat. A hatóanyagok adagolása után ismét regisztráljuk az összehúzódásokat. Jelentős pozitív inotróp hatás az, amikor az összehúzódások erőssége legalább 25%-kal nő.
A találmány szerinti vegyületeket ismert módon, különböző eljárások szerint állíthatjuk elő. Szintetizálhatók
A) ismert dihidropiridin-szintézisek szerint a hidropiridin-szerkezet közvetlen felépítésével, vagy B) ismert reakciók szerint a dlhidropiridinváz funkciós csoportjainak átalakításával.
194.170
A) az. 1,4-dihidiopiridin-alapszerkezet kialakítása Az. 1,4-dihidropiridin-alapszerkezetet úgy alakíthatjuk ki, hogy
a) valamilyen (11) általános képletű karbonil-vegyületet — a képletben R6 jelentése a már megadott valamilyen (III) és (IV) általános képletű ketonnal képletekben R2, R3, R4 és R5 jelentése a már megadott és (V) általános képletű primer aminnal - a képletben R* 1 2 3 4 5 6 7 8 9 jelentése a már megadott reagáltatunk adott esetben valamilyen inért oldószer jelenlétében, vagy
b) valamilyen (II) általános képletű karbonil-vegvuletet a képletben R6 jelentése a már megaddott - valamilyen (VI) általános képletű enaminnal — a képletben R1, R2, R4 jelentése a már megadott — és valamilyen (IV) általános képletű ketonnal — a képletben R3 és Rs jelentése a már megadott - reagáltatunk adott esetben valamilyen inért oldószer jelenlétében, vagy
c) valamilyen (VI) általános képletű enamint a képletben R', R2, R4 jelentése a már megadott valamilyen (Vllj általános képletű iliddel - a képletben R3, R5, R* jelentése a már megadott - reagáltatunk adott esetben valamilyen inért oldószer jelenlétében.
B) A funkciós csoportok átalakítása
A) eljárás a) c) eljárása szerint előállított dihiropiridin származékok funkciós csoportjainak az átalakításával ismert módszerekkel állíthatók elő további találmány szerinti vegyületek (Houben-Weyl, Methoden dér orgaiseben Chemie, Georg Thiema Verlag, Stuttgart 1966; Organicuin, VEB Deutscher Verlag dér Wissenschaften, Berlin 1969; W. Foerst, Neuere Methoden dér praparativen organischen Chemie, l.-5. kötet, Verlag Chemie, Weinheim 1961; C. Ferri, Reaktionen dér organischen Chemie, Georg Thietne Verlag, Stuttgart 1978; Fieser ♦ Fieser, Reagents fór Organic Synthesis l .-8. kötet, J. Wiley and Sons, Inc., London 1967).
A funkciós csoportok átalakításához előnyösen a következő reakciókat alkalmazzuk: savasait vagy bázikusan katalizált hidrolízis, észterezés, laktánképzés, vagy dckarboxilezés. A reakciókat a megfelelő reakciópartnerekkel, illetve intramolekulárisan folytatjuk le. Különösen előnyös a laktonképzés. Ebben az esetben az olyan (!) általános képletű vegyűleteket, amelyeknek képletében az R3 és Rs szubsztituensek szabad és/vagy védőcsoporttal blokkolt hidroxil vagy karboxil funkciós csoportokat jelentenek, megfelelő bázikusan vagy savasan katalizált reakcióban, adott esetben a védőcsoportnak részben vagy teljesen történő lehasítása után az (I) általános képletű laktonokká ciklizáljuk.
A 26 29 892 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat több lehetséges eljárást ismertet.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében
R‘ jelentése hidrogénatom, vagy l 4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése l— 4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése l -4 szénatomos alkilcsoport, antinocsoport,
R4 és Rs jelentése azonos vagy különböző és jelentésük nitro-csoport, hidrogénatom, halogénatom, (l—5 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport, (l— 4 szénatomos)alkoxi-( l 4 szénatomos)alkenil-oxi-kafbonil-csoport, hidroxi-(4 8 szénatomosjalkil-oxi-karbonil-csoport, di( l 4 szénatomos)alkil-amino-(l 4 szénatomosjalkoxi-karbonil-csoport, piridil-(l -4 szénatomos)alkoxí-karbonil-csoport,
R3 és R’ együttesen (i), (j) gyűrűt képez,
R6 jelentése adott esetben haiogénatommal, trí fluor-metil-csoporttal, l~4 szénatomos alkoxicsoporttal, l 4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, fenil-tio-csoporttal, helyettesített fenil csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyeknek képletében az R4 és R5 szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése nitrocsoport és/vagy melyeknek képletében R3 és Rs együtt laktongyűrűt képez.
A találmány szerinti pozitív inotróp hatású l,4-dihidropiridin-származékokat ismert eljárások szerint állítjuk elő (l 305 793 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, l 358 951 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 2 752 820, 2 847 237, 2 629 892 és 2 658 804 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat).
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R2 különbözik R3-tói vagy R4 különbözik R5 tői, a dihidropiridingyűrű 4-helyzetű szénatomján lévő aszimmetriacentrum következtében racemátjaik vagy optikai izomeijeik alakjában állíthatók elő. A legalább két aszimmetriacentruinmal rendelkező találmány szerinti vegyűleteket diasztereo meijeik vagy ezek keverékének alakjában állíthatjuk elő. A diasztereomer-keverékeket ismert eljárásokkal választhatjuk szét. Ilyen például a frakcionált átkristályosítás vagy a kromatográfiás eljárás. A racém keverékek ismeri módszerekkel, például az optikailag aktív savakkal képzett sóknak frakcionált átkristályosításával választhatók szét optikai izomerekké.
Az (I) általános képletű vegy illetek meghatározása olyan vegyűleteket is magában foglal, melyek nem pozitív inotróp hatásúak. Az alábbiakban leírt, izolált tengeri malac pitvaron végzett vizsgálat alapján a szakember meg tudja határozni a pozitív inotróp hatású vegyűleteket, illetve el tudja ezeket választani a negatív inotróp hatású vegyületektől. A találmányunk olyan vegyűleteket foglal magában, melyek a későbbiekben részletezett vizsgálatban tengeri malacok izolált bal pitvarán legalább IO5 g/ml koncentrációban a tengeri malac szív legalább 25%-os összehúzódását váltják ki.
A következő táblázatban megadott adatok mutalják példaszerűen, hogy a találmány szerint előállított vegyületek az, ott megadott koncentrációban pozitív inotróp hatást, illetve legalább 25%-os összehúzódást erősítő hatást mutatnak.
A vegyület A hatóanyagszánta -koncentráció (g/ml)
10 '
105
IO6
3xl07
IO5
10“7
107
10'6
IO7
194.P0
A hatóanyag-koncentráció (i/nd) .. . 10* A vegyület száma A hatóanyag-koncentráció 10*
5 124
10* 125 10*
3x10* 126 10*
10* 127 10*
10* 128 10*
3x10* 10 129 10*
10* 130 10*
10* 10* 10* 10* 3x10* 10* Ί0* 3xl(í* 3x10* 10* 10* 10* 15 131 132 133 134 135 10* 10* 10* 10* 3x10*
20 136 139 140 141 142 143 10* 3x10* 3x10* 10* 3x10* 3x10*
10* 10* IO-7 10* 3x10* 10* IO-7 10* 10* 10* 10* io* 10* 10* 10* 3x1 θ'7 10* 10* io* 3x10* 10·® 10* 10* 3x10* 10* 3x10* 3x10* 3X10-7 10* 10* 10* 10*
3x10*
10*
3x10*
3x10*
3x10*
10*
10*
10*
10*
10*
10*
10*
3x10®
A találmány szerint előállított előre nem várható értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Szíverősítőként a szív összehúzódóképességét ja25 vítják. Növelik a Ca*-ionoknak a sejtekbe való beáramlását és így antihipotóniás hatásuk révén csökkentik a vércukrot, a nyálkahártya duzzadását és alkalmazhatók a só- és folyadékháztartás szabályozására.
A találmány szerint előállított vegyűleteket ismert módon alakíthatjuk készítményekké.
Az új hatóanyagok ismert módon alakíthatók a már ismert készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, drazsékká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká. A készítmények előállításához ínért nem-toxikus gyónt- gyászati hordozóanyagokat vagy oldószereket használunk. A gyógyhatású vegyületet a készítmény mintegy 0,5-90 súly% mennyiségben tartalmazza, ilyen készítményekkel a megfelelő adagolás beállítható.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat adott esetben emulgeátorok és/vagy 40 diszpergátorok alkalmazásával oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze. Ha higítószerként vizet alkalmazunk, akkor adott esetben szerves oldószert alkalmazunk segédoldószerként.
A segédanyagok például a következők lehetnek: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, mint parafinok (például! kőolajfrakciók), növényi olajok (például •öldimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, mint például természetes kőzetlisztek (például kaolinok, anyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (nagy diszperzításfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukot, tejcukor, szőlőcukor), emulgeátorok (például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zsíralKoholok-éterek, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok), diszpergátorok (például lignin, szüléé f tszennylugok, metil-cellulóz, keményítő, poli-vinil-pirrolidon) és síkosító anyagok (például magnézium· -sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-lauril-szulfát).
A készítményeket ismert módon, orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletg0 ták a már felsorolt hordozóanyagokat, így nátrium•citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, va-41
194.170 lamint keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint vagy hasonló anyagokat. A tablettázáslioz alkalmazhatunk még sikosító anyagokat, fgy magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetén orális alkalmazásnál a hatóanyagokat a felsorolt anyagokon kívül különböző ízjavító anyagokkal és színezékekkel keverhetjük össze.
Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagoknak a megfelelő folyékony hordozóanyagban készített oldatát alkalmazhatjuk.
Intravénás adagolásnál általában 0,001-1 mg/kg testsúly, előnyösen 0,01- 0,5 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyag elegendő a hatás eléréséhez. Orális adagolás esetén az. adagolás 0,01-20 mg/kg testsúly, e lő nyösen 0,1-10 mg/kg testsúly.
Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy a megadott mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a kísérleti állat testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állat fajtájától gyógyszerekkel szembeni viselkedésétől és a készítmény formájától függően. Ennek megfelelően bizonyos esetekben elegendő a fent megadottnál kisebb mennyiségű hatóanyag, más esetben viszont ennél nagyobb mennyiségű hatóanyag szükséges. Ha a hatóanyagot nagyobb mennyiségben alkalmazzuk, úgy ezt célszerű több kisebb adagra osztani. Az embergyógyászatban a már leírtakkal azonos adagolás alkalmazható.
Előállítási példa
1. példa
2-Metil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-5-oxo-l ,4-dihidro-5,7-dihidrofurof 3.4-b]piridin-3-karbonsav -etil-észter /(1) képletű vegyület/ előállítása
50 mmól 4-acetoxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert, 3-amino-krotonsav-etil-észtert és 2-(trifluor-metil)-benzaldehidet 100 ml etanolban 24 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet 2 g kálium-hidroxiddal elegyítjük és további 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a kívánt vegyületet víz/konyhasó eleggyel kicsapjuk és metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 45%, op. 195 °C.
2. példa
2-Metil-4-(3-metoxi-fenil)-5-oxo-l ,4-dihidro-5,7-dihidro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter /(2) képletű vegyület/ előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 2{trifluor-benzaldehid helyett 3-metoxi-benzaldehidet alkalmazunk.
Kitermelés: 30%, op. 180 °C.
3. példa
2-Metil-4-(3-klór-fenil)-5-oxo-l,4-díhidro-5,7-dihídrofuro[ 3,4 -b jpiridiii-3-karbonsav-etil-észter /(3) képletű vegyület/ előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 2-(trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-klór-benzaldehidet alkalmazunk.
KiternRlés: 50%, op.: 196 °C.
4. példa
2-Metil-4-(3-klór-fenil)-5-oxo-l,4-dihidro-5,7-diliidrofurán[3,4-b]piridin-3-karbonsav-propii -észter /(4) képletű vegyület/ előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk tlő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy a 2-(trifluor-melil)-benzoldehid helyett 3-klór-benzaídebidet, 3-amino-krotonsav-etll-észter helyett 3-arnino-krotonsav propil-észtert alkalmazunk.
Kitermelés: 42%, op, 166 °C.
5. példa
2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-oxo-1,4-díhidro-pírídin-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-propil-ész· tér /(5) képletű vegyület/ előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk t lő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy
2- (trifluor-metil)-benzaldehid helyett 3-nitro-benzalilehidet, 3-amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-krotonsav-propil-észtert alkalmazunk.
Kitermelés: 50%, op. 196 °C.
6. példa
2-Metil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-5-oxo-l,4-diliidro-5,7-dihidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-izopropil-észter /(6) képletű vegyület/ előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy
3- amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-kroton:.av izopropil-észtert alkalmazunk.
Kitermelés: 18%, op. 219-223 ’C.
7. példa
2-Metil4-(2-trifluor-metil-fenil)-5-oxo-l,4-dihidro5,7-dihidro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-butil-észter /(7) képletű vegyület/ előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy
3-amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-krotonsav-butil-észtert alkalmazunk.
Kitermelés: 10%, op. 194 195 °C.
8. példa
2-Metil-4-(2-trifiuor-metil-fenil)-5-oxo-l ,4-dihidro-5,7-dihldrofuro[3,4-bJpiridin-3-karbonsav-( 2-metoxi) -etil-észter /(8) képletú vegyület/ előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy
3-amino-krotonsav-etil-észter helyett 3-amino-krotonsav-(2-metoxi)-etil-észtert alkalmazunk.
Kitermelés: 16%, op. 196—197 °C.
9. példa
2-Metil-4-(2-benzil-tiofenil)-5-oxo-l ,4-díhidro-5,7dihidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter /(9) képletű vegyüleyelőállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 2-(trifiuor-metil)-benzaldehid helyett 2-benzil-tio-benzaldehidet alkalmazunk.
Kitermelés: 31%, op. 189-190 ’C (etanolból).
194.170
10. példa
2-Metil-4-(2-nietil-fenil)-5-oxo-l,4-dihidro-5,7-diliidioftno|3,4-l)]piridin-3-karbonsav-etil-észter /(10) képletű vegyület/ előállítása
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, azzal az eltéréssel, hogy 2{tijfluor metil)-benzaldehid helyett 2-metil-benzaldehidet alkalmazunk.
Kitermelés: 45%, op. 196 198 ’C.
11. példa
1.4- Dibidi o-2,6-dimetiI-4-(4-piridil)-3-nítro-4-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(19) képletű vegyület/ előállítása mmól piridil-4-aldehidet 50 mmól acetecetsav-metil-észterrel és 50 mmól 2-amino-l-nitro- 1-propénnel 150 ml etanolban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy lehűlése után az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó olajos anyagot felvesszük kevés kloroformban és kovasavgél oszlopon metanol adagolása közben klorofrommal kromatografáljuk. A reakcióterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük kevés izopropanolban és így a nitro -dihidropiridin sárga kristályok formájában kristályosodik. Kitermelés: 19%, op. 210’C (bomlás).
12. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(20) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 50 mmól 3-(trifluor-metil)-benzaldehidből 50 mmól nitro-acetonnal és 50 mmól 0-amino-krotonsav-metil-észterrel.
Kitermelés: 42%, op. 175 ’C (izopropanol).
13. példa ,4-Dihidro-2,6-metil-3-nitro-4-(2-nitro-4-(2-nitro-fenil)-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(21) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 50 mmól 2-nitro-benzaldehidből 50 mmól nitro-acetonnal és 50 mmól β-amino-krotonsav-metil-észterrel. A kapott vegyületet izopropanolból átkristályosítjuk, a vegyület nagyon fényérzékeny.
Kitermelés: 12%, op. 190 ’C.
14. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(3-nitro-fenil)-piridin-5-karbonsav-(/3-ciano-etil)észter /(22) képletű vegyület/ előállítása mmól 2-nitro-l-(3-nitro-fenil)-butén-l-on-3-t és 50 mmól β-amino-krotonsav-ű-ciano-etil-észtert 100 ml etanolban 12 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy lehűlése után az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó olajos anyagot felvesszük kloroformban és kovasavgél oszlopon metanol adagolásával kloroformmal kromatografáljuk. A termék izopropanolban sárga kristályok formájában kristályosodik.
Kiterrdelés: 33%, op. 210 ’C (izopropanol).
15. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nietoxi-fenil)-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(23) képletű vegyület/ előállítása
A 14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 50 mmól 2-metoxi-benzilidén-acetecetsav-metil-észterből 50 mmól 2-anrino-1-nitro-1-propénnel etanolban.
Kitermelés: 44%, op. 206 ’C (etanol)
16. példa
4-(2-Benzil-tiofeníl)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-rnetil-észter /(26) képletű vegyület/ előállítása
15,1 g (0,1 mól) 2-benzil-tio-benzaldehidet 18,8 g (0,1 mól) acetecetsav-metil-észterrel és 10,2 g (0,1 mól) 2-amino-l-nitro-1-propénnel 150 ml etanolban 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy lehűlése után az oldószert ledesztilláljuk, a viszszamaradó olajos anyagot felvesszük kevés kloroformban és kovasavgél oszlopon metanol adagolása közben kloroformmal kromatografáljuk. A reakcióterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a viszszamaradó anyagot felvesszük kevés izopropanolban. A nitro-dihidropiridin-származék sárga kristályok formájában kristályosodik.
Kitermelés: 21%, op. 173 °C (izopropanol).
17. példa
4{2-Klór-fenil)-1,4-dihidro-2,6-diinetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(28) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-klór-benzaldehidből 0-amino-krotonsav-metil-észterrel és nitroacetonnal etanolban.
Kitermelés: 42%, op. 167 ’C (izopropanol).
18. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metoxi -feniI)-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(29) képletű vegyület/ előállítása
A 14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 50 mmól 2-trifluor-metoxi-benzilidén-acetecetsav-metil-észterből 50 mmól 2-amino-1 -nitro-1 -propénnel etanolban.
Kitermelés: 39%, op. 175 ’C (izopropanol).
19. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-inetil-fenil)-pirídin-5-karbonsay /(30) képletű vegyület/ előállítása
Az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metil-feniI)-piridin-5-karbonsav-(/3-ciano-etil)észtert 1,2 ekvivalensnyi mennyiségű kálium-hidroxiddal kezeljük vizes etilén-glikol-dimetil-éterben szobahőmérsékleten, majd a kapott terméket híg sósavval megsavanyítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 89%, op. 183 ’C (bomlás) (metanol).
20. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(trifluor-metil-fe-61
194.170 nil) piiidin /(31) képletű vegyület előállítása
Az 1 ,4-dihidro-2,6-dirnetil-3-nitro4-(trifluor-metilfenil)-piridin-5-karbonsavat (30. példa szerinti vegyület) etanolban történő hevítéssel nyomnyi mennyiségű kénsav adagolásával dekarboxilezzük. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: kvantitatív, op. 201 °C.
21. példa
1.4- Diliidro-2,ó-dimeti|-4-(2-tolil)-3-nitro-piridin-5-karbonsav-etil-észter /(32) képletű vegyület/ előállítása
A 14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-metil-benzilidén-acetecetsav-etil-észterből 2-amino-l-nitro- 1-propénnel etanolban.
Kitermelés: 42%, op. 155 °C (izopropanol).
22. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metoxi-benziltio)-fenil]-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(46) képletű vegyület/ előállítása
A 16. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(4-metil-benziltio)-benzaldehidből 2-amino-l-nitro-l-propénnel és acetecetsav-metil-észterrel etanolban;
Kitermelés: 28%, op. 160 °C (izopropanol).
23. példa
1.4- Dihidro-2-etil-6-metil-3-nitro-4-(2-trifluor-metil -fenil)-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(47) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(trifluor-metil)-benzaldehidből 0-amino-krotonsav-metil-észterrel és 1-nitro-butanon-2-veI etanolban.
Kitermelés: 31% op. 199 °C (izopropanol).
24. példa
4-(2-Benziltio-fenil)-1,4-dihidro-2-etil-6-metil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(48) képletű vegxiilet/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-benziltio-benzaldehidből 0-amino-krotonsav-metil-észterrel és 1-nitro-butanon-2-veI etanolban.
Kitermelés: 21%, op. 122 °C (izopropanol).
25. példa
4-(3-Benziltio-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro -piridin-5-karbonsav-metil-észter /(49) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 3-benziltio-benzaldehidből /5-amino-krotonsav-metil-észterrel és nitro-acetonnal etanolban.
Kitermelés: 35%, op. 155 °C (etanol).
26. példa
2-Benzil-1,4-dihidro-6-metil-3-nitro-4-(2-trifluor-metiI-fenil)-piridin-5-karbonsav-etil-észter /(50) képletű vefeyület/ előállítása
A 16. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(trifluor-metil)-benzaldehidből γ-fenÍl-atetecetsav-etil-észterrel és 2-amino-1-nitro-l-propénnel etanolban.
Kitermelés: 12%, op. 168 °C.
27. példa
1.4- Dihidro-2-metil-3-nitro-6-propil-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(51) képletű vegy ület/előállítása
A 16. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(trifluor-metil)-benzaldehidből 2-amino-l-nitro-l-propénnel és 3-oxo-hexánsav-metil-észterrel etanolban.
Kitermelés: 19%, op. 168 °C (izopropanol).
28. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-etoxi-fenil)-3-mtro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(52) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 3-etoxi-benzaldehidből nitro-acetonnal és /J-amino-krotonsav-metil-észterrel etanolban.
Kitermelés: 42%, op. 127°C.
29. példa
4-(2-Benziltio-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro -piridin-5-karbonsav-(/j-ciano-etil)-észter /(53) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-benziltio-benzaldehidből nitro-acetonnal és 0-amino-krotonsav-(/J-ciano-etil)-észterrel etanolban.
Kitermelés: 28%, op. 173 °C (izopropanol).
30. példa
4-(2-Ciano-fenil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-nietil-észter /(54) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-ciano-benzaldehidből nitro-acetonnal és /J-ainino-krotonsav-metil-észterrel etanolban.
Kitermelés: 28%, op. 182 °C (izopropanol).
31. példa
4-(2,3-Diklór-fenil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(55) képletű vegyület/előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2,3-diklór-benzaldehidből nitr-acetonnal és /3-amino-krotonsav-metil-észterrel etanolban.
Kitermelés: 39%, op.: 184°C
32. példa l-4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-5-karbonsav-(6-hidroxi-hexil)-észter /(56) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 2-(trifluor-metil)-benzaldehidből nitro-acetonnal és /?-amino-krotonsav-(6-71
194.170
-hidroxi-hexil)-észterrel etanolban.
Kitermelés: 32%, op. 174 °C.
33. példa
5-(6-(2,6-Dime til-5-nitro-4-/2-trifluor-metil-fenil/-M-dihidro-pirid^-il-ltarboxiiyhexiloxi-karbonilJ-íj.ó-fimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-medl-észter /(57) képletü vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet 1 ekvivalens 1,4-dihidro- 2,6 -dime til- 3 -ni tro-4-( 2-trifluor-metil-fenil)-piridin-5-karbonsav-(6-hidroxi-hexil)-észterből 1 ekvivalens l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-3-karboxi-metíl-piridin-5-karbonsawal és 1,1 ekvivalens diciklohexil-karbodiimiddel állítjuk elő metilén-kloridban. A kapott vegyület amorf, sárga anyag.
Kitermelés: 68%.
m/e: 756 - M4
Elemanalízis:
C (%) H(%) N (%) F (%) számítolt: 58,7 5,2 7,4 7,5 kapott: 58,5 5,2 7,2 7,0
34. példa
-(6-(2,3-Dime til-5-nitro-4-/3-nitro-fenil/-1,4-dihidro-/pirid-3-il-karboxi)-hexiloxi-karbonil]-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metil-észter /(58) képletü vegyület/ előállítása
Az előző példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet l,4-dihidro-2,6-dimetiI-3-nitro-4-(3-nitro-fenii)-píridin-5-karbonsav-(6-hidroxi-hexil)-észterből 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenii)-3-karboxi-metil-piridin-5-karbonsavval és ciciklohexil-karbodiimiddel metilén-kloridban. A kapott vegyület amorf, sárga anyag.
Kietermelés: 73%.
m/e: 733 = M4
Elemanalízis:
C (%) H (%) N (%) számított: 58,9 5,3 9,5 kapott: 58,7 5,2 9,6
35. példa
4-(5-Klór-2-nitro-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(59) képletü vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 5-klór-2-nitro-benzaldehidből nitro-acetonnal és 0-amino-krotonsav-metil-észterrel etanolban.
Kitermelés: 43%, op. 221 °C (izopropanol),
36. példa
4-(2-Klór-5-nitro-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(60) képletü vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-klór-5-nitro-benzaJdehidből nitro-acetonnal és 0-amino-krotonsav-metil-észterrel etanolban.
Kitermelés: 39%, op. 219 °C.
37. példa
4-(3-Klór-benziltio-fenil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-n-hexil-észter /(61) képletü vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-(3-klór-benziltio}-benzaldehidből nitro-acetonnal és 0-amino-krotonsav-n-hexil-észterrel etanolban, majd kromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 21%.
Elemanalízis:
C (%) H (%) N (%) Cl (%) S (%) számított: 62,9 6,2 5,4 6,9 6,2 kapott: 62,7 6,1 5,3 6,4 6,1
38. példa
6-Amino-1,4-dihidro-2-me til-3 -n i t r 0-4-( 2-t rifluor-metil-fenil)-piridin-5-karbonsav-etil-észter /(62) képletü vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet 10 10 mmól 2-(trifluor-metil)-benzaldehid, nitro-aceton, amidino-etil-acetát-hidroklorid és nátrium-metilát reakciójával 60 ml forrásban lévő etanolban állítjuk elő. Kitermelés: 36%, op. 210 °C (izopropanol).
39. példa í ,4-Dihídro-3-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenÍl)-1,2,6-trimetil-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(63) képletü vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet 10-10 mmól 2-(trifluor-metil)-benzaldehid, acetecetsav-metil-észter, nitro-aceton és metil-amin-hidroklorid reakciójával állítjuk elő 50 ml jégecetben 60 °C hőmérsékleten 12 órán át tartó reakcióval.
Kitermelés: 15%, op. 156 C (izopropanol).
40. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-0-naftil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(64) képletü vegyület/ előállítása
A 11, példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0-naftil-aldeliid, 0-amino-krotonsav-metil-észter és nitro-aceton reakciójával etanolban.
Kitermelés: 42%. op. 163 °C (izopropanol).
41. példa
1.4- Dihidro-2,6-dime til-3-nitro-4-pentafluor-fenil-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(65) képletü vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet pentafluor-benzaldehidből nitro-acetonnal és 0-amino-krotonsav-metil-észterrel etanolban.
Kitermelés: 38%, op. 231 °C.
42. példa
4-(2-Klór-6-fluor-fenil)-l,4-dihÍdro-2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metil-észter /(66) képletü vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szexinti vegyületet 2-klór-6-fluor-benzalde-81
194.170
Ilidből nitro-acetonnal és/J-amino-krotonsav-metil-észterrel.
Kitermelés: 28%, op. 190 °C.
43. példa l,4-pihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metil-fen il) -pi ri din -5 -karh onsa v-/?-(dime tilamin o-e til)-é sz te r /(67) képletű vegyület/ előállítása
A cím szerinti vegyületet 1—1 ekvivalens 1,4-hihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-5-karbonsavból, dimetilamino-etanolból és diciklohexíl-karbodiímidból állítjuk elő metilén-kloridban. Kitermelés: 84%, op. 132 C.
44. példa
4-{3-Benzo!oxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-piridin-5-karbonsav-metÍl-észter /(68) képletű vegyület/ előállítása
A 11. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 3-benziloxi-benzaldehídből nitro-acetonnal és β-amino-krotonsav-metil-észterrel. a
Kitermelés: 34%, op. 181 °C (izopropanol).
45. példa
1- Etil-2-metil-4-[2-(3-triiluor-metil-benziltio)-fenil] -5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro(3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 117-119°C
46. példa
2- Metil-4-[ 2-(3(trifluor-metil-benziltío)-fenil] -5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[ 3,4-b] piridin-3-karbonsav-2-(metoxi-etil)-észter
Op.: 124-125’C
47. példa
2-Metil-4-[2-(3-trifluor-metil-benziItio)-fenil]-5-oxr>
-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-butil-észter
Op. 112—120 °C.
48. példa
2-Metil-4-[2-(3-tr»fluor-meti]-benziloxi)-fenil]-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 180-183°C.
49. példa
2-Metil-4-[2-(3-nitro-benziItio)-fenil]-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuroí3,4-bJpiridin-3-karbonsav-etil-észter Op.164-166 C.
51. példa
2-Metil-4-[2-(3-metil-benzilizulfÍnil)-fenilJ-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro{3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 243-245 °C.
52. példa
4-( 2-(Benzilszulfonil)-fenil]2-metil-5 -oxo-1,4,5,7 -tetrahidrofurof3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 150-152T.
53. példa
2-MetiI-4-[2-(3-trifluor-metil-benziltio)-fenil}-5-oxo
-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-bJpiridin-3-karbonsav-metil-észter
Op. 178-181 ’C.
54. példa
4-[2-(4-terc-Butil-benziltio)-fenil]2-metil-5-ox οΊ ,4,5 ,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-butíl-észter
Op. 103 °C.
55. példa
2-Metil~4-[2-(3-trifluor-me til-benzil)-fenil]-5-ox οΊ, 4,5,7-tetrahidrofuro{3,4-bJpiridin-3-karbonsav-e til-észter
Op. 189 °C.
56. példa
2-Metil-4-[2-(3-metil-benziltio)-fenil]-5-oxo-l,4,5,7
-tét rahidrofurof 3,4-b ]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 150-155 T.
57. példa
4-[ 2-(3-Klór-benziltio)-fenil] -2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b] piridin-3-karbonsav-butil-észter Op.: 167-170° C.
58. példa
4-[2(4-Etoxikarbonil-benziltio)-fenil]-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piri din-3-karbonsav-etil-észter
Op. 157-160 °C.
59. példa
4-[ 2-(Benziltio)-fenil]-2-propil-5-oxo-1,4,5,7-tetfahidrofuro[3,4-blpiridin-3-karbonsav -etil -észter Op. 167-169 °C.
50. példa
2-Metil-4-(2-(3-nitro-benzilüO)-fenil]-5-oxo-l,4,5,7 -tetrahidrofurqf 3,4-b jpiridin-3-karbonsav-n-butil-észter Op. 137-139 u
60. példa
4-Γ 2-(Klór-benziltio)fenil]-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7- te trahidrofuro[3,4-b jpiridin -3 -karbonsav-etil-észter Op. 87-89 °C.
194 170
61. példa
4-f 2-(Benzíltto)-fenil]-2-etÍl-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b lpiridin-3-karbonsav-metil-észter κ
Op. 174-176’C.
62. példa
4-[2-(4-terc-Butil-benziltio)-fenil]-2-metil-5-oxo- 1Q l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter
Op. 127-130’C.
63. példa
2-Metil-4-[2<3-metil-benziltio)-fenil]-5-oxo-l,4,5,7 -tetrahidrofuro[3,4-b] piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 114-116 °C.
64. példa , 2θ
4-[2-(4-terc-Butjl-benziltio)-fenil]-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-kaibonsav-metil-észter
Op.112-113’C.
65. példa
2-Metil-4-[2-(3-metil-benziltjo)-fenil]-5-oxo-l ,4,5,7 -tetrahi drofurol 3,4-b ]piridin-3 -karbonsav-me til-észter Op. 166-168¾..
66. példa j
4-[2-(3-klór-benziltio)-fenil]-2-metil-5-oxo-l,43,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-me til-észter Op. 209-211 *C.
67. példa
2-Metil-4-[2-(4-metil-benziltio)-fenil]-5-oxo-l ,4,5,7 -tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-oktil-észter * H-NMR(CDC13). δ = 09 (t, J=7 Hz, 3H), 1,0-1,5 (m, 12H), 23 és 235 (2s, J=14 Hz, IH), 4,45 (s, 2H), 5,5 is,
IH), 7,0-7,4 (m, 8H), 8,1 (s,
NH) ppm.
68. példa 45
71. példa
2-Metll-4-[2-(4-metil-benziltio)-fenll p5-oxo-l,43,7 -tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-(2-metoxi)-. -etil-észter
Op. 137-139°C.
72. példa
2-Metil-4-[ 2-(4-metil-benziloxi)-fenil]-5 -oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridín-3-karbonsav-etil-észter
Op. 208-209 ’C.
73. példa
4-[ 2-(Bne tiltio)-fenil ]-1 -etil-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 80-82 °C.
74. példa
4-[ 2-(Benziltio)-fenil] 1,2-dimetil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b lpiridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 188-190 °C.
75. példa
4-[3 -(Benzil tio)-fenil ]2-me til-5 -oxo-1,4,5,7 -tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 183-185 °C.
76. példa
4-[2-(4-Metoxikarbonil-benziltio)-fenil]-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-e til-észter
Op. 102-110¾.
77. példa
2-Metil-4-[2-(l-fenil-etiltio)-fenil]-5-oxo-l ,43,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 93-110 °C (2;3 arányú diasztereomer-keverék).
78. példa
2-Metil-4-[2-(2-metil-benziltio)-fenil]-5-oxo-l,4,5,7 -tetrahidrofurof 3,4-b ]piridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 217-219 C.
2-Metil-4-[2-(4-metil-benzíltio)-fenil]-5-oxo-l ,4,5,7 -tetrahidrofuro[3,4-blpiridin-3-karbonsav-butil-észter Op. 87-89 °C.
69. példa
4-f 2-(Benziltio)-fenil}-2-metil-5-oxo-l -propil-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-bJpiridin-3-karbonsav-etil•észter
Op.132’C.
70. példa l-Allil-4-[2-(benziltio)-ftnil]-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofurqT3,4-b)plridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 1115-117¾.
79. példa
2-Metil-5-oxo-4-[3-(fenil-propilszulfinil)-fenil]-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil50 -észter
Op. 185-186 ’C.
80. példa
2-Metil-4-[2-(4-nitro-benziltio>fenil]-5-oxo-l ,4,5,7 55 -tetrahidrofurof 3,4-b ]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 168-170¾.
81. példa
4-[2-(Metoxikarbonil)-fenll]2-metil-5-oxo-l,4,5,7° .tetrahldrofurof3,4-bJpíridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 240-249 *C.
-101
194.170
82. példa
4-{ 2-{Butíltío)-fenil j 2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro(3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 163 167 °C.
83. példa
4-(2-(2,5-Diklór-benzilt io)-fenil(- 2-metil-5-ox oI, 4,5,7-te t rahidrofuro[3,4-b (piridin -3-karbonsav-etil-észter
Op. 244 250 °C.
84. példa
4-[ 2-(4-me toxi-benziltio)-fenil]-2-metil-5 -oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b(pirÍdin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 83-85 °C.
85. példa
4-[2-(4-Klór-benziltio)-fenil]-2-metil-5-oxo-l,4,5)7-tetrahidrofuro[3,4-b(piridin-3-karbonsav-etíl-észter Op. 97-99 °C.
86. példa
2-M e til-4-[ 2-( 1 -metil-etilt! o)-fenil (-5 -oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuroí3,4-b]piridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 193-194¾.
87. példa
2-Metil-5-oxo-4-[2-(3-fenÍl-propiltio)-fenil]-l,4,5,7-tetrahidrofurof 3,4-b]piridin-3-karbonsav -etil-észter Op. 179-180 T.
88. példa
2-Metil-5-oxo-4-[2-(tetralin-2-il-metiltio)-fenilJJ, 4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter oP; 102-104 °C.
89. példa
4-(2,3-Dimetil-fenil)-2-metil-5-ox 0-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 225-227 °C.
90. példa
2-Metil-5-oxo[2-(2-/fenilkarboniloxi/-etiltio)-fenilJ-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 190-196 °C.
91. példa
2-Metil-4-[ 2-( 1 -naftil-me tiltio)- fenil (-5 -oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b (piridin-3-karbonsav-etil-észte r Op. 93-100 °C.
92. példa
4-[ 2-(BenzilszuIfíniJ-tio)-fenil J-2-me tü-5-οχο-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil•észter·
Op. 250 °C.
93. példa
4-{2-(3,4-Diklór-benziltio}-fenil(-2-meti!-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 90-95 °C.
94. példa
4-(3-Benziloxi-fenil)-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 103-104 °C.
95. példa
4-[2-(2-Hidroxi-etÍltio)-fenil]-2-metil-5-oxo-l,4,5,7 -te trahidrofurof 3,4-b(piridin-3-karbonsav-etil-észter Op.130-134 C.
96. példa
4-(2-Benzil-fenil)-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 239-240 °C.
97. példa
4-(2-Etiltio)-fenil-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 235-236 °C.
98. példa
2-Metil-4-[ 2-(metiltio)-feníi ]-5-ox o-J,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b(piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 233-234 °C.
99. példa
2-Metil-4-[2-(2-feníl-etiltio)-fenil(-5-oxo-l,4,5,7•tetrahidrofuro(3,4-b]piridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 184-185 ’C.
100. példa
2-Metil-4-[2-(4-metil-benziltio)-fenil]-5-oxo-l,4,5,7 -tetrahidrofuroT3,4-b(píridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 132-134 C.
101. példa
4-(2-Bneziloxi-fenil)-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b(-3-karbonsav-me til-észter Op. 245-246 ’C.
102. példa
4-(2-Etil-fenil)-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 245-246 °C.
103. példa
4-(2-Benziltic-fenil)-2-metil-5-oxo-l,4>5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]pÍridin-3-karbon sav-ok til-észter Op. 212 °C.
-111
194.170
104. péld»
4-( 2-Benziltio-fenil)- 2-metll-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro(3,4-bJpiridin-3-karbonsav-butil-észter Amorf anyag.
105. példa
442-Benziloxi-fenil)-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[314-b)piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 177 bC.
106. példa
4-(2-Benziltio-fenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metíl-észter Op. 215 ’C.
107. példa
2-Me til-5 -oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4,5,7-tetrahidrofuroí 3,4-b Jpiridin-3 -karbonsav-etil-észter Op. 228-230 “C.
108. példa
4-(2-Benziltio-fenil)-2-metil-5-oxol ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-blpiridin-3-karbonsav-izopropil-észter Op.158 161’C.
109. példa
2-Metíl-5 -ox o-4-(2-fenil-fenil)-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. 217-220 ’C.
110. példa
2-Metil-4-(2-metil-fenil)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-blpiridin-3-karbonsav-izopropil-észter Op:208’C.
111. példa
2-Metil-4-{2-metil-feinl)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro(3,4-b]piridin-3-karbonsav-butil-észter Op. 167-176’C.
112. példa
2- Metil-4-(2-metil-fenil)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-allil'észter
Op.170-175’C.
113. példa
3- Acetil-4-(2-benziltio-fenil>2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofurol 3,4-b Jpiridin
Op. 212’C.
114. példa
2-Me til-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4,5,7•tetrahldrofurqf3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter Op. 229- 233 *C.
115. példa
2- Metíl-5-oxo-4-(2-metíl-fenil)-1,4,5,7-tetrahídrofuro[3,4-blpiridin-3-karbonsav-metil-éazter
Op. 196-201 ’C.
116. példa
4-(3-Klór-feníl)-l,2-dimetil-5-oxo-í,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]ptrídin-3-karbonsav-24metoxí-etil)-észter
Op.128-133’C.
117. példa
3- Acetil-2-metil-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin
Op. 212-213’C.
118. példa
2-Metoxi-metil-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 218-219’C.
119. példa
4- (3-klói-fenil)-l ,2-dimetil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]pirídin-3-karbonsav-etil-észter Op. 188-190’C.
120. példa
4-(3-Klór-fenil)-2-metll-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[ 3,4-b Jpiridin-3-karbonsav-butil-észte r Op. 142—144 ’C.
121. példa
4-(3-KIór-fenll)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro{3,4-b]piridin-3-karbonsav-allil-észter Op. 164-167’C.
122. példa
2-Metil-5-oxo-4-{2-trifluor-me til-fenil)-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b Jpíridin-3-karbonsav-(2-piridil)-metil-észter
Op. 209- 210’C.
123. példa
2-Metil-5-oxo-l-propil-4-(2-trifluor-metil-fenil}-1,4,5,7-tetr ahi drofuro[3,4-b ]piridin-3-karbansav-etil-észter
Op. 106-107’C.
124. példa
2-Metil-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-bJpiridin-3-karbonsav-benzil-észter
Op. 218-219’C.
125. példa
4-(3-Klór-fenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidro-furo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-hexil-észter Op. 130-133’C.
-121
194.170
126. példa
-Etil-2-me til-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-bjplridin-3-karbonsav-etil- g észter
Op. 157-160°C.
127. példa
2-Metil-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-1,4,5,7- 10
-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-oktilészter Op. 119-120*0.
137. példa
4-[(2-Fluor-3-klór)- fenilJ-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofurof3,4-bÍpiridin-3-karbonsav-metilé*zter Op. 220-223 *C.
138. példa
4-[2-(Ciklohexil-metiltio)-fenill-2-metil-5-oxi>-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-bu-tilészter
Op. 123-128 °C.
128. példa
139. példa
4-(2,3 -Diklór-fenil)-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 249- 251 °C.
129. példa
2-Metil-5 -oxo-4-(3-pirldil)-1,4,5,7 -te trahidrofuro[3,4-b )piridin-3 -karbonsav-e til-észter Op. 192-194°C.
130. példa
2-Metil-5-oxo-4-(2-trifluor-metoxi-fenil)-l,4,5,7· -tetrahidrofuroí 3,4-b]piridin-3-karbónsav-e til-észter Op. 174-176-C.
131. példa
2-Metil-4-(2-naftil)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro-[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter Op. > 270°C.
132. példa
5-Oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-l,2,7-trlmetil-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter
Op. 171-172 °C.
133. példa
2-Metil-5-oxo-4(3-trifluor-metil-fenil)-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b lpiridin-3-karbonsav-etil-észter Op.180-182°C.
134. példa
2-Etil-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fienil)-l ,4,5 ,7-tetrahidrofuro[3,4-blpiridin-3-karbonsav-etll-észter Op. 237-239 °C.
135. példa
2-Metil-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-l ,4,5,7•tetrahidrofurqf3,4-b]piridin-3-karbonsav-aŰiíészter Op. 190-192*0.
136. példa
1,2-Dimetll-5-oxo-4-(2-trinuor-metil-fenll)-1,4,5,7-tetrahidrofuroí3,4-b]piridin-3-karbonsav-e til-észter Op. 196-197*0.
’ 5 4-[2-(Ciklohexil-metiltio)-fenil]-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-e tilészter
Op. 77-82 °C.
20 140. példa
2-Metil-5-oxo-4-(2-trifluor-metil-fenil)-l,4,5,7tetrahidrofurof3,4-b]piridin-3-karbonsav-hexUészter Op. 164-165 bC.
141. példa
2- Metil-5 -oxo-4(2-feniltio-fenil)-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter
Op. 191-192 °C.
142. példa
4-(2-Klór-fenil)-2-me til-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-alIilészter Op. 206 °C.
143. példa
3- Klór-l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-fenil-pirldin /(77) képletű vegyület/ előállítása . A 14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,1 mól 2-amino-1-nitro-1-propénből és 0,1 mól 2-kló-rfenil-butén-l-on-3-ból forrásban lévő etanolban történő főzéssel.
Kitermelés: 28%, op. 192 6C. (izopropanol).
4g 144. példa _ 3-Klór-1,4-dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-(3-nitro -fenilj-pirídin /(78) képletű vegyület/ előállítása
A 14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,1 mól 2-amino-l-nltro50 •1-propánból és 0,1 mól 2-klór-l-(3-nitro-fenil)-butén-l-on-3-ból forró etanolban történő főzéssel.
Op. 198 °C (bomlás).
145. példa
3-Klór-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-fenil-piridin-5-karbonsav-me til-észter /(79) képletű vegyület/ előállítása
A 14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 0,1 mól amino-krotonsav-metflészterbőí és 2-klór-fenÍl-butén-l-on-3-ból λλ fonó etanolban történő főzéssel.
ou Kitermelés: 23%, op. 147 °C.
-131
194.170
146. példa
2-Amino-l,4-dihidro-6-nietil-5-nltro-4/2-trifluor-metil-fenil)-piridin-3-karbonsav-etil-észter /(80) képietű vegyület/ előállítása
A 14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet 2-nitro-l/2-trifluor-metil-fenil)-butén-1 -on-3 és amidino-ecetsav-etil-észter etanolban történő reakciójával.
Kitermelés: 32%, op. 210 C.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képietű dihidropiridin-származékok — a képletben
    R’ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amino, fenil-(l 4 szénatomos) alkilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi- (1—4 szénatomos)alkilcsoport,
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport,
    R3 és R5 jelentése együtt (i), (j) képietű csoport, R4 és R5 jelentése (1—8 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, (1—4 szénatomos)alkoxi-(l— 4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, ciano/1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csiport, (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport, hidroxi/4—8 szénatomos)alkil-amino/ 1 -4 szénatomos)alkoxi-karboníl-csoport, hidrogénatom, karboxil-csoport, halogénatom, fenif/1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, piridil/1 —4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport vagy nitro-csoport,
    R6 jelentése adott esetben halogénaíommal, cianocsoporttal, trifluör-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportta, trifluor-metoxi-csoporttal,fenil/l~4 szénatmos)alkoxi-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoporttal, (1—4 szénatomos)alkil-fenil-.(1-4 szénatomos)alkoxi-csoporttal, (trifluor-metil)-fenil/14 szénatomos)alkoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, fenil/1-4 szénatomos)alkil-csoporttal, fenilcsoporttal, (1-6 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, fenil-tio-csoporttal, fenil/1-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttaf, (5-7 szénatomos)cikloalkil/l-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, (trifluor-metil)-fenil/1-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkil-fenü( 1-4 szénatomos)alkíl-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-fenil/l—4 szénatomos)alkíl-tio-csoporttal, (1 -4 szénatomos)alkoxi-fenil/1 -4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, nitro-fenil/1 —4 szénatomos)alkÍl-tio-csoporttal, (1-4 szénatomos)alk oxi-karbonil-fenil/1-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, fenil/1-4 szénatomos)-alkil-szulfmil-csoporttal, fenil/1-4 szénatomos) alkil-szulfinil-tio-csoporttal, (1—4 szénatomos)alkil-fenil/1 -4 szénatomos)-alkil-szulfinil-csopOrttal, fenil/1 -4 szénatomos)-alkil-szulfonil-csoporttal, trifluor-metil-fenil/1—4 szénatomos)alkil-csoporttal, hidroxi/1-4 széna tomos)alkil-tio-csoporttal, fenil-karbonil-oxí/1-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, tetralinil/1-4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal, anftil/l—4 szénatomos)alkil-tio-csoporttal helyettesített fenil-csoport, naftil-csoport, piridilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha Rl jelentbe hidrogénatom, R3 és R3 jelenetése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R! jelentése nitrocsoport és R6 jelentése nitro-fenil-csoport, akkor R4
    Í'elentése nitrocsoporttól eltérő és ta Rl jelentése hidrogénatom, R3 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése (14 szénatomosj-alkoxi-karbonil-csoport és R’ jelentése nitrocsoport, akkor R6 jelentése piridil-csopOrttól eltérő és ha R1 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, R3 és R5 együtt az (i) képietű
    10 csoportot jelenti és R4 jelentése Ti -4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, akkor jelentése nitrofenil-, halogén-fenil- és (1-4 szénatomos)-alkoxi-fenil-csoporttól eltérő és valamint ha R1 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 1-4 1 _ szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése aminocsoport, ’ö R5 jelentése etoxi-karbonil-csoport, akkor Re jelentése 2-klór-fenU-csoporttó] eltérő, és Ha R1 jelentése hidrogénatom, K3 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése metoxi-karbonil-csoport, akkor R5 jelentése nitro-, ciano- vagy
    20 karboxilcsoporttól és R’jelentése trifluor-metil-fenilés 3-piridil-csoporttól eltérő, valamint az R4 vagy R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületnek valamely 6-12 szénatomos, a, ω-alkán-diollal alkotott bisz-észterének előállítására, azzal jellemezve, hogy
    25 a) valamielyen (II) általános képietű karbonilvegyületet — a képletben R6 jelentése a már megadott valamilyen (Hl) és (IV) általános képietű ketonnal — a képletekben R , R3, R4 és Rs jelentése a már megadott — és (V) általános képietű primer aminnal — a képletben R1 jelentése a már megadott 30 reagáltatunk adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy
    b) valamilyen (II) általános képietű karbonilvegyületet - a képletben R6 jelentése a már megadott valamilyen (VI) általános képietű enaminnal — a ac képletben R’, R2, R4 jelentése a már megadott és (IV) általános képietű ketonnal — a képletben R3 és R5 jelentése a már megadott - reagáltatunk adott esetben inért oldószer jelenlétében, vagy c) valamilyen (VI) általános képietű enamint - a képletben R1, R , R4 jelentése a már megadott —
    4Q valamilyen (VII) általános képietű ílidvegyülettel - a képletben R3, R5 és R6 jelentése a már megadott — reagáltatunk adott esetben inért oldószer jelenlétében és kívánt esetben az R4 vagy R5 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületek 6-12 szénatomos α,ω-alkán45 diollal alkotott bisz-észterének az előállítására, a megfelelő (I) általános képietű karbonsavval reagáltatjuk, vagy észtercsoportját hidrolizáljuk, karboxilcsoportját észterezzük vagy dekarboxiiezzük, az R3 es R5 helyén szabad és/vagy védőcsoporttal blokkolt hidroxil- és karboxilcsoportot tartalmazó 50 vegyületeket laktonokká ciklizáljuk.
  2. 2. Eljárás pozitív hatású, valamint szívkoszorúér-megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általá55 nos képietű vegyületet - a képletben R*, R3, R3, R4, R3 és Re jelentése a tárgyi körben megadott - a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU243482A 1982-02-25 1982-07-29 Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof HU194170B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823206671 DE3206671A1 (de) 1982-02-25 1982-02-25 Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194170B true HU194170B (en) 1988-01-28

Family

ID=6156599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU243482A HU194170B (en) 1982-02-25 1982-07-29 Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE3206671A1 (hu)
HU (1) HU194170B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3410645A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2242786A1 (de) * 1972-08-31 1974-03-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3130041A1 (de) * 1981-07-30 1983-02-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3206671A1 (de) 1983-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4492703A (en) 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation
CA1205480A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
KR930011486B1 (ko) 제약상 유효한 2-티오메틸-치환-1,4-디히드로피리딘
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
NO830612L (no) Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler
EP0089167A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
US4735956A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
EP0116769B1 (en) Dihydropyridines
CZ396591A3 (en) Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom
HU176454B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives
CA2080127A1 (en) Pyridines as medicaments
US5100900A (en) Positive inotropically active 4-quinolyl-dihydropyridines and use thereas
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
EP0164247B1 (en) Dihydropyridines
GB2112782A (en) N-oxide compounds, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
US4309541A (en) Piperidinyl-lactams
US4255429A (en) N-Quinazolinylpiperidinyl-lactams
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4705786A (en) Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents
EP0161917B1 (en) Dihydropyridines
JPS6270359A (ja) ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物
HU194170B (en) Process for production of derivatives of dihydropiridin with positive inotrop influence and medical compounds containing thereof
JPS63170360A (ja) ２−メチルチオメチル−ジヒドロピリジン、該ジヒドロピリジンの製法、及び該ジヒドロピリジンを含む薬剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee