HU189774B - Process for producing of 1-oxa-beta-lactame derivates - Google Patents

Process for producing of 1-oxa-beta-lactame derivates Download PDF

Info

Publication number
HU189774B
HU189774B HU833924A HU392483A HU189774B HU 189774 B HU189774 B HU 189774B HU 833924 A HU833924 A HU 833924A HU 392483 A HU392483 A HU 392483A HU 189774 B HU189774 B HU 189774B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxa
formula
ester
lactam
mixture
Prior art date
Application number
HU833924A
Other languages
English (en)
Inventor
David A Hall
Original Assignee
Elli Lilly And Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elli Lilly And Co,Us filed Critical Elli Lilly And Co,Us
Publication of HU189774B publication Critical patent/HU189774B/hu

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
    • H05B3/00—Ohmic-resistance heating
    • H05B3/20—Heating elements having extended surface area substantially in a two-dimensional plane, e.g. plate-heater
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D03—WEAVING
    • D03D—WOVEN FABRICS; METHODS OF WEAVING; LOOMS
    • D03D1/00—Woven fabrics designed to make specified articles
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D03—WEAVING
    • D03D—WOVEN FABRICS; METHODS OF WEAVING; LOOMS
    • D03D13/00—Woven fabrics characterised by the special disposition of the warp or weft threads, e.g. with curved weft threads, with discontinuous warp threads, with diagonal warp or weft
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D03—WEAVING
    • D03D—WOVEN FABRICS; METHODS OF WEAVING; LOOMS
    • D03D15/00—Woven fabrics characterised by the material, structure or properties of the fibres, filaments, yarns, threads or other warp or weft elements used
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
    • H05B3/00—Ohmic-resistance heating
    • H05B3/10—Heating elements characterised by the composition or nature of the materials or by the arrangement of the conductor
    • H05B3/12—Heating elements characterised by the composition or nature of the materials or by the arrangement of the conductor characterised by the composition or nature of the conductive material
    • H05B3/14—Heating elements characterised by the composition or nature of the materials or by the arrangement of the conductor characterised by the composition or nature of the conductive material the material being non-metallic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás l-oxa-/Waktám antibiotikumok előállítására. Az J-oxa-jJ-laktám vegyületeket Narisada és munkatársai a 4.138.486. számú, Christensen és munkatársai a 4.226.866. számú és Wolfe és munkatársai a 4.013.653. számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírásokban leírták. Az l-oxa-0-laktám vegyületek az antibiotikumok új csoportját képezik, amelyek érdekes baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek szintézisére kidolgozott módszerek többlépéses eljárások, sok esetben alacsony termeléssel mennek végbe, és a kívánt sztereokémiái szempontból nehezen szabályozhatók. A fenti nehézségek következtében az l-oxa-/llaktám vegyületek új és egyszerűbb szintézisét kellett kidolgozni.
A találmány tárgya eljárás az l-oxa-jS-laktám vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[2- (hidroxi -metil )-3 -(védett-karboxi)-prop-l-on-3 41]-3 -epi-(aciíaniino-azetidín)-2-on4-szulfinsavat 'ólomtetraacetát segítségével ciklizálunk. A ciklizációt követően a terméket izoláljuk és észterezett formában kromatográfiásan tisztítjuk. Tisztítás után a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk és így az l-oxa-^Jaktám vegyület aktív formáját hozzuk létre.
A találmány szerinti eljárásban 3a-(acilamino-azetidon)-2-on4-szulfinsavat előnyösen karbónium ion stabilizáló vegyület jelenlétében ólomtetraacetát segítségével ciklizáljuk és a (2) általános képletű 7o-acilamino>5-(exo-metílén)-I-oxa-/21aktám4-karbonsav észter és a megfelelő (3) általános képletű 3-metil-l-oxa-0Jaktám észter keverékét kapjuk termékként. A találmány szerint úgy járunk el, hogy inért szerves oldószerben, körülbelül —25 °C - 0 C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1—2,5 mól ólomtetraacetátot és 1 mól (1) általános képletű azetidin-2-on-szulfinsavat keverünk össze. A fenti általános képletekben
R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxí- vagy fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, és difenil-(l_4 szénatomos)-alkücsoport.
Az eljárást inéit szerves oldószerben, körülbelül 25 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, egy mól azetidin-2-on4-szulfinsavra számítva körülbelül 1,0-2,5 mól mennyiségű ólomtetraacetáttal végezzük.
Az eljárást előnyösen dipoláris aprotikus vegyület, mint például kéndioxid vagy szulfdán jelenlétében hajtjuk végre, ami az azetidin-2-on-ból keletkező intermedier karbóniumiont stabilizálja. Erre a célra előnyösen kéndioxid alkalmazható, Általában a dipoláris aprotikus vegyületet feleslegben, például 2-3szoros mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. A dipoláris aprotikus vegyület a reakció oldószereként is használható vagy inért szerves oldószer alkalmazása mellett alkalmazható.
Az alkalmazható inért szerves oldószerek aprotikusak, mint például a metilacetát, az etilacetát, az izopropilacetát, a metil-propionát és hasonló észterek; a halogénezett szénhidrogén oldószerek, például a diklórmetán, a diklóretán, a triklóretán és hasonlók; az éterek, például a tetrahidrofurán; és a dioxán és hasonló oldószerek.
A reakció termelését előnyösen javítja réz (II) ionforrás hozzáadása a reakcióelegyhez, ami valószínűleg amiatt történik, mert a réz (II)-ion elősegíti a közbenső azetidinonból keletkező karbóniumion képződését és stabilizálja azt. A réz (II) szulfát könnyen rendelkezésre álló réz (II)-ion forrás és általában 1—1,5 g réz(Il)sót alkalmazunk 2 mól azetidin-2-on-szulfinsavra vonatkoztatva.
A kiindulási anyag l-oxa-0-laktámmá történő tiklizációja gyorsan lejátszódik. Például kis méretben körülbelül i mól anyagmennyiséggel végrehajtott reakció lényegében 10-15 pere alatt befejeződik. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja során az azetidin-2-on4-szulfinsavat folyékony kéndioxidban oldjuk és az oldathoz keverés közben ólomtetraacetátot és rézszulfátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 20—30 percig hidegen keverjük, és a reakció előrehaladását kromatográfia, előnyösen analitikai nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével követjük. Amikor a reakció befejeződík a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő .szerves oldószert, például etilacetátot adunk és az egész elegyet 1.1 arányú telített sóoldattal és 7 pH értékű foszfát puffer eleggyel mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, majd szárazra pároljuk és így a kívánt 1 -oxa-0-laktám ciklizált terméket kapjuk. A terméket kromatográfia, előnyösen reverz fázisú Cu. szilikagélen végrehajtott nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárással a (2) általános képletű 3-exomctilén-l-oxa-íi-Iaktám észter és a megfelelő (3) általános képletű izomer 3-metil-A3-l-oxa-j3-laktám keverékét kapjuk termékként. Ezek az izomerek preparatív szilikagél adszorbensen végrehajtott vékonyrétegkromatográfla, szilikagélen végzett oszlopkromatográfia, vagy reverz fázisú C18 szilikagélen végrehajtott preparatív nagynyományú folyadékkromatografia segítségével választhatók el egymástól, más módon, amennyiben a 3-metil-izomer a kívánt termék, a két izomer keverékét szerves bázissal, például trietilaminnal vagy piridinnel reagáltatjuk és a 3-exoizomert a 3-endo-metil-izomerré izomerizáljuk. Az így kapott izomert kromatográfia segítségével nyerhetjük ki és tisztíthatjuk.
Amennyiben a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyag olyan (1) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, az ólomtetraacetát karbónium ion stabilizáló ágens, mint például kéndioxid vagy réz(U)4on jelenléte nélkül is kiváltja a dklizációt. Ebben az esetben célszerűen a kiindulási anyagot vízmentes aprotikus oldószerben ólomtetraacetáttal reagáltatjuk, és a kapott ciklizált terméket a fent leírt eljárás szerint nyerjük ki a reakcióelegyből. Amennyiben az (1) általános képletben Λ jelentése fenoxí-(l-4 szénatomos).alkil-csoport, a ciklizációs reakciót célszerűen a fent leírt módon, előnyösen karbónium ion stabilizáló szer, mint például kéndioxid és réz(I)4on jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy 3a-(benziloxi-karbamido)-acetidin-2-on4-szulfinsav difenil-metil-észtert kéndioxidban oldunk és kis mennyiségű rézszulfátot adunk az oldathoz. Ezután keverés közben, legalább egy mól ekvivalens ólomtetraacetátot adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 15 percig -10 °C-0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kívánt terméket a fent leírt etilacetátos extrakcióval nyerjük ki a reakcióelegyből. A kapott 3-(exo-metilén)-termék és 3•metil-l-oxa-ti-laktám-izomerje keverékét szilikagélen végzett kromatográfia, előnyösen reverz fázisú Cie szilikagélen végzett nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével választjuk el egymástól.
A találmány szerinti eljárás másik előnyös fogana
189.774 tosításí módja során az előnyös kündviás*. anyagot észtéi formában etilacetátban oldjuk és kíhulbelül 1—2 möl ekvivalens ólomtetraacetátot adunk keverés közben az oldathoz, miközben a hőmérsékletet körülbelül -15 C - 0 °C között tartjuk. A reakcióelegyet erőseri keverjük körülbelül 30 percig. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, a terméket tartalmazó szűrletet telített sóoldat és 7 pH értékű foszfát puffer keverékével mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers tennék keveréket kromatográfia segítségével tisztítjuk.
Amint a találmány szerinti eljárás fenti leírásában megadtuk a folyamatban a 3-exo-metilén és a 3-metil izomerek keveréke keletkezik. A kapott 3-(exo-metilén)-l-ox.i-j3-Iaktám izomer, ami a reakcióban keletkezik, részben azonnal izomerizálódik a 3-metil izomerré vagy már a reakció során vagy a reakcióelegy feldolgozása közben. A 3-exo-metilén izomer szerves bázissal, mint például valamilyen tercier aminnal, például piridinnel, lanolinnal vagy izokinalinnal reagáltatva a 3 metil-izoinerré alakul át
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (1) általános kepletű kiindulási anyagokat a 442.075. számú Amerikai Egyesült Államokbeli kiegészítő szabadalmi bejelentésünkben leírt eljárás szerint lehet előállítani. Az ott leirt eljárás szerint az (1) általános képletű azetidin-2-on4-szulfínsavakat a 7í>acilamino-3-(hic:oxi-metil)-3- cefem-4-karbonsav-észter-1,1-dioxid elektrolízisével állítjuk elő. Az eljárás során a megfelelő 3-(hidroxi-metil) cefalosporin-észter-I,l-<hvixidot. ahol R és Rj jelentése az (1) általános képletnél megadott, higany katódot, platina anóc ;t, és a katód szegmenseket elválasztó kationos gyantát tartalmazó elektrolízis cellában redukáljuk. Alkaimas elektrolitként nátriumperklorátot, lítiumperklorátot vagy nátiiumacetátot használhatunk, Andiiként előnyösen 2,7 pH értékű foszfát puffért alkalmazunk.
A redukciót előnyösen körülbelül —10 °C - 10 °C közötti hőmérsékleten, és standard kálóméi elektródra vonatkoztatva körülbelül -l,0V - -1,9 V redukciós potenciál mellett végezzük.
A 3-(hidroxi-inetil)-szulfon-észtert metanolban oldjuk, amely protonforrást, például szerves savat, mint ecetsavat tartalmaz. Ezután hozzáadjuk a kiválasztott elektrolitot, például nátiiumacetátot, amelyből annyit alkalmazunk, hogy koncentrációja az elektrolitban 0,1 m legyen.
Az oldatot ezután a katód szegmensbe helyezzük és a berendezést argonnal fúvatjuk át addig, amíg a jelenlevő oxigént eltávolítjuk. Az elektrolízist állandó feszültség vagy állandó áram mellett végezhetjük. Az elektrolízis előrehaladását a redukciós elegy kis mintájának analitikai nagynyomású fdyadékkromatográfia segítségével történő vizsgálatával követjük.
Az elektrolízis után a redukciós elegyet hidegen vízzel nem elegyedő szerves oldószenei, előnyösen etin.etáttaJ extraháljuk.
Az elektrolízisben felhasznált 7a-acilamino-3-(hidroxi metil)-cefalosporin-l ,1-dioxidot, amelyet annak során azeüdin-2-on4-szúlfinsawá alakítunk, 7fi-acilamino-cefalosporin-savból nyerjük. A cefalosporinsavat először a megfelelő szuífonná oxidáljuk, majd a sz.ulfon 7(3-acilaniiiio-oldalláncát 7a-acilamino«pimer-szulfonná epimerizáljuk. Az epimer szulfon-savat a 3'-helyzetben ezután dezacetilezzük és így a 7a-acilamino-3 -(hidroxi-me til )-3 -cefem4-karbonsav-1,1 -diOXidót kapjuk termékként.
A találmány szerinti eljárással előállított termékek az 1 -oxa-fiJaktám antibakteriális hatású anyagok szintézisének közbenső termékei. Például a7a-acilamlno-3-metil-l-oxa4-karbonsavat észterezett formában a
7-helyzetben metoxilezhetjük, és egyen a 7-epl cídalláncot a természetes 70-konfigurációjúvá alakíthatjuk. A metoxilezést Narisada és munkatársai által a 4.138.486. számú amerikai szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint végezhetjük. A metoxilezés terméke a 7/bacil-amino-7a-metoxi-szubsztituált-l-oxa-0-laktám-észter.
Az (1) általános képletben a 7-helyzetű oldallánc jelentése vagy az adott' antibakteriális hatású vegyület oldalláncával megegyező, vagy ismert módszerekkel eltávolítható csoport, ami a 7/J-amino-7o-metoxi-l-oxa-íklaktám-kondenzált észterek előállítását lehetővé teszi. A kondenzált észter a megfelelő karbonsavval újra acilezhető, és így a kívánt baktériumellenes hatású anyag állítható elő.
Például az (1) általános képletű vegyület 7-helyzetű oldalláncai, amelyekben R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, mint például benzüoxi-karbonil-csoport, könnyen eltávolíthatók enyhe savas, például trifluor-ecetsav vagy hangyasav alkalmazásával kialakított körülmények között. A fent említett csoportok közül az első kettő reduktív eljárással, például 5%-os palládium-tartalmú aktív szén-palládium katalizátorral végrehajtott hidrogénezéssel is eltávolíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállított 3-(exo-metilén)-2-oxajUaktám vegyületek alkalmas közbenső termékek a 3-alkoxi-csoporttal és 3-halo-csoporttal szubsztituált 1-oxa-antibiotikumok előállításában. Például a (2) általános képletű vegyületet, ahol R és R, jelentése az (1) általános képletre megadott, metoxilezzük és a 7p-acilamino-7a-metoxi-3-(exo-metilén)-észtert állítjuk elő, majd ezt ózonnal reagáltatjuk, és így a (15) általános képletű 3-hidroxi-észtert kapjuk termékként.
A 3-hidroxi-l-oxa-észter diazometánnal reagáltatva a megfelelő 3-metoxi-vegyületet, dimetil-formamidban foszfor-trikloriddal reagáltatva a megfelelő 3-klór-észtert adja termékül. A 3-helyzetben végrehajtott fenti reakciókat követően a kívánt 7-helyzetű oldallánc bevezethető a molekulába vagy az (1) általános képletű molekula oldalláncának eltávolításával és a kívánt karbonsavval végrehajtott újra-acílezéssel, vagy a védőcsoportok eltávolításával és a kívánt szabad amino-csoportot, hidroxi-csoportot vagy karboxi -csoportot tartalmazó oldallánc kialakításával,
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. Pc.ida
Körülbelül-990 mg i-[2 (hidroxi-metil)3-(/difenil-metoxi/-karbonil)-propén-3-il]-3-(bcnziloxi-kaíbainido)-azetidin-2-on4-szulfinsavat (amelyet 1,15 g difertil-metil-7a.(benziloxi-karbamido(-3-)hidroxi-metil) -3-cefem-4-karboxilát-l ,1-dioxid elektrolízisével nyertünk) oldunk f-.iyékony kéndioxidban és 800 mg ólomtetraacetátot és 15 mg rézszulfátot adunk keverés közben az oldathoz. A reakcióelegyet körülbelül 20 percig keveqük, majd az etilacetát és viz hozzá-32 adásával megszakítjuk a reakciót A szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk és hárc.'nsz.r 25 ml 7 pH értékű puffer-sóoldat 50:50 arányú kekekkel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. 500 mg terméket kapunk fehér habként. 200 mg terméket szilikagélen, 3:2 térf/térf. arányú etilacetát; toluol eluens alkalmazásával kromatografáljuk.
A jóddal és UV detektorral egyaránt kimutatható zónában található anyagot visszanyeljük és így 60 mg nyersterméket kapunk. A 60 mg nyersterméket Water, s Associates Ci5 reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás berendezésen, 70%-os acetonitril—víz eluens alkalmazásával tisztítjuk,
A nagynyomású folyadékkromatográfia két jelet mutat. Az egyik anyag 11,4 mg 7a-[(benzilo,\í karbonil)-amino]-I-oxa-3-metilén-cefam-4-karbonsav(difenil-metil}észter.
IR: β-l aktáin karbonil abszorpció 1780 cm'1, észter karbonil abszorpció 1760 cm'1.
Tér-deszorpciós tömegspektrum: 498; a másik anyag 12,0 mg 7o-[(benziloxi-karbouil) amino]. l-oxa-3-metil-3-cefem-4-kaibonsav-(difenil -metil)· -észter.
Tér-deszorpciós tömegspektrum: 498.
2. példa
562 mg difenil-metil-7a-(btíiZÍloxi-l;alb(tmido)-3-Qúdioxi-metilJ-3-cefem-4-kaiboxilát-l ,1-dioxidot 34: 2 térf/térf, aranyú acetonitril : ecetsav elegyben, körülbelül 0 °C higany katód alkalmazásával, -1,450 (standard kálóméi elektródra vonatkoztatott) r< dukciós potenciál mellett körülbelül 3 óráig redukálunk. A hideg redukciós elegyhez 100 ml etilacetátot adunk, a hideg szerves fázist elválasztjuk és háromszor 80 ml 1 :1 térf/térf. arányú pH 7 foszfát puffer : : sóoldat eleggyel mossuk. Ezután az azetidin-2-on-4-szulfinsavat tartalmazó szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűijük.
A szulfinsav etilacetátos oldatát szárazjég-aceton fürdőben lehűtjük és 400 mg olomtetraacetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 2 óráig hidegen keverjük, miközben a hőmérsékletet körülbelül -5 °C - 0 °C értékre hagyjuk emelkedni.
Keverés közben újabb 200 mg olomtetraacetátot adunk az elegyhez és a keverést további 45 percig folytatjuk. A reakcióelegyből ezután az olomtetraacetátot kiszűrjük és a szürletet háromszor 75 ml 0,3 mólos pH 7,0 foszfor puffer : sóoldat eleggyel mossuk, majd megnéziumszulfáton megszárítjuk. A száraz oldatot szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban feloldjuk. A kloroformos oldatot a kristályosodás megindulásáig betöményítjük. Körülbelül 20 mg melléktermék válik ki, ami az elektrolízis eljárásban használt 1,1-dioxid kiindulás anyagból képződött lakton.
A kapott szürletet preparatív vékony réteg kromatográfia segítségével szilikagél kromatográfiás lapokon, 3: 2 arányú térf/térf etilacetát: toluol eluens alkalmazásával kromatografáljuk. öt zónát különböztethetünk meg. Ezeket a szilikagélről extraháljuk. A 2. zóna 21,9 mg anyagot tartalmaz és reverz fázisú Cjb szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével újra kromatografáljuk. A nagynyomású folyadékkromatográfia legnagyobb mennyiségű frakcióját összegyűjtjük és bepároljuk, mely a a [(benzüoxi-meíil) amino]-l-oxa-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert tartalmazza.
Tömegspektrum: 498.
NMR (360 Hz, DMSOd6): 1,93 (s, 3H, 3-CH3), 4,41 (s, 2H, Ci-H), 4,49 (d, J-8-9 Hz, 1H, C7-H), 5,06 (s, 1H, C6-H), 5,10 (s, 2H, benzil CH2), 6,87 (s, 1H, benzhidrd CH), 8,39 (d, J=8-9 Hz, lH, amid H), és 7,2-7,6 (15 aromás H), ppm.
A 2. zóna nagynyomású folyadékkromatográfiájának két kisebb mennyiségű frakciója a megfelelő 3-(exo-metilén)-izomert tartalmazza.
3. Példa g (difenil-metil).7a.(fenoxi acetamido)-3-(hidroxj-metil)-3-cefem-4-kajöoxilát-l,l-dioxid 36 ml metanolban készült oldatát higany gyűrű katódot, platina szál gyűrű anódot, standard kálóméi elektródot, 0,1 mólos nátriumperklorát katolitot és mólos 2 pH értékű foszfát anoŰtot tartalmazó elektrolizáló cellába helyezünk és körülbelül 0 °C-on, -1,45 V mellett elektrolitikusan redukáljuk. Az elektrolízis befejeződése után a hideg elektrolitot 250 ml-es elválasztó tölcsérbe helyezzük és 80 ml hideg etilacetátot adunk hozzá. A hideg elegyet 50 ml 1:1 arányú telített sóoldat: 0,3 m, pH 7 foszfát puffer eleggyel mossuk. Az etilacetátot elválasztjuk, és az oldatot újabb 80 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, és háromszor telített sóoldat-foszfát pufféi eleggyel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. 765 mg nyers l-[2-(hidroxi-metil)-3-(/difenil-metoxi/-karbonil)-propén3-ill-3a.(fenoxi-acetamido)-azetidin-2-on-4-szulflnsavat kapunk.
Az azetidin-2-on-4-szulfinsavat Dewar hűtővel (szárazjege s-acetont tartalmaz), dugóval és gázbevezetővel ellátott háromnyakú lombikba tesszük és 15 mg rézszulfátot adunk hozzá, majd addig vezetünk kéndioxidot a lombikba, amíg körülbelül 12 ml folyékony kéndioxid nem keletkezik. Amikor a szilárd anyagok feloldódnak, 600 mg ólomtetraacetá tót adunk az oldathoz. A reakciót 10 percig hagyjuk végbemenni,-majd az elegyet 80 ml etilacetátot és 80 ml 1 : 1 térf/térf arányú telített sóoldat: pH 7 foszfátpuffer elegyet tartalmazó választótölcsérbe öntjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, háromszor telített sóoldat-foszfát puffer eleggyel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és szűrés után szárazra pároljuk. 443 mg nyersterméket kapunk.
A nyerstermék keveréket reverz fázisú Clg szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével 50%-os acetonitril-víz eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A 7a-(fenoxi-acetamido)3-metil-A3-l-oxa-/3-laktám-4 -karbonsav (difenil-metil)-észtert kapjuk termékként.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 498.
NMR (90 Hz, DMSO-de): 1,90 (s, 3H, C3 metil), 4,40 (s, 2H? C2-H), 4,59 (s, 2H, fenoxi-acetíl CH2), 4,74 (dd, J4H=l,5 Hz‘ JNH= 9,4 Hz, 1H, C,-H), 5,11 (d, J3H= i,5 Hz, 1H, C6-H), 6,9ö(s, 1H, észter metin H), 7-7,8 (m, aromás H), 9,11 (d, J3H= 9,4 Hz, 1H, amid H) ppm.
4. példa
1,051 g (difenil-metil>7a-(benziloxi-karbamido)-3-(hidroxi-metil)-3-eefem-4-karboxilát-l ,1 -dioxid
189.774 elek troli tjkus redukciójával nyert 1 [2-(hidroxi-metil)•3-(jdifeiiil-metoxi/-karbonil)-prop-j-on-341}-3a-(benziloxi-karbamido)-azetidin-2-on4-S2.ulfinsav körülbelül 25 ml etil-acetátban készült oldatát etanolos-jeges 5 fürdőben lehűtjük, és körülbelül 50 ml bórtrifluojid-éterátöt és 800 mg ólomtetraacetátot adunk hozzá.
A reakcióelegyet 1,5 óráig hidegen keverjük. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével követjük, ami szerint a reakció körülbelül 20 percen belül teljesen végbemegy. A re- θ akcióelegyet leszűrjük, a szűrletet sóoldat és pH 7 foszfát puffer elegyével mossuk, majd szárazra pároljuk. 380 mg termékkeveréket kapunk fehér habként. A keveréket többször reverz fázisú Cjg szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiával tísz- -jg títjuk, és lényegében tiszta 7a-[(benziloxi-karbonil)-aminoj- l-oxa-3-metilén -cefam4-karbonsav-(difenil-metil)4szterhez jutunk.
Térdeszorpciós tömegspektrum: 498.
NMR (360 Hz, OMSOdJ: 4,28 (ABq, 2H, C2-H),
4,45 (d, J=8,5 Hz, lH, C7-H), 5,11 (s, 2H, benzil 20 CH2), 5,23 (s, lH, Cg-H), 6,85 (s, IH, észter metin H), 7,25-7,55 (m aromás H), 8,33 (d, J= 8,5 Hz, IH, amid H) ppm.
IR: 1755 cm'1 ,/J-laktám-karbonil és 1730 cm'1, észté rkarbonil.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis 25 másik komponense a 3-metil-izomer és a 3-(exo-metilén)-izomer 4a. ás '^formáinak keveréke. A keverék infravörös spektrumában 1775 cm'1 értéknél és 1730 cm'1 értéknél található abszorpciós maximum, ami megfelel a β-laktáin-karbonil és az észté r-karbonil funkciós csoportoknak.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (2) általános képletű és a (3) általános képletű izomerje előállítására, ahol az általános képletekben
    R jelentése fenil-(1—4 szénatomos)-alkoxi- vagy fenoxi-(l-4 szénatomos^alkil-csoport, és
    R, difenil-(l-4 szénatomos^alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy inért szerves oldószerben, körülbelül -25 °C - 0 C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1—2,5 mól ólomtetraacetátot és 1 mól (1) általános képletű azetidm-2-on-szulfinsavat keverünk össze, ahol R és Rt a fenti.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az azetidin-2-ont karbónlum ion stabilizáló vegyület jelenlétében keverjük ólomtetraacetáttal.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületet használunk, ahol R, az 1. igénypontban megadott, és R jelentése benriloxicsoport, és karbónium ion stabilizáló vegyületként kéndioxidot használunk.
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (2) és (3) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése benziloxicsoport vagy fenoxi-metil-csoport, és Rt az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R a fenti, és R, az 1. igénypontban megadott.
HU833924A 1982-11-16 1983-11-15 Process for producing of 1-oxa-beta-lactame derivates HU189774B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/442,080 US4458071A (en) 1982-11-16 1982-11-16 Process for 1-oxa-β-lactams

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189774B true HU189774B (en) 1986-07-28

Family

ID=23755471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833924A HU189774B (en) 1982-11-16 1983-11-15 Process for producing of 1-oxa-beta-lactame derivates

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4458071A (hu)
EP (1) EP0109302A1 (hu)
JP (1) JPS59104390A (hu)
KR (1) KR840006663A (hu)
DK (1) DK518883A (hu)
GB (1) GB2129803A (hu)
GR (1) GR79030B (hu)
HU (1) HU189774B (hu)
IL (1) IL70220A0 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4574153A (en) * 1985-03-01 1986-03-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 8-Oxo-2-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)octane-3-carboxylic acids
US5239068A (en) * 1987-07-31 1993-08-24 Eli Lilly And Company Bicyclic β-lactam antibiotics
US4983732A (en) * 1987-07-31 1991-01-08 Eli Lilly And Company Method of deprotection of 3-amino azetidinones
US5142039A (en) * 1987-07-31 1992-08-25 Eli Lilly And Company β-lactam antibiotics
EP0301877B1 (en) * 1987-07-31 1993-04-14 Eli Lilly And Company A method of deprotection of 3-amino azetidinones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150156A (en) * 1975-11-21 1979-04-17 Merck & Co., Inc. 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB1557552A (en) * 1977-02-15 1979-12-12 Shionogi & Co 1 oxadethiacepham compounds
US4293493A (en) * 1980-04-07 1981-10-06 Eli Lilly And Company Azetidinone alcohol disulfides and process for cyclization

Also Published As

Publication number Publication date
EP0109302A1 (en) 1984-05-23
GB2129803A (en) 1984-05-23
GR79030B (hu) 1984-10-02
JPS59104390A (ja) 1984-06-16
GB8330282D0 (en) 1983-12-21
KR840006663A (ko) 1984-12-01
DK518883D0 (da) 1983-11-14
DK518883A (da) 1984-05-17
IL70220A0 (en) 1984-02-29
US4458071A (en) 1984-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE444811B (sv) Azetidinylforening for framstellning av 3-hydroxi-cefemforeningar och forfarande for dess framstellning
EP2068904B1 (en) Methods for preparing diazonamides
JPH1087666A (ja) デュオカルマイシンｓａ及びその誘導体の製造中間体と製造方法
US4064343A (en) 3-Halo cephalosporins
DE2408698A1 (de) 7-alpha-aminoacyl-3-halogencephalosporine und verfahren zu deren herstellung
US4060688A (en) Cephalosporin intermediates
HU189774B (en) Process for producing of 1-oxa-beta-lactame derivates
NO741093L (hu)
US4048162A (en) Process for preparing 3-hydroxy cephalosporins
FI63240C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat
DE2429166A1 (de) Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins
FI60213B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3-cefem-3-sulfonatestrar
US4103086A (en) 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
US4208515A (en) 3-Halo cephalosporins
KR0164458B1 (ko) 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법
US4436596A (en) N-Substituted-2-(R)-(sulfinic acid)-3-(S)-(acylamido)-4-oxo-azetidines and process
CH637637A5 (de) Azetidinonderivate.
US4559406A (en) Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid
JPS6114153B2 (hu)
Aratani et al. Synthesis of 1-oxa-2-oxocephalosporins
KR970001531B1 (ko) 화합물의 제조 방법
JPH0141153B2 (hu)
Ernest et al. 2‐Oxocephems and 2‐Acetylpenems‐Selective Formation in an Intramolecular Wittig Reaction
US4656264A (en) Bicyclic azetidinone intermediates
US6348454B1 (en) Syntheses of new isodethiaazacephems and isodethiaazacephams, and use as potent antibacterial agents