HU192243B - Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts - Google Patents
Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU192243B HU192243B HU833413A HU341383A HU192243B HU 192243 B HU192243 B HU 192243B HU 833413 A HU833413 A HU 833413A HU 341383 A HU341383 A HU 341383A HU 192243 B HU192243 B HU 192243B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- ind
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány (I) általános képletű kéntartalmú indol-származékok és sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben
Ind jelentése indol-3-il-csoport, amely egyszer vagy kétszer alkil-, O-alkilcsoporttal, és/vagy nitrilcsoporttal lehet helyettesítve,
A jelentése — (CH2)n— E—CmH2m - vagy —(CH2)n—E—Cm _,—H2m _ 2CO-csoport, n jelentése 0 vagy 1, m jelentése 2, 3 vagy 4,
E jelentése S, vagy SO és
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy kétszer alkil-, O-alkilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, és/vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és valamennyi Ind és Ar jelentésében szereplő alkilcsoport 1-4 szénatomos.
A találmány célja az volt, hogy gyógyszerek előállításánál alkalmazható új vegyületeket találjunk. Ilyen vegyületek az (I) általános képletű vegyületek.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen a központi idegrendszerre hatnak, mindenekelőtt a dopamin-stimuláló hatást említjük meg (anti-Parkinson hatás). Az (I) általános képletű vegyületek a hemiparkinsonos patkányoknál kontralaterális forgási viselkedést okoznak (ennek megállapítása Ungerstedt és társai Brain Rés. 24, (1970), 485-493. oldalán található módszer szerint történik). A vegyületek gátolják a dopaminagonisták és -antagonisták kötődését, a csikóit Striaris receptorokra (Schwarcz és társai, J. Neurochemistry, 34, 1980), 772-778 és Creese és társai, European J. Pharmacol., 46, (1977), 377-381). Ezenkívül a vegyületek gátolják a nyelv-állkapocs reflexeket altatott patkányon (Barnett és társai, European J. Pharmacol. 21, \9T5, 178-182 és Ilhan és társai, European J. Pharmacol. 33, (1975) 61-64. módszere szerint állapítható meg). Továbbá analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatás is fellép, így a katétert viselő ébren lévő spontán hipertóniás patkányokon (Stamm SHR/NIH-MO/CHB-EMD törzs; módszer lásd Weeks és Jones Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104, (1960) 646-648) a közvetlenül mért artériás vérnyomás a vegyületek intragastrális adagolása hatására csökken.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit tehát gyógyszer hatóanyagként használhatjuk.
Az [I] általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Több aszimmetrikus szénatom esetén racemátok formájában, valamint több racemát elegye formájában és különböző optikailag aktív formában fordulhatnak elő.
A találmány eljárás (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet - X1 jelentése X vagy NH2 és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes funkciósán átalakult hidroxilcsoport és Ind és A jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyűlettel - ahol X2 és X3 azonos ' ' vagy különböző és ha X' aminocsoport, akkor jelentésük X, különben együtt NH csoportot képeznek és Ar jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol An' erős savaniont, előnyösen Cl’ vagy Br iont jelent - redukálószerrel kezelünk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Ind’ jelentése 1-(1-10 szénatomos)-acil-indol-3-ilcsoport, amely adott esetben egy vagy két alkil- vagy O-alkil- és/vagy cianocsoporttal lehet helyettesítve. Hidrolizálószerrel kezelünk, vagy d) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a két R csoport —(CH2)p) - vagy —CH2CH2OCH2CH2— és p jelentése 4 vagy 5 és Ind jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű tiollal, ahol G jelentése —CmH2m - vagy —Cm_,H2m_2CO— és m és Ar jelentése a fenti vagy sójával reagáltatjuk vagy e) egy (VIII) általános képletű tiolt, ahol Ind jelentése a fenti vagy sóját egy (IX) általános képletű vegyűlettel - ahol X, G és Árjelentése a fenti - reagáltatjuk és kívánt esetben egy a fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületben egy CO-csoportot CH2csoporttá redukálunk és/vagy egy tioétercsoportot —SO-csoporttá oxidálunk és/vagy egy (I) általános képletű kapott bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő (lásd pl. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley et Sons, Inc., New York). A reakciót olyan reakciófeltételek mellett hajtjuk végre, amelyek a megnevezett reakciók számára alkalmasak. Itt nem említett más ismert módszerrel is dolgozhatunk.
A (II)—(IX) általános képletű kiindulási anyagokat in situ is képezhetjük kívánt esetben oly módon, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk a vegyületeket, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket különösen az amidokat (A=—(CH2)n—E—Cm_lH2m_2— CO—) előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű indol-származékot egy (III) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk.
A (II) általános képletű indol-származékoknál X1 előnyösen X jelentésével azonos, ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X3 jelentése előnyösen együtt NH-csoportot képez. Az X előnyös jelentés klór- vagy brómatom, jelenthet azonban jódatomot is, hidroxilcsoportot vagy reakcióképes hidroxilszármazékot, különösen alkilszulfoniloxi-csoportot, amely 1-6 szénatomos lehet, pl. metánszuífoniloxi-, vagy arilszulfoniloxicsoportot, amely 6-10 szénatomos lehet, pl. benzolszulfoniloxi-, paratoluolszulfoniloxi-, 1- vagy 2naftalin-szulfoniloxicsoport.
Az (I) általános képletű indol-származékokat ennek megfelelőén az Ind-A-Cl vagy Ind-A-Br általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű tetrahidropiridin-származékok, [ahol X2 és X3 ‘együtt NH-csoportot képez (Illa) általános képletű vegyületek] reakciójával állíthatjuk elő.
A (II) és különösen a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek, a még nem ismert (II) és
-2192 243 (III) általános képletű vegyűleteket az ismert vegyületek analógiájára könnyen előállíthatjuk. így a (II) általános képletű vegyűleteket, ahol n = 0 és E = S, például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű 3-merkapto-indolokat Hal-G-X1 általános képletű halogénvegyületekkel, ahol Hal jelentése klór-, jód- vagy brómatom, például Cl—CH2CH2OH, vagy Br—CH2COOH vegyülettel reagáltatjuk. Az olyan (II) általános képletű vegyűleteket, ahol n = 1, és E = S például a (VI) általános képletű Mannich-bázisokból, pl. Grammból és HS—G—X1 általános képletű tiolokból, pl. HS—CH2CH2OH-ból, vagy HS—CH2—COHH-ból állíthatjuk elő. A (II) általános képletű szulfoxidok (E = —SO—) a (II) általános képletű tioéterek (E = S) oxidációjával állíthatók elő.
Olyan (II) általános képletű primer alkoholokat, ahol —A—X1 jelentése —(CH2)n—E— —Cm_ 1H2m_2—CH2OH-csoport, pl. Ind—CH2— —S—CH2CH2OH, pl. a megfelelő karbonsavai vagy észtereik redukálásával állíthatjuk elő. Ha tionilkloriddal, hidrogénbromiddal, foszfortribromiddal vagy más halogénvegyülettel kezeljük, akkor az Ind-A-Hal általános képletű halogenideket kapjuk, pl. 3-(4-klór-2-tiabutil)-indol- vagy 3-(4bróm-2-tiabutil)-indol. A megfelelő szulfoniloxivegyületeket Ind—A—OH általános képletű alkoholokból kaphatjuk a megfelelő szulfonilsavkloridokkal reagáltatva.
Az Ind—A—J általános képletű jódvegyületeket pl. a 3-(4-jód-2-tiabutil)-indolt pl. úgy kaphatjuk, hogy káliumjodidot a megfelelő p-toluolszulfonsavészterrel reagáltatunk. Az Ind—A—NH2 általános képletű amidokat pl. halogenidekből állíthatjuk elő ftálimidkáliummal történő reagáltatással, vagy a megfelelő nitrilek redukálásával.
A (Illa) általános képletű piperidinszármazékok nagyrészt ismertek, (lásd pl. a 20 60 816 számú NSZK közrebocsátási irat) és pl. úgy állíthatók elő, hogy 4-piperidont fémorganikus M-Ar általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ahol M jelentése lítiumatom vagy MgHal, majd hidrolízissel a megfelelő 4-Ar-4-hidroxi-piperidineket kapjuk, majd dehidratáljuk a kapott vegyületet és így a
4-Ar-3,4-dehidro-piperidinekhez jutunk. Az olyan (III) általános képletű vegyületek ahol X2 és X3 jelentése X - pl. 3-Ar-2-pentén-l,5-disavdiészterek redukálásával állíthatók elő és a kapott 3-Ar-2pentén-l,5-diolokat SOC12 ill. PBr3-mal reagáltatjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyűleteket az aminok alkilezésére ismert irodalmi módszerrel reagáltatjuk. Az oldószer jelenléte nélkül is megömleszthetjük a komponenseket, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. Lehetséges azonban a vegyületek reagáltatása közömbös oldószer jelenlétében is. Oldószerként pl. szénhidrogéneket, pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy ketonokat, pl. acetont, butanont, vagy alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, továbbá étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, pl. dimetilformamidot vagy N-metil-pirrolidont; nitrileket, pl. acetonitrilt, adott esetben a fenti oldószerek egymással képezett vagy vízzel képezett elegyét is használhatjuk. Savmegkötőszert pl. alkáli vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, karbonátokat vagy hidrokarbonátokat vagy egy gyenge sav alkáli vagy alkáliföldfém sóit is alkalmazhatjuk előnyösen kálium-, nátrium- vagy kálciumsót vagy kedvező lehet ha egy szerves bázist, pl. trietilamint, dimetilanilint, piridint vagy kinolint vagy egy Ind-A-NH2 általános képletű aminkomponens feleslegét, illetve (Illa) általános képletű piperidin-származékot adjuk hozzá. Az (I) általános képletű savamidok előállítása (A = —(CH2)n—E—Cm_,H2in_2— CO—) például úgy történik, hogy az Ind— (CII2)n—E—Cm_lH2m_,COOH általános képletű szabad savakat és (Illa) általános képletű tetrahidropiridineket dehidratáló szer, például karbonildiimidazol vagy diciklohexilkarbodiimid jelenlétében megadott inért oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatunk. A reakcióidő az alkalmazott feltételek függvényében néhány perc és 14 nap között változhat. A reakcióhőmérséklet 0 és 150 ’C, előnyösen 20-130 ’C között fekszik.
Lehetséges továbbá, hogy egy (I) általános képletű vegyületet kapunk oly módon, hogy egy (IV) általános képletű előterméket redukálószerrel kezelünk.
A (IV) általános képletű vegyűleteket pl. 4-Arpiridinből állíthatjuk elő (II) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással. A reakció körülményei a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál szerepelnek.
A (IV) általános képletű piridiniumsókat (I) általános képletű vegyületekké redukálhatjuk például nátriumbórhidriddel vízben metanolban vagy etanolban vagy ezen oldószerek elegyében és kívánt esetben bázist, pl. nátriumhidroxidot adunk hozzá 0-80 °C hőmérsékleten.
Az (V) általános képletű vegyűleteket hidrolizálhatjuk az (I) általános képletű vegyületekké, hidrolízis kiindulási anyagait pl. úgy kapjuk, hogy egy (Illa) általános képletű vegyületet egy Ind’A-X1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az (V) általános képletben az előnyösen alkanoil-, arilszulfonil- vagy alkilszulfonil-csoport, amelyek legfeljebb 10 szénatomosak, pl. metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonil-csoport. A hidrolízist savas, de előnyösen semleges vagy lúgos közegben 0-200 ’Con végezzük. Bázikus katalizátorként célszerűen nátrium-, kalcium- vagy káliumhidroxidot, nátrium- vagy káliumkarbonátot vagy ammóniát használunk. Oldószerként előnyösen vizet, rövidszénláncú alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, étereket, pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, szulfonokat, pl. tetrametilénszulfont alkalmazunk, vagy ezek elegyeit, különösen víztartalmú elegyeket. A hidrolízis már a vizes kezelésnél is bekövetkezhet, különösen forráshőmérsékleten.
Az (I) általános képletű indol-származékokat előállíthatjuk továbbá a (VII) illetve (VIII) általános képletű tiolok vagy sóik, (VI), ill. (ÍX) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatásával is.
A (VI), (IX) általános képletű vegyületek részben ismertek és az eddig le nem írtakat könnyen előállíthatjuk ismert vegyületek analógiájára. így a (VI) általános képletű Mannich-bázisokat Ind-H általános képletű indolokból, formaldehidből és HN(R)2
192 243 általános képletű aminokból állíthatjuk elő. A (VII) általános képletű tiolokat pedig a (Illa) általános képletű 4-Ar-tetrahidropiridinekből és a HS—G—X1 általános képletű tiolszármazékokból állíthatjuk elő, miközben a HS-csoport átmenetileg védve lehet. Hasonlóan állíthatók elő a (IX) általános képletű tetrahidropiridinek a (Illa) és a X—G—X1 képletű vegyületekből pl. klóracetilkloridból vagy l-klór-2-jódetánból.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek, illetve a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióját inért oldószerben vagy anélkül végezhetjük -20-250, előnyösen 60-150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként pl. szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént, tercier bázisokat, pl. trietilamint, piridint vagy pikolint, alkoholokat, pl. metanolt, etanolt vagy butanolt, glikolokat és glikolétereket, pl. etilénglikolt, dietilénglikolt, 2-metoxietanolt, ketonokat, pl. acetont, étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, pl. dimetilformamidot, szulfoxidokat, pl. dimetilszulfoxidot használunk. Alkalmasak a fenti oldószerek elegyei is. A (VII) és (VIII) általános képletű tiolokat célszerűen először a megfelelő merkaptidokká alakítjuk, előnyösen nátriummal vagy káliummal, nátrium- vagy káliumetiláttal nátriumvagy káliumhidriddel reagáltatva a megfelelő nátrium- vagy káliummerkaptidokat kapjuk.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben a karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukálhatjuk pl. diboránnal vagy komplex szénhidriddel, pl. litiumalumíníumhidriddel éterben, pl. tetrahidrofuránban.
A (I) általános képletű tioéterben a tíoétercsoportot —SO-csoporttá oxidálhatjuk. Pl. hidrogénperoxiddal, persavval, m-klórperbenzoesawal, Cr(VI) vegyülettel, pl. krómsavval, káliumpermanganáttal, l-klórbenztriazollal, Ce(IV)-vegyülettel, pl. (NH4)2Ce(NO3)6-tal, pl. o- vagy p-nitrofenildiazóniumkloriddal vagy elektrolitikusan viszonylag enyhe körülmények között és viszonylag alacsony hőmérsékleten, pl. -80-100 °C-on végezhetjük az oxidációt. Ezeknél a reakcióknál a szokásos inért oldószereket használhatjuk, de anélkül is végezhetők a reakciók. Inért oldószerként pl. vizet, vizes ásványi savat, vizes alkálilúgot, rövidszénláncú alkoholokat, pl. metanolt vagy etanolt, észtereket, pl. etilacetátot, ketonokat, pl. acetont, rövidszénláncú karbonsavakat, pl. ecetsavat, nitrileket, pl. acetonitrilt, szénhidrogéneket, pl. benzolt, klórozott szénhidrogéneket, pl. kloroformot vagy széntetrukloridot használhatunk.
Egy előnyös oxidálószer, pl. a 30%-os vizes hidrogénperoxid. Ezt számított mennyiségben alkalmazva oldószerben, pl. ecetsavban, acetonban, metanolban, etanolban, vagy vizes nátronlúgban - 20-120 °C közötti hőmérsékleten szulfoxidokhoz vezet.
A kapott (I) általános képletű bázist savval átalakíthatjuk a megfelelő savaddiciós sóvá. A reakcióhoz fiziológiailag elfogadható sókat szolgáltató savakat használhatunk.
Alkalmazhatók szervetlen savak, pl. kénsav, hidrogénhalogenid, pl. hidrogénklorid, hidrogénbromid, foszforsavak, pl. ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, pl. alifás, aliciklusos, aralifás, vagy heterociklusos egy vagy több értékű karbonsavak, szulfonsavak vagy kénsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbisnav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, benzolszulfonsav, para-toluolszulfonsav, naftalin mono-és diszulfonsavak, laurilkénsav.
Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben sóikból erős bázissal, pl. nátrium- vagy káliumhidroxiddal nátrium- vagy káliumkarbonáttal felszabadíhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is a találmány tárgyát képezi. A hatóanyagokat legalább egy hordozó vagy segédanyaggal összekeverve megfelelő dózisegységformát alakítunk ki. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák. A készítmények a hupián és állatgyógyászatban alkalmazhatók gyógyszerként. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek enterális, pl. orális, parenterális, pl. topikális alkalmazásra alkalmasak és az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyen pl. a víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, pl. laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazáshoz különösen tablettát, drazsét, kapszulát, szirupot, szörpöt, csöppet, kúpot és parenterális alkalmazáshoz oldatot, előnyösen olajos vagy vizes oldatot, továbbá szuszpenziót, emulziót, implantátumot és topikális alkalmazáshoz kenőcsöt, krémet vágy púdert állítunk elő. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott liofilizátumokat pl. injekciós készítmények előállításához használjuk. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, pl. csúszáselősegítő, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítőszert, emulgálószert, az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagot, színező, ízesítő és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagokat is, pl. egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket emberi vagy állati testek kezelésére, különösen Parkinson-betegség és neuroleptika terápia extrapiramidális zavarai, depressziók és pszichózisok kezelésére használhatjuk, továbbá a magas vérnyomás;-pl. a-metildopával történő kezelésénél fellépő mellékhatások ellen. A vegyületeket továbbá alkalmazhatjuk az endokrinológiában és a ginekológiában, pl. akromegálía, hipogonadizmus, szekunder amenorrhea, menstruáció előtti szindrómák és nem kívánatos gyermekágyi szoptatás és általában prolaktin-gátlóként alkalmazhatók további agyi zavarok, pl. migrének kezelésére, különösen a geriátriában bizonyos ergot-alkaloidokhoz hasonlóan.
-4192 243
A találmány szerint előállított anyagokat rendszerint a kereskedelemben forgalomban lévő készítmények analógiájára pl. a bromocriptin és a dihidroergocornin analógiájára adagoljuk, pl. 0,2-500 mg-os, különösen 0,2-50 mg-os dózisokban dózisegységenként. A napi dózis előnyösebb 0,001 és 10 mg/testtömeg/kg között változik. Az alacsony dózisokat pl. 0,2-1 mg/dózisegység ill. 0,001-0,005 mg/testtömeg/kg, különösen migrénellenes szerként jöhet szóba, a többi indikációs területnél 10-50 mg adag ajánlatos dózisegységenként. A speciális dózis minden paciens esetében különböző tényezők függvénye, függ pl. a használt vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől és általános egészségi állapotától, nemétől, étrendjétől és az adagolás időpontjától és módjától, valamint a kiválasztódás sebességétől, a betegség súlyosságától. Az orális alkalmazás az előnyös.
Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás a következőt jelenti:
szükség esetén vizet adunk hozzá, szerves oldószerrel, pl. toluollal, kloroformmal, vagy diklórmetánnaí extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Az Rf értékeket vékonyréteg-kromatográfiával kovasavgélen kaptuk.
1. példa
2,26 g 3-(4-klór-2-tiabutil)-indol [vagy 2,70 g 3(4-bróm-2-tiabutil)-indol [amelyeket úgy állítunk elő, hogy gramint 2-merkaptoetanollal reagáltatunk és az így keletkezett 3-(4-hidroxi-2-tiabutil)indolt és SOCl2-vel vagy PBr3-mal reagáltatjuk] és
1,6 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 10 ml acetonitrillel készített oldatát 12 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd szokásos módon feldolgozzuk és így 3-[4-(4-feníl-1,2,3,6-tetrahidropid-1 -il]-2-tiabutil]-indolt kapunk. Op.: 109 ’C.
A megfelelő klór- vagy brómtio-alkil-indolokból vagy a megfelelő szulfoxidokból a megfelelő 4-aril1,2,3,6-tetrahidropiridineket kapjuk:
3-[3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -tiapropií)-indol-hidroklorid, olvadáspont:
183-184 ’C
3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -tiabutil]-indol-hidroklorid, olvadáspont 191193 ’C
3-[2-metil-3-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropirid- 1-il)-l-tiapropil]-indol-hidroklorid, bomlik 205 °C-tól
3-[3-metil-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil)-indol, olvadáspont 129-131 °C
3-[5-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-1 -tiapentilj-indol, olvadáspont 105-107 °C
3-[5-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-2-tiapentil]-indol, olvadáspont 132-134 ’C
3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-2-metil-indol, hidroklorid, op.: 201202 ’C
3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-5-metoxi-indol, hidroklorid, olvadáspont 182 ’C
3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-2-tiabutil]-6-metoxi-indol, op.: 133-134°C
3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-5-ciánindol
3-[4-(4-o-tolil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-indol-hidroklorid, olvadáspont 176-178 ’C
3-[4-(4-m-tolil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-indol-hidroklorid, olvadáspont 189-191 ’C
3-[4-(4-p-metoxi-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-indol, hidroklorid, olvadáspont 198 ’C
3-[4-(4-p-fluorfenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-indol-hidroklorid, olvadáspont 209 ’C
3-[4-(4-m-trifluormetilfenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l- I)-2-tiabutil]-indol-hidroklorid, olvadáspont
166—167 ’C
3-[4-(4-klór-3-trifluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid)- l-il)-2-tíabutil]-indol, hidroklorid, olvadáspont: 210-211 ’C
3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-2-tiabutil]-indol-S-oxid, olvadáspont 144-146 ’C
2. példa
4,61 g 3-(4-p-toluolszulfoniloxi-2-tia-butil)-indol és 3,18 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin elegyét 130 ’C-ra melegítjük. Az exoterm reakció lezajlása és a lehűtés után az elegyet szokott módon feldolgozzuk és az 1. példa szerinti terméket kapjuk, olvadáspont 109 ’C.
3. példa
3,17 g 3-(4-jód-2-tiabutil)-indolt 1,59 g 4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridint és 1,5 g vízmentes kálium karbonátot 25 ml n-butanolban forralunk 2 óra hosszat keverés közberi, majd az elegyet hagyjuk lehűlni és szokott módon feldolgozzuk. Az 1. példa szerinti terméket kapjuk, olvadáspont 109 ’C.
4. példa
22,1 g 4-(3-indolil)-3-tiavajsav (grammból és tioglikolsavból kapjuk) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 16,2 g karbonildiimidazolt adunk, egy óra hosszat keverjük 20 ’C-on és hozzáadunk
15,9 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridint 50 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 16 óra hosszat 20 ’C-on keverjük, szokott módon feldolgozzuk és 3[4-oxo-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidfopirid-1 -il)-2-tiabutil]-indolt kapunk, olvadáspont 122-125 ’C.
A megfelelő karbonsavakból valamint a megfelelő 4-aril-l,2,3,6-tetrahidropiridinekböl a következő vegyületeket kapjuk:
3-[3-oxo-3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-l-tiapropil]-indol, Rf = 0,5 (etilacetát)
3-[4-oxo-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1-il)-l-tiabutil]-indol, Rf = 0,5 (etilacetát)
192 243
3-[2-metil-3-oxo-3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid•l-il)-l-tiapropil]-indol, Rf = 0,5 (etilacetát)
3-[2-metíI-4-oxo-4-(4-feniI-l,2,3,6-tetrahídropirid-l-il)-l-tíabutil-indol, Rf = 0,75 (CH2C12CH3OH 9:1)
3-[[5-oxo-5-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-l-tiapentil]-indol, Rf 0,6 [etilacetát] 3-[5-oxo-5-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiapentil]-indol, olvadáspont 133-134 ’C 3-[4-oxo-4-(4-fenií-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-5-metoxi-indol, Rf = 0,78 (CH2Cl2/metanol/etilacetát 7:2:1) 3-[4-oxo-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-2-tiabutil]-5,6-dimetoxi-indol, olvadáspont
167-169 ’C
3-[4-oxo-4-(4-o-tolil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-indol, olvadáspont 118-120’C 3-[4-oxo-4-(4-m-tolil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-indol, olvadáspont 98-10 J ’C 3-[4-oxo-4-(4-p-metoxifenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-2-tiabutil]-indol, olvadáspont 115-117 ’C 3-[4-oxo-4-(4-p-fluorfenil-1,2,3,6-tetrahidropiridl-il)-2-tiabutil]-indol, olvadáspont 130-131 ’C 3-[4-oxo-4-(4-m-trifluormetilfenil-1,2,3,6-tetrahidropirid- 1 -il)-2-tiabutil]-indol,
Rf = 0,47 [CH2C12/CH3OH 95:5) 3-[4-oxo-4-(4-klór-3-trifluormetilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabu til]-indol, olvadáspont 124-125 ’C kott módon feldolgozzuk. Az 1. példa szerinti terméket kapjuk. Olvadáspont 109 ’C.
8. példa
2,76 g nátrium 180 ml etanollal készített oldatához 21,9 g l-(2-merkaptoetil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridint adunk (az utóbbit 4-fenil-l,2,3,6tetrahidropiridinből és tioglikolsavból állítjuk elő, melyet 1 -(2-merkaptoacetil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinné reagáltatunk és lítium-alumíniumhidriddel redukálunk) és 17,4 g gramint adunk hozzá, majd 16 óra hosszat forraljuk, bepároljuk és szokott módon feldolgozzuk. Az 1. példa szerinti terméket kapjuk, olvadáspont 109 ’C.
9. példa
A 8. példához hasonlóan 3-merkaptoindolból és 1 -[3-brómpropil)-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinből (melyet 3-brómpropionsavbromid és 4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridin 1 -(3-brómpropionil)-4fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinné történő reagáltatásával lítiumalumíniumhidriddel történő redukálásával állítunk elő) 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-l-tiabutil]-indol-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 191-193 ’C.
5. példa
2,06 g 3-(4-amino-2-tiabutiI)indol [3-(4-bróm-2tiabutil)-indolból és ftálimidkáliumból és ezt követő hidrolízisből kapjuk] és 2,15 g l,5-diklór-3-fenil2-pentén (3-fenil-2-pentén-l,5-disavdietilészter lítiumalumíniumhidriddel történő majd az azt követő tionikloriddal történő reagáltatással kapjuk) 40 ml acetonnal és 40 ml vízzel készített elegyét 24 óra hosszat forraljuk és szokott módon feldolgozzuk. Az 1. példa szerinti terméket kapjuk, olvadáspont 109 ’C.
6. példa
4,25 g l-[4-(3-indolil)-3-tiabutil]-4-fenil-piridinium-bromid [3-{4-bróm-2-tiabutil)-indoIból és 4-fenil-piridinből állítjuk elő] 50 ml 1 n nátriymhidroxiddal készített oldatához keverés közben 1 g nátriumbórhidridet adagolunk 20 ml vízben és ezután még 3 óra hosszat 60 ’C-on keverjük áz elegyet. A szokott módon feldolgozva az 1. példa szerinti terméket kapjuk, olvadáspont 109 ’C.
7. példa
4,88 g l-benzolszulfonil-3-[4-(4-fenil-l,2,3,6tetrahidropiridil)-2-tiabutil]-indolt (1 -benzolszulfonil-3-(4-klór-2-tiabutil)-indolból és 4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridinből állítjuk elő) és 1 g káliumhidroxidot 7 ml vízben és 14 ml etanolban forralunk 16 óra hosszat, az elegyet bepároljuk és szq10. példa
0,38 g lítiumalumíniumhidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 3,62 g 3-[4-oxo-4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-2-tiabutil]-indolt 10 ml tetrahidrofuránban oldva, keverés közben. A reakció lejátszódása után 5 ml etilacetátot adunk hozzá, szokott módon feldolgozzuk és az 1. példa szerinti terméket kapjuk, amely 109 ’C-on olvad.
II. példa
3,48 g 1. példa szerinti termék 50 ml etanollal készített forrásban lévő oldatához 6 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk és még 3 óra hosszat forraljuk az elegyet. További 4 ml oxidálószer hozzáadása után még 9 óra hosszat forraljuk, lehűtjük és a szokott módon feldolgozzuk. 3-[4-(4-fenil1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-indol-Soxidot kapunk: Olvadáspont í44-146 ’C.
12. példa
A 10. példa szerint a megfelelő savamidok redukálásával kapjuk a következő vegyületeket: 344-4-feniI-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)- 1-tiabutíl]-5,6-dimetoxi-indol, op.: 126-128 ’C;
3-[4-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil-6-metoxi-indol, op.: 133-134 ’C;
2-metil-3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tíabutil]-indol, hidroklorid, op.: 201-202 ’C;
192 243
2- meti l-3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid- 1-il)-5-metoxiindol, op.: 103-104 ’C;
3- [4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropirid-l-il)-2-tiabutíl]-4-metil-5-metoxiindol, hidroklorid, op.: 208-209 ’C.
13. példa
A 8. példa szerint 5-ciano-graminból kapjuk a
3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirid-1 -il)-2-tiabutil]-5-cianoindol-hidrokloridot, op.: 223-224 ’C. Az alábbi példák a gyógyszerkészítmények előállítására vonatkoznak. A készítmények hatóanyagként (I) általános képletű aminokat vagy savaddiciós sókat tartalmazzák:
A példa
Tabletta kg 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-2tiabutil]-indol, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményitő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát elegyét szokott módon tablettákká préseljük úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B példa
Drazsé
Az A példához hasonlóan tablettákat préselünk, melyeket ismert módon szacharózból, burgonyakeményítőből, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal vonunk be.
C példa
Kapszula kg 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-2tiabutil]-indolt a szokott módon keményzselatínkapszulába töltjük, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D példa
Ampulla kg 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)-1 tiabutil]-indol-hidroklorid. 30 ml kétszer desztillált, vízzel készített oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük és steril körülmények között liofilizáljuk, majd sterilen lezáijuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg kapjuk a tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat, melyek egy vagy több további (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit használjuk fel.
Claims (2)
1. Eljárás (I) általános képletű kéntartalmú indolszármazékok - ahol
Ind jelentése indol-3-il-csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen alkil-, O-alkil- és/vagy nitrilcsoporttal lehet helyettesítve,
A. jelentése —(CH2)n—E—CmH2m - vagy —(CH2)n—E—Cm . ,H2m _ — CO-csoport, n jelentése 0 vagy 1, m jelentése 2, 3 vagy 4,
E jelentése —S—, vagy —SO— csoport,
Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszer vagy kétszer alkilcsoporttal, Ο-alkil-, fluor-, klór- vagy brómatommal és/vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és ahol valamennyi Ind és Ar jelentésében szereplő alkilcsoport 1-4 szénatomos lehet - valamint ezek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol X* jelentése X vagy NH2 és X jelentése klór-, brómvagy jódatom, hidroxil-csoport vagy reakcióképes hidroxil-származék és Ind és A jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol X2 és X3 jelentése azonos vagy különböző lehet, és ha X1 jelentése NH2, akkor mindig X-et jelent, különben együtt NH-t jelent és Árjelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol An erős savaniont, előnyösen Cl- vagy Br iont jelent - redukálószerrel kezelünk, vagy
c) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Ind’ adott esetben egyszer vagy kétszer 1-4 szénatomos alkil-, O-alkil- és/vagy nitrilcsoporttal szubsztituált 1-(1-10 szénatomos)-acil-indol-3-iIcsoportot jelent - hidrolizálószerrel kezelünk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1 és R jelentése—S— csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy mindkét R együtt —(CH2)p vagy —CH2CH2OCH2CH2— csoportot képezhet és p jelentése 4 vagy 5 és Ind jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű tiollal - ahol G jelentése—CmH2m - vagy —Cm~,H2m_2CO— és m és Ar jelentése a fenti - vagy sójával reagáltatjuk, vagy
192 243
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előáll! tására, amelyekben n értéke 0 és E jelentése—S— csoport, egy (VIII) általános képletű tiolt, ahol Ind jelentése a'fenti, vagy sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel ahol X, G és Ar jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy
f) kívánt esetben a fentiek szerint kapott (I) általános képletű vegyületben a —CO— csoportot —CH2- csoporttá redukáljuk és/vagy egy tioétercsoportot egy —SO-csoporttá oxidálunk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóját - ahol Ind, A és Ar jelentése a fenti - szilárd, folyékony vagy félig folyékony hordozó vagy segédanyaggal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé kikészí10 tünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823236243 DE3236243A1 (de) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | Schwefelhaltige indolderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34970A HUT34970A (en) | 1985-05-28 |
| HU192243B true HU192243B (en) | 1987-05-28 |
Family
ID=6174592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU833413A HU192243B (en) | 1982-09-30 | 1983-09-30 | Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4617309A (hu) |
| EP (1) | EP0105397B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5982384A (hu) |
| AT (1) | ATE20747T1 (hu) |
| AU (1) | AU564169B2 (hu) |
| CA (1) | CA1244831A (hu) |
| DE (2) | DE3236243A1 (hu) |
| ES (1) | ES8501392A1 (hu) |
| HK (1) | HK28487A (hu) |
| HU (1) | HU192243B (hu) |
| IE (1) | IE56051B1 (hu) |
| IL (1) | IL69821A (hu) |
| SG (1) | SG94086G (hu) |
| ZA (1) | ZA837311B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3342632A1 (de) * | 1983-11-25 | 1985-06-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| DE3604949A1 (de) * | 1986-02-17 | 1987-08-20 | Merck Patent Gmbh | Hydroxyindolester |
| DE3907974A1 (de) * | 1989-03-11 | 1990-09-13 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| US5120748A (en) * | 1991-06-28 | 1992-06-09 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,6-tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5198443A (en) * | 1991-06-28 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,6-tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5364767A (en) * | 1993-02-11 | 1994-11-15 | Research Organics, In. | Chromogenic compounds and methods of using same |
| US7423176B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
| EP1589016A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-26 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
| US7119214B2 (en) | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
| TW200734313A (en) | 2006-01-17 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | Piperazines and piperidines as mGluR5 potentiators |
| FR2932481B1 (fr) * | 2008-06-13 | 2010-10-08 | Sanofi Aventis | Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2932482B1 (fr) * | 2008-06-13 | 2010-10-08 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de (phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridinyl)- (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
| EP2606894A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-26 | Sanofi | Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2580475A (en) * | 1947-10-30 | 1952-01-01 | Schering Corp | Imidazolinylalkyl ethers of pyridylcarbinols |
| GB1189064A (en) * | 1967-05-01 | 1970-04-22 | Sterling Drug Inc | Indole Derivatives |
| DE2060816C3 (de) * | 1970-12-10 | 1980-09-04 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen |
| US4302589A (en) * | 1980-05-08 | 1981-11-24 | American Cyanamid Company | Cis-mono and disubstituted-2-methyl-3-[(piperazinyl) and (piperidino)ethyl]indolines, intermediates for their preparation and methods of preparation |
| DE3034005C2 (de) * | 1980-09-10 | 1982-12-09 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
-
1982
- 1982-09-30 DE DE19823236243 patent/DE3236243A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-09-19 DE DE8383109244T patent/DE3364527D1/de not_active Expired
- 1983-09-19 EP EP83109244A patent/EP0105397B1/de not_active Expired
- 1983-09-19 AT AT83109244T patent/ATE20747T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-26 IL IL69821A patent/IL69821A/xx unknown
- 1983-09-29 ES ES526121A patent/ES8501392A1/es not_active Expired
- 1983-09-29 ZA ZA837311A patent/ZA837311B/xx unknown
- 1983-09-29 IE IE2311/83A patent/IE56051B1/xx unknown
- 1983-09-29 AU AU19777/83A patent/AU564169B2/en not_active Ceased
- 1983-09-30 CA CA000438072A patent/CA1244831A/en not_active Expired
- 1983-09-30 JP JP58180893A patent/JPS5982384A/ja active Pending
- 1983-09-30 US US06/537,621 patent/US4617309A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-30 HU HU833413A patent/HU192243B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-11 SG SG940/86A patent/SG94086G/en unknown
-
1987
- 1987-04-09 HK HK284/87A patent/HK28487A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK28487A (en) | 1987-04-16 |
| IE832311L (en) | 1984-03-30 |
| EP0105397A1 (de) | 1984-04-18 |
| ZA837311B (en) | 1984-06-27 |
| IE56051B1 (en) | 1991-03-27 |
| IL69821A0 (en) | 1983-12-30 |
| ATE20747T1 (de) | 1986-08-15 |
| JPS5982384A (ja) | 1984-05-12 |
| EP0105397B1 (de) | 1986-07-16 |
| ES526121A0 (es) | 1984-11-16 |
| DE3236243A1 (de) | 1984-04-05 |
| AU564169B2 (en) | 1987-08-06 |
| ES8501392A1 (es) | 1984-11-16 |
| DE3364527D1 (de) | 1986-08-21 |
| US4617309A (en) | 1986-10-14 |
| AU1977783A (en) | 1984-04-05 |
| HUT34970A (en) | 1985-05-28 |
| CA1244831A (en) | 1988-11-15 |
| IL69821A (en) | 1986-09-30 |
| SG94086G (en) | 1989-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5532241A (en) | Piperidines and piperazines | |
| US5693655A (en) | 3-indolylpiperidines | |
| US6310068B1 (en) | Benzonitriles and benzofluorides | |
| HU192243B (en) | Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts | |
| SK4396A3 (en) | Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| US4824852A (en) | Substituted indole compounds which have useful effects on the central nervous system | |
| CA2351526A1 (en) | Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands | |
| CA1257597A (en) | Pharmacologically active 3-substituted indole derivatives | |
| US5256673A (en) | Indole-3-yl-A-tetrahydropyridyl or piperidyl compounds | |
| AU683886B2 (en) | 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
| US5106850A (en) | Indole derivatives | |
| US4251538A (en) | Indolealkylamines and processes for their preparation | |
| US5317025A (en) | Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics | |
| KR100517387B1 (ko) | 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| AU622291B2 (en) | (substituted (1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)alkyl or thio- alkyl)indoles | |
| HU194555B (en) | Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them | |
| US4760082A (en) | Certain di-aryl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl-n-lower-alkylene-pyridines having neuroleptic properties | |
| US5714502A (en) | Piperidinylmethyloxazolidinones | |
| US5418242A (en) | Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP2524731B2 (ja) | ヒドロキシインド−ルエステル化合物 | |
| HU196994B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| HU193196B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical som positions containing thereof | |
| HU193304B (en) | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |