HU191535B

HU191535B - Process for producing 2-azabicyclo/2.2.2/octane derivatives

Info

Publication number: HU191535B
Application number: HU832343A
Authority: HU
Inventors: Elemer Ezer; Laszlo Szporny; Gyoergy Hajos; Csaba Szantai; Tibor Keve; Hedvig Boelcskei; Gabor Megyeri; Tibor Acs; Gyoergy Fekete
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1983-06-29
Filing date: 1983-06-29
Publication date: 1987-03-30
Also published as: DK317184A; HUT34189A; EP0132964A3; FI842338A0; EP0132964A2; JPS6045577A; CA1252101A; FI842338A; DK317184D0; US4563464A

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű űj 2-azabiciklo[2.2.2]oktán -származékok - amely képletben

A jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-, indolil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy indolil-(l-4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport;

Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

Y jelentése hidrogénatom vagy X és Y jelentése együtt C-C kötés,

W jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil~, nitril-, karboxamido- vagy halogén-formil-csoport, vagy

X halogénatom esetén W és Y jelentése együtt —C—O- csoport lehet —

II o

és — ha A jelentése az aikoxikarbonil-, a fenil-alkoxi-karbonil-csoporttól eltérő - savaddiciós sóik előállítására oly módon, hogy egy II általános képletű 1,2-dihídropiridint - amely képletben A jelentése (1-4 szénatomosj-c’foxi-karbonii- vagy fenil-(1-4 szénatomos)-a!koxi~karbonil-csoport, R, jelentése pedig a fenti - egy III általános képletű akrilsav-származékkal - amely képletben W és Z jelentése a fenti - reagáltatunk, amely reakcióban a 11 általános képletű 1,2-dihídropiridin N-atomján lévő A csoport védőcsoport, amely stabilizálja a dihidropiridin szerkezetet·, s ezáltal ezek a vegyületek ellenálóbbak a levegő oxigénjével szemben, s ezért könnyebben kezelhetők.

I. Kívánt esetben a kapott olyan 1 általános képletű új 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-Származékot — amely képletben A jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, W jelentése halogén-iormilcsoport, X és Y jelentése együtt C-C kötés - elkülönítés nélkül savvá való hidrolizálás után valamilyen halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő olyan 1 általános képletű halogénlaktonná alakítjuk, ahol W cs Y jelentése együtt —C—O— csoport, vagy kívánt esetben

II. a kapott olyan I általános képletű új 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot - amely képletben A jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-cso2 port, Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése halogénatom, W jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, nitrilvagy karboxamidocsoport, X és Y jelentése pedig együtt C-C kötés — redukáljuk, vagy kívánt esetben

III. a kapott olyan I általános képletű új 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot - amely képletben A jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy fenil-( 1-4 szénatomos)-a!koxi-karbonü-csoport, Rt jelentése hidrogénatom vagy (1—4 szénatomos)-alkil-csoport, Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, W jelentése halogén-formilcsoport, X és Y jelentése együtt C-C kötés, elkülönítés nélkül valamilyen 1-4 szénatomos alifás alkohollal reagáltatva a megfelelő észterszármazékká alakítjuk, vagy kívánt esetben

IV. a kapott olyan I általános képletű új 2-azabicikIo[2.2.2]okt-5-én-származékot - amely képletben A jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy fenií-(J—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, Rt jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, W jelentése nitrilcsoport, X és Y jelentése együtt C-C kötés - savamiddá hidrolizáljuk, vagy kívánt esetben

V. a kapott I általános képletű új 2-azabiciklo[2.2.2] okt-5-én-származékot - amely képletben A jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomosj-alkoxi-karbonil-csoport, Rt, Z és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott, X és Y jelentése pedig együtt C-C kötés — savval kezeljük, és a kapott I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot amely képletben A jelentése hidrogénatom, Rt, Z és Y jelentése együtt C-C kötés - kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy kívánt esetben

VI. az I általános képletű új 2-azabiciklo[2.2.2jokt-5-én-származék - ahol A jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, Rt, Z és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott, X és Y jelentése pedig együtt C-C kötés - A védőcsoportját hidrogénfeleslegben végzett katalitikus hídrogénezéssel lehasítjuk, miközben a kettős kötés telítődése mellett a Z = halogénatom esetében a halogénatomnak hidrogénatomra való cseréje is végbemegy, és kívánt esetben az így kapott I általános képletű 2-azabicikIo[2.2.2] oktán-zármazékot - ahol A, X, Y és Z jelentése hidrogénatom, Rt és W jelentése a fentiekben az I általános képiéinél megadott, gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy kívánt esetben

VII. a kapott olyan I általános képletű új 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot - ahol A jelentése hidrogénatom, Rt, Z cs W jelentése a fentiekben az I állalános képletnél megadott, X és Y jelentése pedig együtt C-C kötés — vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóját számított mennyiségű hidrogénnel végzett katalitikus hídrogénezéssel telítjük, miközben a Z = halogénatom esetében a halogénatom változatlan marad, és kívánt esetben

-2191 535 az így kapott 1 általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékot— ahol A, X és Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése halogénatom, Rí és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott — gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékot — amely képletben A jelentése hidrogénatom, R_b Zés W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott, X és Y jelentése hidrogénatom vagy együtt C-C kötés - vagy savaddíciós sóját alkilezzük, aralkilezzük vagy acilezzük.

A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 2-azabicikIo[2.2.2]oktán-származékok új vegyületek, amelyek értékes gyógyhatással, nevezetesen főként görcsoldó, értágító, immunszupreszszív és/vagy gyomorszekréció-gátló hatással rendelkeznek, továbbá lehetséges intermedierek 2-azabiciklo[2.2.2]oktán vázat tartalmazó vegyületek, például iboga alkaloidok szintézisénél.

A 2-azabiciklo[2.2.2]oktán váz — X = halogénatom esetében az (I) általános képlet rajzánál a gyűrűn kívül feltüntetett, X = hidrogénatom esetében pedig a gyűrűn belül feltüntetett számozás érvényes — az úgynevezett izokinuklidin váz kialakítására többféle eljárást dolgoztak ki. Az izokinuklidin váz első előállítói Ferber és Brückner voltak [Chem. Bér. 76 B, 1019-27 (1943)].

A Ferber és Brückner, valamint társaik által alkalmazott szintézisek hátránya, hogy a gyűrűzárás igen magas hőmérsékleten történik. További hátrány, hogy izokinuklidon keletkezik, ahol a savamid oxigénjének szelektív eltávolítását is meg kell oldani.

Furstoss és munkatársai [Tetrahedron Letters 1970 1263-b; ugyanott 1972 993-6; Bull. Soc, Chim. Francé 1974 2485-94; Can. J. Chem. /976 3569-79; C. R. Acad. Sci. Ser. C. 1971 273 (6) 478-80] N-klór-N-metil-aminometil-ciklohexénszármazékokból zártak gyűrűt. Hátránya az eljárásnak, hogy a kívánt izokinuklidin mellett más azabiciklo-származékok is keletkeznek.

Ismeretes továbbá, hogy más vázrendszerrel rendelkező gyűrűs vegyületekből, például aziridinekből (J. Am. Chem. Soc. 1967 5046-8; ugyanott 1968 1650-1; 1 572 766 számú francia szabadalmi leírás); 1-azido-norbománból (J. Org. Chem. 7977 2864-9); l-N,N-diklór-amino-apokamfámból (J. Am. Chem. Soc. 7972 7599-600; ugyanott 1973 3646-51) átrendeződéssel izokinuklidin-származékokat lehet előállítani.

Közös hátrányuk ezeknek a gyűrűátrendeződési reakcióknak, hogy többféle termékhez vezetnek.

Az izokinuklidin vázat leggyakrabban DielsAdler-reakcióval állítják elő. Amennyiben a dienofiltartalmazza a nitrogént, azt legtöbbször ciklohexadiénnel reagáltatják. Az ilyen típusú reakcióknál Cava és munkatársai végeztek úttörő munkát, metilén-diuretánt bórtrifluorid jelenlétében ciklohexadiénnel reagáltattak, így 2-karbetoxi-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-énhez jutottak. (Chem. Ind. 1964 1422-3; J. Org. Chem. 1965 3772-5.) További változatai ennek az eljárásnak, amikor dienofilként különböző R'R”C — NR’” típusú vegyületeket alkalmaztak. (Acta Chem. Scand. 1968.; TH Letters 7975 3309-11.)

Krow az R’CH=NR típusú dienofilek cikloaddíciós reakcióit vizsgálta. (J. Chem. Soc. 1973 527380; Tetrahedron 1974 2977-81; J. Org. Chem. 1977 2486-91; Tetrahedron Letters 1978 1971-4.)

Az izokinuklidin váz kialakításakor, amennyiben a dién tartalmazza a nitrogént, legtöbbször szubsztituált-1,2-dihidro-piridint reagáltatnak különböző dienofilekkel:

- maleinsavszármazékokkal,

- maleinsawal (Izv. Akad. BNauk. SSSR Ser.

Khim. 1964 1322-4),

- maleinsavanhidriddel (Izv. Akad. Nauk. SSSR

Ser. Khim. 1964 1322-4; J. Am. Chem. Soc. 7967

4^9-53; J, Org. Chem. 7962 320-1),

- maleinimiddel (J. Org. Chem. 7962 1439-41),

- fumársavszármazékokkal,

- metil-fumaráttal (Tetrahedron Letters 1977

4129-32),

- alrilsavszármazékokkal,

- metilakriláttal (J. Med. Chem. 1972 374-8),

- el lukriláttal (J. Med. Chem. 1977 682-6;

4.100.164. sz. amerikai szabadalom; 1.052.785. sz kanadai szabadalom),

- af rilnitrillel (Helv. Chim. Acta 7962 1344-51;

Tetrahedron Letters 7966 6385-91; ibid. 3383-6;

Chem. Comm. 7969 99-9; 3.816.439. sz. amerikai szabadalom; 7.519.770. sz. japán szab.),

- metil-vinil-ketonnal (J. Am. Chem. Soc. 7965

2(73-5; ibid. 7966 3090-109; Tetrahedron

Letters 7977 4299-300),

- akrileinnel (Tetrahedron Letters 7979 2485-8).

Japán kutatók: Ilongó cs mtsai. új szintetikus utat dolgozlak ki izokinuklidon vázas vegyületek előállítására, 2-piridont reagáltattak különböző dienofilekkel; Tetrahedron Letters 7969 2465-8; Chem. Pharm. Bull. 1970 925-31; ibid. 1972 226-31; 7.413.799. számú japan szabadalom; Hetc rocycles 1977 1765-6; Symp. Heterocycl. 7977 267-8), (Chem. Pharm. Bull. 1979 670-5).

Az izokinuklidin vázat eredményező cikloaddiciós reakciókat összefoglalva, a nitrogéntartalmú dienofilek általában nehezen hozzáférhető, körülményesen előállítható vegyületek.

A 2-piridonból, ill. származékaiból, mint nitrogéntartalmú diénből kiinduló eljárások sem kedvezőbbek, mert ekkor a megfelelő izokinuklidon keletkezik, ahol a felesleges oxigén funkció szelektív eltávolítása további gondot oköz.

Ennél előnyösebb a Diels-Adler-reakciókat dihidropiridin-származékokból végrehajtani, mert a kiinduló piridinszármazékok egyszerűen előállíthatók.

Azt találtuk, hogy jó kitermeléssel, könnyen hozzáfél hető alapanyagokból egyszerűen állíthatunk elő 2-azabiciklo[2.2.2]oktán vázas vegyületeket, ha valamilyen N-alkoxi-karbonil- vagy N-aralkoxi-karbonií- 1,2-dihidro-piridint valamilyen akrilsavszármazékkal vagy 2-halogén-akrilsavszármazékkal rea3

191 535 gáltatunk cikloaddíciós reakcióval. További származékokat nyerhetünk, ha az így előállított 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származék 7-es helyen levő szubsztituenst módosítva, észter-, halogénlakton-, nitril-, illetve savamidszármazékot alakítunk ki, illetve a 2-azabiciklo[2.2.2]oktén kettős kötését hidrogénezéssel telítjük.

Kívánt esetben a cikloaddíciós reakcióval előállított 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származék nitrogénjét védő csoportot eltávolíthatjuk, és a kapott új 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot valamilyen sója formájában izolálhatjuk. Kívánt esetben a védőcsoport eltávolításával egyidejűleg a 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékok kettős kötését telíthetjük. Ezekből a nitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó oktén- vagy oktánszármazékokból, vagy savaddíciós sóikból N-alkilezéssel, illetve N-acilezéssel pedig új N-alkil, N-aralkil, illetve N-acil 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékokat állíthatunk elő.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy Fowler módszere (J. Org. Chem. 1972 1321-3) szerint előállítjuk a kiindulási II általános képletű N alkoxi-karbonil- vagy N-aralkoxi-kaibonil-1,2-dihidropiridint. A találmány szerinti eljárásban előnyösen Ν-etoxikarbonil-, illetve N-benziloxi-karbonil-l,2-dihidropiridint alkalmazunk, amelyet valamilyen inért oldószerben, előnyösen acctonitrilben feloldunk. Az oldathoz hozzáadjuk a 111 általános képletű akrilsav-származékot, illetve 2-halogén-akrilsav-származékot, előnyösen 2-klór-akrilsav-kloridot, 2-klór-akrilnitriIt vagy akrilsav-metilésztert. Célszerűen eljárhatunk úgy is, hogy a II általános képletű dihidropiridin-származekot a III általános képletű dienofilnek a feleslegében oldjuk fel. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, vagy a kevésbe reakcióképes dicnofil esetében magasabb — 60-90 °C - hőmérsékleten keverjük. A cikloaddíció lejátszódását UV spektroszkópiával, vékonyréleg-kromatográfiávaí ellenőrizzük. Amennyiben a cikloaddíciós reakciót valamilyen Hl általános képletű akrilsav-kloriddal hajtjuk végre, akkor a savklorid-származéknak a megfelelő észterré való átalakítása céljából a cikloaddíciós reakcióelegyhez hozzáadjuk a megfelelő, célszerűen 1-4 szénatomos alkoholt, az elegyet néhány órát keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott bepárlási maradékból mindkét esetben többszöri extrakciós vagy kromatográfiás tisztítással izoláljuk az 1 általános képletű új 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot.

Az I általános képletű halogén-lakton - ahol W és Y együttesen —C—O— csoportot jelent, X jelentése fi pedig halogénatom — előállításakor úgy járunk el, hogy a cikloaddíciós reakciót a III általános képletű savkloriddal hajtjuk végre, majd a cikloaddíciós reakcióelegyhez vizet adva, a megfelelő savat képezzük. Ezután a szerves oldatból vizes-lúgos cxtrakcióval, célszerűen telített kálium-hidrogén-karbonáloldattal az I általános képletű vegyület karbonsavszármazékának megfelelő sóját kapjuk, és ehhez a vizes oldathoz adagoljuk a megfelelő halogént, célszerűen brómot vagy káliumjodidos jódoldatot.

A kivált I általános képletű halogén-laktont valamilyen szokásosan használt szerves oldószerből, előnyösen etilalkoholból átkristályositjuk.

Az I általános képletű vegyület savamidszármazékának előállításakor úgy járunk el, hogy a megfelelő I általános képletű nitrilszármazékból indulunk ki, amelyet valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószerben, előnyösen dimetilszulfoxidban feloldunk, majd az oldathoz valamilyen erős bázisnak, célszerűen kálium-hidroxidnak vizes oldatát adjuk. Az oldatot néhány órát keverjük, a kivált I általános képletű savamidszármazékot kiszűrjük és kívánt esetben valamilyen szokásosan használt szerves oldószerből, előnyösen etilalkoholból átkristályosítjuk.

Amennyiben az I általános képletű vegyületnél a Z = halogén esetben a halogénatomot hidrogénre kívánjuk cserélni, úgy járunk el, hogy az I általános képletű vegyűletet redukáljuk, célszerűen jégecetes oldatban cinkkel forraljuk.

Kívánt esetben a 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-énszármazék nitrogénjét védő „A” alkoxi-karbonilvagy aralkoxi-karbonil-csoportot eltávolítjuk.

Savas közegben, előnyösen jégecetes hidrogén-bromid-oldatban szobahőmérsékleten kezelve az (I) általános képletű N-alkoxi-karbonih vagy N-aralkoxi-karbonil vegyűletet, ekkor a Z, W, X, Y, R₁ szubsztituensek érintetlenül hagyásával jutunk a megfelelő I általános képletű, a nitrogén védőcsoportot nem tartalmazó vegyülethez, amelyet ismert módon savaddíciós sóvá alakíthatunk.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyület esetében, ahol X és Y együttesen C-C kötést jelent, az a célunk, hogy nem csupán az „Á” alkoxi-karbonilvagy aralkoxi-karbonil védőcsoportot távolítsuk el, hanem az Ν-alkoxi-karbonil-, ill. N-aralkoxi-karbonil-2~azabiciklo[2.2.2]okt-5-én kettős kötését is telítsük, ekkor katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen csontszenes Pd vagy Raney nikkel katalizátort alkalmazva, hidrogénfelesleggel végezzük a reakciók így olyan 1 általános képletű vegyülethez jutunk, ahol Z = halogén esetben a halogénnek hidrogénre történő cseréje is végbemegy az „A” védőcsoport eltávolításával, és a kettős kötés telítésével egyidejűleg. Kívánt esetben ezt a vegyűletet is savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Amennyiben olyan I általános képletű vegyűletet kívánunk előállítani, amely nem tartalmaz a nitrogénen védőcsoportot, X és Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése pedig halogénatom, akkor olyan 1 általános képletű okt-5-én-származékból indulunk ki, ahol a nitrogén nem tartalmaz védőcsoportot, X és Y együttesen C-C kötést jelent és Z jelntése halogénatom. Ekkor a katalitikus hidrogénezést számított mennyiségű hidrogénnel hajtjuk végre, célszerűen csontszenes palládium katalizátort alkalmazva. Ebben az esetben az I általános képletű 2-azabicikIo[2.2.2]okt-5-cn kettős kötése hidrogéneződik, azonban a Z = halogénatom változatlan marad. Kívánt ecetben a vegyület savaddíciós sóját képezhetjük.

A nitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékok N-alkilezését úgy végezzük, hogy a savas,

191 535 előnyösen jégecetes hidrogénbromidos kezeléssel, vagy katalitikus hidrogénezéssel kapott I általános képletű, a nitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó származékot, vagy savaddiciós sóját valamilyen poláros szerves oldószerben, célszerűen alko- 5 hóiban vagy acetonitrilben feloldjuk, és valamilyen szerves bázissal, célszerűen trietilaminnal kezeljük. Ehhez az oldathoz adjuk az alkil- vagy aralkil-halogenidet és szobahőmérsékleten állni hagyjuk.

A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával 10 ellenőrizzük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a kivált amin sóját kiszűrjük, majd az anyalúgot bepárolva kívánt esetben valamilyen szokásosan használt szerves oldószerből vagy oldószerelegyből történő átkristályosítással, kívánt esetben kromatog-1 5 rafiás tisztítás után izoláljuk az I általános képletű N-alkil- vagy N-araIkil-2-azabiciklo[2.2.2]oktánszármazékot.

A nitrogénen védőcsoportot nem tartalmazó I ál(alános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származé- ²⁰kokat vagy savaddiciós sóikat megacilezhetjük a peptidszintéziseknél gyakran alkalmazott módszerrel, vagyis kívánt esetben a savaddiciós sóból a bázist felszabadítva valamilyen szerves savval, előnyösen a 3-índolíl-ecetsavból pivalinsavkloriddal képzett ^zvegyes anhidriddel végezhetjük az aciíezést. Oly módón járunk el, hogy az alkalmazott savat, előnyösen az indolil-ecetsavat valamilyen dipoláris-aprotíkns oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban oldjuk, valamilyen szerves bázist, célszerűen trietíl-amint adunk hozzá, majd az oldatot alacsonyabb hőmérsékletre, célszerűen —5 és -10 °C közé hűtjük, becsepegtetjük a pivalinsavkloridot és a fenti szuszpenzióhoz alacsony hőmérsékleten, 35 előnyösen 0 és —5 °C között adagoljuk az acilezni kívánt 2-azabiciklo[2.2.2Joktán-származék savaddícíós sójának előnyösen dimetil-formamidban, trietilaminnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, a kivált trietil-amin-sót ki- 40 szűrjük, és az anyalúgot csökkentett nyomáson bepáioljuk. A bepárlási maradékot valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen etilacetátban, vagy valamilyen klórozott szénhidrogénben feloldjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát 45 felett szárítjuk, bepároljuk, a kivált kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk, és kívánt esetben valamilyen oldószerből vagy valamilyen oldószere légybe, célszerűen metanolból vagy n-hexán-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. 50

Az aciíezést elvégezhetjük még indolil-acetil- kloriddal diklórmetános közegben, trietilamin jelenlétében, szobahőmérsékleten, de acilezhetünk índolil-ecetsavanhidriddel is, acetonos közegben.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák ⁵⁵szemléltetik részletesebben, anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk,

/. példa

2-benzUoxikarbonil-4-etil-7-kIór-7-metoxikarboni!-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

21,4 g (0,2 meri) 3-etil-piiidint 250 ml abszolút metanolban oldunk. Az oldathoz argonatmoszíérá- θ⁵ bán -65 °C alatti hőmérsékleten intenzív keverés mellett lassan beadagolunk 7,5 g (0,2 mól) porított nátrium-tetrahidrido-borátot, majd ezt követően

28.8 ml = 34,1 g (0,2 mól) klór-hangyasav-benzilésztert. A reakció erősen exoterm. Az adagolás befejezése után még egy órát keverjük a reakcióelegyet, majd óvatosan, lassan szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml éterben oldjuk, 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázist még kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázist 20 ml 1 %-os vizes sósavoldattal mossuk. Az extrakció után a vizes fázis pH-ja 5-6 közötti érték. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az N-benziloxi-karbonil-1,2; -1,4; ill. -1,6-3-etil-dihidropiridin izomerkeveréket tartalmazó bepárlási maradékról metanolos oldatban UV spektrumot készítünk.

-í _lliax — 305 nm 1,2- cs 1,6-3-etil-dihidro-piridin λ _max = 260-270 nm reagálatlan 3-etil-piridin _max = 230-240 nm 1,4-dihidro-piridin

A bepárlási maradék súlya; 36,7 g (0,153 mól). IR: 1700 cm¹ = N-C=O; 1470 cm’ fenil;

1100 cm'¹ C-O-C; 700 cm¹; fenil.

VRK: Kiesclgél 60 F₂₅₄, eluens: benzol: aceton = — 10:1, előhívás 254 nm-es UV fényben vagy jodgőzbcn.

R_f = 0,84 (1,2 és 1,6 izomerek).

A bepárlási maradékot 150 ml abszolút acetonitr Ibcn okijuk, 24,4 g (0,194 mól) 2-klóraknlsav-kk ridot és 0,1 g hidrokinont adunk hozzá. A rikloaddíció lejátszódását az UV spektrumban aZ_rai)s = = 305 nm-es csúcs eltűnése jelzi. Ezután a reakció elegyhez 150 ml abszolút metanolt adunk, és bárom órán át keverjük szobahőmérsékleten. A savas oldat pH-ját trietilamin hozzáadásával hűtés közben pH = 8-9 értékre állítjuk be, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml benzolban oldjuk és 50 ml vízzel mossuk. A benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék súlya:

59.9 g. Az így kapott olajat Kieselgél 60 (0,0630,2 mm-es) töltetű oszlopon benzol:aceton = 10:1 eluenssel kromatografáljuk.

Hozam: 19,3 g (35 % a 3-etil-piridinre vonatkoztatva).

IR: (film) 1700 cm¹ =N-C=O; 1470 cm¹ fenil;

1.00 cm¹ C-O-C; 700 cm’ fenil.

VRK: Kieselgél 60 F₂₅₄, eluens: benzol:aceton = = 10:1, előhívás 254 nm-es UV fényben, vagy jódgőzben, R_f = 0,85.

2. példa

2-benziloxikaibonil-4-etil-7-klóT-7-nitril-2-azabiciklo(2.2.2]okt-5-én

Az első példában megadott módon előállítunk 50 g (0,2 mól) 3-etil-(N-benziIoxikarbonil)-1.2-di-51

191 535 hidropiridint, amelyet az 1,4 és 1,6 izomerek szenynyeznek. Az így előállított dihidropiridint és 1 g hidrokinont 60 g (0,69 mól) 2-klór-akrilnítrilben oldunk. A fénytől védett reakcióelegyet 70 °C-os olajfürdőn 70 órát keverjük. A cikloaddíció teljes lejátszódását az UV spektrumban a 2 _max = 305 nm csúcs eltűnése jelzi. A reakcióelegyet 50-60 °C-os vízfürdő-hőmérsékleten, vákuumban bepároljuk, majd az így kapott olajat 50 ml benzolban oldjuk, 50 ml vízzel mossuk, és még kétszer 50 ml benzollal mossuk a vizes fázist. A benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban pároljuk, míg olajos maradékot kapunk. Harmincszoros mennyiségű Kieselgél 60 (0,063-0,2 nm-es) töltetű oszlopon benzol: aceton = 10:1 eluenssel kromatografáljuk és az R_f>0,75-ös frakciókat összegyűjtjük, majd negyvenszeres Kieselgél 60 (0,0630,2 nm-es) oszlopon újra kromatografáljuk benzol: kloroform = 1:1 eluenssel, ahol az R_f = 0,56nál jelentkező terméket izoláljuk.

Hozam: 8,5 g (0,0257 mól) 13 %, a kiindulási 3-etil-piridinre vonatkoztatva

VRK: Kieselgél 60 F254

Eluens:

benzol: aceton = 10:1 R_f = 0,812 benzol: kloroform - 1:1 R_f = 0,56

Előhívás jódgőzben vagy 254 nm-es UV fényben ÍR = cm'¹ (film) 2300-CN; 1700 N-C=O;

1470 Ph; 700 PhNMR: CDCI3 ppm 7,3 (5 db aromás H);

6,3-6,4 (d H? + Hí);

5,15 (S benzil -CH₂-); 5,05 (d Hj) savkloridot és 5 g hidrokinont adunk hozzá. A cikloaddíció lejátszódását az UV spektrumban a2_m„ = = 305 nm-es csúcs eltűnése jelzi. A reakciót VRKsan is követjük, új termék keletkezik, ez az N-benziloxikarbonil - 7 - klór - 7 - klór - formil - 2 - aza bicikIo[2.2.2]okt-5-én, melynek Kieselgél 60F₂₅4 lemezen (eluens: benzol:etilacetát = 10:1, előhívás 254 nm-es UV fényben) Rpértéke: 0,5. Ezután 400 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez. Három óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ismét VRK-san ellenőrizve a reakciót, elfogy az N-benziloxikarbonil - 7 - klór -7 - klór - formil - 2 - azabiciklo [2.2.2]okt-5-én, és megjelenik a cím szerinti vegyület foltja, R_f = 0,6 értéknél. A savas oldat pH-ját hűtés közben trietilamin hozzáadásával pH = 8-9 értékre állítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml benzolban oldjuk, 100 ml vízben mossuk. A benzolos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradék súlya: 442 g. Az így nyert olajat Kieselgél 60 (0,063-0,2) töltetű oszlopon toluol: etilacetát = 10:1 eluenssel kromatografáljuk.

Hozam: 95 g (18,9 %; 0,284 mól)

Olvadáspont: 85 °C

VRK: Kieselgél 60 lemez, eluens: benzol:etilacetát — 10:1

Rf = 0,6, előhívás jódgőzben

Ir: 1720 cm'¹ észter C=O; 1690 cm'¹ laktám C=O NMR: 3,75 ppm (s-OCH₃), 5,2 ppm (s, benzil —CH₂—), 6,3 ppm (m olefin H-ok), 7,4 ppm (aromás H-ok)

3. példa

N-benziloxikarbonil-7-klór-7-metoxikarbonil-2-azabicÍklo[2.2.2]okt-5-én

118,5 g (1,5 mól) abszolút piridint 1000 ml abszolút metanolban oldunk, majd -65 °C alatti hőmérsékleten óvatosan beadagolunk 57 g (1,5 mól) porított nátrium-bóihldridet, ezt követően pedig 248 ml = 298 g (1,75 mól) klór-hangyasav-benzilésztert. A reakció erősen exoterm. A beadagolás után egy órát keverjük -70 ^CC hőmérsékleten, utána óvatosan szobahőmérsékletre melegítjük. A bepárlási maradékot 400 ml éterben oldjuk, 400 ml vízzel, majd 100 ml 0,1 n vizes sósavoldattal, ill. kétszer 100-100 ml vízzel mossuk. Az extrakció után a vizes fázis pH-ja kb. 5-6. Az éteres fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. Az 1,2-, ill. l,4-d:hidro-piridin izomerkeveréket tartalmazó bepárlási maradékról metanolos oldatban UV spektrumot készítünk.

_max = 305 nm 1,2-díhidro-piridin max - 260-270 nm reagálatlan piridin λ _max = 230—240 nm 1,4-dihidro-piridin

A bepárlási maradék súlya: 348 g, ezt 700 ml acetonitrilben okijuk, 192 g (1,54 mól) 2-klór-akril6

4. példa

N-benziloxikarbonil-7-klór-7-nitril-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

15,8 g (0,2 mól) piridinből a 3. példánál leírt módon előállítjuk az N-benziloxi-karbonil-l,2-dihidropiridint, 100 ml acetonitrilben oldjuk, 34 g (0,4 mól) a-klór-akril-nitrilt és 2 g hidrokinont adunk hozzá. Harminc órát keverjük 80 °C-on. A cikloaddíció lejátszódását az UV spektrumban a 2_max = 305 nm-es csúcs eltűnése igazolja. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 150 ml benzolban oldjuk, 30 ml vízzel mossuk. A benzolos oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A nyers terméket Kieselgél 60 (0,063-0,2 nm-es) töltetű oszlopon toluol-etilacetát = 10:1 eluenssel kromatografáljuk.

Hozam: 14 g (23,2 %)

Olvadáspont: 68 °C

VRK: Kieselgél 60 lemez, eluens: benzol:etilacetát = 10:1

R_f = 0,6, előhívás jódgőzben

NMR: 5,2 ppm (s benzil -CH₂-); 6,5 ppm (m olefin

H-ok); 7,4 ppm (aromás H-ok)

191 535

5. példa

7-bróm-7-metoxikarboniI-2-benziloxikarbonil-2-azabiciklo [2.2,2]okt-5-én

A 3. példában megadott módon előállított 40 g (0,2 mól) N-benziloxikarbonil-l,2-dihidropiridinhez 38 g (0,23 mól) frissen előállított a-bróm-akrilsav-metilésztert és 2 g hidrokinont adunk. A reakcióelegyet fénytől védve 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót UV spektrummal követjük és a cikloaddíció teljes lejátszódását a 2_max = = 305 nm-es csúcs eltűnése jelzi.

A reakcióelegyet 40-50 °C-os vízfürdővel vákuumban olajos maradékig bepároljuk és háromszor 40 ml benzol-sósvíz elegyből extraháljuk. A benzolos fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd harmincszoros Kieselgél (0,063-0,2 nm-es) töltetű oszlopon benzol-.etilacetát = 10:1 eluenssel kromatografáljuk.

Hozam: 8 g (0,021 mól), 11 % a kiindulási piridinrc számolva

VRK: Kieselgél 60 F₂₅₄ MERCK ART. 5735 Eluens: benzol (etilacetát =10:1 R_f = 0,75

IR film cm*’; 1740 C=O; 1700 N-C=O, 1405 és

705 monoszubsztituált fenil, 1250 -O-CH₃NMR: (CDC1₃) ppm: 7,3 (sz. Ar/t⁵); 6,4 (m H⁵,

H⁵), 5,2 (benzil CH₂); 4,05 (m, HÍ), 3,65 (OCH₃sz.)

6. példa

N-etoxi-karbonil-7~kIór-7-nítriI-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

A 3. példában megadott módon előállítjuk az N-etoxi-karboniI-l,2-dihidro-piridint, azzal a módosítással, hogy benziloxi-karbonil-klorid helyett

19,1 ml = 21,7 g 0,2 mól etoxi-karbonil-kloridot alkalmazunk. A továbbiakban a 4. példánál megadott módon járunk el.

NMR: 6,56 és 6,63 ppm (m, 5H és 6H); 308 ppm (m, 4H)

Hozam: 11,8 g (24,6%)

7. példa

N-benziloxi-karbonil-4-etil-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

Az 1. példában megadott módon 0,2 mól 3-etil-piridinből kiindulva előállítunk kb. 35-40 g 1,2-dihicro-3-etil-piridint, amelyet 150 ml metilaktilátban 0,1 g hidrokinonnal együtt oldunk. A reakcióelegyet kb. tíz napig forraljuk, amíg az UV spektrumban a dihidro-piridinre jellemző A_max = 305 nm-es csúcs el nem tűnik. A reakcióelegyet 40—

51) °C-os fürdőhőmérsékleten, vákuumban olajos maradékig pároljuk, és a kívánt terméket Kieselgél 60 (0,063—0,2 nm-es) töltetű oszlopon, benzol: aceton = 10:1 eluenssel kromatográfiásan izoláljak.

Hozam: 24-25 g (0,072-0,075 mól) 38-40% VRK: Kieselgél 60 PF₂₅₄; eluens: benzol:aceton

10:1, előhívás jódgőzben vagy 254 nm-es UV fényben, R_{ = 0,75

IR (film) cm¹; 1680 savamid-karbonil, 1720 észterkarbonil, 1470 fenil

8. példa

2-benziloxi-karbonil-5-exo-bróm-6-endo-hidroxi-7-exo-klór-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-7-endo-karbonsav-y-lakton

A 3. példában megadott módon előállítunk 17,0 g (0,08465 mól) N-benziloxi-karbonil-l,2-dihidropiridint, ezt 150 ml abszolút acetonitrilben feloldjuk és ehhez adunk 18 ml (0,187 mól) frissen előállított α-klórakrilsav-kloridot és i,2 g hidrokinont. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az addíció teljes lejátszódásáról az UV spektrum segítségével győződünk meg, amikor is Z_m;x = 305 nm-nél az 1,2-dihidro vegyűletnek megfelelő csúcs eltűnik. A homogén acetonitriles oldathoz 30 ml desztillált vizet adunk és 30 percen át keverjük, majd a szerves fázist háromszor 150 ml olyan telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, mely 100 ml-re 10 g ammónium-kloridot is tartalmaz. Az egyesített vizes fázist ötször 30 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd a vizes fázisból vákuumban eltávolítjuk a szerves oldószert.

Az oldószermentesített vizes fázisba keverés közben körülbelül 2 ml brómot csepegtetünk, mindaddig, míg az oldat színe nem marad sárga és meg nem szűnik a további csapadckleválás. Az oldatban lévő fölös brómot 2—3 g nátrium-tioszulfát vizes oldatának hozzáadásával kötjük meg. A csapadékot kiszűrjük, 50 ml etanolban oldjuk és kevés vizes náti ium-tioszulfát-oldat hozzáadásával a csapadékban kötött brómot is megkötjük.

Az alkoholos oldatból a terméket hűtéssel kristályosítjuk, szűrjük.

Hozam: 6,0 g (0,015 mól) fehér kristályos por (‘5%)

Op.: 130-131 °C

VRK Kieselgél G eluens: benzol:aceton 10:1 R1: 0,65 előhívás: J₂ gőz

ÍR: KBrcm*’C=O I800 C = O 1720 monoszubsztituált lenil 1-105 és 705

NMR (CDCla ppm 7.38 (AR-H₅); 5,25 (benzil-Cll₂ s); 5,1-4,8 (Hí és H?); 4,2 d); 4,1 és 3,5 (H? d); 2,5 (H? + Hi),

191 535

9. példa

2-benziloxikarbonil-4-etil-5-exo-bróm-6-endo-hidroxi-7-exo-klór-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-7-endo-karbonsav-y-lakton

Az 1. példában megadott módon előállítunk

40,6 g (0,2 mól) N-benziloxi-karboniI-l,2-dihidro~ -3-etiI-piridínt, és feloldjuk 100 ml abszolút acetonitrilben, majd ehhez adunk 24,6 g (0,24 mól) frissen előállított 2-klór-akrilsav-kloridot és 0,2 ghidrokinont. A reakcióelegyet fénytől védve egy napon át keverjük. Az addíció teljes lejátszódását UV spektrum segítségével ellenőrizzük, ahol a λ _max = = 305 nm-nél az l,2-dihidro-3-etil-piridinnek megfelelő csúcs eltűnik.

A fü °C-ra lehűtött homogén acctonitriles oldathoz keverés közben 100 ml desztillált vizet adunk, és két órát keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól. A .10 °C-ra hűtött szerves fázishoz részletekben kb. 40 ml 25 %-os káliumhidrogcn-karbonát-oldatot csepegtetünk, mindaddig, amíg a reakcíóelegy pH-ja 8 nem lesz. A vizes fázist elválasztjuk az acetonitriles fázistól, kétszer 100 ml diklói metánnal extraháljuk, majd 30-35 °C-os fürdőhőmérsékleten vákuumban oldószermentesítjük. 40 °C-os vízfürdőn temperált vizes fázisba állandó keverés mellett brómot csepegtetünk mindaddig, amíg az oldat színe sárgára nem változik. A kivált sárgás szilárd anyagot 100 ml diklórmetán hozzáadásával oldatba visszük, és a rendszert 10 %-os nátrium-tioszulfát vizes oldattal extraháljuk mindaddig, amíg színtelen nem lesz. A diklórmetános fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk.

Hozam: 16-17 g olaj, mely VRK-san 4 foltos VRK:

réteg: Kieselgél 60 eluens: benzol:aceton 10:1 előhívás: jódgőzben

A kívánt termék R_f: 0,53-nál jelentkezik. 30-szoros töltetű Kieselgél 60 (0,063-1,2 mm) oszlopon benzol: aceton 10:1 elúenssel kromatografálva a kiindulási olajnak csak a 10 %-a a kívánt termék. Az R_f = 0,22-nél megjelenő anyag a karbonilcsoportot ekvatonáiis térállásban tartalmazó karbonsav, illetve a többi folt is valamilyen karbonsavszármazékot tartalmaz. ÍR felvétel alapján.

Nyeredék: 1,6-1,7 g (0,00374-0,0042 mól)

Külső fonna: sárgás olaj

IR film cm C=lakton 1820, C=O benzil-oxi-karbonil 3720

Monoszubsztituált fenii 1405 és 705

NMR: CDC1₃ ppm 7,38 (Ar-H₅); 5,25 (benzil-CH_S); 5,1-4,8 (Hj és H?); 4,2 (H® d); 1,3 (etil tríplet)

10. példa

7-klór-7-karboxamido-2-benziI-oxi-karbonil-2-azabiciklo[2.2.2jokt-5-én

3,2 g (0,01 mól) N-benzil-Qxi-karbonil-7-kIór-7-nitril-2-azabiciklo]2.2.2]okt-5-ént oldunk 10 ml dimetilszulfoxidban és ehhez adjuk intenzív keverés közben 0,45 g (0,025 mól) víz és 1,4 g (0,025 mól) kálium-hidroxid 100 °C-on készített oldatát. A reakciót VRJ-san követjük, a kiinduló anyag kb. 3 óra alatt fogy el. A reakcióelegyet erőteljes keverés mellett desztillált vízzel 25-szörösére hígítjuk. Az oldatból kicsapódó-olaj keverés hatására néhány óra alatt jól szűrhető csapadékká alakul.

A csapadékot kiszűrjük és mossuk kétszer 5 ml desztillált vízzel. A szárított csapadékot 3 ml etanolból átkristályosítjuk.

Hozam: 1,4 g (0,0043 mól), 43 %

Külső megjelenés: fehér kristály Op.: 134-137 °C

VRK:

Kieselgél 60 F254 lemezen eluens: benzol:kloroform:etanol = 8:4:2 Rf = 0,64, előhívás jódgőzben vagy 254 nm-es UV fényben

Elemanalízis: kovalensen kötött klórt tartalmaz IR KBr cm’ 3400-3300 NH, 2870-2900 CH₂,

1680-1660 savamid

NMR: CDCI₃ ppm 7,3 (s ArH_s); 6,4 (m, Hf + H?);

6,0 (m NH_Z) nehézvízzel lecserélhető, 5,2 (benzil

CH₂); 5,0 (m Hj)

11. példa

N-benzil-oxi-karbonil-4-etil-7-metoxi-karbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

Az első példában leírtak szerint előállított 1,5 g (0,004 mól) 2-benzil-oxi-karbonil-4-etil-7-klór-7-metoxi-karbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént 20 ml jégecetben oldunk, 2,5 g cinket adunk hozzá. A reakcióelegyet három órát argon atmoszférában forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a cinket kiszűrjük, az anyalúgot bepároljuk, és a kiszűrt cinket 20 ml vízzel és 20 ml kloroformmal mossuk, A vizes fázist a bepárolt olajhoz öntjük, és extraháljuk háromszor tO ml kloroformmal. Az egyesített kloroformos okiatokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

Hozam: 1,2 g (0,0036 mól), 90 %

VRK:

Kieselgél 60 P.F₂₅4 eluens: benzol:aceton = 10:1 előhívás: jódgőzben vagy 254 nm-es UV fényben

ÍR: cin’ 1470 Ph, 1680 savamid karbonil, 1720 észter karbonil

I lalogéntartalom: nincs

191 535

12. példa

7-klór-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sója

A 3. példában előállított N-benziloxikarbonil-7- klór - 7 - metoxikarbonil - 2 - azabiciklo[2.2.2]okt - 5 -énből 10,0 g-ot (0,03 mólt) 60 ml jégecet és 30 ml kb. 4-5 n jégecetes hidrogén-bromid elegyében oldunk. Tíz percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml acetonban feloldjuk, és 300 ml étert adunk még hozzá. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük.

Hozam: 8 g (94 %)

Olvadáspont: 188 °C

IR: 1720 cm^-1 észter C=O

NMR: 3,75 ppm (s -OCH₃); 6,2-6,5 ppm (olefin

H-ok)

13. példa

-klór-7-nitril-2-azabiciklo[2,2.2]okt-5 -én hidrogénbromid sója

5,0 g (0,0165 mól) N-benziloxikarbonil-7-kIór-7-nitril-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént 30 ml jégecet és 15 ml kb. 4-5 n jégecetes hidrogén-bromid elegyében oldunk. Tíz percig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonból kristályosítjuk.

Hozam: 2,0 g (0,0081 mól), 49 %

Olvadáspont: 224-226 °C IR: 2220 cm*¹ C«N

NMR: Dimetilszulfoxid d₆ 4,5 ppm (d H¹); 5,8-6,6 (ni Hj + He)

14. példa

4-etil-7-klór-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sója g (0,044 mól) N-benziloxikarbonil-4-etil-7- klór - 7 - metoxikarbonil - 2 - azabiciklo[2.2.2]okt - 5 -ént 57 ml jégecet és 114 ml 5 n jégecetes hidrogénbromid elegyében oldunk. Fél-egy órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk. VRK-san követjük a kiinduló anyag elfogyását. 40-50 °C-os vízfürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A kapott olajat éterrel eldörzsöljük és dekantáljuk. A visszamaradó olajat Kieselgél 60 (0,063-0,2) töltetű oszlopon benzol:kloroform:etanol — 8:4:2 eluenssel kromatografáljuk, az R_f = 0,1, ill. Rf = 0,2 termékeket összegyűjtjük, amelyek a metoxikarbonilcsoport térállásában különböztek.

Olvadáspont: 159-166 °C IR (KBr) cm*¹ 1730 cm*¹ (C=O)

NMR (CDC1₃) ppm: 3,75 is, -OCH₃); 3,95 (dd, H]); 6,2-6,4 (m, H? + I tf)

Hozam: 7,2 g (53 %)

VRK: Kieselgél 60 F₂₅₄

Eluens:

benzol . aceton = 10:1 bázisként felvíve R_f = 0,6 benzol: kloroform: etanol = 8:4:2 R_f = 0,1 és 0,2

Előhívás jódgőzben

15. példa etil-7-klór-7-nitril-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sója g N-benziIoxikarbonil-4-etil-7-klór-7-nitril-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént 2 ml jégecetes és 0,1 ml

5,3 n jégecetes hidrogénbromid elegyében oldunk. Nedvesség kizárása mellett fél óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 40 ^DC-os vízfürdő-hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, és háromszor 20 ml acetont, majd kétszer 10 ml metanolt párolunk le róla. A bepárlási maradék a kívánt terméken kívül annak a nitrilcsoporton savvá hidrolizált származékát tartalmazza. A két terméket Kieselgél 60 (0,063-0,2) töltetű oszlopon benzol: kloroform: :etanol = 8:4:2 eluenssel egymástól elválasztjuk.

Hozam: 0,1 g (0,00036 mól), 12 %

VRK:

Kieselgél 60 F₂₅₄ eluens: benzol: kloroform: etanol = 8:4:2

Rf sav = 0,14; R_f nitril = 0,44 IR: KBr cm'¹ 3330 NH, 2300 C=N NMR: (CDC1₃) ppm 6,1 (m H? + H?); 4,2 (d, H[);

1.2 (t etil CH₃)

16. példa

7-bróm-7-meloxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sója

8,0 g N-benziloxikarbonil-7-bróm-7-metoxíkarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént 40 ml diklórmetánban oldunk, és hűtés közben öt percig telítjük hidrogénbromid gázzal. Telítés után még öt percig állni hagyjuk, majd vákuumban olajos maradékig bepároijuk és acetonból kristályosítjuk.

Hoz un: 4,0 g (0,0125 mól) 60 %

VRK:

Kieselgél 60 F₂₅₄ eluens: benzol: kloroform : etanol = 8:4:2

Ri = 0,55; előhívás jódgőzben IR: KBi cm*¹ 174()0=0^ 1250 OCH₃

17. példa

7-k^!ór-7-karboxamido-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sója

2,0 g (0,0075 mól) N-benziloxikarbonil-7-klór-7-karboxaniido-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént 4 ml jégecetben oldunk és ehhez 3 ml 5,6 π jégecetes

191 535 hidrogénbromid-oJdatot adunk. Fél órai állás után 40—50 °C-os vízfürdő-hőmérsékleten vákuumban olajos maradékig pároljuk, és még háromszor 40 ml metanolt párolunk le róla. A kapott olajat aceton: etanol = 2:1 elegyböl kristályosítjuk.

Hozam: 1,5 g (0,0055 mól), 74 %

Külső megjelenés: kristályos fehér por

Op.: 210-253 °C

VRK:

Kieselgél 60 F₂₅₄ eluens: benzol:kloroform:etanol = 8:4:2 Rf = 0,1; előhívás jódgőzben

IR KBr cm¹ 3400-3300 NH; 2900-2800 CH₂, 1680 amid 1 sáv, 1580 amid 11 sáv

NMR CDCl₃ ppm (bázisból)

6,5 (m H? + Η?); 3,8-3,9 (m H])

18. példa

6-metoxikarbonil-l-2-azabiciklo[2.2.2]oktán sósavas sója

10,1 g N-benziioxikarbonii-7-kiór-7-nietoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént 40 ml diklórmetán és 60 ml metanol elegyében oldunk. 1,0 g csontszenes palládium katalizátort 20 ml metanolban előhidrogénezünk és zárt rendszerben hozzáadjuk a hidrogénezendő anyag tiszta oldatát. Intenzív keverés közben a hidrogén átbuborékoltatását kb. 8 óra hosszat folytatjuk. A reakció az átbuborékoló gáz szén-dioxid-tartalmának méréséből, ill. VRK vizsgálattal követhető.

R< kiinduló anyag: 0,9-1,0

R, klórcszter: 0,1

R_f észter: 0,2

A hidrogénezés befejeztével a katalizátort kiszűrjük, kevés metanollal mossuk, az anyalúgot sósavas metanollal savanyítjuk, pH-ját pH = 2-re állítjuk be és bepároljuk. A maradékhoz 50 ml acetont adunk és kb. 50 %-os töménységig bepároijuk. Igen lassan kristályosodik: a kristályosítási idő l hét hűtőszekrényben. A terméket szűrjük, és kétszer 5 ml hideg acetonnal mossuk.

Hozam: 4,8 g (0,0235 mól), 78 %

Op.: 139-141 °C

VRK:

futtató: benzol:aceton 7:3 réteg: Kieselgél 60 F₂₅₄előhívás: jódgőzben R_{ kiindulási > Rf termék

IR (KBr): 1720 =C=O, 1250 cm¹ -OCH₃Ή NMR: (CDC1₃ bázis állapotban)

4,05 (m, IH, H-l)

3,65 ppm (s, 3H, OCI1₃)

19. példa

-exo-bróm-6-endo-hidroxi-7-exo-klór-2-azabiciklo[2.2.2]oktán-7-endo-karbonsav-y-lakton hidrogén-bromid sója

6,0 g (0,015 mól) 2-benziloxikarbonil-5-exo- bróm - 6 - endo - hidroxi - 7 - exo - klór - 2 azabiciklo [2.2.2]oktán-7-endo-karbonsav-y-laktont 150 mi kloroformban oldunk. A 0 °C-ra hűtött kloroformos oldatot hidrogén-bromid gázzal telítjük kb. 15 perc alatt. A hidrogén-bromidos oldatot másnapig állni hagyjuk, ekkor a kívánt termék fehér kristályos anyagként kiválik. Szűrjük, kétszer mossuk 10 ml kloroformmal, szárítjuk.

Hozam: 3,1 g (0,009 mól), 60 %

Op.: 207-209 °C

IR KBr cm’¹ 1800 C= ; 3450 N-H NMR (CDCI₃) ppm 4,9 (2xd H?); 4,24 (széles d M®); 3,6 (2xd Hj); 3,55 és 3,12 (Hf AB multiplett)

20. példa

4-etil-5-endo-bróm-6-endo-hidroxi-7-endo-klór-2-azabiciklo[2.2.2Joktán-7-endo-karbonsav-y-lakton hidrogén-bromid sója

4-etil-5-endo-bróm-6-endo-hidroxi-7-exo-klór- 2 - azabiciklo{2.2.2]oktán - 7 -endo- karbonsav-y-lakton nyers termékből, amely VRK szerint négy komponensből áll, 16 g-ot oldunk 100 ml diklórmetánban, és hűtés mellett 30 perc alatt hidrogén-bromid gázzal telítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően 40 °C-os fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároijuk, és még négyszer 100 ml acetont párolunk le róla. A bepárlási maradékot harmincszoros mennyiségű Kieselgélen benzol: aceton = 10:1 eluenssel kromatografáljuk, abszolút etanolból kristályosítjuk.

Hozam: 2,2-3,0 g

Külső megjelenés: fehér, kristályos por ÍR: KBrcm'¹ C=O 1820; N-H 3450 NMR CDC1₃ bázis állapotban ppm 4,4 (d Hf);

3,45 (triplet, Hj); 3,3 (m Hg); 2,4 (m Hf)

21. példa

6-klór-6-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]oktán hidrogén-bromid sója

8,5 g (0,03 mól) 7-kIór-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogén-bromid sót 85 ml metanolban oldunk. 0,85 g 10 %-os csontszenes palládiumot 15 ml metanolban előhidrogénezünk, és zárt rendszerben hozzáadjuk az anyag tiszta oldatát. A hidrogénezés zárt rendszerben történik, a reakciót hidrogénfogyással követjük. A számított mennyiségű hidrogéngáz felvétele után a reakciót

-10I9l 535 leállítjuk, mert a reakció tovább is mehet, ekkor a klór is hidrogénre cserélődhet! A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk. Kristályos anyagot kapunk, melyet kb. 20 mi acetonban eídörzsölünk, majd hűtőszekrényben egy éjjel állni hagyjuk. Másnap kiszűrjük, kétszer 5 ml hideg acetonnal pépesítjük, szárítjuk.

Hozam: 7 g (0,0244 mól), 82 %

Olvadáspont: 181-183 °C

22. példa

2-(n-Butil)-7-klór-7-metoxikarbonil-2-azabíciklo[2.2.2]okt-5-én

9,6 g (34,0 mmól) 7-metoxikarboníl-7-klór-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sóját

4,78 g (34,8 mmól) n-butil-bromiodot, 13,6 g (134,5 mmól) trietilamint oldunk 100 ml metanolban. Kél napig állni hagyjuk. VRK-san ellenőrizzük a reakció leftitását: Kieselgél 60 F₂₅₄ lemezen, benzol . kloroform: etanol = 8:4:2 eluenssel, előhívás jódgőzben, termék R_{: 0,9; kiinduló anyag bázis formában R_f ~ 0,5. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot kb. 200 ml n-hexánnal eldörzsöljük. A hexános oldatból a kivált trietilamin hidrogénbromid sót kiszűrjük, n-hexánnal mossuk. A hexános anyalúgot bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgél 60 (0,063-0,2 mm-es) adszorbensen benzol: kloroform: etanol = 8:4:2 eluenssel oszlopkromatográfiával komponenseire szétválasztjuk.

Hozam: 2,1 g (24,0 %) olaj

ÍR (film): 1720 cm'¹ észter C=O

NMR (CDCIa): 6,2 és 6,5 ppm (tn H? + H?); 3,85 ppm (d Hj); 3,7 ppm (s-OCH₃)

23. példa

N-(n-butil)-7-klór-7-nitril-2-azabicik lo [2.2.2 j okt- 5 -én

1,0 g 7-klór-7-nitril-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sóját oldjuk 5 ml abszolút metanolban és 0,5 g trietilamint, majd 0,5 g (3,65 mmól) n-butilbromidot adunk hozzá. A reakciót VRK-san követjük, Kieselgél 60 F₂₅₄ lemezen benzol: kloroform :etanol = 8:4:2 eluenssel. A kiinduló anyag bázis formában R_f = 0,53, a keletkezett termék Rf = 0,95, előhívás jódgőzben vagy 254 nm-es UV fényben. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és 30-szoros mennyiségű Kieselgél 60 (0,063-0,2 mm-es) töltetű oszlopon benzol:kloroform:etanol = 8:4:2 eluenssel kromatografáljuk.

Hozam: 0,342 g (0,00152 mól), 38 %

VRK:

Kieselgél 60 F₂₅₄ elucns: benzol:k!arolotni:etanol ~ 8:4:2

Rf = 0,95 előhívás jódgőzben vagy 254 nm-es UV fényben NMR; CDC1₃ ppm 6,7 (m H? + H?); 4,0 (d, d Hj);

3,5 (d, d Hj)

24. példa

N [2(3’-indoIil)-etil]-7-kIór-7-metoxÍkarbonil-2-azabicíklo[2.2.2]okt-5-én

6,0 g (21,2 mmól) 7-klór-7-metoxíkarbonil-2-azabiciklo[2.2.2jokt-5-én hidrogénbromid sóját 6,0 g (27 mmól) triptofilbromidot és 25 mi (18,0 g = = 018 mól) trietilamint 80 ml abszolút metanolban oldunk, egy napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakciót VRK-san követjük Kieselgél 60 lemezen, eluens: toluol:etilacetát = 10:2, előhívás jódgőzben, a termék R{-értéke: 0,5.

A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 300 ml etilacetátot adunk, a kívá't sziláid anyagot, amely trietilamin hidrogénbromid sója, kiszűrjük. Az anyalúgot bepároljuk. A bepárlási maradékot, amely kb. 7 g olaj, 50 ml etilacetát cs 2-3 ml n-hexán elegyéből kristályosítottuk. A termék anyalúgját Kieselgél 60 (0,0630,2 mm-es) töltetű oszlopon toluol: etilacetát = 10:1 eluenssel kromatografáljuk, és a fentiekhez hasonlóan n-hcxán-etilacetát elegyből kristályosítjuk.

Hozam: 3,5 g (48,6 %)

Olvadáspont: 128-130 °C

ÍR (KBr): 1720 cm'¹ észter C=O, 3400 cm'¹ indol

N-H

NMR: 7,9 ppm (indol N-H); 7,6 ppm (m aromás

Η), 6,2-6,5 ppm (m Hí + H®); 4,0 ppm (d Hj);

-3,8 ppm (s -OCH₃)

25. példa

N-[2-(3'-indolil)-etil]-7-klór-7-nitril-2-azabicíklo[2.2.2]okt-5-én

0,9 g triptofil-bromidot oldunk 20 ml abszolút acctoi itrílben és ehhez 1,0 g (0,00403 mól) 7-k!ór-7-nif i il -2-azabicik lo[2.2.2]ok t-5-cn hidrogénbromid sióját és 2,4 mi abszolút trietilamint adunk. Az így nyert homogén oldatot fénytől és nedvességből védve 3 napig keverjük. A reakció előrehaladását VRK-san követjük. Kieselgél 60 F₂₅₄ lemezen benzol:aceton = 10:1 eluenssel a triptofilbromid Rf-értékc: 0,86, míg a terméké: R_f = 0,76. A reakcióelegyet 30-40 °C-os vízfürdőről vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 15 ml éterben oldjuk, és kétszer 5 ml vizes ammóniával extraháljuk (pH - 10). Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáfon szárítjuk, cs vákuumban bcpároljuk. A kapott olajat 3 ml metanolból kristáfyosítjuk.

Hozam: 0,71 g (0,002324/mól), 55 %

Olvadáspont; 126-128°C

VRK:

eluens: benzol:aceton — 10:1

If

-111

191 535 réteg: Kieselgél 60 F₂₅₄ előhívás: 254 nm-es UV fényben vagyjódgőzben R_f = 0,76

IR: (KBr) cm’¹ 2300 ON, 3300 indol NH NMR: (CDC1₃) ppm 3,8 (d Hj); 6,2-6,8 (m H® + + Η?); 7,05-7,7 (m Ar H + indol H?)

26. példa

N-{2-(3’-indoiii)-etil]~6-klór-6-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]oktán

3,84 g (0,013 mól) 6-klór-6-metoxikarbonil-2-azabíciklo[2.2.2]oktán hídrogénbromid sóját, 3,05 g triptofilbromidot és 5,55 g (0,052 mól) 7,6 ml trietilamiíit 35 mi abszolút metanolban oldunk, majd arbon atmoszférában, fénytől elzárva két napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékhoz 70 ml benzol és 35 ml víz keverékét adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd kétszer 15 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat i 5 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzoíos fázisokat vízmentes magnezium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd vákuumban bepároijuk. A bepárlási maradékról 25 ml etanolt párolunk le, majd 3 ml etanolból kristályosítjuk. Az anyalúgot bepároljuk, és i-propanolból kristályosítjuk.

Hozam: 1,5 g (0,0043 mól), 33 %

7. példa

N-[2-(3-indolil)-etil}-7-klór-6-hidroxi-5-bróm-2-azabícík{o[2.2.2]oktán-7-karbonsav-7-lakton

0,689 g (0,0027 mól) 7-kiór-6-hidroxi-5-bróm-2-azabíc?klo[2.2.2joktán-7-karbonsav-y-laklon hidrogénbromid sót oldunk 3 ml vízben és telített vizes ammóniával pH — 8-9~.re lúgositjuk. A vizes oldatot háromszor 5 mi diklórmetánnal extrahúljuk, és az egyesített diklórnretános fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 30-40 °C-os vízfürdőről vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 6 ml abszolút kloroformban oldjuk, és hozzáadunk 0,669 g (0,00298 mól) triptofilbromidot. Argon atmoszférában a reakcióelegyet egy órán át melegítjük 100—110 °C-os olajfürdőn. A reakcióelegy egy óra elteltével besűrűsödik, ezt 5 mi diklórmetán és 2 ml víz hozzáadásával oldjuk fel. A szerves fázist háromszor 2 mi vízzel extraháljuk. A diklórmclános fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

Hozam: 0,34 g (0,000864 mól), 35 %

VRK:

eluens: benzol: aceton = 10:1 réteg: Kieselgél 60 F₂₅₄ előhívás: 254 nm-es UV fényben vagy jódgőzben

R_f:0,7

Olvadáspont: 134-147 °C

28. példa

N - [2-(3’ -indolil)-etil] -4-etíI-7 -klór-7-metoxikarboni l-2-azabiciklo[2.2.2 jokt-5-én

10,3 g (0,033 mól) 4 etíl-7-klór-7-metoxtkarbaníl-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént 7,4 g (0,033 mói) triptofil bromidot és 19 ml trietilamint oldunk 80 ml abszolút metanolban. A reakciót ssohahőméisékle10 ten vezetve VRK-asan követjük mindaddig, Kieselgél 60 lemezen benzol:aceton = 10:1 eluenst alkalmazva a triptofil-bromid el nem fogy, és benzol: kloroform: etanol = 8:4:2 ehseost használva új tennék meg nem jelenik. A reakdóefcgyet vákuumban bepároljuk. Az így nyert olajhoz 100 maS vizet adunk, és háromszor 100 ml benzollal eafflraH háljuk. Az egyesített benzolom fázisokat vízMentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepáK^A Ha VRK alapján a reakcióelegy txjfnlásíenmékekaái ²⁰ nem tartalmaz, 96 %-os etanolból kristífyasÖyiA, egyébként oszlopkromatográfiásan tsszfitjA

Hozam: 3,8 g (1,0 mmól), 31 %

VRK:

Kieselgél 60 1-254 eluens: benzol:aceton = 10:1, ÜL form: etanol = 8:4:2

R_f: 0,75 előhívás: 254 nm-es UV fénybm vagy jöd^SeStem ÍR: cm'¹ 3300 indol NH; 1720 észter C=O; NMR: (CDCI3) ppm 6,2-6,8 (m H? + JjűtS7,7 (m ArH + indol Hí); 33 (d Hí)

29. példa

N-[2-(3'-intk>lil)-etilj-4-etil-54>ióní-ó-4ffliáress>-7- k !ór-2-azabicíkk)[2.2 2Joktáo-?4LMfc>iWsaí-y40 lakion

0,26 g (0,0009849 mól) 4-etfl-5-íxöns-ó4feiidra«a-7 - klór - 2 - azabieiklo[2.2.2Joktán-7-kaiferan£2v-'y-lakton hídrogénbromid sóját 2 ml roeternafean *5 oldunk, majd 0,15 ml (0,143 móí) irietflamisl és 0,22 g (0,00098 mól) triptofilbromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet fénytől védve egy napig 60 V-os olajfürdőn keveijük. A reakció lejátszódását VRKsan ellenőrizzük: Kieselgél 60lemezen, benzol:aoe^>υ tón = 10:1 eluenssel, előhívás jódgázban. A reakció végén a 0,76-os Rf értékű triptofilbrorradnak megfelelő folt eltűnik, és a tennék R_Y = 03 értéknél jelenik meg. A reakcióelegyet 40-45 V-os vízfüróőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A bepáríása maradékot harmincszoros mennyiségű Kieselgél 60 (0,063-0,2 mm-es) adszorbensen benzol; acélon = = 10:1 eluenssel kromatografáljuk.

_6C, Hozam: 0,15 g (0,0003435 mól), 34,8 %

VRK:

réteg: Kieselgél 60 F₂₅₄eluens: benzol:aceton = 10:1 előhívás jódgőzben

R_f = 0,5

-121

191 535

IR: film cm^-1 3300 indol NH; 1820 C=O; KBr

3450 indol NH; 1820 C=O NMR: CDC1₃ ppm 7,05-7,7 (m, Ar H + indol Hf);

4,4 (d H?); 3,45 (triplet HÍ); 3,3 (m H|); 2,4 (m Hf)

NMR: CDCI3 (bázisállapotban) ppm 4,4 (d H®);

3,45 (triplet Hl); 3,3 (m Hl); 2,4 (m Hf)

30. példa

N- [(3 ’-indolil)-acetil] -7-klór-7-metoxikarbonil-2azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

5,8 g (0,03 mól) indolil-3-ecetsavat és 4,6 ml (3,3 g, 0,033 mól) trietilamint 97 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot -5 °C és -10 °C közé hűtjük és keverés közben 4,1 ml (4,1 g, 0,034 mól) pivalinsavkioridot csepegtetünk hozzá a fenti hőmérsékleten. Húszperces keverés után sűrű szuszpenzióhoz jutunk. 0 és -5 °C közötti hőmérsékleten a fenti szuszpenzióhoz 8,0 g (0,0284 mól) 7-klór- 7 - metoxikarbonil - 2 - azobiciklo[2.2.2]okt - 5 - én hidrogénbromid sójának és 4,6 ml (3,3 g 0,033 mól) trietilaminnak 97 ml dimetilformamiddal készült oldatát adagoljuk. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és még egy órát keverjük szobahőmérsékleten. A kívánt trietilamin sósavas, ill. trietilamin hidrogénbromid sóját kiszűrjük, 5 ml dimetil-formamiddal mossuk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml etilacetátban feloldjuk, kétszer 40-40 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szárított etilacctátos oldatot bcpároljuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, súlya:

8,5 g.

A nyers terméket 250 ml kloroform és 60 ml metanol elegyében oldjuk, az oldatot bepároljuk. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, 10 ml kloroformmal mossuk.

Hozam: 8,1 g (0,0226 mól) 68 %

Olvadáspont: 201-202 °C

IR: KBr észter C=O 1720 cm'¹; savamid C=O

1640 cm¹

NMR: 7,0-7,7 ppm indol aromás; 5,8 és 6,4 ppm: m (Hj + He); 3,75 ppm (s-OCH₃)'

MS: m/z M = 358, 322, 301, 299, 238, 157, 130,

121, 119, 117, 103, 93, 91, 81, 80, 77

31. példa

N-[(3’-indolil)-acetil]-7-klór-7-nitril-2-azabicíklo[2.2.2]okt-5-én

A 30. példának megfelelően járunk el, 8,0 g (0,032 mól) 7-klór-7-nitril-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sóból indulunk ki.

Hozam: 4,65 g (0,0143 mól), 44,6 %

Olvadáspont: 176 °C

IR: KBr savamid C=O 1640 cm'¹ nitril; 2230 cm¹NMR: 7,0-7,7 ppm indol aromás; 6,6 m (H5 + Ηέ)

MS: m/z M = 325, 289, 238, 158, 157, 130, 121, 1J7, 116, 103, 102, 93, 81, 80, 77

VRK: Kieselgél 60 F₂₅₄ lemezen; eluens: kloroform: metanol = 10:1; Rf = 0,7; előhívás 254 nrn-es UV fényben vagy jódgőzben

32. példa

N-[(3’-indolil)-acetil]-6-klór-6-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]oktán

7,1 g 3-indolil-ecetsavat, 4,2 g (0,04 mól) 5,75 ml trietilamint oldunk 120 ml abszolút dimetilformamidban. Az oldatot -5 és -10 °C közé hűtjük és intenzív keverés közben 4,8 g (0,04 mól) 4,9 ml pivalinsav-kloridot csepegtetünk hozzá ezen a hőmérsékleten. Húsz perc keverés után sűrű szuszpenzió keletkezik, amelyhez 0 és —5 °C közötti hőmérsékleten 11,4 g (0,04 mól) 6-klőr-6-metoxikarbonil-2-azabiciklo-[2.2.2]oktán (hidrogénbromid sójának és 4,2 g (0,04 mól) trietilaminnak 120 ml dimetilformamidban készült oldatát adjuk. A beadagolás után az elegyet még egy órát keverjük szobahőmérsékleten. A kivált szilárd anyagot, amely trietílamin-hidroklorid sósavas, ill. hidrogénbromid sója, kiszűrjük, kevés dimetilformamiddal mossuk. Az anyalúgot 60 °C-os fürdőről 10-20 Torr vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 400 ml etilacetátot adunk, kétszer 40 ml vízzel, majd 60 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 60 ml 20 %-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, bcpároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml etanolból átkristályosítjuk.

Hczam: 9,3 g (0,026 mól), 65 %

Olvadáspont: 195-196°C

33. példa

N [(3'-indolil)-acetil]-7-bróm-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én

2,2 g (0,0126 mól) 3-indolil-ecetsavat 30 ml abszolút dimetilformamidban oldunk, és 1,2 g trietilamint adunk hozzá, -5 és -10 °C közé hűtjük, majd intenzív keverés közben 1,6 g (0,0126 mól) pivalinsa' kloridot csepegtetünk hozzá. A trietilamin sósavas sója azonnal kiválik az oldatból. Húszperces keverés után 4,0 g (0,0126 mól) 6-bróm-7-metoxikarbonil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én hidrogénbromid sójának 1,2 g trietilaminnal, 20 ml dimetilformamidban készült oldatát adjuk hozzá. Egy órát keverjük szobahőmérsékleten, majd kiszűrjük a kivált trietilamin sósavas, ill. hidrogénbromid sóját. Az anyalúgot 60 C-os ólajíiirdőről vákuumban bcpároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml diklórmetánban feloldjuk, majd 100 ml vízzel mossuk. A diklórmetános fázist vízmentes magnézium-szulfá’on szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonból kristályosítjuk.

-13191 535

Hozam: 2,0 g (0,005 mól), 40 %

VRK:

Kieselgel 60 F₂₅₄ eluens: benzol-.kloroform .etanol = 8:4:2 előhívás: 254 nm-es UV fényben vagy jódgőzben R_f = 0,85

IR: KBr cm’¹ 3250 NH; 1720 észter C-O; 1620

N-C-O

NMR: CDC1₃ + DMSO d₆ ppm (7,7-7,3) indol aromás; 6,6 m (Η® + H?); 5,0 (m H¹)

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. eljárás az I. általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékok — amely képletben

A jelentése hidrogénatom (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy feniI-( 1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-, indoíil-(3—4 szénatomos)-alkit- vagy indolil-( 1—4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport;

Rí jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)-alkil-csoport,

Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

Y jelentése hidrogénatom vagy X és Y jelentése együtt C-C kötés,

W jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, nítril-, karboxamido- vagy halogén-formil-esoport, vagy

X halogénatom esetén W és Y jelentése együtt

-C-O-csoport lehet - ha A jelentése az alkoxi11

O karbonil-, a fenilalkoxikarbonil-csoporttól eltérő - savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű

1,2-dihidropiridint - amely képletben A jelentése (1- 4 szcnatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l— 4 szénatomos)-alkoxi-karboni!-csoport, R, jelentése pedig a fenti - valamely Ili általános képletű akrilsavszármazékkal - amely képletben W és Z jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott reagáltatunk, és kívánt esetben

I. a kapott I általános képletű 2-azabicikloj2.2.2]okt-5-én-származékot - amely képletben A jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkoxí-karbonil-csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, W jelentése halogén-formíl-csoport, X és Y jelentése együtt C—C kötés, elkülönítés nélkül savvá való hidrolizálás után valamilyen halogénczőszcrrcl rcagáltatva a megfelelő olyan I általános képletű halogénlaktonná alakítjuk, ahol W és Y jelentése együtt —C—O— csoport, A és Rí jelentése a közvetlenül

Ő fent megadott, Z jelentése halogénatom, X jelentése hidrogénatom, vagy kívánt esetben

II. a kapott 1 általános képletű 2-az.abieik!o[2.2.2]okt-5-én-származékot — amely képletben A jelen14 tése (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil(1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, Rf jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése halogénatom, W jelentése (1-4 szénatomosj-alkoxi-karbonif-, nítril- vagy karboxamido-csoport, X és Y jelentése pedig együtt C-C kötés - redukáljuk, vagy kívánt esetben

III. a kapott olyan I általános képletű azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot - amely képletben A jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, W jelentése halogén-formil-csoport, X és Y jelentése együtt C-C kötés, elkülönítés nélkül valamilyen 1—4 szénatomos alifás alkohollal reagáltatva a megfelelő észterszármazékká alakítjuk, vagy kívánt esetben

IV. a kapott olyan I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származékot - amely képletben A jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilvagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, Rf jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelntése hidrogén- vagy halogénatom, W jelentése nitril-csoport, X és Y jelentése együtt C-C kötés - savamiddá hidrolizáljuk, vagy kívánt esetben

V. a kapott olyan 1 általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2] okt-5-én-származékot - amely képletben A jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, R₁₇Z és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott, X és Y jelentéseidig együtt C-C kötés - savval kezeljük, és a kapott olyan i általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2Jokt-5-én-származékot, amely képletben A jelentése hidrogénatom, R,, Z és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott, X és Y jelentése együtt C-C kötés - kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy kívánt esetben

VI. az I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-én-származék — ahol A jelentése (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy feniI-( 1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, R,, Z és W jelentése a fentiekben az l általános képletnél megadott, X és Y jelentése pedig együtt C-C kötés — A védőcsoportját hidrogénfeleslegben végzett katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk és kívánt esetben az így kapott I általános képletű 2-azabiciklo[2.2.2] oktán-származékot - amely képletben A, X, Y és Z jelentése hidrogénatom, R, és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy kívánt esetben

VII. a kapott olyan I általános képletű 2-azabicik)o[2.2.2]okt-5-én-származékot — ahol A jelentése hidrogénatom, Rí, Z és W jelentése a fentiekben az 1 általános képletnél megadott, X és Y jelentése együtt C-C kötés - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját számított mennyiségű hidrogénnel végzett katalitikus liidrogénczcsscl telítjük, és kívánt esetben

-14191 535 az így kapott I általános képletü 2-azabieikIo[2.2.2] oktán-származékot - amely képletben A, X és Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése halogénatom, R, és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott - gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy kívánt esetben a kapott I általános képletü 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékot — amely képletben A jelentése hidrogénatom, Rí, Z és W jelentése a fentiekben az I általános képletnél megadott, X és Y jelentése hidrogénatom vagy együtt C-C kötés - vagy savaddíciós sóját alkilezziik, aralkilezzük vagy acilezzük, és így olyan I általános képletü 2-azabiciklo[2.2.2] oktán-származékká alakítjuk, amely képletben A jelentése 1-6 szénatomos alkil-, indolil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy indoííl-(l—4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport, R,, Z, X, Y és W jelentése a tárgyi körben megadott.
2. Az 1; igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II általános képletü 1,2-dihidropiridin és a IV általános képletü akrilsavszármazék reakcióját inért oldószeres közegben, szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II általános képletü 1,2-dihidropiridin és a IV általános képletü akrilsavszármazék reakcióját az aktilsavszármazék feleslegében, 60-90 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
4. Az 1. igénypont I. eljárása, azzal jellemezve, hogy az I általános képletü savkloridból - amely képletben W jelentése halogén-formil-csoport, X és Y jelentése együtt C-C kötés, A jelentése (1-4 szénatomc-s)-alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, R₁ és Z jelentése pedig az 1. igénypontban az 1 általános képletnél megadott — víz hozzáadásával savat képezünk, majd gyenge bázis jelenlétében beadagoljuk a megfelelő halogént, előnyösen brómot.
5. Az 1. igénypont II. eljárása, azzal jellemezve, hogy a redukciót jégecetes közegben cinkkel végezzük.
6. Az 1. igénypont IV. eljárása, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist vizes oldószeres közegben, valamilyen erős bázis jelenlétében végezzük.
7. Az 1. igénypont V. eljárása, azzal jellemezve, hogy a savas kezelést jégecetes hidrogénbromidban vagy hidrogénbromid gázzal telített klórozott szénhidrogénben végezzük.
8. Az 1. igénypont VI. eljárása, azzal jellemezve, hogy katalizátorként csontszenes palládiumot vagy Raney nikkelt alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont VII. eljárása, azzal jellemezve, hogy katalizátorként csontszenes palládium katalizátort alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkilezést, illetve acilezési valamely szerves bázis, előnyösen trietilamin jelenlétében végezzük.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést, illetve alkilezést szerves oldószer jelenlétében végezzük.
12. A 10. igénypont szerinti ejárás, azzal jellemezve, hogy az acilezésnél karbonsavként 3-indolil-ecetsavat alkalmazunk.
13. Eljárás hatóanyagként az I általános képletü 2-azabiciklo[2.2.2]oktán-származékokat - ahol A, R,, Z, X és W jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat - ahol A jelentése az alkoxikarbonil-, a fenilalkoxikarbonil-csoporttól eltérő, Rí, Z, X és W jelentése a fenti - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy'az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszeriparban használatos hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.