HU191041B - Process for the production of benzodiazepine-derivatives - Google Patents

Process for the production of benzodiazepine-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191041B
HU191041B HU83135A HU13583A HU191041B HU 191041 B HU191041 B HU 191041B HU 83135 A HU83135 A HU 83135A HU 13583 A HU13583 A HU 13583A HU 191041 B HU191041 B HU 191041B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
dimethyl
bromo
chlorophenyl
Prior art date
Application number
HU83135A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Cassal
Albert E Fischli
Andre Szente
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Et Co, Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Et Co, Ag,Ch filed Critical F. Hoffmann-La Roche Et Co, Ag,Ch
Publication of HU191041B publication Critical patent/HU191041B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/26—Preparation from compounds already containing the benzodiazepine skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk benzodiazepin-származékok előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az új (I) általános képletű benzodiazepin-származékok a képletben
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése metilcsoport;
R3 és R4 jelentése halogénatom;
RJ jelentése 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített
3-6 szénatomos alkil-amino-csoport; egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport; glükóz-amino-, galaktóz-amino-, mannóz-amino-csoport; egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-pirrolidinil- vagy
1-piperidinil-csoport valamint e vegyületek 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakkal képezett észterei és vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-származékai előállítására.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek újak és értékes farmakológiai tulajdonságaik révén a gyógyászatban betegségek megelőzésére illetve kezelésére szolgáló készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, telített, 1-4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-csoport stb.). A „2-4 hidroxilcsoporttal helyette. sített 3-6 szénatomos alkil-amino-csoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telített, —NH— csoporton keresztül kapcsolódó, 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített szénhidrogén-csoportokra vonatkozik, amelyeken a hidroxilcsoportok az —NH— csoporthoz viszonyítva α-helyzetben nem helyezkedhetnek el. E csoportok előnyösen két vagy három hidroxil-helyettesítőt hordozhatnak [pl. 1,1bisz(hidroxi-metil)-etil-amino-, 2-hidroxi-1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil-amino-,. 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etil-amino-, 2,3-dihidroxi-propil-amino-csoport stb.].
Az „egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített
3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport” kifejezésen telített, ciklikus, —NH—csoporton keresztül kapcsolódó, egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők, amelyekben a hidroxilcsoport(ok) az—NH— csoporthoz viszonyított α-helyzetben nem kapcsolódhatlak). E csoport pl. 4-hidroxi-ciklohexil-aminocsoport lehet.
A mono- vagy dihidroxi-1-pirrolidinil- vagy mono- vagy dihidroxi- 1-piperidinil-csoportokban levő hidroxilcsoport(ok) sem helyezkedhet(nek) el a nitrogénatomhoz viszonyított a-helyzetben.
A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, brómés jódatomot öleli fel.
Az (I) általános képletű vegyületek 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakkal képezett észterei pl. acetátok, propionátok stb. lehetnek.
Az Rs csoportban vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletú vegyületek 2,2-di2 metil-l,3-dioxolán-4-il-származékaik alakjában is jelen lehetnek. A fenti észterek és éterek részben maguk is farmakológiai hatással rendelkeznek vagy farmakológiailag hatásos vegyületek biológiai prekurzorai.
A fenti módon átalakított R5 pl. egy alábbi csoportot képviselhet:
2-(acetil-oxi)-1 -[(acetil-oxi)-metil]-1 -metil-etil-amino-,
2-(acetil-oxi)-1 -(hidroxi-metil)-1 -metil-etil-amino-, (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil-amino-, 4-acetiloxi-1-piperidinil-csoport stb.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az R1 helyén meAlcsoportot tartalmazó származékok. Előnyösek az R3 helyén klóratomot, illetve R4 helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek igen előnyös képviselői az R5 helyén 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkilamino-csoportot tartalmazó származékok.
A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint l-[(S/-6bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[ 1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil]-karbamidot állítunk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
-[(S-/6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[2hidroxi-l,l-bisz(hidroxi-metil)-etil]-karbamid;
l-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[2hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil]-karbamid;
l-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihídro-l,3dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2,3dthidroxi-propil)-karbamid;
l-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-(4hidroxi-ciklohexil)-karbamid; N-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-4-hidroxi-1 -piperidin-karboxamid;
N-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-hidroxi-1 -piperidin-karboxamid; és
2-{3-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-karbam ido}-2-dezoxi-D-glükóz.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat, 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakkal képezett észtereiket és 2,2-dÍmetil-dioxolán-4-il-származékaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R-, R3 és R4 jelentésé a fent megadott - foszgénnel reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése a fent megadott - vagy a hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat teljesen vagy részben 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal képezett észter formájában tartalmazó származékával vagy a vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (III) általános képletű vegyület 2,2-dímetil-dioxalán-4-il-származékával reagáltatunk ;
kívánt esetben az (I) általános képletű benzodiazepin-származék kapott, 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal képezett észterét vagy 2,2-dimetil-dioxalán-4-il-származékát hidrolizáljuk; és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben a szabad hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat - előnyösen 2-5 szénatomos alkánkarbonsav reakcióképes savszármazékával, különösen előnyösen savkloriddal vagy savanhidriddel történő kezeléssel - teljesen vagy részben 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttá vagy -csoportokká alakítjuk; és/ vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben a szabad vicinális hidroxilcsoportokat - előnyösen acetonnal történő reagáltatással - 2,2dimetil-dioxalán-4-il-csoporttá alakítjuk.
A találmányunk tárgyát képező eljárást célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot röviddel vagy közvetlenül a (III) általános képletű amino-vegyülettel vagy
2-5 szénatomos alkánkarbonsavval képezett észterével és/vagy 2,2-dimetil-dioxalán-4-il-származékával való reagáltatás előtt az alábbiakban ismertetésre kerülő módon állítjuk elő a megfelelő (IV) általános képletű benzodiazepin-származékból és a keletkező (II) általános képletű vegyületet nyerstermék alakjában alakítjuk tovább.
A (II) általános képletű benzodiazepin-származéknak az alábbiakban felsorolásra kerülő inért szerves oldószerek egyikével képezett oldatához adjuk a (III) általános képletű amino-vegyületet vagy fentiek szerint könnyen hidrolizálható észterét és/ vagy éterét. Az amino-vegyületet oldata alakjában vagy oldószer nélkül alkalmazhatjuk.
Az adagolást fordított sorrendben is elvégezhetjük oly módon, hogy a (II) általános képletű benzodiazepin-származék oldatát adjuk a (III) általános képletű amino-vegyülethez, illetve célszerűen annak oldatához.
A (II) általános képletű vegyületek feloldására pl. alábbi oldószert alkalmazhatunk: halogénezett szénhidrogének (pl. 1,2-diklór-etán, metilén-klorid, kloroform, o-diklór-benzol stb.); éterek (pl. tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, dietilén-glikoldimetiléter stb.); aceton stb. A (III) általános képletű amint vagy fentiek szerinti könnyen hidrolizálható észterét és/vagy éterét egy fent említett oldószerben vagy ezek egymással vagy vízzel képezett elegyében vagy vízben oldhatjuk.
A (II) általános képletű vegyűlet és a (III) általános képletű amino-vegyület vagy fentiek szerinti könnyen hidrolizálható észtere és/vagy étere reakcióját célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon hajthatjuk végre.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetjük alá:
Egy (I) általános képletű benzodiazepin-származék 2-5 szénatomos alkánkarbonsavval képezett észterét és/vagy 2,2-dimetíl-dioxolán-4-iI-származékát hidrolizáljuk. Az észterek hidrolízisét előnyösen enyhén lúgos körülmények között vagy egy észteráz enzim segítségével enzimatikus úton végezhetjük el. Az étereket előnyösen enyhén savas körülmények között hidrolizálhatjuk. A fenti módszerek önmagukban ismertek. A hidrolízis elvégzésére csak olyan módszereket alkalmazhatunk, amelyek a molekula egyéb szerkezeti részeit nem károsítják.
Egy további átalakítási eljárás során a szabad hidroxilcsoportokat a fenti észter- és/vagy étercso5 porttá alakíthatunk. A fenti észtereket és/vagy étereket a szakember által jól ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Az észtereket pl. a megfelelő hidroxil-vegyület és a megfelelő karbonsav-klorid, karbonsavanhidrid vagy más reakcióképes savszár10 mazék reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt, dietil-étert stb.), acetont, 15 dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot stb. alkalmazhatunk.
A fenti étereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, két vicinális hidroxilcsoportot tartalmazó hidroxil-vegyületet sav jelenlétében aceton20 nal hozzuk reakcióba.
A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű benzodiazepin-származékok (mely képletben R1, R2, RJ és R4 jelentése a fent megadott) és foszgén reakciójával állíthatjuk elő. 25 A reakciót célszerűen oly módon hajthatjuk végre, hogy előzetesen elkészítjük a foszgénnek az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerrel képezett oldatát és ehhez adjuk hűtés közben a (IV) általános képletű benzodiazepin30 származék oldatát, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és a kapott oldatot tercier szerves amino-vegyülettel (pl. trietil-aminnal) meglúgositjuk vagy legalábbis semlegesítjük. A (II) általános képletű 35 benzodiazepin-származékot tartalmazó oldatot a nedvesség kizárása mellett és hidegen több órán át tárolhatjuk. Az oldat bepárlásakor nyers (II) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet a nedvesség kizárása mellett és hidegen több napon át 40 tárolhatunk. A (II) általános képletű benzodiazepin-származékot célszerűen nem tisztítjuk, hanem nyerstermék alakjában használjuk fel a további átalakításhoz.
A (IV) általános képletű vegyületek ismert ve45 gyület-csaIádhoz tartoznak és több képviselőjüket az irodalomban ténylegesen leírták. A (IV) általános képletű vegyületek ténylegesen le nem írt képviselőit a szakember által jólismert módszerekkel állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületek 50 előállításának további részleteit a példákban ismertetjük.
Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok a koleszterin intesztinális felszívódását gátolják.
55 A koleszterin intesztinális felszívódását gátló hatást az alábbi állat-kísérletekkel igazoljuk:
A teszt-vegyületet 6-6 normál nőstény albinapatkányból (testsúly kb. 70 g) álló csoport állatainak gyomorszondán keresztül adjuk be. Az állatok közvétlenül ezután gyomorszonda segítségével radio60 aktív koleszterint tartalmazó tápoldatot kapnak. Ezután az ürüléket három napon át összegyűjtjük, fagyasztva-szárítjuk, elporítjuk és egy aliquot részt az ürülék radioaktivitásának meghatározása céljából elégetünk. A kezeletlen kontroll állatok a táplá65
191 041 lékkai felvett radioaktív koleszterin kb. 40—50%-át kiválasztják. A nem-kiválasztott radioaktív koleszterint felszívódott koleszterinnek tekintjük és a felszívódott kezeletlen kontroli-állatoknál felszívódott koleszterin mennyiségét önkényesen 100%nak vesszük. A koleszterin intesztinális felszívódását gátló teszt-vegyülettel kezelt állatok szervezetében kevesebb radioaktív koleszterin szívódik fel, mint a kezeletlen kontroll állatok esetében. A koleszterin felszívódást a kezeletlen kontroll állatoknál mért érték százalékában fejezzük ki.
Az (I) általános képletű vegyületek több képviselőjénél kapott eredményeket az alábbi I. Táblázatban foglaljuk össze. A Táblázatban minden tesztvegyületre a beadagolt dózist (pmól/kg p. o.); a koleszterin-felszívódást a kezeletlen kontroll állatoknál mért érték százalékában, valamint a tesztvegyület akut toxicitását (DL50 mg/kg, egyszeri orális adagolás, egéren) adjuk meg.
I. Táblázat (1) általános képlet ü hatóanyag aű ip
S = * DL»
R' R2 R3 R4 R5 illetve átalakított 6 ö ·α mg/kg
R’ « S > Ρ·°·
Ή . Já n
ch, ch, Cl Br — NHC(CH,) (CH2OH)2 100 31 >5000
ch, ch3 Cl Br — NHC(CH2OH), 100 30 >5000
CH, ch, Cl Br - NHCH2CH(OH)CHjOH 100 24 -
ch, ch, Cl Br (V) 100 34 -
ch, ch3 Cl Br (VI) 100 44 -
ch, ch, Cl Br (VII) 100 25 -
Az (I) általános képletű vegyületeket, könnyen hidrolizálható észtereiket és étereiket, valamint gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) alakban készíthetjük ki.
A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászatilag alkalmas inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt és származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák előállításához hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. használhatunk. A hatóanyag tulajdonságaitól függően lágyzselatinkapszulák bizonyos esetekben hordozóanyag nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok készítéséhez hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetitő-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, valamint gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.
A (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása - mint már említettük - ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. E gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy vagy több (I) általános képletű benzodiazepin-származékot mint hatóanyagot - adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes más anyaggal együtt - inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
E gyógyászati készítményeket - mint már említettük - betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket különösen ateroszklerózis kezelésére, illetve megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Orális adagolás esetében a napi hatóanyag-dózis általában kb. 50 mg és kb. 3 g közötti, előnyösen kb. 200 mg és kb. 1 g közötti érték.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
7. példa
a) 53,6 g benziloxi-karbonil-L-alanint 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, jéghűtés közben 30 g tionil-kloridot csepegtetünk hozzá és egy órán át hidegen keverjük. Ezután 54 g (0,2 mól)
2-amino-5-nitro-2'-klór-benzofenon 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük gyorsan hozzá és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot jéggel és 10%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vízmentes éterrel elegyítjük, egy órán át kristályosítjuk, majd szűrjük, 1 : 1 arányú éter-petroléter eleggyel mossuk, végül szárítjuk. A kapott (S)benzil-{l-[[2-(o-klór-benzoil)-4-nitro-fenil]-karbamoil]-etil}-karbamát 143-145 °C-on olvad; [a]j’5 = -18° (c= 1%, metilén-klorid).
b) 130 g (0,27 mól) (S)-benzil-{l-[[2-(o-klórbenzoil)-4-nitro-fenil]-karbamoil]-karbamátot 350 ml 30-33%-os jégecetes bróm-hidrogénsavban oldunk, az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes oldatot jéggel hűtjük, szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 80 ml jégecettel és 800 ml toluollal elegyítjük, 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fe-41
191 041 lett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml benzolban oldjuk, majd racém 5-(o-klór-fenil)-l ,3dihidro-3-metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2on-nal beoltjuk. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos anyagot szűrjük és az anyalúgot bepároljuk. A maradék éteres átkristályosítása után kapott (S)-5-(o-klórfenil)-l,3,dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 200-202 °C-on olvad; [a]'’ = +241° (c= 1%, metilén-klorid).
c) 100 g (0,3 mól) (S)-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-3-metiI-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 700 ml vízmentes acetonban oldunk, majd 79 g porított kálium-karbonátot és 31,4 ml metil-jodidot adunk hozzá és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 30 ml jégecettel elegyítjük, bepároljuk, a maradékot víz és jég elegyéhez adjuk, majd metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és metanollal mossuk. A kiváló kristályokat szűrjük. A kapott (S)-5-(oklór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-7-nitro-2H-1,4benzodiazepin-2-on 159°C-on olvad;
[a]°5= +381,2° (c=l%, metilén-klorid).
d) 68,2 g (0,198 mól) (S)-5-(o-klór-fenil)-1,3dihidro- 1,3-dimetil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin2-on-nak 400 ml tetrahidrofurán és 950 ml metanol elegyével képezett oldatához előzetesen metanollal és tetrahidrofuránnal többször mosott Raneynikkelt adunk. A szuszpenziót keverés és vizes hűtés közben hidrogénezzük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk. A kapott (S)-7-amino-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 221 °C-on olvad; [a]° = -13,8 ’ (c= 1%, metilén-klorid).
e) 75 g (0,239 mól) (S)-7-amino-5-(o-klór-fenil)1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2on 1500 ml jégecettel képezett oldatát 0 °C-ra hűtjük, az oldatot 12,5 ml bróm és 350 ml jégecet oldatával gyorsan elegyítjük és további 30 percen át 0 °C-on keverjük. Az elegyet jegesvízzel elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő kristályosítás után 243 °C-on olvadó (S)-7-amino6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk; [a]°5 = 41,7° (c= 1%, metilén-klorid).
f) 50 g (0,127 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(oklór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont melegítés közben 700 ml 1,2-diklóretánban oldunk és a még forró oldatot keverés és hűtés közben 90 ml (0,173 mól) 20%-os toluolos foszgén oldat és 500 ml diklór-etán elegyéhez csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 10 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 1 órán át keverés közben, visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, és 500 ml 1,2-diklór-etánt ledesztillálunk. Az oldatot 10 ’C-ra hűtjük, trietilaminnal meglúgositjuk és bepároljuk. Hab alakjában (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianátot kapunk, amelyet a nedvesség kizárása mellett hűtőszekrényben több napon át tárolhatunk.
g) (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az lf) példa szerint 5 g (0,0127 mól) (S)-7-amino-6bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2Hl,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] 1,2-diklóretános oldatát 1,3 g 4-hidroxi-piperidin diklóretános oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Éteres átkristályosítás után 140’C-on olvadó (bomlás) N-[(S)-6bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-4-hidroxi-1 -piperi din-karboxamidot kapunk; [a]?5 = +31,6’ (c= 1%, metilén-klorid).
2. példa (S)-í6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [ezt a vegyületet az lf) példa szerinti 2,81 g (0,0072 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l,3dihidro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 1,3 g (0,0107 mól) trisz(hidroxi-metil)-amino-metán 5 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és 1,2-diklór-etán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[2-hidroxi-l,l-bisz(hidroxi-metil)etil]-karbamid 175’C-on olvad (bomlás); [a]?5 = + 22,87 ° (c = 0,8%, metanol).
3. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az 10 példa szerint 5 g (0,01277 mól) (S)-7-amino6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] tetrahidrofurános oldatát 5 g (0,039 mól) 2-amino-l,3-propán-diolhidroklorid és 4 g (0,04 mól) kálium-hidrogénkarbonát 20 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloridból átkristályosítjuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(oklór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 Η-1,4benzodiazepin-7-il]-3-[2-hidroxi-( 1 -hidroxi-metil)etil]-karbamid 184 ’C-on olvad (bomlás); [ct?5 = +23,63 ’ (c = 0,8%, metanol).
191 041
4. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az 10 példa szerint 5 g (0,0127 mól) (S)-7-amino-6bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimeti 1 -21 1
1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] tetrahidrofurános oldatát 4,4 g (0,043 mól) 3-amino-l,2propán-diol, 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcíóelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilénkloriddal extraháljuk, a szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 95 : 5 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Éteres átkristályosítás után 175°C-on olvadó l[(S)-6bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2,3-dihidroxipropilj-karbamidot kapunk; [αβ ~ +57,5° (c = 0,8%, dioxán).
5. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az lf) példa szerint 2,8 g (0,0072 mól) (S)-7-amino6-bróm-5-(o-klór-fenil)-l ,3-dihidro-l ,3-dimetil2H-l,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 2,4 ml 4-amino-ciklohexanol 10 ml acetonnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal és etil-acetáttal eluáljuk, majd metilén-kloridból átkristályosítjuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3(4-hídroxi-ciklohexil)-karbamid 226-227 ’C-on olvad; [α]25 = +22,63° (c = 0,8%, metanol).
6. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az 10 példa szerinti eljárással 15 g (0,038 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 4,02 g (0,038 mól) 2-amino-2metil-l,3-propán-diollal elegyítjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 190 ’C-on olvadó (bomlás) l-[(S)-6-bróm-5-(oklór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 Η-1,4benzodiazepin-7-il]-3-[ 1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil]karbamidot kapunk; [a]“5 = +25,2° (c = 0,8%, metanol).
7. példa
Az lg) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként
4-hidroxi-piperidin helyett 3-hidroxi-piperidint alkalmazunk. A kapott N-[(S)-[6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-l ,3-dimetil-2-oxo-l H-l ,4-benzodiazepin-7-il]-3-hidroxi-piperidin-karboxamid 140 ’C-on olvad (bomlás); [a]°5 = + 30,8 ° (c = 1 %, metilén-klorid).
8. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az 10 példa szerinti eljárással, 10 g (0,0254 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-kIór-fenil)-1,3-dihidro1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 16 g D-glükóz-amin-hidroklorid és 7,3 g kálium-karbonát 100 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcíóelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és metil-kiorid elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 2-{3(S)-6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-2-dezoxi-D-glükóz diasztereomer-keverék 185’C-on bomlás közben olvad; [α]£ = +45’ (c = 0,8%, metanol).
9. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3dimetil-2-οχο-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az 10 példa szerinti eljárással 4 g (0,01 mól) (S)-7amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 3,8 g (0,04 mól) 3-amino-l,2propán-diol, 10 ml víz és 50 ml aceton oldatával elegyítjük. A reakcíóelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3[(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)-metil]-karbamid 135 ’C-on olvad (bomlás); [α]θ5 = + 7,6° (c = 0,8%, metanol).
10. példa g l-[(S)-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro1,3-dtmetil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3[l,l-bisz(hidroxi-metil)-etil]-karbamid piridines oldatát 4 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Petroléteres át-61
191 041 kristályosítás után 105-107’C-on bomlás közben olvadó (S)-N-{2-(acetiloxi)-1 -[(acetiloxi)-metil]-1 metil-etil}-N'-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3 dihidro1,3-dimetil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]karbamidot kapunk; [a]°5 = +33,75° (c = 0,8%, metilén-klorid).
II. példa
a) (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az If) példa szerinti eljárással, 4 g (0,01 mól) (S)-7amíno-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-díhidro-1,3dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 1,44 g (0,011 mól) 2,3-dimetil-l,3dioxolán-4-metiI-amin acetonos oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, a maradé: kot kovasavgélen krornatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)metil]-karbamid 135 ’C-on bomlás közben olvad.
b) l-[(S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro1.3- dímetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-karbamid etanolos oldatát 1 n sósavval 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen krornatografáljuk és 95 : 5 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Metanol-éter elegyből történő átkristályositás után 175 ’C-on bomlás közben olvadó l-[(S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro1.3- dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3(2,3-dihidroxi-propil)-karbamidot kapunk.
12. példa
Az l[(S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro1,3-dimetil-2-oxo-l H-l ,4-benzodiazepin-7-il]-3[l,l-bisz(hidroxi-metil)-etil] karbamidot mint hatóanyagot az alábbi módon alakítjuk gyógyászati készítménnyé.
a) Tabletták előállítása
Komponens Mennyiség, mg
Hatóanyag 200
Mikrokristályos cellulóz 155
Kukoricakeményítő 25
Talkum 25
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 összsúly: 425
A hatóanyagot a mikrokristályos cellulóz felével összekeverjük, és hidroxi-propil-metil-cellulóznak izopropanol-metilénklorid eleggyel képezett 10%os oldatával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk és a többi segédanyaggal összekeverjük. A keverékből 12 mm átmérőjű keresztszegélyes tablettákat préselünk.
b) Kapszulák előállítása
Komponens Mennyiség, mg
Hatóanyag 100,0
Kukoricakeményítő 20,0
Tejcukor 95,0
Talkum 4,5
Magnézium-sztearát 0,5 összsúly: 220,0
A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük, szitáljuk, újra átkeverjük, majd teljesen automata kapszulatöltőgépen megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (9)

1. Eljárás (I) általános képletü benzodiazepinszármazékok - a képletben
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése metilcsoport;
R3 és R4 jelentése halogénatom;
R5 jelentése 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített
3- 6 szénatomos alkil-amino-csoport; egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport; glükóz-amino-, galaktóz-amino-, mannóz-amino-csoport, egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-pirrolidinil-vagy 1piperidinil-csoport - valamint e vegyületek 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakkal képezett észterei és vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületek 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-származékai, azzal a korlátozással, hogy az alkil-amino-, cikloalkilamino-, pirrolidinil- és píperidinil-csoportokban a hidroxilcsoport(ok) nem kapcsolódhat(nak) az - NM - csoporttal illetve nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése _ a fent megadott - foszgénnel reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott valamely (III) általános képletü vegyülettel - a képletben R5 jelentése a fent megadott - vagy a hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat teljesen vagy részben 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal képezett észter formájában tartalmazó származékával vagy a vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (III) általános képletü vegyület 2,2-dimetil-dioxolán4- il-származékával reagáltatjuk; kívánt esetben az (I) általános képletü benzodiazepin-származék kapott, 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal képezett észterét vagy 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-származékát hidrolizáljuk; és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületben a szabad hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat - előnyösen
2-5 szénatomos alkánkarbonsav reakcióképes savszármazékával, különösen előnyösen savkloriddal vagy savanhidriddel történő kezeléssel - teljesen vagy részben 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttá vagy -csoportokká alakítjuk; és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületben a szabad vicinális hidroxilcsoportokat - előnyösen
191 041 acetonnal történő reagáltatással - 2,2-dimetildioxolán-4-il-csoporttá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok - a képletben R, - R5 jelentése az 1. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R2, R3, R4 és Rs jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén klóratomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1, R2 R5 és R4 jelentése az 1. illetve 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1, R2, R5 és R3 jelentése az 1., illetve 4. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R5 helyén 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzaljelö lemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az I. igénypont szerinti eljárás l-[(S)-[6-bróm5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[ 1,1 -bisz(hidroxi-metil)0 etilj-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen a koleszterin intesztinális felszívódását gátló hatású készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy & valamely, az 1. igénypont szerinti eljárásssal előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - mint hatóanyagot inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összeu keverjük.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l[(S)-[6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 Η-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[ 1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil]-karba25 midot alkalmazunk.
HU83135A 1982-01-19 1983-01-17 Process for the production of benzodiazepine-derivatives HU191041B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH31382 1982-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191041B true HU191041B (en) 1986-12-28

Family

ID=4184157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83135A HU191041B (en) 1982-01-19 1983-01-17 Process for the production of benzodiazepine-derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4474777A (hu)
EP (1) EP0084357A1 (hu)
JP (1) JPS58124774A (hu)
KR (1) KR840003243A (hu)
AU (1) AU1031383A (hu)
CA (1) CA1202023A (hu)
DK (1) DK19383A (hu)
ES (1) ES8402582A1 (hu)
FI (1) FI830134L (hu)
GR (1) GR77189B (hu)
HU (1) HU191041B (hu)
IL (1) IL67675A (hu)
MC (1) MC1502A1 (hu)
NO (1) NO830161L (hu)
NZ (1) NZ203005A (hu)
PH (1) PH17992A (hu)
PT (1) PT76108B (hu)
ZA (1) ZA83207B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684646A (en) * 1984-06-26 1987-08-04 Merck & Co., Inc. 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251443A (en) * 1979-08-02 1981-02-17 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodiazepine derivatives
US4299767A (en) * 1978-08-11 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Benzodiazepine derivatives
CA1114373A (en) * 1978-08-11 1981-12-15 Albert E. Fischli Benzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI830134A0 (fi) 1983-01-14
FI830134L (fi) 1983-07-20
IL67675A (en) 1986-01-31
JPS58124774A (ja) 1983-07-25
MC1502A1 (fr) 1983-11-17
NZ203005A (en) 1986-01-24
DK19383A (da) 1983-07-20
US4474777A (en) 1984-10-02
DK19383D0 (da) 1983-01-18
CA1202023A (en) 1986-03-18
PT76108A (en) 1983-02-01
ES519083A0 (es) 1984-03-01
ZA83207B (en) 1983-10-26
PH17992A (en) 1985-02-28
GR77189B (hu) 1984-09-11
PT76108B (en) 1986-01-24
ES8402582A1 (es) 1984-03-01
AU1031383A (en) 1983-07-28
EP0084357A1 (de) 1983-07-27
IL67675A0 (en) 1983-05-15
NO830161L (no) 1983-07-20
KR840003243A (ko) 1984-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4423044A (en) 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof
HU219778B (hu) Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
PL194758B1 (pl) Zastosowanie podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli, preparat zawierający podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole, nowe podstawione 3,5-difenylo-1,2,4-triazole preparat je zawierający, ich zastosowanie oraz sposób wytwarzania nowych podstawionych 3,5-difenylo-1,2,4-triazoli
JPH0892210A (ja) 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
HU193890B (en) Process for preparing pyridazine derivatives active on central nervous system and pharmaceutics comprising the same
US4377576A (en) 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones
US5760040A (en) Indole derivative for treating overproduction of dihydrotestosterone
JPH0433791B2 (hu)
LU83576A1 (fr) Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole,leur preparation,leur application comme medicament,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus
HU191041B (en) Process for the production of benzodiazepine-derivatives
EP0383690A1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositons les renfermant
DE2215943A1 (de) Neue 6-Phenyl-4H-s-triazolo eckige Klammer auf 1,5-a eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu benzodiazepin-2-carbonsäuren und ihre Ester, sowie Verfahren zu deren Herstellung
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
FI68816B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensodiazepinderivat
US3711609A (en) Certain furazan derivatives in therapeutic compositions and methods
FR2464259A1 (fr) Nouvelles 5-(2-chlorophenyl)-6h-1,3,4-thiadiazine-2-amines, utiles notamment comme anticonvulsivants, et leur procede de preparation
JPH0155271B2 (hu)
CS213395B2 (en) Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine
US3594388A (en) 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan
US3790572A (en) 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives
HU192390B (en) Process for producing aminated derivatives of 6-heterocyclic or 6-alicyclic-piridazine and pharmaceutical compositions containing them
BE839365R (fr) Derives de diazepine
HU201318B (en) Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU187733B (en) Process for preparing apovincaminic acid derivatives
FI71554B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5- s-trans-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1h-cyklohept/c d/indol- 6-lderivat och av deras syraadditionssalter