HU191102B - Process for producing pharmaceutical compositions of regulated dissolution of the active agents containing water-soluble inorganic pharmacons - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás vízben oldódó szervetlen farmakonokat, előnyösen szervetlen kationt tartalmazó terápiás hatású sókat hatóanyagként tartalmazó, szabályozott, időben elnyújtott és egyenletes hatóanyag-kioldódású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyet az jellemez, hogy a vízben oldódó szemcsés, előnyösen 0,1-0,7 mm szemcseátmérőjű szilárd hatóanyagot 0,1-1,0 % finom diszperzitású hidrofób gyógyszerészeti segédanyaggal, például finom elosztású kovasawal, talkummal, magnézium sztearáttal vagy cink-sztearáttal homogénen össze- keverünk és e keverék szemcséit valamely lipofil jellegű anyaggal, előnyösen gyógyszerészeti célra alkalmas minőségű viasszal vagy viasz-származékkal, mint fehér viasszal, kamaiibviasszal, cetaceummal vagy cetil-alkoholial, vagy pedig gyógyszerészeti célra alkalmas minőségű hidrofób zsírsavészterrel, mint glicerin-monosztearáttal vagy szorbitán-zsírsavészterrel vonjuk be és az így bevont szemcséjű anyagot ismert módon a gyomor-béi-traktusban oldódó kapszulákba töltjük. -1-

Description

A találmány tárgya eljárás vízben oldódó szervetlen farmakonokat, előnyösen szervetlen kationt tartalmazó terápiás hatású sókat hatóanyagként tartalmazó, szabályozott, időben elnyújtott és egyenletes hatóanyag-kioldódású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyet az jellemez, hogy a vízben oldódó szemcsés, előnyösen 0,1-0,7 mm szemcseátmérőjű szilárd hatóanyagot 0,1-1,0 % finom diszperzitású hidrofób gyógyszerészeti segédanyaggal, például finom elosztású kovasavval, talkummal, magnézium sztearátta! vagy cink-sztearáttal homogénen összekeverünk és e keverék szemcséit valamely lipofil jellegű anyaggal, előnyösen gyógyszerészeti célra alkalmas minőségű viasszal vagy viasz-származékkal, mint fehér viasszal, karnaiibviasszal, cetaceummal vagy cetil-alkoholial, vagy pedig gyógyszerészeti célra alkalmas minőségű hidrofób zsírsavészterrel, mint glicerin-monosztearáttal vagy szorbitán-zsírsavészterrel vonjuk be és az így bevont szemcséjű anyagot ismert módon a gyomor-bél-traktusban oldódó kapszulákba töltjük.

-1191 102

A találmány tárgya eljárás vízben oldódó szervetlen farmakonokat (szervetlen kationt tartalmazó terápiás hatású sókat) hatóanyagként tartalmazó, szabályozott hatóanyag-kioldódású gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismeretes, hogy az élő szervezet egyes nem kívánt változásai, mint exszikkózis, mellékvesekéreg-hiperfunkció stb., valamint egyes terápiás beavatkozások, mint a diuretikus szerek terápiás alkalmazása, a szervezetben jelentékeny kálium-veszteséget okozhatnak. Az így fellépő hipokatémia kezelésére káliumsókat szabályozott kioldódást! alakban tartalmazó gyógyszerkészítményeket kell alkalmazni,mert anem-retard káliumsó-tabletták a felszívódás helyén kialakuló helyi nagy kálium-koncentráció következtében venózus pangást, helyi ödémát és következményes ulcerózist okozhatnak. Ezt a hátrányt késleltetett kloldódású (retard) káliurnsó-, főként káliumkloiid-tablettákkal igyekeztek kiküszöbölni; ezeket például oly módon állították elő, hogy egy káliumklorld-tartalmú magot készítettek és erre különleges technikával egy hidrofób köpenyt sajtoltak (vö. 1 340 921 számú nagy-brilamiiai szabadalmi leírás), vagy hidrofób bevonat helyett más, késleltetett oldódást biztosító, például hidroxipropil-inetil-cellulózból álló bevonatot alkalmaztak [vö.: Salamon, etc.: „Sustained Release of Water Soluble Drugs...”, Phartn. Ind. 41, 799 (1979)]. Egy más javaslat szerint a szervetlen sót hidrogénezett ricinusolajjal olvasztják össze 90 °C hőmérsékleten, majd a még meleg olvadékot homogenizálják, lehűtik és granulálják (vö.: 1 948 019 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). Az így vagy már ismert módszerekkel előállított retard káliumsó-tabletták azonban nem biztosítanak minden tekintetben kielégítő megoldást. Tapasztalták ugyanis, hogy egyes retard tabletták a gvomor-béltraktusban való végighaladás közben, feltapadás következtében például a vékonybélben fekélyeket okozhatnak (vö.: Issekutz: Gyógyszerrendelés, Medicina, Budapest, 1975,461. old.).

Az ilyen tapasztalatok alapján azt találtuk, hogy az említett hátrányokat csak olyan késleltetett kioldódású szemcséket tartalmazó készítménnyel kerülhetjük el, amelyből a kapszulának a gyomor-béltraktusban, a bevétel után 4-5 perccel bekövetkező szétesése után a kapszula béltartalma különálló szemcsékre esik szét és ezek a szemcsék külön-külön késleltettem szabályozott ütemben szabadítják fel a hatóanyagot. Egy ilyen megoldás kellő biztonságot nyújthat a helyi hatóanyag-túlkoncentrációk kialakulása, és ezáltal okozott fekélyek képződése vagy más káros mellékhatások fellépése ellen.

Az irodalomban találhatók ugyan már adatok a szervetlen hatóanyagot késleltetetten felszabadító szemcsézett készítmények előállítására (például a fent idézett NSZK-beli szabadalmi leírásban), ezeket reprodukálva azonban azt tapasztaltuk, hogy bár a hatóanyag kioldódása valóban időben elhúzódó módon következett be, mégis igen hátrányos gyógyászati szempontból az a körülmény,' hogy a szemcsék a hatóanyag felszabadítása szempontjából igen jelentős, mintegy 20—30 % szórást mutattak, ami részben az adagolás pontosságát, részben a megbízhatóságát a hatóanyag szabaddá válása szempontjából kedvezőtlenül befolyásolja.

E hátrányok kiküszöbölése érdekében eljárást dolgoztunk ki oly kapszulázott gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a szervetlen farmakonokat, főként káliumkloridot, vas(Il)-szulfiííot vagy cinkízullátot szabályozott ütemben, kis hibaszórással, l elyi túlkoncentrációk veszélyének fellépése nélkül szabadítják fel a kapszulának a bevétel után, a gyonor-béltraktusban bekövetkező szétesése után. Terápiás szempontból ugyanis, az emberi szervezet individuális különbségeit is figyelembe véve, nem engedhető meg, hogy olyan gyógyszerkészítmények, amelyek potenciálisan rendelkezhetnek a gasztrointesztinális rendszert károsító hatásokkal, ne megfelelő, szűk korláttal rendelkező kioldódás-sebességgel re ndelkezzenek.

A feladat megoldására folytatott kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy ha a vízben oldódó szilárd, szemcsés hatóanyagot valamely hidrofób je legű, finom diszperzit ás fokú gyógyszerészeti segédaryaggal homogenizáljuk, bizonyos segédanyagkonceutrációnál olyan irányban változnak meg jelentős mértékben a keverék fizikai tulajdonságai, amelyek a szemcsék egyenletes bevonattal való ellátását pcrlasztásos bevonással különösen megkönnyítik.

A kísérletek során három különböző (0,10 0,?0 nnn, 0,20 0,32 min és 0,32 -0,63 mm) szemesemére t-tartományú kálium-kloridból készítettünk homogén keverékeket „Aerosil R-972” finom eloszlás:! kovasavból áiló, hidrofób jellegű segédanyag 0,25 %, 0,50 % és 1,00 % mennyiségével és granulaexponátorban vizsgáltuk c szemcsés keverékek gördülékmvségét, az ugyanolyan szemcseméretü tiszta kál utn-kloriddal (0 % Aerosil R-972) összehasonlítva. Minden egyes keverékkel három párhuzamos kísérletet végeztünk; ezek eredményeit (a granula-exponátorból 1 s alatt kifolyó mennyiség grammban), valamint a párhuzamos kísérletek eredményeinek átlagértékét az alábbi 1.-III. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat

0,10- 0,20 mm szemcseméretű kálium-klorid

Pánuza- az Aerosil R-972 mennyisége

mof kísérlet sorsz.	0%	0,25 %	0,50%	1,00%
1.	23,44	22,94	20,09	15,95
2.	23,94	24,94	22,40	19,94
3.	25,00	24,73	22,61	20,43
Átlag	24,13	24,20	21,70	18,77

-2191 102

II. táblázat

0,20-0,32 mm szemcseméretű kálium-klorid

Párhuza- az Aerosil R-972 mennyisége

mos kísérlet sorsz.	0%	0,25 %	0,50 %	1,00%
1.	21,79	20,79	20,68	19,58
2.	21,90	22,44	21,37	20,64
3.	21,83	21,80	21,71	20,54
Átlag	21,84	21,68	21,25	20,25

III. táblázat

0,32-0,63 mm szemcseméretű kálium-klorid

Párhuza- az Aerosil R-972 mennyisége mos -kísérlet 0% 0,25% 0,50% 1,00% sorsz.

1.	20,65	20,64	20,38	19,56
2.	20,40	20,90	20,54	20,82
3.	20,25	20,70	20,54.	. 20,19
Átlag	20,43	20,75	20,49	20,19

A fenti I.—III. táblázat adataiból látható, hogy a hidrofób segédanyagot nem tartalmazó, különbözó’ szemcseméret-tartományú minták gördülékenysége számottevő mértékben különbözik egymástól. Elméletileg azt lehetett volna várni, hogy a jelentős kohéziós erővel rendelkező szervetlen sók esetében a kis átlagos szemcseméretű mintáknál, ahol a minta nagy fajlagos felülete következtében a szemcsék összetapadásának feltételei jobban adottak, kisebb lesz a minta gördülékenysége (vagyis a granulaexponátorból 1 s alatt kifolyó anyag mennyisége). Ezzel szemben a mérési eredmények azt mutatták, hogy a kifolyt szemcsés kálium-klorid mennyisége 0,1-0,2 mm szemcseméret-tartományú anyag esetében számottevően nagyobb, mint például a 0,32—0,65 mm szemcseinéret tartományú anyagnál.

Gyógyszertechnológiai szempontból meglepő az a felismerés, hogy míg a 0,32—0,63 mm szemcseátmérőjű minták esetében a hidrofób segédanyag (Aerosil R-972) változó, növekvő mennyiségben hozzáadott százalékos értéke gyakorlatilag nem befolyásolta a kifolyási sebességet, tehát a gördülékenységet, ugyanakkor a 0,1 —0,2 mm szemcseméretű minták esetében az Aerosil R-972-nek 0,5 % koncentrációban a gördülékenységet gátló (szabályozó) hatása oly módon érvényesül, hogy ilyen koncentrációjú segédanyag alkalmazása esetén a porkeverék gördülékenységét tekintve úgy viselkedik, mint a segédanyagot nem tartalmazó 0,20-0,32 mm szemcseméretű minta.

A fenti módon tehát egy adott, relatíve széles szemcsemérei-tartományt átfogó porkeverék különböző méretű szemcséinek gördülékenysége azonos értékűvé tehető.

Ugyancsak igen meglepő és gyakorlati szempontból rendkívül fontos volt az a további felismerésünk, hogy a fenti módon a különböző szcincscmérelű sókból a gördülékenységet kiegyenlítő optimális mennyiségű hidrofób segédanyagokkal készített keverékek lipofil jellegű segédanyagokkal történő bevonása útján olyan szilárd gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyekből egyrészt a hatóanyag kioldódása időben szabályozott módon következik be, másrészt az in vitro mérhető, mért hatóanyag-kioldódási sebességértékek csak minimális szórást mutatnak.

Ennek magyarázatát abban látjuk, hogy a hidrofób segédanyag megfelelő mennyiségével azonos gördülékenységűvé tett hatóanvagszemesékre porlasztásos eljárást alkalmazva azonos vastagságú lipofil bevonat vihető fel, míg ha a bevonást ennek a lépésnek a mellőzésével végezzük, akkor a szemcsék szétfajtázódása következtében a bevonat vastagsága - és ennek következtében a hatóanyagleadás is - nagy szórást mutat.

Az eljárásunk alapján előállított, statisztikusan közel homogén eloszlású gianuhiinok az orális beadás után, a kapszula szétesését követően mikrodializátor-celláknak foghatók fel, amelyekbe az emésztőnedvek penetrálnak és így a cellán belül telített oldat keletkezik. Ezt követően az oldódó farmakon diffúziója maximális mértékben megindul, minthogy a cella belsejében levő és a cellát körülvevő oldószer között ekkor a legnagyobb a konccnlráció-különbség. A kioldódási reakció hajtóerejének szabadenergiája az idő előrehaladtával természetesen csökken, minthogy spontán folyamatképpen a farmakon koncentráció-gradiense is csökken.

A cellában kezdetben kialakult telített oldat azonban a diffúzió során, az ott jelenlevő még nem oldott farmakonból az adott koncentráció korlátái között újra telítődik és így a hatóanyag felszabadítása egyenletes, szabályozott sebességgel megy végbe.

A találmány tehát új eljárás vízben oldódó szervetlen farmakonokat, előnyösen szervetlen kationt tartalmazó terápiás hatású sókat hatóanyagként tartalmazó, szabályozott hatóanyag-kioldódási! gyógyszerkészítmények előállítására, amelyet az jellemez, hogy a vízben oldódó szemcsés, előnyösen 0,1 — 0,7 mm szemcseátmérőjű szilárd hatóanyagot 0,1 — 1,0 % finom diszperzitású hidrofób gyógyszerészeti segédanyaggal, például finom eloszlású kovasavval, tálkáimnál, magnézium sztearáttal vagy cink-szleaiáttal homogénen összekeverjük és e keverék szemcséit valamely lipofil jellegű anyaggal, előnyösen gyógyszerészeti célra alkalmas minőségű viasszal vagy viasz-származékkal, mint fehér méhviasszal, karnaubaviasszal, cetaceummal vagy cetil-alkohollal, vagy pedig gyógyszerészeti célra alkalmas minőségű hidrofób zsírsavészterrel, mint glicerin-monosztearáttai vagy szorbitán-zsírsavészterrel vonjuk be és az így bevont szemcséjű anyagot ismert módon a gyomor-béltraktusban oldódó kapszulákba töltjük vagy tablettákká sajtoljuk.

Finom eloszlású, lubrikáns hatású hidrofób sziláid anyagokat, mint talkumot vagy magnézium-sztearátot a gyógyszerkészítésben eddig általában a tabletta3

191 102 készítés során használtak fel, mert az ilyen adalékok tapadást gátló tulajdonságuk folytán gátolták a tablettának sajtolás közben a sajtológép bélyegzőihez való tapadását. Az ilyen adalékoknak a szemcsés anyagok gördiilékcnységére való előnyös hatása és különösen ₅ az ilyen anyagokat tartalmazó szemcsés készítmények hatóanyag-leadásának szabályozása azonban eddig nem volt ismeretes és így ezeknek az anyagoknak a jelen találmány szerinti módon való felhasználására sem található irodalmi adat. 10

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszeres kapszulák hatóanyagleadását a XVIII. amerikai gyógyszerkönyv (l)SP. XVIII) szerinti forgókosaras kioldódásvizsgáló készülékében, „half-change” módszerrel vizsgáljuk. A forgó kosárba 1 kapszulát helye- 15 zünk, a vizsgálatot 37 °C-on temperált mesterséges emésztőnedvben végezzük. A vizsgálat első órájában mesterséges gyomornedvet alkalmazunk, amelynek felét egy óra elteltével eltávolítjuk és mesterséges bélnedwel pótoljuk. A folyadékcserét minden 1 órás ^0 időtartamot követően elvégezzük.

A kivett folyadékrészlctben meghatározzuk a hatóanyagtartaímat, tehát például kálium-kloridot tartalmazó kapszula esetében a klorid-tartalmat mérjük Volhard szerint, vas(II)-szulfátot tartalmazó kapszula vizsgálatakor a vas(ll)-ionok mennyiségét mérjük perinanganoiuetriásnn, cink-szulfát tartalmú kapszula esetében pedig a kioldódott cinktartalmat határozzuk meg komplexometriásan.

Az általunk vizsgált háromféle retard kapszula esetében mért hatóanyagleadási értékeket a IV. táblázatban foglaltuk össze. A vizsgálatok a VI. Magyar Gyógyszerkönyv által leírt mesterséges, enzimmentes emésztőnedvekben történlek. A táblázat szemlélteti az egyes időpontokhoz tartozó mérési eredmények szórását is. Vizsgálataink szerint az eddig forgalomban levő, illetőleg különféle, a bevezetésben ismertetett eljárások és nem a jelen találmány szerinti módon előállított készítmények hatóanyag-leadási szórása (V. táblázat) számottevően meghaladja a IV. táblázatban leírt vizsgálati eredmények szórását.

IV. táblázat

A Itatóanyagleadási vizsgálatok eredményei

Vizsgálati - időtartam (óra)	Kálium-klorid kapszula	Vas(II)-szul'at kapszula	Cinkszulfát kapszula
A hatóanyagleadási értékek átlaga %	Rcl. standard deviáció	A hatóanyagleadási értékek átlaga %	Rcl. standard deviáció	A hatóanyagleadási értékek átlaga %	Rcl. standard deviáció
1	26,6	3,3	38,7	2,7	30,1	6,3
2.	47,9	6,8	65,4	8,3	51,8	11,7
3	71,6	12,7	79,4	8,7	*
4	84,7	8,9	85,5	6,7
5	94,3	5,1	88,8	3,7
6	100,0	0	*

* Megjegyzés: A „half-change” módszer során a leváló hidroxidok ekkor már zavarják a mérést.

V. táblázat

Kereskedelemből beszerzett kálium-klorid tartalmú gyógyszerkészítmények hatöanyagleadási vizsgálatainak eredményei

Vizsgálati időtartam (óra)	1. készítmény	2. készítmény
A hatóanyagleadási értékek átlaga (%)	Rel. standar l deviáció	A hatóanyagleadási értékek átlaga (%)	Rel. standard deviáció
1	64,6	9,4	48,1	9,8
2.	81,1	8,1	71,1	5,2
3	92,4	4,1	84,6	2,6
4	95,1	1,5	94,7	3,4
5			100,0	2,5

1. készítmény: Slow-K (Cyba)

2. készítmény: KC1-Retard (Zyma)

191 107

A találmány szerinti eljárással előállított, szabályozott. hatóanyag-kioldódású, kapszulázott, illetőleg tablettázott készítményeknek a hatóanyag-kioldódás sebessége és különösen a kioldódás egyenletessége, csekély szórása szempontjából az eddig ismert eljárásokkal előállított hasonló készítményekhez képest előnyösebb voltának kimutatására összehasonlító kísérleteket végeztünk a találmány szerint előállított KCl-retard kapszulák, illetőleg KCl-retard tabletták és egy jelenleg forgalomban levő, a technika állása szerint igen jónak tartott hasonló készítmény (Klotrix tabletta, a Mead Johnson amerikai cég gyártmánya) hatóanyag-kioldódásának összehasonlítására, az Amerikai Egyesült Állainok-bcli gyógyszerkönyv által előírt standard „dissolution test” szerint. Az eredményeket az alábbi VI. táblázatban foglaltuk össze:

2. példa

000 g 0,10—0,60 mm szemcseméretű, előzetesen 100 °C-on 1 órát szárított kálium-kloridot drazsírozó üstben 50 g Aerosil R-972-vcl 5 perces keveréssel homogenizálunk. A szemcsékéi lOOt) g fehér méhviasz 10 000 g kloroformmal melegítéssel készített oldatával egyenletesen bevonjuk, porlaszlásos eljárást alkalmazva. A bevonási folyamatot időközönként megszakítva, a granulátumot meleg légáramlattal szárítjuk. A bevonást követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g Aerosil R-972-vel 10 percig tartó keveréssel homogenizáljuk. A száraz granulátumot, kapszulánként 0,65 g anyagmennyiséget véve, kemény zselatin kapszulatokokba töltjük.

VI. táblázat

Szabályozott kioldódást) kálium-kloridot tartalmazó készítmények hatóanyag-leadása (%-ban) in vitro, szimulált gyomorsavban

A (alálmánv szeiinli	Ismert
Idő KCl-retard	KCl-retard	(Klotrix)
(óra) kapszula	tabletta	retard-tabl.

26,6 + 3,3% 35,6 ± 4,6 %'35,3 ± 14,8%

47,9 + 6,8 % 48,6 + 6,7 % 74,4 + 8,3 %

A táblázat adataiból látható, hogy a jelen találmány szerinti készítményből (mind a kapszulák, mind a tabletták esetében) nemcsak lényegesen hosszabb ideig tartott a hatóanyag-kioldódás, hanem feltűnően nagy különbséget mutat a kioldódási sebesség szórása: az első óra alatti kioldódás egyenletessége többszörösen felülmúlta az ismert készítményekét, de jelentősen kisebb volt a találmány szerinti készítményekkel kapott eredmények szórása a második órában is.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik:

1. példa

000 g 0,10—0,60 mm szemcseméretű, előzetesen 100 C-on I órát szárított kálium-kloridot drazsírozó üstben 100 g Aerosil R-972-vel 5 perces keveréssel homogenizálunk. A szemcséket 1000 g fehér méhviasz 10 000 g kloroformmal melegítéssel készített oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárást alkalmazva. A bevonási folyamatot időközönként megszakítjuk és a granulátumot meleg légáramlattal szárítjuk. A bevonást követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g Aerosil R-972-vel homogenizáljuk 10 percig tartó keveréssel. A száraz granulátumot kapszulánként 0,65 g anyagmennyiséget véve, keményzselatin kapszulatokokba töltjük.

3. példa

000 g 0,10—0,60 mm szemcseméretü, előzetesen 100 °C-on 1 órát szárított kálium-kloridot drazsírozó üstben 100 g Aerosil R-972-vel 5 perces keveréssel homogenizálunk. A szemcséket 1500 g fehér méhviasz 15 000 g kloroformmal melegítéssel készített oldatával egyenletesen bevonjuk, porlaszlásos eljárással. A bevonási folyamától időnkén! mcgszakílva, a granulátumot meleg légáramlattal szárítjuk. A bevonás befejezését követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g Aerosil R-972-vel 10 percig tartó keveréssel homogenizáljuk. A száraz granulátumot, kapszulánként 0,65 g anyagmennyiséget véve, ketnényzselatin kapszulatokokba töltjük.

4. példa

000 g 0,10—0,60 mm szemcseméretű, előzetesen 100 °C-on 1 órát szárított kálium-kloridot drazsírozó (isiben 100 g Aerosil R-972-vcl 5 perces keveréssel homogenizálunk. A szemcséket 1000 g karnaubviasz 10 000 g kloroformmal készített meleg oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárást alkalmazva. A bevonási folyamatot időközönként megszakítjuk és a granulátumot meleg Icgáramlatlal szárítjuk. A bevonási követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g Aerosil R-972-vel 10 percig tartó keveréssel homogenizáljuk. A száraz granulátumot, kapszulánként 0,65 g anyagmennyiséget véve, keményzselatin kapszulatokokba töltjük.

5. példa

000 g 0,10—0,60 mm szemcseméretű vas(II)-szulfátot drazsírozó üstben 100 g Aerosil R-972-vel homogenizálunk 5 perces keveréssel. A keveréket 1000 g fehér méhviasz 10 000 g kloroformmal melegítéssel készített oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárást alkalmazva. A bevonási folyamatot időközönként megszakítva, a granulátumot meleg légáramlatban szárítjuk. A bevonást követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g Aerosil R-972-vel 10 perces keveréssel homogenizáljuk,

191 102

A száraz granulátumot, kapszulánként 0,30 g anyagmennyiséget véve, színtelen keményzsclatin tokokba töltjük.

6. példa

000 g 0,10- 0,60 mm szemcseméretü vas(ll)-szulfátot drazsírozó üstben 100 g Aerosil R-972-vcl 5 perces keveréssel homogenizálunk. A keveréket 1000 g karnaubviasz 10 000 g kloroformmal készített meleg oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárással. A bevonási folyamatot időnként megszakítva, a granulátumot meleg légáramlatban szárítjuk. A bevonást követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g Aerosil R-972-vel 10 percig tartó keveréssel homogenizáljuk. A száraz granulátumot, kapszulánként 0,30 g anyagmennyiséget véve, színtelen keményzselatin tokokba töltjük.

7. példa

000 g 0,10-0,60 mm szemcseméretű vízmentes cink-szulfátot drazsírozó üstben 100 g Aerosil R-972veí 5 perces keveréssel homogenizálunk. A keveréket 1000 g rcliér méhviasz 10 000 g kloroformmal melegítéssel készített oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárással. A bevonási folyamatot időközönként megszakítva, a granulátumot meleg levegővel szárítjuk. A bevonást követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g Aerosil R-972-vei 10 perces keveréssel homogenizáljuk. A száraz granulátumot, kapszulánként 0,20 g anyagmennyiséget véve, keményzselatin tokokba töltjük.

8. példa

000 g 0,10 0,60 mm szemcseméretü vízmentes cink-szulfátot drazsírozó üstben 100 g Aerosil R-972vel 5 perces keveréssel homogenizálunk. A keveréket 1000 g kamaubaviasz 10 000 g kloroformmal készített meleg oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárást alkalmazva. A bevonási folyamatot időnként megszakítva, a granulátumot meleg légáramlattal szárítjuk. A bevonást követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g Aerosil R-972-vel 10 percig tartó keveréssel homogenizáljuk. A száraz granulátumot, kapszulánként 0,20 g anyagmennyiséget véve, keményzselatin tokokba töltjük.

9. példa

000 g 0,10-0,60 mm szemcseméretű, előzetesen 100 C-on 1 órát szárított kálium-kloridot drazsírozó üstben 50 g Aerosil R-972-vel 5 perces keveréssel homogenizálunk. A szemcséket 1000 g kamaubaviasz és 0,10 g aszkorbil-palmitát 10 000 g kloroformmal melegítéssel készített oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárást alkalmazva. A bevonási folyamatot időközönként megszakítjuk és a granulátumot meleg légáramlattal szárítjuk. A bevonást l övető 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 50 g Aerosil R-972-vcl, 300 g (alkummal és 150 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk 10 percig tartó keveréssel. A száraz granulátumot 0,70 g átlag5úlyú tablettákká préseljük.

10. példa

000 g 0,10-0,60 mm szemcseméretű, előzetesen 100 °C-on 1 órát szárított kálium-kloridot drazsíozó üstben 50 g magnézium-sztearáttal 5 perces keveréssel homogenizálunk. A szemcséket 1000 g kamaubaviasz és 0,10 g aszkorbil-palmitát 10 000 g kloroformmal, melegítéssel készített oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárást alkalmazva. A bevonási folyamatot időközönként megszakítjuk ás a granulátumot meleg légáramlattal szárítjuk. A bevonást követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g magnézium sztearátta! homogenizáljuk 10 percig tartó keveréssel. Λ száraz granulátumot kapszulánkéul 0,65 g anyagmennyiségei véve, keményzselatin kapszulatokokba töltjük.

/ /. példa

000 g 0,10-0,60 mm szemcseméretü, előzetesen 100 °C-on 1 órát szárított kálium-kloridot drazsírozó üstben 50 g cink-sztearáttal 5 perces keveréssel homogenizálunk. A szemcséket 1000 g kranaubaviasz és 0,10 g aszkorbil-palmitát 10 000 g kloroformmal, melegítéssel készített oldatával egyenletesen bevonjuk, porlasztásos eljárást alkalmazva. A bevonási folyamatot időközönként megszakítjuk és a granulátumot meleg légáramlattal szárítjuk. A bevonást követő 5 perces keverés és szárítás után a granulátumot 100 g cink sztearáttal homogenizáljuk, 10 percig tartó keveréssel. A száraz granulátumot kapszulánként 0,65 g anyagmennyiséget véve, keményzselatin kapszulatokokba töltjük.

Szabadalmi igénypontok

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás a vízben oldódó szervetlen farmakonokat, különösen szervetlen kationt tartalmazó sókat hatóanyagként tartalmazó, szabályozott hatóanyag-kioldódású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a vízben oldódó szemcsés, előnyösen 0,1 0,7 mm szenreseátmerőjű szilárd, szervetlen hatóanyagot, célszerűen gyógyászati célra alkalmas kálium-, vas(II)- vagy cinksót 0,1 -1,0 súly% finom diszperzitású hidrofób gyógyszerészeti segédanyaggal homogénen elkeverjük, e keverék szemcséit valamely gyógyszerészeti célra alkalmas viasszal vonjuk be és az így bevont szemcséjű anyagot ismert módon a gyomor-béli taktusban oldódó kapszulákba töltjük. (Elsőbbség: 1980. 03.20.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy finom diszperzitású

   -611

   191 102 hidrofób gyógyszerészeti segédanyagként finom eloszlású kovasavat, taikumot, magnézium-sztearátot vagv cink-sztearátot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980.

   03. 20.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási g módja, azzal jellemezve, hogy valamely gyógyszerészeti célra alkalmas viaszként előnyösen fehér méhviaszt vagv karnaubaviaszt alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980.03.20.)
4. 4. Λζ I. 3. igénypontok bármelyike szerinti 10 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként kálium-kloridot alkalmazunk. (Elsőbbség :1980. 03.20.)
5. 5. Λζ I -3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként vas(II)-szu!fátot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980.03.20.).
6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként cink-szulfátot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1980.03.20.).
7. 7. Az. előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás változata, azzal jellemezve, hogy az f. igénypont szerint bevont szemcséjű anyagot ismert módon tablettákká sajtoljuk. (Elsőbbség: 1981. 04. 13.)

   Ábra nélkü'