HU192634B - Pharmaceutical compositions containing process for preparing 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing process for preparing 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU192634B HU192634B HU844624A HU462480A HU192634B HU 192634 B HU192634 B HU 192634B HU 844624 A HU844624 A HU 844624A HU 462480 A HU462480 A HU 462480A HU 192634 B HU192634 B HU 192634B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazol
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyület - ahol Ar jelentése helyettesítetlen vagy hidroxil- csoporttal helyettesített fenilcsoport, R, pedig hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó vérnyomáscsökkentő, szívműködést fokozó és trombózis-ellenes gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét önmagában ismeri szilárd vagy folyékony hordozóval vagy hígítóval és adott esetben egy vagy több tnás, a gyógyszergyártásban szokásos adalék- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzák. -1-
Description
A találmány tárgya eljárás 4-aroiI-imidazol-2-onszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, konkrétan vérnyomáscsökkentő, szívműködést fokozó és trombózis-ellenes készítmények előállítására.
A 2 514 380 es 2 441 933 számú amerikai egye sült államokbeli szabadalmi leírásban és az alábbi irodalmi helyeken: Duschinsky, R. és Dolan, L. A.: J. Am. Chem. Soc., 68.. 2350-2355. (1946.), 70., 657-662. (1948). 67, 2079-2084. (1945), valamint Rozin, Y. A., Dorienko. Ε. P. és Pushkareva, Z. V.: Khim. Geterotsikl. Soedin., 4 /4.), 698—701.(1968.) a következő vegyületek előállítását és kémiai intermedierként való felhasználását írták le:
4-benzoil-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on,
4-benzoil -1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on-1,3-diacetát,
4-benzoil-1,3-dihidro-5-(rövidszénláncú alkil)-2Himidazol-2-on,
- benzoil -1,3 - dihi dro - 5 - metil-2H -imidazol - 2 - on1.3- diacetát,
1.3- dihidro-4-(3,4-dimetil-benzoil)-2H-imidazo!
2-on-l,3-diacetát,
1,3 -dihidro- 4-(hidroxibenzoil)- 2H-inridazol-2on,
-dihidro - 4-(hidroxibenzoil)- 5 -(rövidszénláncú alk il)-2 H-im idazol-2 -on,
1,3 - dihidro-4-(3,4 - dihidroxibenzoil)- 2H - imidazol-2-on,
1,3 - dihidro -4 - (4 -nitrobenzoil) - 2H - imidazol - 2 on,
1,3 -dihidro-4-metil -5-(4-nitrobenzoil)-2H-imidazol-2-on,
- (3 - am in obenzoil) -1,3 -dihid ro - 2H - im idazol - 2 on,
4-(4-aminobenzoil)-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on,
4-(4-aminobenzoil)-1,3-dihidro -5-metil-2H-imidazol-2-on.
Ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatban való alkalmazhatóságát eddig nem írták le.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények hatóanyagként olyan (I) általános képletü 4-aroil-imidazol-2-on-származékot vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, melynek képletében
A helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal r helyettesített fenilcsoportot képvisel, és
Rt hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A szóban forgó készítmények értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, így vérnyomáscsökkentő, szívműködést fokozó és trombózis-ellenes gyógyszerként felhasználhatók.
Az egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportok példái a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- és izobutilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyületeknek több tautomer alakja lehetséges, ahol a képletben Ar és Rt az (1) általános képletre megadott jelentésű. A savas tautomerek (III) általános képletü, gyógyászatilag hatásos sókat képezhetnek, ahol a képletben R, és Ar az (I) általános képlet esetére megadott jelentésű és M egy gyógyászatilag elfogadható alkálifématomot, így nátrium- vagy káliumatomot, alkáli földfématomot, így kalcium- vagy magnéziumatomot, átmeneti fématomot, például cink- vagy vasatomot, ammónium- vagy szerves ammóniumiont, így tetrametilammóniumiont jelent. Ha M több vegyértékű fémet képvisel, akkor több molekula imidazol-származékhoz tartozik. A leírásban az imidazol-2-on kifejezés magában foglalja az (I) általános képletü tautomerek mindegyikét és az imidazol-2-on gyógyászatilag elfogadható sója a (III) általános képletü tautomerek bármelyikét jelentheti.
Az (I) általános képletü 4-aroil-imidazol-2-on-származékokat egy (IV) általános képletü imidazol-2-on Friedel-Crafts acilezésével állíthatjuk elő, ahol a képletben R, a fentiekben megadott jelentésű. Az acilezőszer egy adott esetben helyettesített benzoil szár15 mazék, előnyösen adott esetben helyettesített benzoilhalogenid lehet, ez utóbbiak az (Va) vagy (Vb) általános képletnek felelnek meg, ahol
Y előnyösen halogénatomot jelent és
X hidroxiicsoport lehet, vagy ezenkívül olyan csoport is lehet, amely a FriedelCrafts reakciót követően a kívánt X helyettesítővé alakítható, így valamilyen védőcsoport vagy nitrocsoport, amely diazóniumionon keresztül az irodalomból ál25 talánosan ismert módon számos egyéb helyettesítővé alakítható.
Ezenkívül a Friedel-Crafts reakciót a fentiekben említett aroil-halogenideken kívül megvalósíthatjuk a szabad savon vagy annak megfelelő savanhidriden is, lényegében azonos reakciókörülményeket alkalmazva. Az ilyen reakciókat részletesen ismertetik az alábbi irodalmi helyen: Oláh: Friedel-Crafts and Related Reactions, III. kötet, 1-rész, Interscience Pubbcations, John Wiley and Sons, New York, 1964.
A Friedel-Crafts reakciót úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő imidazol-2-on körülbelül 1 mólekvivalens mennyiségét megfelelő oldószerben összekeverjük körülbelül 1 — körülbelül 10 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 2 mólekvivalens Lewis-sav katalizáló torral, ahol az oldószer például petroléter, klórozott szénhidrogén, így szén-tetraklorid, etilén-klorid, metilén-klorid vagy kloroform, klórozott aromás vegyület, így 1,2,4-triklór-benzol vagy o-diklór-benzol, széndiszulfid vagy előnyösen nitrobenzol lehet. Az imi45 dazol-2-on, Lewis-sav és oldószer keverékéhez előnyösen cseppenkét hozzáadunk körülbelül 1 mólekvivalens - körülbelül 10 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1,1 mólekvivalens megfelelő aroil-vegyületet, és a reagáltatást a reagensektől, az oldószertől és a reak-.
cióhőmérséklettől függően körülbelül félóra és körülbelül 100 óra közötti időn át végezzük, a reakcióhőmérséklet körülbelül -78 °C és körülbelül 150 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti, különösen 60 °C körüli lehet. A kelet55 kező aroil-imidazol-2-ont bármilyen, irodalomból ismert eljárással kinyerhetjük a reakcióelegyből, előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük, majd a terméket szűréssel vagy extrahálással és az oldószer eltávolításával kinyerjük.
A fentiekben leírt Friedel-Crafts reakcióhoz. Lewissav katalizátorként például valamilyen fémet, így alumíniumot, cériumot, rezet, vasat, molibdént, wolframot vagy cinket, valamilyen Bronstcad-savat, így foszforsavat, kénsavat, szulfonsavat vagy egy hidrogén-ha55 logenidet, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromi-21
192 634 dót, valamilyen halogénezett ecetsavat, így klór-ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat, valamilyen fém-halogenidet, így egy bór-halogenidet, cink-kloridot, cinkbromidot, berillium-kloridot, réz-kloridot, vas (III)bromidot, vas(III)-kloridot, higany(II)-kloridot, higany(I)-kloridot, antimon-bromidot, antimon-kloridot, titán(IV)-bromidot, titán(IV)-kloridot, titán (HI>kloridot, alumínium-bromidot vagy előnyösen alumínium-kloridot használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyűleteket előállíthatjuk a fentiekben leírt módon, vagy- a hidroxil-származékot előnyösen megfelelő, alkoxi-, előnyösen metoxicsoporttal helyettesített olyan benzoilimidazol-2-on származékokból, ahol az alkoxiesoport a kívánt hidroxil-helyettesítő helyzetében van. Az alkoxicsoportot bármilyen, irodalomból ismert módszerrel lehasíthatjuk a megfelelő hidroxi-benzoil-imidazol-2-on előállítása céljából, így például az alábbi irodalmi helyen szereplő módokon: Burwell, R. L.: The Cleavage of Ethers, Chem., Rév., 54., 615-685. (1954).
Szükség esetén az X helyettesítőt megvédhetjük, hogy javítsuk az (Vb) általános képletű vegyületek stabilitását vagy az imidazol-2-on-gyűrű nitrogénatomjait acilezzük a leírt módon, a reakcióképes X csoport egyidejű acilezése nélkül. így például benzilcsoportot használhatunk az egyébként reakcióképes hidroxil-csoport védelmére. Ezt követően a benzilcsoportot például hidrogénnel palládium katalizátor fölött vagy nátriummal folyékony ammóniában végzett hidrogenolizissel távolíthatjuk el.
Az (1) általános képletű arotlimidazoI-2-on-származékok alkálifém-, alkáliföldfém-, átmeneti fém-, ammónium- vagy szerves ammőnium-sóit valamilyen megfelelő fém- vagy ammóniumsóval állíthatjuk elő, így például valamilyen alkiláttal, így nátrium-metiláttal vagy nátrium-etiláttal, valamilyen fenoláttal, így nátrium-fenoláttal, hidroxidokkal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vagy valamilyen karbonáttal, így nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, cink-karbonáttal, magnézium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal. Ezeket a reakciókat megvalósíthatjuk oldószerrel vagy anélkül. Alkalmas oldószerek például a rövidszénláncú alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol, n-propanol vagy n-butanol, az aromás oldószerek, így a benzol, toluol vagy xilol, az éteres oldószerek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy p-dioxán és a halogénezett szénhidrogén oldószerek, így a kloroform, metilén-klorid és szén-tetraklorid. Az aroil-imidazoI-2-on-származákot és a bázist a reagensektől és a reakcióhőmérséklettől függően körülbelül 1 perc és körülbelül 24 óra közötti ideig reagáltatjuk egymással, a reakcióhőmérséklet körülbelül —78 °C és körülbelül 150 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 25 °C közötti.
A Friedel-Crafts acilezéshez szükséges aroil-kloridok vagy az azoknak megfelelő karbonsavak vagy ismert vegyületek vagy az analóg vegyületek előállítására ismert eljárásokkal állítható elő. A (IV) általános képletű imidazol-2-on kiindulási anyagokat az alábbi irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő: Duschinsky, R. és Dolan, L. A.: J. Am. Chem. Soc., 67., 2079. (1945.), Duschinsky, R. és Dolan, L. A.:J. Am. Chem. Soc., 68.. 2350. (1945.), 2 441 933 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.
Az (I) általános képletű vegyűleteket szívelégtelenség kezelésére használhatjuk, beleértve a vértolulásos szívelégtelenséget, balkamrai vagy jobbkamrai szívelégtelenséget vagy minden egyéb olyan állapot kezelésére, amely a szívműködést elősegítő szerrel való erősítését kívánja. Sok tekintetben ezek a vegyületek digitálishoz hasonló hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyűleteket magas vérnyomás kezelésére is használhatjuk, beleértve az elsődleges vagy esszenciális magas vérnyomást, a hormonálisán indukált magas vérnyomást, a renális magas vérnyomást és a kémiai úton indukált magas vérnyomást. Végül az (I) általános képletű vegyűleteket trombózis ellenes szerekként is használhatjuk. Oly módon befolyásolják a vér koagulációját, hogy megelőzik a vérlemezkék aggregációját, amely döntő sz.erppei játszik trombózisos állapotokban, mind a kezdeti, mind az elzáródó sza'kaszban Az artériás trombózis, különösen a szivizomzatot és az agyat ellátó artériákban halál és tehetetlenség okozója lehet.
A vegyűleteket a kívánt hatás elérése céljából a kezelendő betegeknek gyógyászati készítmények alakjában, orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan adagoljuk. A beadandó hatóanyagmennyiség a magas vérnyomás, szívelégtelenség vagy véralvadás súlyosságától és az adagolás módjától függ. Orális adagolás esetén a vegyület hatásos vérnyomáscsökkentő adagja körülbelül 0,1 — körülbelül 500 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen körülbelül 150 - körülbelül 500 mg/testtömeg kg naponta.
Parenterális adagolás esetén a vegyület hatásos vérnyomáscsökkentő adagja körülbelül 0,01 — körülbelül 150 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen körülbelül 1,3 — körülbelül 10,0 mg/testtömeg kg naponta. Orális vagy parenterális adagoláshoz a vegyület hatásos kardiotoniás mennyisége körülbelül 0,1 — körülbelül 500 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen körülbelül 0,1 - körülbelül 10,0 mg/test kg naponta. Orális vagy parenterális adagolás esetén a vegyület hatásos antikoaguláns mennyisége körülbelül 0,1 — körülbelül 1000 mg/testtömeg kg naponta, előnyösen körülbelül 1 — körülbelül 100 mg/testtömeg kg naponta.
Orális adagoláshoz az adagolási egység például 10-100 mg hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális adagoláshoz az adagolási egység hatóanyagtartalma például 5-50 mg lehet. Kívánatos lehet a vegyületek naponta többszöri beadása, ez a beteg állapotától és az adagolás módjától függően változhat.
Betegen melegvérű állatokat, például madarakat, így csirkéket és pulykákat, valamin! emlősöket, így főemlősöket, embert, juhokat, lovakat, szarvasmarhákat és bikákat, sertéseket, kutyákat, macskákat, patkányokat és egereket értünk.
Orális adagolás céljára a vegyületekből szilárd vagy folyékony készítményeket, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készíthetünk. A szilárd adagolási egység lehet kapszula, amely lehet a szokásos zselatin típusú kapszula, amely például kenőanyagokat és közömbös töltőanyagot, így laktózt, szacharózt és gabonakeményítőt tartalmazhat. Egy másik foganatosítási mód szerint az (1) általános képletű vegyületeket a szokásos tabletta alapanyagokkal tablettázhatjuk, így laktózzal, szacharózzal és gabonakeményítő3
192 634 vei, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, gabonakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő anyaggal, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval és valamilyen kenőanyaggal, így sztearinsawal vagy magnéziumsztearáttal.
Parenterális adagolás céljára a vegyületeket a vegyület oldatának vagy szuszpenziójának injektálható adagjaiként adhatjuk be, az oldat vagy szuszpenzió a vegyületet fiziológiailag elfogadható higítószerben valamilyen gyógyászati hordozóanyaggal együtt tartalmazza, ahol a hordozóanyag steril folyadék, így víz vagy olaj lehet és a készítmény kívánt esetben tartalmazhat felületaktív anyagot vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adjuvánst is. Az ilyen készítményekben alkalmazható olaj például ásványolaj, állati, növényi vagy szintetikus eredetű lehet, így például földimogyoróolaj, szójaolaj és ásványi olaj. Előnyös folyékony hordozóanyag, különösen injektálható oldatokhoz általában a víz, konyhasó-oldat, dextróz és hasonló cukrok vizes oldata, etanol és glikolok, így propilén-glikol vagy poli-(etilén-glikol).
A vegyületeket beadhatjuk depó-injekció vagy implantációs készítmény alakjában is, ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag késleltetett leadását tegyék lehetővé. A hatóanyagot pelletekké vagy kis hengerekké sajtolhatjuk és szubkután vagy intramuszkulárisan beültethetjük mint depó-injekciót vagy implantátumot. Az implantátumok közömbös anyagokat tartalmazhatnak, így biológiai úton elbontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, például Silastic-ot, szilikongumit, amelyet a Dow-Corning Corporation gyárt.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények példáiként az alábbiakat adjuk meg.
Tablettakészítmény előállítása
| a) | (I) általános képletű | tablettánként |
| vegyület | 100 mg | |
| b) | gabonakeményítő | 15 mg |
| c) | laktóz | 33,5 mg |
| d) | magnézium-sztearát | 1,5 mg |
Parenterális készítmény előállítása
| a) | (1) általános képletű vegyület | 1,000 g |
| b) | polioxi-etilén-szorbitán- -monooletát | 2,000 g |
| c) | nátrium-klorid | 0,128 g |
| d) | injekcióhoz való víz qs ad | 20,000 m |
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények vérnyomást csökkentő, szívműködést elősegítő és antikoaguláns hatását az alábbi példákkal szemléltetjük.
A. példa
Vérnyomáscsökkentő szerként való alkalmazás 100 mg/kg (I) általános képletű vegyületet adunk be orálisan 6 db, spontán magas vérnyomásos patkánynak. Ez az adag átlagosan a vérnyomás 4091-os csökkenését eredményezi a beadástól számított 15 percen belül.
B. példa
Szívműködést elősegítő szerként való alkalmazás. Kutyán szívelégtelenséget váltunk ki kis 20 mg/kg nátrium-pentabarbitol vagy 3 mg/kg propanalol-hidroklo5 rid szíven átáramló vérbe való beadagolásával. Az ilyen kardiális depresszánsok bármelyikének a beadását követően a jobb pitvari nyomás hirtelen emelkedik és a szív-percvolumen erősen csökken. 1 mg/kg (I) általános képletű vegyület beadása megszünteti az elégtelenséget, ezt az jelzi, hogy helyreáll a jobb pitvari nyomás és a szív-perc-volumen közel a kezelés előtti szintre emelkedik.
C. példa
Trombózis ellenni szerként való alkalmazás
Ha citrátos lemezkében gazdag plazmához adenozin-difoszfátot adunk a vérlemezkék tipikus aggregálódása megy végbe. Ha azonban a citrátos lemezkében gazdag plazmához 3, 10, 30 és 100 pg/ml mennyiségben az (I) általános képletű vegyületet és ezt követően adenozin-difoszfátot adunk, ez a vérlemezkék aggregálódását 33, 49, 82, illetve 98%-kal gátolja.
A találmány szerinti eljárásban hatóanyagként al25 kalmazott vegyületek előállítását az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa
1,3-Dihidro-4-(4-hidroxi-benzoil)-5-metil-2H-imi30 dazol-2-on.
g (0,23 mól) piridin-hidroklorid olvadékához 200 205 °C hőmérsékleten 5,3 g (0,023 mól) 1,3-dihidro-4-(4-metoxi-benzoil)-5-metil-2H-ímidazol-2-ont adunk, és az elegyet 30 percen át mechanikusan ke35 verjük. Ezután a reakcíóelegyet jég és 2n sósav-oldat elegyére öntjük. A keletkező csapadékot vízzel mossuk és izopropanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Tgy a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölötti: Xmax (meta40 nol): 320 nm (Σ = 13 200).
2. példa
4-Benzoil-1,3-dihidro-5-metil-imidazol-2-on.
3,0 g 4-metil-imidazol-2-on és 8,0 g alumínium45 klorid 50 ml nitrobenzollal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 4,6 g benzoil-kloridot. Az oldatot 4 órán keresztül melegítjük 60 °C-on, majd jeges vízre öntjük, éterrel szuszpendáljuk, a keletkező szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 250-254 °C.
3. példa
4-Benzoil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on.
51 ml nitrobenzolhoz hozzáadunk 1,68 g 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont, 5,3 g alumínium-kloridot és 3,1 g benzoil-kloridot. Az elegyet 3 órán át keverjük 60 C hőmérsékleten, majd jeges vízre öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és metilalkohol és víz elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 329- 330 °C.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények vérnyomást csökkentő és szívműkö65 dést fokozó hatásának meghatározására a .1. Med.
192 634
Chem. 25, 1477-81 (1982) közleményünkben ismertetett eljárást alkalmaztuk. Az alábbi táblázat a hatóanyag, azaz négy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza mg/testtömeg kg-ban, mely mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszer alkalmazásakor a szív összehúzó erejének 30%-os és a pulzusszám 15%-os növekedését, továbbá a vérnyomás 20%-os csökkenését tapasztaltuk.
(I) általános képletű hatóanyag
| Ar | Rt | összehúzó erő + 30% | Hatásos mennyiség (mg/kg) pulzusszám + 15% | vérnyomás -20% |
| -c6h5 | H- | 3,91 | 4,00 | 4,40 |
| -c6hs | ch3- | 0,23 | 1,55 | 2,55 |
| — C6H4—4—OH | ch3- | 0,25 | 1,30 | 2,60 |
| -C6H4-2-OH | ch3- | 3,28 | 10,00 | 4,50 |
Szabadalmi igénypont
Claims (1)
- Szabadalmi igénypont1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, a képletbenAr jelentése helyettesítetlen vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,Ri jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, — mely (I) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű imidazol-2-on-vegyület Friedel-Crafts acilezésével, benzoil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált benzoil-származék alkalmazásával és utóbbi esetben az alkoxicsoport hidrolízisével állítjuk elő, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmaΛ zó vérnyomáscsökkentő, szívműködést fokozó és trombózis-ellenes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét szilárd vagy folyékony hordozóval vagy hígítóval és adott esetben egy vagy több más, a gyógyszergyártásban szokásos adalék-és/ vagy egyéb segédanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4980879A | 1979-06-18 | 1979-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36099A HUT36099A (en) | 1985-08-28 |
| HU192634B true HU192634B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=21961857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844624A HU192634B (en) | 1979-06-18 | 1980-06-17 | Pharmaceutical compositions containing process for preparing 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS565463A (hu) |
| BE (1) | BE883856A (hu) |
| HU (1) | HU192634B (hu) |
| ZA (1) | ZA803332B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH18106A (en) * | 1981-02-18 | 1985-03-21 | Merrell Dow Pharma | Novel-4-aroylimidazol-2-ones |
| US4405628A (en) * | 1981-03-05 | 1983-09-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-Pyridylimidazolones and method of use |
| ZA821347B (en) * | 1981-03-05 | 1983-01-26 | Merrell Dow Pharma | Novel aroylimidazole-2-ones |
| JPS6126662A (ja) * | 1984-07-17 | 1986-02-05 | Nippon Zeon Co Ltd | ダストカバ−ブ−ツ用ゴム組成物 |
| JPS6191249A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Nippon Zeon Co Ltd | ダストカバ−ブ−ツ用ゴム組成物 |
| EP3763365A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-13 | Breakthrough Medical Research B.V. | Aroylimidazolones for the treatment of thaumetopoea exposure |
| WO2022018085A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-27 | Breakthrough Medical Research B.V. | Pde3 inhibitors for treating viral infections |
-
1980
- 1980-06-04 ZA ZA00803332A patent/ZA803332B/xx unknown
- 1980-06-17 BE BE0/201057A patent/BE883856A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 HU HU844624A patent/HU192634B/hu unknown
- 1980-06-18 JP JP8149580A patent/JPS565463A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA803332B (en) | 1981-01-28 |
| JPH0223548B2 (hu) | 1990-05-24 |
| HUT36099A (en) | 1985-08-28 |
| JPS565463A (en) | 1981-01-20 |
| BE883856A (fr) | 1980-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186736B (en) | Process for producing new 4-aroylimidazol2-one derivatives | |
| EP0059948B1 (en) | Novel aroylimidazolones | |
| US4405635A (en) | 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals | |
| HU192634B (en) | Pharmaceutical compositions containing process for preparing 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives | |
| EP0435177B1 (en) | 4-Benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants | |
| CA1173047A (en) | 4-aroylimidazol-2-ones | |
| KR900003879B1 (ko) | 5-아릴-2,4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 | |
| US4775688A (en) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants | |
| EP0079050B1 (en) | 4-aroylimidazolidin-2-ones | |
| JPH0261474B2 (hu) | ||
| EP0065165B1 (en) | 5-oxymethyl-4-acyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones | |
| US4329471A (en) | 4-(4-Phenyl-1-piperidinyl)methyl-5-acyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ones | |
| KR900003878B1 (ko) | 5-나프틸-2, 4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 | |
| SU1217255A3 (ru) | Способ получени ароилимидазол-2-онов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPS62106092A (ja) | ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 | |
| US4526981A (en) | [1,2-Dihydro-4(5)-acyl-2-oxo-2H-imidazol-4(5)-yl] methyl nitrates | |
| JPH0233032B2 (hu) | ||
| IE53188B1 (en) | 4-piperidinomethyl-1,3-dihydro-2h-imidazole-2-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |