HU189572B - Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines - Google Patents

Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines Download PDF

Info

Publication number
HU189572B
HU189572B HU82878A HU87882A HU189572B HU 189572 B HU189572 B HU 189572B HU 82878 A HU82878 A HU 82878A HU 87882 A HU87882 A HU 87882A HU 189572 B HU189572 B HU 189572B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hexahydro
isoquinoline
methyl
dimethoxy
formula
Prior art date
Application number
HU82878A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Edmund C Kornfeld
Nicholas J Bach
Robert D Titus
Original Assignee
Eli Lilly And Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co,Us filed Critical Eli Lilly And Co,Us
Publication of HU189572B publication Critical patent/HU189572B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

(54) ELJÁRÁS 6-SZUBSZTITUÁLT HEXAHIDRO-INDAZOLO-IZOKINOLINOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 6-helyzetben szubsztituált hexahidro-indazoloizokinolin-származékok és e vegyűletek savaddíciós sóinak előállítására, a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 vagy R2 közül az egyik jelentése hidroxilcsoport, a másik jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő,
Z jelentése (XI) vagy (XII) képletű csoport, a pontozott vonal kettöskötés jelenlétét jelzi a 7a10a- vagy a 7a-8-helyzetben.
Az előállított (I) általános képletű vegyűletek dopamin antagonista vagy dopaminergiás fiziológiai hatással rendelkeznek.
ΗΝΙΟ (XI) Λ— (XII) (C,- Ct)QlkU-CHC
I — N(Xiv)
MO-C-Oh- (XV)
1Í9 572
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolin-származékok vagy e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól független hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R1 vagy R2 egyike hidroxilcsoport, akkor a másik szubsztiluens nem lehet 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, Z jelentése (XI) vagy (XII) képletű csoport; a pontozott vonal jelentése a 7a-10a vagy 7a-8 helyzetben levő kettős kötés.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, közbenső termékek, azok, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, a dopamín fiziológiai hatásának megváltoztatására alkalmasak, mint dopaminergiás vagy mint dopamin antagonista szerek alkalmazhatók.
A fenti (I) általános képletben 1-3 szénatomszámú alkilcsoport és 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt például metilcsoportot, meloxicsoporlot, etilcsoportot, etoxicsoportot, propilcsoportot és propoxicsoportot értünk.
A fenti (1) általános képletben Z jelentése (XI) vagy (XII) csoport esetében ez megfelel a háromdimenziós vegyületek szokásos két dimenzióban való ábrázolásakor használt leírásnak és két tautomer formát jelent. A valóságban azonban a pirazol gyűrű izomerek két szerkezet rezonáns együttesét jelentik, melyekben a magános elektronpár az egyik nitrogénhez a hidrogénatom a másik nitrogénhez kötődik vagy fordítva. A találmány szerinti eljárás leírásában, amennyiben az egyik tautomert tüntetjük fel, ez automatikusan a másik taulomerrel való dinamikus egyensúlyt jelenti.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói nem toxikus szervetlen savakkal, mint például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogénbromiddal, foszforossavval és más szervetlen savakkal, valamint nem toxikus szerves savakkal, mint alifás mono- és dikarbonsavakkal. fenilszubsztituált alifás karbonsavakkal, hidroxi-aIkiIkarbonsavakkal, hidroxi-alifás-dikarbonsavakkal, aromás karbonsavakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal képezhetők. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, citrát, laktat, β-hidroxi-butirát, glikolát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, és naftalin-2-szulfonát.
Az alábbi néhány vegyület az (I) általános képletű vegyület szemléltetésére szolgál. Csak a 4,5,6,6a,7,9-hexahidro tautomert tüntetjük fel, beleértve, hogy ez egyben a 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomert is jelenti:
l-etoxi-6-propil-4,5,6,6a7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát,
1- metoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-szulfát,
1.2- dietoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-dihidroklorid, 6-benzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-iz.okinolin-laktát,
1.2- dimetoxi-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-tartarát,
1.2- dihidroxi-6-benzil-4,5,6,6a,7,9hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolinhidrogén-foszfát,
2- hidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolindinitro-benzoát.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű 8-dimetilamino-metilén-származékot, a képletben R jelentése a fent megadott, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénalomos alkoxicsoport, inért oldószerben hidrazinil reagáltatunk, majd kívánt esetben, amennyiben a kapott vegyületben R1 és/vagy R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, azt dezalkilezzük az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R' és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport; vagy kívánt esetben, amennyiben a kapott vegyületben R jelentése hidrogénatom, ezt alkilezzük az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és kívánt esetben egy keletkezeti szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z jelentése (XI) vagy (XII) képletű csoport, 6-s/ubsztituált hexahidro-indaz.olo-iz.okinolinok. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy a (II) általános képletű vegyületeket inért oldószerben vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk. Inért oldószerként használhatunk például metanolt, etanolt, kloroformot, diklór-metánt, étereket, elsősorban a dietil-étert. benzolt vagy toluolt. A reakció hőmérsékletét 0 100’C között, előnyösen szobahőmérsékleten tartjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (111) általános képletű, 1-helyzetben megfelelően szubsztituált 7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benz.o[de]-kinolint, ahol R4, R5 és R7 jelentése a fent megadott, dimetil-formamid-acetállal, trisz-(dimetil-amino)-metánnal vagy bisz-(dimetilamino)-metoxi-metánnal reagáltatunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekből állítjuk elő; az (V) általános képletben R4, R5és R7 jelentése a fentiekben megadott; az (V) általános képletű vegyületeket erős savval ciklizálva (IV) általános képletű vegyü 1 elek et kapunk.
189 572
A (III) általános képletű 1-helyzetben szubsztituált 7-oxo-benzo[de]-kinolinokat aszerint, hogy R4 jelentése hidrogénatom vagy alkoxicsóport, eltérő úton állítják elő. Például Schnieder és munkatársai, Helv. Chim. Acta. 56, 759 (1973), 5,6-dimetoxi-7oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de)-kinolint [(III) általános képletű vegyület, ahol R4 és R5 jelentése metoxicsoport, R jelentése metilcsoport], állítottak elő úgy, hogy N-(3,4-dimetoxi-fenil-etil)P-(metoxi-karbonil)-propionamidot p-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolinil)-propionáttá ciklizáltak, majd RX segítségével, ahol R jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom a terméket kvaternerizálták; a kvaterner ammónium sót bórhidriddel redukálták és a redukció termékét hidrolizálták; így P-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-lizokinolinilj-propionsavat kaptak, amit foszforsav, óleum vagy hasonló ágens segítségével a kívánt
7-oxo-származékká ciklizáltak.
Amennyiben a benzol gyűrűn az oldallánchoz képest orto helyzetben nincs aktiváló csoport, mint a Schnieder és munkatársai által kidolgozott eljárásnál a 3,4-dimetoxí-etilamin esetében, más szintézis-utat kell követni. Az eljárásban 1-metil-izokinolint triklór-aldehiddel reagáltatnak; a reakció terméke tisztítás után (VI) képletű l-(3,3,3-triklór-2hidroxi-propilj-izokinolin.
A (VI) képletű vegyületet bázissal, például vizes alkálifém-hidroxiddal reagáltatva a triklór-metil csoport karboxilcsoporttá hidrolizál, majd a kapott vegyület (VII) képletű β-( 1 -izokínolinil)-akrilsavvá dehidratálódik.
Ezután az akrilsav csoportot savkloridon keresztül, rövidszénláncú alkohol segítségével észter-származékká alakítjuk. Az előállított akril-észter csoportot (VIII) általános képletű propionátcsoporttá redukáljuk; a redukcióhoz előnyösen Raney-nikkel katalizátort használunk, de alkalmazhatunk egyéb katalizátort is, például Adams-katalizátort (PtO2). A műveletnél kis hidrogénnyomást (98 Pa) alkalmazunk, és az akril-észtert rövidszénláncú alkohollal, előnyösen az észterképzéshez használt alkohollal hígítjuk.
Ezt követően a gyűrű nitrogénatomját metil-, etil-, propil- vagy allii-jodiddal, benzil-bromiddal vagy fluor-szulfonsav-metil-észterrel kvaternerezzük, majd a kvaterner ammóniumsót olyan fémhidriddel redukáljuk, ami az észtercsoporttal nem lép redukciós reakcióba. A reakció eredményeként (IX) általános képletű - a képletben R7 jelentése
1-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport - P-(l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinoliniI)propionátot kapunk.
A propionsav-észter-csoport hidrolízisével (Va) általános képletű β-[1-metil- (vagy -etil, propil, allil, benzil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinil]-propionsavat állítunk elő; e vegyületeket rendszerint mint savaddíciós-sót, például hidrokloridot nyerjük ki.
A kapott vegyületet oleum, foszfor-pentoxid és metán-szulfonsav, foszforsav vagy hasonló ágensek alkalmazásával ciklizáljuk; így (IV) általános képletű [(III) általános képletű, amennyiben R4 és R5 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport] 1-metil- (vagy etil-, propil-, allil-, benzil)-7oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint állítunk elő.
Amennyiben R7 jelentése metilcsoport, a szintézis utolsó két lépése felcserélhető, a (VII) képletű β-(1- zokinolinilj-akrilsav észterré alakítható, és az akril észter fluor-szulfonsav metil-észterrel kvaternere>hető, majd a kvaterner ammónium-só bórhidriddel (X) képletű akríl-észterré redukálható.
Az akril-észter kettős kötésének Raney-nikkel katalizátor felhasználásával történő redukciója, majd az ezt követő propionsav-észter hidrolízise (Va) képletű (ahol R7 jelentése metilcsoport) propionsav-származékhoz vezet. Ezt a származékot ciklizába (IV) általános képletű (ahol R7 jelentése metilcsoport) triciklusos-ketont kapunk.
Amennyiben a kvaterner só kialakítását benzilhalogeniddel végezzük, a reakció végtermékeként
6-bcnzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izok nolint és ennek 4,5,6,6a,7,10-hexahidro-tautomerjít kapunk. Ezután a benzilcsoport a szokásos kataitikus hidrogénezéssel eltávolítható; termékként olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R jelentése hidrogénatom; e vegyületeket formaldehid, acetaldehid, propionaldehid vagy akrilaldehid, valamint nátrium-ciano-bórhidrid segítségével reduktíven alkilezhetjük, és így a megfelelő N-metil, Ν-etil-, Ν-propil-, N-allil-származékokat kapjuk; olyan (1) általános képletű vegyületeke*, amelyek képletében R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport. A reduktív alkilezési eljárásban katalitikus hidrogénezési is alkalmazhatunk.
Azon (II) általános képletű vegyületek ben, ahol R4 R5 jelentése egyaránt 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy R4 és R5 jelentése egyaránt 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy R4 és R5 közül az egyik jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, a másik jelentése hidrogénatom, az alkoxicsoportot a szokáscs módszerekkel, például 48%-os hidrogénbroriid és jégecet segítségével dealkilezhetjük. Ily módon az (I) általános képletű vegyületekben a megfelelő R1 és/vagy R2 szubsztituens helyén hidroxi csoportot kapunk.
A< (I) általános képletű és a többi, három gyűrűt tart; Imazó (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak; az (I) általános képletű vegyületekben a 7a-helyzetben, a (II), (III) és (IV) képletű vegyületekben pedig a 9a-helyzetben. Ezek a vegyületek két diasztereomer formában vannak jelen. A szokásos szintetikus eljárásban a két sztereoizomer azonos mennyiségben keletkezik, és dl-pár vagy racemát formában izolálható. A racemátok az irodalomban leírt módszerekkel, így például optikailag aktív savakkal képzett sóik révén választhatók szét egymástól. Nem ismert, hogy mindkét sztereoizomer azonos hatrsú-e, és azt sem tudjuk, hogy a hatás nem egy izomerhez kötődik-e. A találmány szerinti eljárásban dopaminergiás, illetve dopamin antagonista hatfsú izomerkeverékeket állítunk elő.
A találmány tárgya továbbá az (1) általános képletű 6-szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolinok.it vagy azok gyógyszerészeti lég megfelelő sav-31
189 572 addíciós sóit, mint aktív komponenst tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
Az NMR felvételeket 100 MHz készüléken, CDCI3 oldatban készítettük.
1. példa
6-Metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-inda:olof 7,6,5-ij]izokinolin és
6-meti/-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin előállítása g 1-metil-izokinolint, 40 g piridint és 70 g klóréit (triklór-aldehidet) oldunk 400 ml dioxánban. Az elegyet nitrogén atmoszférában 2,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az illékony komponensek ledesztillálása után kapott maradékot éterrel hígítjuk, az éteres oldatot florisilen szűrjük, majd a szűrletet sósavgázzal telítjük. Az éterben oldhatatlan l-(3,3,3-triklór-2-hidroxi-propil)izokinolin-hidroklorid csapadékként kiválik és szűréssel elválasztható. A csapadék olvadáspontja metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 217 ’C (bomlás).
Analízis:
számított: C 44,07; H 3,39; N 4,28; Cl 43,36, mért: C 44,31; H 3,12; N 4,02; Cl 43,38.
A kísérlet megismétlésekor 15 g 1-metil-izokinolinból kiindulva 29,28 g, 210 ’C olvadáspontú (bomlik) l-(3,3,3-triklór-2-hidroxi-propiI)-izokinolin-hidrokloridot kapunk.
Ezt követően 100 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidból és 150 ml etanolból elegyet készítünk, majd 10 g l-(3,3,3-triklór-2-hidroxi-propil)-izokinolin-hidrokloridot adunk hozzá. A beadagolás során a reakcióelegyet 50 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd éjszakán át nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 12 n vizes sósavval 6 pH-ig savanyítjuk. A kapott oldatot izopropanol-kloroform eleggyel többször extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk és szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott száraz, szilárd maradék a reakcióban keletkezett p-(l-izokinolinil)-akrilsav, amit metanol-kloroform elegyből átkristályositunk. O. p. 172-174 ’C, (ezen a hőmérsékleten hevesen bomlik).
Analízis:
számított: C 72,35; H 4,55; N 7,03, mért: C 72,14; H 4,56; N 6,71.
A kísérlet megismétlésekor 10g l-(3,3,3-triklór2-hidroxi-propil)-izokinolin-hidrokloridból kiindulva 3,5 g akrilsavat kapunk.
Ezt követően 3,5 g P-(4-izokinolinil)-akrilsavat oldunk 250 ml metanolban és a lehűtött oldathoz jeges hűtés közben 2 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet hűtés közben egy órán át, majd szobahőmérsékleten négy napig keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldaltal hígítjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatot elválaszt4 juk, telített vizes só-oldattal mossuk, majd szárítjuk. A kloroform ledesztillálása után maradékként a reakcióban keletkezett p-(l-izokinolinil)-akrilsav-metil-észtert kapjuk. Ezt éterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 150 g florisilen kromatografáljuk; eluensként étert alkalmazunk. A vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a kívánt metilésztert tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott szilárd észtert éter-hexán oldószer-elegyből átkristályosítjuk. A kapott P-(l-izokinolinil)-akrilsav-metilészter olvadáspontja 57-9 ’C; kitermelés 985 mg.
Analízis:
számított: C 75,23; H 5,20; N 6,57, mért: C 72,97; H 5,06; N 6,28.
A reakciót a közbenső termékek izolálása nélkül is végrehajtottuk. 22 g l-(3,3,3-triklór-2-hidroxipropilj-izokinolin-hidrokloridot adagolunk 25 ’Con, hűtés közben 200 ml 50% vizes nátrium-hidroxid, 100 ml víz és 300 ml etanol elegyébe. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában egy éjszakán át keverjük, majd lehűtjük és körülbelül 2 pH-ig megsavanyítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd maradékot metanollal porrá szuszpendáljuk, majd leszűrjük. A szűrletet 350 ml metanollal hígítjuk és lehűtjük, majd 15 ml tionil-kloridot adagolunk hozzá cseppenként. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes keveréket 14 n vizes ammónia-oldattal meglúgositjuk és a lúgos oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat elválasztjuk, egyesítjük, telített vizes sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után
6,20 g β-( l-izokinolinil)-akrilsav-metil-észtert kapunk.
24,5 g p-(l-izokinolinil)-akrilsav-metil-észterböl, 15 g fluor-szulfonsav-metil-észterből és 400 ml diklór-metánból készült reakcióelegyet visszafolyatás közben nitrogén atmoszférában 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A P-(2-metil-l-izokinolinil)-akrilsav-metil-észter-fluorszulfonsavas sót tartalmazó maradékot 800 ml metanolban oldjuk; 25 g nátrium bór-hidridet adunk kis adagokban az oldathoz, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a vizes oldatot többször etil-acetáttal extraháljuk.· Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, telített vizes só-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az etil-acetát ledesztillálásával
22,5 g P-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinil)akrilsav-metil-észtert kapunk.
A fenti reakció ismételt végrehajtása révén, amelyben az izokinolinil-akrilsav-észtert metiljodid segítségével acetonitrilben kvaternerizáltuk, a bór-hidrides redukcióval 1,03 g P-(2-metil-l,2,3,4tetrahidro-1 -izokinolinil)-akrilsav-metil-észtert kaptunk.
Az olajos konzisztenciájú szabad bázist éterben feloldjuk, és az éteres oldatot sósavgázzal telítjük; így sósavas sót állítunk elő, amit metanol-éter elegyből átkristályosítunk. O.p. 162-4 ’C, (bomlás). A só elemanalízisének eredménye az alábbi:
Számított: C 62,80; H 6,78; N 5,23; Cl 13,24,
Mért: C 62,58; H 6,57; N 5,19; Cl 13,37.
189 572
0,73 g P-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-akrilsav-metil-észtert 98 ml metanolban oldunk és 4,2 x 104 Pa hidrogén nyomás alkalmazása mellett 1,0 g Raney-nikkel katalizátor felhasználásával hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, majd az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterben oldjuk és az éteres oldatot florisilen át szűrjük. Az éteres szűrletet sósavgázzal telítjük és a csapadékot szűrjük, metanol-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk; a kapott 40 mg fi-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-metil-észter-hidroklorid olvadáspontja 110-112 °C.
Analízis:
Számított: C 62,33; H 7,47; N 5,19; Cl 13,14,
Mért: C 62,59; H 7,41; N 5,26; Cl 13,22.
A fentiek szerint előállított észter-hidroklorid 1,39 g-jából és 100 ml 1 n vizes sósavból oldatot készítünk, és 25 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A kapott (3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-hidrokloridot tartalmazó maradékot 250 ml forró acetonnal eldörzsöljük. A kapott szilárd port leszűrjük, a szűrletet 100 ml-re bepároljuk és lehűtjük. Az így előállított 320 mg β-(2-ιηεΰ1l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsavhidroklorid olvadáspontja 147-9°C, bomlik.
Analízis:
Számított: C 61,05; H 7,09; N 5,48,
Mért: C 61,19; H 6,88; N 5,48.
A fentiek szerint eljárva 22,5 g telítetlen észterből kiindulva a Raney-nikkel katalizátorral végrehajtott redukció és az azt követő hidrolízis 13,2 g propionsav sót eredményez, amelynek olvadáspontja 141-4 ’C, (bomlás). Harmadik ismétlésben 5,4 g P-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-metil-észterből kiindulva 4,3 g P-(2-metill,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil)-propionsavhidrokloridot kapunk, a kapott só olvadáspontja 144-7 ’C.
ml 18 mól kénsav és 20 ml füstölgő kénsav (körülbelül 65% kéntrioxid tartalmú) elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 4,3 g p-(2-metil-1,2,3,4tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsav-hidrokloridot, majd az elegyet nitrogén atmoszférában 2,5 órán át 85-90 ’C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük és a kapott vizes oldatot 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot többször, azonos mennyiségű metilénkloriddal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük, telített, vizes só-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,60 g amorf l-metil-2,3,7,8,9,9a-hexahidro7-oxo-1 H-benzo[de]-kinolint kapunk.
A 2,6 g kiindulási anyaggal megismételt reakcióban 0,37 gszabad bázis keletkezik.
A szabad bázist éterben oldjuk és az oldatot sósavgázzal telítjük, így a megfelélő hidroklorid-sót kapjuk. A metanol-éter oldószer-elegyből átkristályosított l-metil-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lHbenzo[de]-kinolin-hidroklorid gyakorlatilag kvantitatív hozammal állítható elő, olvadáspontja körülbelül 275 ’C, bomlik.
Analízis:
Számított: C 65,68; H 6,78; N 5,89; Cl 14,91,
Mért: C 65,48; H 6,54; N 6,08; Cl 14,64.
2,4 g p-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-hidrokloridból kiindulva foszforsav ér metánszulfonsav keverékével végzett gyürüzárási reakcióban 2,0 g lH-benzo[de]-kinolin keletkezik
2, g l-metil-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lHbenzo[de]-kinolin és 50 g dimetil-formamid-acetál keverékét nitrogén atmoszférában 15,5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékból oldatot készítünk és azt florisilen leszűrjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk. 1,9 g maradékot kapunk, ami vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint egy fő termékből áll, és kiindulási anyagot nem tartalmaz. Azonos eljárással előállított termék éter-hexán elegyből történő átkristályosításával 620 mg 1-metil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]-2,3,7,8,9,9ahexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk. O. p. 99-101 ’C.
NMP. (Ő) H F elhasadásCsoport
7,8-3,0 1 m aromás és —C=C—H
7,2-7,4 2 m aromás
3,2 6 s N(CH3)2 (8-helyzet)
2,5 3 s N— CH3 (1 helyzet)
lizis *
Számított; C 74,97; H 7,86; N 10,93;
Mért: C 74,74; H 7,93; N 10,64.
3,2 g l-metil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]2,3,7,8.9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint oldunk 100 ml metanolban, majd az oldathoz 2 ml vízmentes hidrazint adunk és a kapott keveréket nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot 35 g florisilen kromatográfiásan tisztítjuk növekvő (2-5%) metanol tartalmú klorofcrm eluens alkalmazásával. A vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a csak egy terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, a több terméket tartalmazó frakciókat egyesítés után újra kromatografáljuk. 2,0 g tisztított, amorf 6-metil4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolint és annak tautomerjét, 6-metil-4,5,6,6a,7,10hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolint kapunk. Az amcrf szabad bázist etanolban oldjuk, az oldathoz 0,7 ml 12 n vizes sósavat adunk, így a tautomer keverék sósa vas sóját állítjuk elő. A szilárd sósavas-sót metanolból átkristályosítva, gyakorlatilag kvantitatív mennyiségben 260 °C olvadáspontú (bomlik), kristályokat kapunk.
Analízis;
Számított: C 64,24; H 6,16; N 16,05; Cl 13,54;
Mért C 64,44; H 6,10; N 16,26; Cl 13,58.
A sósavas sót feleslegben vett sósav felhasználással is előállítottuk; a kapott só 240 ’C feletti olvadáspont ú, bomlik.
-5189 512
2. példa
6-propil-4,5,6,6a, 7,9-hexahidro-indazolo[ 7,6,5-ij]izokinolin és 6-propil~4,5,6,6a,7,l0-hexahidroindazolo-/7,6,5-ij/-izokinolin előállítása
Az 1. példa eljárása szerint 1,22 g l-(3,3,3-triklór-2-hidroxi-propil)-izokinolint reagáltatunk tömény vizes nátrium-hidroxiddal, így β-( 1 -izokinolinil)-akrilsavat állítunk elő. A savat tionil-kloriddal reagáltatva savkloridot készítünk. A kapott savkloridot metanollal reagáltatjuk; így 49% kitermeléssel a megfelelő metil-észtert állítjuk elő. Az 1. példa szerint eljárva az akril-észtert Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük, így β(1 -izokinolinil)-propionsav-metil-észtert állítunk elő. 18 g sárga olajat kapunk; kitermelés: 80,5%. Ezután az izokinolinil csoporton levő nitrogén atomot propil-jodid segítségével acetonitrilben kvaternerezzük. A kapott kvaterner sót nátrium-bórhidriddel etanolban β-(2-propil-1,2,3,4-tetrahidro1 -izokinolinil)-propionsav-metil-észterré redukáljuk. 7,7 g kiindulási anyagból 4,2 g tetrahidro származékot kapunk, ami 44,9%-os hozamot jelent. A megfelelő sósavas sót éteres oldatban sósavgázzal állítjuk elő; olvadáspontja 1513 ’C.
Tömegspektrum m/e=215 (szabad bázis).
Analízis:
Számított:
C 62,28; H 5,23; N 5,59; O 12,76; Cl 14,14;
Mért:
C 62,10; H 5,40; N 5,43; O 12,93; Cl 14,35.
4,2 g β-(2-ρΓορί1-1,2,3,4-telrahidro-1 -izokinoiinil)-propionsav-metil-észter és 200 ml l n vizes sósav elegyét 20 óráig, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Az illékony komponenseket ezután ledesztilláljuk, és az üveges maradékot acetonnal eldolgozzuk. fi-(2-propil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinilj-propionsav-hidrokloridból álló fehér szilárd anyaggá alakul át, olvadáspontja körülbelül 208 209 ’C. Hozam 2,49 g.
5g foszfor-pentoxidból és 50 g (35 ml) metánszulfonsavból szuszpenziót készítünk és ehhez 3,5 g β-(2-ρΓορί1-1,2,3,4-ΐεΐΓ3ΐιί0Γθ-1-ίζο^ηο1ίηϊ1)propionsav-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy órán át olajfürdővel 85 90 ’C-ra melegítjük, majd jégre öntjük és a keletkezett vizes oldatot 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az alkálikus oldatot egyenlő mennyiségű diklórmetán származékkal többször extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes só-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószer vákuumban történő elpárologtatásával kapott maradék : 1-propil-7 -oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-benzo[de]-kinolin. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot 50 g florisilen szűrjük; majd eluensként étert alkalmazva kromatografáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük; az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,35 g (45%) barna olajat kapunk. Az olaj kis részét éterben oldjuk és az éteres oldatot sósavgázzal telítjük. Az így keletkező 1propil-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-l H-benzo[dejkinolin-hidroklorid olvadáspontja metanol-éter oldószerelegyből történő átkristályosílás után 240 °C körüli. Tömegspektrum, m/e 229.
Analízis:
Számított:
C 67,79; H 7,59; N 5,27; O 6,02; Cl 13,34, Mért:
C 67,51; H 7,60; N 5,19; O 6,27; Cl 13,53. Vékonyréteg-kromatográfia, (9 : 1 kloroformmetanol, egy folt/R,= 0,80).
Az 1. példa eljárása szerint 1,2 g l-propil-7-oxo2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint oldunk benzolban és a benzolos oldatot 10 g trisz(dimetil-amino)-metánnal (DMF acetál helyett) reagáltatjuk. A reakcióelegyet az 1. példa eljárása szerint tisztítjuk és így 1,4 g sölétpiros olajat (94,1 % termelés) kapunk, ami a reakcióban keletkezett l-propil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de}-kinolin. Tömegspektrum báziscsúcsa, m/e 284.
NMR (δ) H FelhasadásCsoport
3,2 6 s —N(CH,),
0,9 3 t -01,03,0//,
7,8 l s =C//—N
Az 1. példa eljárása szerint 1,4 g l-propil-7-oxo8-[(dimetil-amino)-metilén]-2.3.7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-izokinolint oldunk metanolban és a metanolos oldatot vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk. A 6-propil-4,5.6.6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és a 6-propil-4,5.6,6a,7.10hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-iz.okinolin amorf tautomer elegye keletkezik. A tauloiner elegyet maleinsavval képzett só formájában izoláljuk, a szabad bázis éteres oldatához maleinsav éteres oldalának adagolásával. A maleinsavas só éter-metanol oldószerelegyből végzett ismételt átkristályosílás után 178-180 ’C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 0,360 g. Vékonyréteg-kromatográfia (9:1 kloroform-metanol, R, = 0,58)
Analízis:
Számított: C 65,03; H 6.28; N 11.37; O 17.32;
Mért: C 65,18; H 6,43; N 11.11:0 17,06.
Tömegspektrum, ni e 253 (szabad bázis).
3. példa l ,2-dimetoxi-6-benzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazala/ 7,6,5-ij/-izokinolin és I,2-dinietoxi-6-heiizil4,5,6,6a,7,lí)jiexahidn>-indazoloj 7,6,5-ij/izak inai in előállítása
A Helv. Chim. Acta. 56. 759 (1973) közleményének leírása szerint előállított 29,5 g N-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-4-oxo-4-amino-butánsav-metil-észlert 125 ml diklórmetánban oldunk, majd az oldat hőmérsékletét 20 ’C körüli értéken tartva 31,3 g foszfor-pentakloridot adagolunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 150 g jégre öntjük, majd a kapott vizes oldatot 50% (súly/térfogat)-os vizes kálium-karbonál-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 150-150 ml diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, maradékként fi-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolinil)-propionsav-61
189 572 metil-észtert kapunk. A maradékot benzolban oldjuk, és oldás után a benzolt azonnal ledesztilláljuk. E műveleteket kétszer ismételjük meg. Kékszínű olajat kapunk (27,7-30 g), amit 250 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 24 ml benzil-bromidot adunk a kvaterner só előállítására. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék izokinolin-benzilbromid-kvaterner-sót 250 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz külső hűtés közben 5 g nátrium-bórhidridet adagolunk. A reakcióelegyet ezután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot hideg, 50%-os, vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist többször azonos mennyiségű diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, és megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, maradékként P-(6,7-dimetoxi-2-benzil-l,2,3,4tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsav-metil-észtert kapunk. A maradékot ezután 200 ml 1 n vizes sósavval felvesszük; (rkapott oldatot színtelenítjük és szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot acetonban oldjuk, az acetonos oldatot éterbe öntjük. Világos csapadék keletkezik, amit leszűrünk. A csapadékot éterrel többször mossuk;
19,6 g 105-108 °C-os olvadáspontú (50.í%) β-(6.7dimetoxi-2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-hidrokloridot kapunk. 'Ezt az anyagot 57,5 g 18 mól kénsav és 14,7 g óleum (60% kéntrioxid-tartalmú) oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 percig 85-90 °C-on keverjük, majd 300 g jég és 600 ml víz elegyére öntjük. A vizes oldatot 25%-os, vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot egyenlő térfogatú diklór-metánrészletekkel többször extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajat éterben oldjuk és 150 g florisilen, éter eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján az l-benzil-5,6-dimetoxi7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolint tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oszlopot ezután kloroformmal eluálva további anyagot nyerünk ki. A teljes hozam 5,2 g (30,8%). Az éteres elúcióval nyert benzo[de]-kinolin egy részét (ami a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatnál 9 : 1 kloroform-metanol eluens alkalmazásakor 0,85 R, értéket mutat), éterben oldjuk, majd az éteres oldatot sósavgázzal telítjük. Az étert a szilárd sósavas sóról dekantáljuk; a só metanol-éter elegyből történő átkristályositás után 250 °C felett olvad.
Analízis:
Számított:
C: 67,46, H: 6,47, N: 3,75, O: 12,84, Cl: 9,48; Talált:
C: 67,40, H: 6,44, N: 3,53, O: 12,67, Cl: 9,97. A 2. példa szerint járunk el, 4,5 g l-benzil-5,6dimetoxi-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint oldunk 100 ml benzolban, majd az oldathoz 10 g trisz-(dimetil-amino)-metánt adunk. A reakciót, továbbá a termék izolálását a 2. példa szerint hajtjuk végre. Az így előállított 1-benzr-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint 150 g florisilen, növekvő (2%-ig) metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a kívánt dimetil-amino-metilén származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az amorf maradékot 100 ml vízmentes metanolban oldjuk, majd az oldathoz 3,7 ml vízmentes hidrazint adunk. A reakciót, valamint a termék izolálását az 1. példa szerint végezzük. Az így előállított
5-benzil-1,2-dimetoxi-3,4,5,6,6a,7,9-hexahidroin dazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és a megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomerek tisztítását sziliksgélen, növekvő (0,5-5%) metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával, oszlopkromatográfia segítségével végezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján a kívánt indazolo-izokinolint tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék üveges olaja’ éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, ekkor sárgás, 153-156 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
A szabad bázis metanolban való oldásával és az oldathoz maleinsav éteres oldatának hozzáadásával gyakorlatilag kvantitatív termeléssel előállítható a megfelelő maleinsavas só. A 6-benzil-l,2-dimetoxi-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin és a megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidrota itomér maleinsavas sójának olvadáspontja
173,5-175 °C.
NMR (δ) H Felhasadás Csoport
3,9 6 d —OCH3, mindkettő
6,5 2 s —CH2— 0
7,5 1 s gyűrű NH—HC=
A maleát só analízise;
Számított: C 65,90; El 5,70; N 8,80;
Mért: C 65,63; H 5,89; N 8,53.
römegspektrum, m/e 361 (szabad bázis).
4. példa
1.2- Dimetoxi~6-me1il-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-induzolo-[7,6,5-ij]-izokinolin és
1.2- dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-inda:olo~[ 7,6,5-ijJ-izokinolin előállítása
A Helv. Chim. Acta. 56 (759) (1973) közleménye szerint előállított, 30 g 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidrol-izokinolinil)-propionsav-metil-észtert 125 ml toluolban oldunk; az oldathoz 28,4 g metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyatás közben 5 órán át forraljuk. A toluol nagy részét dekantálással választjuk el a kvaternizált dihidroizokinolintól, a maradék toluolt pedig vákuumban ledesztilláljuk. A naradék sötétkék olajat 200 ml metanolban oldjul és az oldathoz részletenként 8,2 g nátriumbórhidridet adagolunk. Az adagolás közben külső hü*ést alkalmazunk, a reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metánt adunk hozzá, ezután 50 g jég, valamint 50 ml 50%os vizes kálium-karbonát-oldat keverékére öntjük.
189 572 . A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot, ami 3-(6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsav-metil-észter, 200 ml 1 n vizes sósavban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük és segédanyagon szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, így olajos maradékot kapunk. Aceton hozzáadásra a maradék kikristályosodik és finom fehér porrá alakul; súly: 14,5 g. Az így előállított P-(6,7-dimetoxi-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinoíinil)-propionsav-hidroklorid
235-237 ’C-on olvad.
A 3. példa eljárása szerint a P-(6,7-dimetoxi-2metil-1,2,3,4-tetrahidro- l-izokinolinil)-propionsav-hidrokloridot füstölgő kénsav segítségével ciklizáljuk, és így l-metil-5,6-dimetoxi-7-oxo2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint állítunk elő. 8,6 g propionsav-származékból kiindulva
5,3 g enyhén sárgás, áttetsző triciklusos ketonból álló olajat kapunk. A terméket Schneider és munkatársai, Helv. Chim. Acta. 56, 759 (1973) közleményükben leírták.
Az 1. példa szerint 6,2 g l-metil-5,6-dimetoxi-7oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint reagáltatunk > 50 ml dimetil-formamid-acetállal. A reakciót és a termék izolálását az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően végezzük. A terméket florisilen, növekvő (1 %-ig) metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk; így 4,1 g sárga szilárd anyagot kapunk, ami 1 -metil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetilamino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolin.
O.p. 160-162’C.
NMR (δ) H Felhasadás Csoport
3,2 6 s —N(CH3)2
2,6 3 s —N—CH3 (1 helyzet)
6,8 .1 s 4—H
7,8 1 s C=CH— NMe2
A fenti dimetil-amino-metilén-származékot vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk az 1. példa szerint;
4,1 g kiindulási anyag felhasználásával 2,2 g 1,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer dihidroklorid-sót kapunk, mely bomlás közben 230 ’C-on olvad. A dihidroklorid sót szokásos eljárásokkal szabad bázissá alakítjuk. A szabad bázist éterben oldjuk és telített maleinsav oldatot adunk hozzá. Az l,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és a megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer forma maleinsavas sója 192,5-194’C-on olvad.
NMR (δ) H Felhasadás Csoport
2,6 3 s -n-ch3
3,9 6 d —OCH3 (mindkettő)
6,6 1 s 3—H
7,5 1 s NH — CH—
Analízis:
Számított: C 59,84; H 5,78; N 10,47; O 23,91;
Mért: C 59,65; H 5,52; N 10,48; O 23,69.
Tömegspektrum, m/e 285 (szabad bázis).
5. példa ] ,2-dihidroxi-6~metil-4,5 .őflaflfl-hexahidro-indazolofT ,6,5-ij]-izokinolin és
1.2- dihidroxi-6-metil-4,5,6,6a,7,10~hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin előállítása
0,8 g l,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidro-tautomerje keverékét nitrogén atmoszférában 3 óráig 135 ’C-on reagáltatjuk 21 ml 48%-os hidrogén-bromid és 7 ml jégecet elegyével. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szilárd csapadék válik ki, ami az l,2-dihidroxi-6-metil4,5,6,6a, 7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomerjének hidrogén-bromiddal képzett sója. A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, majd etanolban oldjuk. Az oldathoz annyi étert adunk, hogy a csapadék kiválás éppen megkezdődjön. Ezután az elegyet lehűtjük és a kiváló csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, fehér szilárd anyagot kapunk. A fehér szilárd anyagot etanolban szuszpendáljuk, leszűrjük és szárítjuk. 0,42 g 1,2dihidroxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahídro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin dihidrobromidot és a megfelelő 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer hidrobromidot kapunk, gyakorlatilag kvantitatív termeléssel, amelynek olvadáspontja 240 ’C.
Analízis:
Számított:
C 40,12; H 4,09; N 10,03; O 7,63; Br 38,23;
Mért:
C 40,37; H 4,15; N 10,13; O 8,83; Br 36,61.
6. példa
1.2- dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo]7,6,5-ij]-izokinolin és
1,2-dimetoxi-6-propiI-4,5,6,6a,7,10-hexahidroindazolof 7,6,5-ij]-izokinolin előállítása
A 4. példa eljárásának megfelelően 27,7 g β-[1(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolinil)]-propionsav-metil-észtert propil-jodid segítségével kvaterner sóvá alakítunk. A kapott kvaterner sót a 4. példa eljárása szerint nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, majd a kapott metil-észtert hidrolizáljuk, így β-[ 1 -(6,7-dimetoxi-2-propil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil)]-propionsav-hidrokloridot kapunk, aminek olvadáspontja, acetonból való átkristályosítás után 172-174 ’C. A propionsav-hidrokloridot oleum segítségével ciklizáljuk, 79,7% termeléssel l-propil-5,6-dimetoxi-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk. A szabad benzó[de]-kinolin bázis sósavas metanollal történő kezelésével a megfelelő sósavas sót állíthatjuk elő, ami acetonból való átkristályosítás után 206-207 ’C-on bomlás közben olvad.
Analízis:
Számított:
C 62,67; H 7,42; N 4,30, O 14,73; Cl 10,88;
189 572
Mért:
C 62,41; H 7,68; N 4,37; O 14,70; Cl 11,11.
Tömegspektrum, m/e 289 (szabad bázis).
A 2. példa szerint 1,5 g fenti 7-oxo-benzo[de]kinolint (szabad bázis formában) reagáltatunk
1.3 g bisz-(dimetil-amino)-metoxi-metánnal; így
1.4 g l-propil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-(dimetilamino)-metilén-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[dej-kinolint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (9 : 1 kloroformmetanol) Rf=0,65. Tömegspektrum, m/e 344.
Az 1. példa eljárása szerint 1,4 g fenti 7-oxo-8(dimetil-amino)-metilén-származékot reagáltatunk 5 ml vízmentes hidrazinnal. A reakcióban keletkező 1,2-dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ijj-izokinolin és l,2-dimetoxi-6propil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin tautomer keveréket florisil használatával növekvő (2%-ig) metanoltartalmú kloroform eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt tautomer elegyet tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éterben oldjuk és telített éteres maleinsav oldatot adunk hozzá a maleinsavas só előállítására. 0,4 g világos sárga szilárd anyag keletkezik, ami aceton-metanol oldószerelegyből való átkristályosítás után 187,5-188 °C-on olvad.
Analízis:
Számított: C 61,53; H 6,43; N 9,78;
Mért: C 61,29; H 6,65; N 9,46.
Tömegspektrum, m/e 313 (szabad bázis).
7. példa
1.2- Dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és
1.2- dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,10-hexahidroindazolof 7,6,5-ij]-izokinolin előállítása
Az 5. példa szerint 48% vizes hidrogén-bromid segítségével 1,2-dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9hexahidro-indazoío[7,6,5-ij]-izokinolint és ennek 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomerjét demetilezzük. A kapott tautomer elegyet az 5. példa szerint tisztítjuk; így az l,2-dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,10hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és 1,2-dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin dihidrobromid-sók elegyét kapjuk; olvadáspont: 234-6 °C, (bomlás). Az első tisztítás után a kitermelés 51,6%. Az átkristályosítást éter-etanol oldószerelegyből végeztük.
Analízis:
Számított:
C 41,40; H 4,86; N 9,66; O 7,35; Br 36,72;
Mért:
C 41,26; H 5,00; N 9,43; O 7,60; Br 36,46.
8. példa
1.2- dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és
1.2- dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin más úton történő előállítása g l,2-dimetoxi-6-benzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin 1,2-dimetoxi-6benzil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ijjizokinolin maleinsavas só tautomer elegyet etanolban oldunk. Az oldatot 4 · 105 Pa hidrogén nyomáson, palládium-katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük, amikor is a benzilcsoportot eltávolítjuk. Az elméleti hidrogén mennyiség felvétele után a hidrogénezett elegyből a katalizátort kiszűrjük, a leszűr: katalizátort forró etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk; vörösesbarna üveges maradékot kapunk. A maradékot metanolban oldjuk és az oldathoz annyi étert adunk, hogy a csapadék kiválás éppen elkezdődjön. A keveréket ezután — 15 °C-on tartjuk egy éjszakán át. Kristályok válnak ki. A kristályokat leszűrjük és a csapadékot éterrel mossuk. Átkristályosítással csaknem fehér, szilárd l,2-dimetoxi-4,5,6,6a,7,9-hexahidroindazolo[7,6,5-ij]-izokinolint, illetve 4,5,6,6a,7,10hexahidro tautomerjét kapjuk.
Vékonyréteg-kromatográfia (9:1, kloroformmetarol) Rf=0,25.
Olvadáspont 215 °C felett (bomlik). Tömegspektrum, m/e 271.
NMR (δ) H Felhasadás Csoport
3,9 6 d —OCHj (mindkettő)
6,6 1 s 3—H
7.4 1 s NH—CH=
A debenzilezés során a maleinsavas só borostyánkősavas sóvá redukálódik és a terméket szukcinát fc rmában izoláljuk (valószínűleg fél-szukcinát só formában). A sót szabad bázissá alakítjuk úgy, hogy a szilárd anyagot vízben oldjuk és a vizes oldatot 50%-os vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A szabad bázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 0,5 g szilárd maradékot kapunk. A maradékot 20 ml metanolban cldjuk, majd az oldathoz 6,2 ml 37%-os vizes form; ldehid oldatot és 0,75 g nátrium cianobórhidridet adunk. Az elegyet 48 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n vizes sósavba öntjük.'A savas o datot azonos mennyiségű éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot eldobjuk. Ezután a savas oldatot 50%-os vizes kálium-karbonát oldattal meghigosítjuk, a lúgos oldatot többször azonos mennyiségű kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, szárítjuk, majd a klorofornot vákuumban ledesztilláljuk. A maradék: 0,2 g viszkózus, sárga olaj; vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egy komponensű; (9:1, kloroform-metanol); Rf=0,47. A termék azonos a 4. példában előállított l,2-dimetoxi-6-metil4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin és a 4,5,6,6a,7,10-hexahidro-tautomer keverékével. A szabad bázist maleinsawal savaddicíós sóvá alakítjuk; sárga kristályokat kapunk; olvadáspont: 195- 96 °C. A termék NMR spektruma azonos a
4. példában előállított maleinsavas savaddicíós sóéval.
*
Számított: C 59,84; H 5,78; N 10,47;
Mórt: C 59,55; H 5,99; N 10,57.
-9. 189 572
9. példa
1,2-Dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo/7,6,5-ij]-izokinolin és 1,2~dimetoxi~6-etil4,5,6,6a,7,I0-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin előállítása
A 4. példa szerinti eljárást megismételjük: 13,6g
P-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolinil)-propionsav-metíl-észter, 60 ml toluol, 15,6 g etil-jodid, 100 ml etanol, 4,1 g nátrium-cianobór-hidrid és 200 ml 1 n sósav felhasználásával és acetonból való átkristályosítással, szűréssel. 6,5 g (41%) világosbarna szilárd anyagot kapunk, ami (6,7-dimetoxi2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinil)-propionsav-hidrokloridnak felel meg.
Analízis:
Számított: C 58,27; H 7,33; N 4,25; O 19,40; Mért: C 54,56; H 7,15; N 4,13; O 20,85.
A 3. példa szerint 5,8 g f)-(6,7-dimetoxi-2-etill ,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolinilj-propionsavhidrokloridot ciklizálunk füstölgő kénsav segítségével, így 5,1 g l-etil-5,6-dimetoxi-7-oxo2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk. A terméket florisillel és metanollal szuszpendáljuk, majd szűrjük. Kitermelés: 3,0 g (64%). Rr=0,47.
Az 1. példa szerint eljárva 3,0 g l-etil-5,6-dimetoxi-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]kinolint reagáltatunk 7,2 g trisz-(dimetil-amino)metánnal 100 ml toluolban. Az izolált terméket florisilen 9 : 1 diklórmetán-metanol eluenssel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk; így 3,5 g (97%) narancssárga szilárd terméket kapunk. R,~0,25; Ietil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8/(dimetil-amino)-metilén/ -2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolin. Tömegspektrum, m/e 330.
NMR (δ) H Felhasadás Csoport
7,6 1 s 4—H
6,6 1 s O=CH— NMe,
3,9 • 6 d — OCH„ (mindkettő)
3,1 6 s -N(C//3)2
1,2 3 t —ch2—cz/3
Az 1. példa szerint 3,5 g dimetil-amino-metilénszármazékot 7,4 ml vízmentes hidrazinnal reagáltalunk. 2,2 g (69%) l,2-dímetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolint és
4,5,6,6a,7,IO-hexahidro-tautomerjét állítjuk elő.
NMR (δ) H Felhasadás Csoport
7,4 1 s 3—H
6,5 1 s HN—CH=
3,9 6 d —OCH3, (mindkettő)
1,2 3 t — CH2—CH,
A terméket forró metanolban oldjuk és telített maleinsav oldatot adunk hozzá. A leváló fehér csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, 2,4 g 1,2-dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5ijj-izokinolin és a 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer maleinsavas savaddíciós sóját állítjuk elő. Olvadáspont 223 °C (bomlik).
Tömegspektrum, m/e 298.
Analízis:
Számított: C 60,71; H 6,07; N 10,11;
Mért: C 60,80; H 5,99; H 9,87.
10. példa
1,2-dimetoxi-6-allil·4,5,6.6a.7,9-hexulιidro-indazo~ /of 7,6,5-ij/-izakiaolifi és l,2-diine(oxi-6-allil4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]izokinolin előállítása
5,0 g 3,4-dimetoxi-l-![(metoxi-karbonil-etil)karbonil]-amino-etil|-benzolt 15 ml.diklór-metánban oldunk és az oldatot keverés és jeges fürdőben való hűtés közben kis adagokban 5,3 g foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet további 15 percig keverjük jeges fürdőben, majd 3 óráig szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jég és 30 ml vizes 50%-os kálium-karbonát elegyére öntjük. A vizes fázist háromszor diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és kétszer toluollal mossuk a maradékot. A zöldes-kék maradékot 18 m! acetonitrilben oldjuk és az oldathoz 5,68 g alliljodidot adunk. A reakcióelegyet 16 óráig visszafolyalás mellett forraljuk, majd az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 17 ml etanolban oldjuk. Narancsvörös csapadék képződik, ehhez. 20 ml metanolt adunk, majd 2.2 g nátrium-cianoborhidridet adagolunk a jeges fürdővel hütött reakcióelegyhez kis adagokban. A csapadék a reakció során feloldódik, a reakcióelegyet a beadagolás után még egy óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal, jéggel és 50%-os kálium-karbonát oldattal kezeljük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és így fl-(6,7-dimetoxi-2-allil-l,2,3,4tetrahidro-l-izokinoiinil)-propionsav-metil-észtert kaptunk. A tömegspektroszkópia molekulacsúcsa, m/e 319.
Analízis:
Számított: C 67,69; H 7,89; N 4,39;
Mért: C 67,60; H 7,64; N 4,61.
0,0169 mól β-(6,7-dimetoxi-2-allil-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolinil)-propionsav-metil-észtert 30 percig 100 ml 1 n sósavval melegítünk, majd a reakcióelegyet leszűrjük és barna olajat kapunk. Az olaj víztartalmát vákuumban eltávolítjuk és 6,0 g sárga maradékot kapunk. A maradékot acetonban melegítjük, majd lehűtjük és a keletkező fehér csapadékot jeges fürdőben kifagyasztjuk. A csapadékot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk. 3,1 g (54%)
0-(6,7-dimetoxi-2-allil-l ,2,3,4-tetrahidro-1-izokú nolinil)-propionsav-hidrokloridot kapunk. A főtömeg tömegspektruma, m/e 232 (szabad bázis, —CH2CH2CO2H) forma).
Analízis:
Számított: C 59,73; H 7,08; N 4,10;
Mért: C 60,02; H 6,98; N 4,29.
A 3. példa szerint 2,5 g P-(6,7-dimetoxi-2-allil10
-101
189 572
1,2,3,4-tetrahidro- f -izokinolinil)-propionsavhidroklori'döt cik:lizálunk füstölgő kénsav segítségével; így 2,9 g (95%) l-allil-5,6-dimetoxi-7-oxo2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk.
NMR(5) H Felhasadás Csoport
6,8 1 s 4—H
3,9 6 s —OCHj, mindkettő
Analízis:
Számított: C 71,06; H 7,37; N 4,87;
Mért: C 70,75; H 7,48; N 5,08.
A fenti benzo[de]-kinolin szabad bázis kis menynyiségét oldjuk éterben és az oldaton sósavgázt buborékoltatunk át. Fehér csapadék keletkezik, amit leszűrünk, acetonnal és éterrel mosunk.
I-aIIil-5,6-dimetoxi-7-oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro1 H-benzo[de]-kinolin-hidroklorid, olvadáspontja 186-188 ’C.
Analízis:
Számított: C 63,06; H 6,85; N 4,33;
Mért: C 59,65; H 6,09; N 1,54.
Az l. példa szerint 1,9 g l-allil-5,6-dimetoxi-7oxo-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint reagáltatunk 60 ml toluolban 4,4 g trisz-(dimetilamino)-metánnal. A terméket florisílen, 9:1 diklór-metán-metanol eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 2,1 g (92%), (Rf= 0,54), l-allil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetilamino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint kapunk.
NMR(8) H Felhasadás Csoport
7,6 1 s 4—H
6,6 1 s C=CH—NMe2
3,8 6 d —OCHj, (mindkettő)
3,0 6 s —N(C//3)2
Az 1. példa szerint eljárva 2,1 g fenti dimetilamino-metilén származékot reagáltatunk 4,1 ml vízmentes hidrazinnal; így 360 mg (19%) 1,2-dimetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5ij]-ízokinolínt és ennek 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomerjét állítjuk elő.
NMR(8) H Felhasadás Csoport
7,4 1 s 3—H
6,4 1 s HN—CH==
3,8 6 d —OCH3, (mindkettő)
A terméket éterben oldjuk és kis mennyiségű forró metanolt, valamint telített maleinsav-oldátot adunk hozzá. A kiváló csapadékot jeges fürdővel kifagyasztjuk, szűrjük, éterrel mossuk. 300 mg 1,2dimetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6.5-ij]-izokinolin és a 4,5,6,6a,7,10-hexahidro tautomer maleinsavas savaddíciós sóját kapjuk.
Analízis:
Számított: C: 61,82, H: 5,90, N: 9,83;
T fiáit: C: 62,90, H: 5,67, N: 9,89.
Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy alliksoport, kedvezően befolyásolják a dopamin fiziológiai hatását a dopamin receptorra kifejtett hatásuk révén. Bizonyos receptorokat blokkolnak, és így dopamin antagonista hatást fejtenek ki, más receptorokon dopaminszerű viselkedést, és így dopaminergiás hatást mutatnak.
A dopaminergiás szerek a 6-hidroxi-dopaminnal kezelt patkányok forgási viselkedésére gyakorolnak befolyást. A vizsgálatokhoz nigro-neostriatális-k ezelt patkányokat alkalmaztunk, melyeknek előkészítését az Ungerstedt és Arbuthott, Brain. Rés., 24, 485 (1970) közleményében leírtak szerint végeztük. A dopamin antagonista hatású anyag beimekciózása után a kezelt oldallal ellentétes irányú oldalirányú körmozgást, forgást végez. Bizonyos lappangási idő eltelte után, ami a vegyületek típusától függ, 15 percen át számoljuk a forgások számát. A hatóanyagot vizes oldat formájában a hashártyába injekciózzuk be különböző dózisok alka’mazásával. Az I. táblázatban, az 1. oszlopban a beadott (I) általános képletű vegyület nevét tüntetjük fel (csak egy tautomer nevét adtuk meg, de minőén lehetséges esetben tautomerek keverékét alkalmaztuk); a 2. oszlopban a dózist közöltük, a
3. oszlopban megadtuk azoknak a patkányoknak a százalékát,amelyek forgó mozgást mutattak; a 4. oszlc pban pedig a forgások átlagos számát tüntettük fel.
I. Táblázat Forgási viselkedés
Vegyület neve Forgást mutató
Dózis patkányok Forgások
százaléka száma
6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo- 5 mg/kg 16,6 10
[7,6,5-ij]-izokinolin-hidroklorid 1 20 16
6-propií-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo- 5 70 52,5
[7,6,5-ijj-izokinolin-maleát 1 70 60,8
l,2-dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9- 5 100 86,8
-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin 1 40 13,2
-dihidrobromid
l,2-dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9- 5 40 19,2
-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin 1 0 2,2
-111
189 572
I. Táblázat
Vegyület neve Dózis Forgást mutató patkányok Forgások százaléka száma
1.2- dihidroxi-6-metiI-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-dihidrobromid 1.2- dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát 1.2- dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát 1.2- dimetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9-hexahídro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-maleát 5 1 5 1 5 1 5 1 0 0 0 0 0 -4 20 0,4 0 0 0 -1,3 0 0 0 -1,6
Az (I) általános képletű vegyületek dopamin antagonista hatásának kimutatására alkalmas az a sajátosság, hogy a patkányokban apomorfin hatására létrejövő forgó mozgási ingert csökkentik. 6Hidroxi-dopaminnal kezelt patkányokat a fentiek szerint készítünk elő. A patkányoknak ezután 1 mg/kg dózisú apomorfint adtunk és meghatároztuk a fentivel azonos módon a forgómozgást végző patkányok százalékos arányát, valamint a forgások számát. Ezután, amikor az apomorfin hatása már megszűnt, (2-3 nap múlva) a patkányokat az (I) általános képletű vegyületek valamelyikével 5 mg/ után 20 perccel 1 mg/kg apomorfin dózist juttattunk az állatokba. A forgást mutató patkányok százalékát és a 15 perces időtartam alatt végzett forgások számát a fentiekkel azonos módon hatá25 roztuk meg. All. Táblázat tartalmazza ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit. Az 1. oszlopban a beadott (I) általános képletű hatóanyag nevét adjuk meg; a 2. és 3. oszlopban az 1 mg/kg dózisú apomorfinnal kezelt állatok esetében a forgó moz30 gást mutató állatok százalékát, illetve a végzett forgások átlagos számát adjuk meg; a 4. és 5. oszlopban pedig ugyanezt adjuk meg az (1) általános
kg dózis alkalmazásával előkezeltük, és a kezelés képletű vegyülettel előkezelt patkányok esetében.
//. Táblázat
Apamorfin forgási viselkedés
Vegyület neve Csak apomorfin alkalmazás
Forgó Ford. átl mozgást mutató patkányok %-a
Apomorfin plusz hatóanyag alkalm. Forgó Ford. átl.
mozgást mutató patk. %-a
6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-
-indozolo[7,6,5-ij]-izokinolin- -hidroklorid 100 100,3 92 67,4
6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro- -indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin- -maleát 100 111,3 100 141,9
l,2-dihidroxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]- izokinolin-dihidrobromid 100 116,4 100 116,4
l,2-dimetoxi-6-propil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]- -izokinolin-maleát 100 142 100 124,4
1,2-dihidroxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]- -izokinolin-dihidrobromid 100 130,5 100 121,7
l,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]- -izokinolin-maleát 100 142 80 79,8
-121
189 572
II. Táblázat
Vegyület neve
Csak apomorfin alkalmazás
Forgó Ford. átl, mozgást mutató patkányok %-a
Apomorfin plusz hatóanyag alkalm. Forgó Ford. átl.
mozgást mutató patk. %-a l,2-dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij] -
-izokinolin-maleát 100 104 100 116
l,2-dimetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9-
-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-
-izokinolin-maleát 100 127 100 120
Az (I) általános képletű vegyületek mint prolaktin inhibitorok vagy mint prolaktin stimulátorok is hathatnak dopaminergiásan, illetve dopamin antagonistaként. A dopaminergiás hatóanyagokat nem megfelelő tejkiválasztás esetében lehet kezelésre alkalmazni, például ellés vagy szülés utáni tejkiválasztás, illetve túlzott tejkiválasztás (galactorrhea) 25 esetében. Az (I) általános képletű vegyületek prolaktin inhibitor vagy stimuláló hatása az alábbi eljárással mutatható ki.
Sprague-Dawley törzsből származó, körülbelül 200 g-os, felnőtt, hím patkányokat légkondicionált 30 és szabályozottan világított (reggel 6 órától este 20 óráig) helyiségben tenyésztettünk, laboratóriumi tápanyaggal és vízzel ad libitum tápláltunk. Minden patkány 2,0 mg dózisú reszerpin injekciót kapott hashártyába injekciózva 18 órával az (I) álta- 35 lános képletű vegyület beadása előtt. A reszerpin beadás célja a prolaktinnak egységesen magas szinten való tartása. A vizsgált vegyületeket vizes oldatban, hashártyába injekciózva 1 mg/kg dózisban adtuk be. Minden vegyületet 10 patkányból álló állatcsoporton vizsgáltunk; 10 nem kezelt, kontroll patkánycsoportot is alkalmaztunk, ezek azonos menynyiségű oldószert kaptak. A kezelés után egy órával valamennyi patkány fejét eltávolítottuk és 150 μΐ szérum adagokban megvizsgáltuk a prolaktin tartalmat.
A kapott prolaktin szintet a III. Táblázatban mutatjuk be. Az 1. oszlopban a vizsgált (I) általános képletű vegyületek nevét adjuk meg (mindig csak egyik tautomer forma neve szerepel, de valamennyi esetben a tautomerek keverékével dolgoztunk; a 2. oszlopban az 1 mg/kg hatóanyag dózis mellett mért prolaktin szintet közöljük.
A prolaktin szint meghatározásával kapcsolatban két olyan sorozatmérést is elvégeztünk, amelyben a patkányok nem voltak reszerpinnel előkezelve. A hatóanyag dózisszintjét 1 mg/kg-on tartottuk. A III. Táblázat 3. és 4. oszlopában ennek a két sorozatnérésnek a prolaktin szintjét adtuk meg.
III. Táblázat
Vegyület neve Reszerpinnel Reszerpinnel nem kezelt kezelt 1 2
6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin-
-hidroklorid 39,3 ±7,3 19,7 ± 3,1 11,8± 2,7
l,2-dihidroxid-6-metil-4,5,6,6a, 7, 9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ijj-izokinolin-dihidrobromid 36,4 ±4,9 45,2 ±5,4 (P< 0,001) 21,6± 3,9
1,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a, 7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]- izokinolin-maleát 41,6± 7,7 36,6 ±6,6 (P<0,02) 9,0 ±3,2
6-propil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro- -indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin- -maleát 22,6 ±3,8 9,5± 1,7 7,8 ±2,6
1,2-dihidroxi-6-propil-4,5,6, 6a,7,9-hexahidro-indazolo- [7,6,5-ij]-izokinolin-dihidro- 49,9 ±6,0 40,0 ±9,5
bromid (P<0,31) (P<0,05) 23,8 ±2,8
Kontroll 27,3 ±4,2 16,9 ±3,7 18,5±9,9
l,2-dimetoxi-6-etil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]- -izokinolin-maleát 30,5 ±4,9 4,6 ±0,6
-13189 572
III. Táblázat
Vegyület neve Reszerpinnel kezelt Reszerpinnel nem kezelt
1 2
l,2-dimetoxi-6-allil-4,5,6,6a,7,9- -hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]- -izokinolin-maleát 26,7 ±2,7 7,3 ± 1,6
Kontroll 27,7±2,8 7,0± 1,7 -
Az I—III. táblázatok adataiból kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyűletek azonos hatással rendelkeznek a különböző dopamin receptorokkal szemben. Egyes vegyűletek a forgási viselkedésre is hatást gyakorolnak, de növelik a prolaktin szekréciót. Mások az apomorfin által indukált forgás ellen hatnak, de önmaguk nem rendelkeznek hatással. Legalább egy vegyület elsősorban dopaminergiás hatóanyag. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy bizonyos hatóanyagok dopamin receptorok rovátkolt rostjain antagonistaként hatnak, de nem hatnak az agyalapi mirigyre. Az ismert antipszichotikus szerek stimulálják a prolaktin képződést. Ezen túlmenően sok neuroleptikus szer képes a
6-hidroxi-dopaminnal kezelt patkányok apomorfin által indukált forgási viselkedésének csökkentésére. Végül azok a hatóanyagok, amelyek alkalmasak az ilyen forgási viselkedés előidézésére, alkalmasak a Parkinson-kór tüneteinek kezelésére és azok a ha- 3 tóanyagok, amik inhibitálják a prolaktin képződést, alkalmasak a nem megfelelő tejkiválasztás kezelésére, mint ezt kimutatták.
Az (1) általános képletű vegyűletek prolaktin kiválasztás inhibitálására, Parkinson-kór kezelésre, 3 neuroleptikus szerként vagy egyéb farmakológiai hatóanyagként való felhasználásakor az (I) általános képletű vegyületet, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit olyan dózisban adagoljuk a Parkinson-kórban szenvedő, pszichózis- 4 bán szenvedő, vagy prolaktin szintjét csökkenteni kívánó kezelt alanynak, hogy az elegendő legyen a Parkinson-kór, az elmebetegség szimptómáinak enyhítéséhez vagy a túl magas prolaktin szint csökkentéséhez. Az orális adagolás előnyös. Amennyi- 4 ben parenterális adagolást alkalmazunk, előnyösen szubkután injekció formában adjuk be a gyógyszerkészítményt. Más, parenterális adagolási. módok, mint intraperitoneális, intramuszkuláris vágy intravénás injekció, ugyancsak hatásosak. Különösen intravénás és intramuszkuláris beadás esetében célszerű vízben oldható, gyógyászatilag megfelelő savaddícíós sókat alkalmazni. Az orális adagolás esetében az (I) általános képletű hatóanyagot szabad bázis vagy savaddíciós sója formájában alkalmazzuk, ezt összekeverjük a szokásos gyógyszerészeti 5 hordozóanyagokkal, és a keveréket üres, egymásba tolható zselatin kapszulákba töltjük, vagy tablettává sajtoljuk. Az orális dózis 0,01-10 mg/testsúly kg (emlősöknél); parenterális dózis 0,0025-2,5 mg/testsúly kg.
Szabadalmi igénypontok

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű 6-helyzetben szubsztituált hexahidro-indazolo-izokinolin-szár- 6! mazékok és e vegyűletek savaddíciós sóinak előállítására, a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R' vagy R2 közül az egyik jelentése hidroxilcsoport, a másik jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő,
Z jelentése (XI) vagy (XII) képletű csoport, a pontozott vonal kettöskötés jelenlétét jelzi a 7a-10a vagy a 7a-8 helyzetben, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 8-dimetil-amino-metilénszármazékot - a képletben R jelentése a fent megadott, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, inért oldószerben hidrazinnal reagáltatunk, majd kívánt esetben, amennyiben a kapott vegyületben R1 és/vagy R2 jelentése 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ezt dezalkilezzük az olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R1 és/vagy R2 jelentése hidroxilcsoport;
vagy kívánt esetben, amennyiben a kapott vegyületben R jelentése hidrogénatom, ezt alkilezzük az Olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyekben R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-metil4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo-[7,6,5-ij]-izokinolin és a 6-metil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin tautomer elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy l-metil-7-oxo-8[(dimetilamino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo[de]-kinolint vízmentes hidrazinnal metanolban reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-propil
•4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1,2-dimetoxir6-benzil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6r5ijj-izokinolin és az l,2-dimetoxi-6-benzil4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin tautomer elegyének előállítása, azzal jellemezve, hogy 1 -benzil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetiIamino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lH-benzo!de]-kinolint metanolban vízmentes hidrazinnal reagáltatunk.
-141
189 572
4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo-[7,6,5,-ij]-izokinolin és a 6-propil-4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ijJ-izokinolin tautomer elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 -propil-7-oxo-8-[(dimetil-amino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-lHbenzo[de]-kinolint és vízmentes hidrazint metanolban reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1,2-dimetoxi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5ij]-izokinolin és az l,2-dimétoxi-6-metil4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-ij]-izokinolin tautomer elegyének előállítása, azzal jellemezve, 5 hogy 1 -metil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetilamino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kínolint és vízmentes hidrazint metanolban reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1,2-dihidro- 10 xi-6-metil-4,5,6,6a,7,9-hexahidro-indazolo[7,6,5ij]-izokinolin és az l,2,dihidroxi-6-metil4,5,6,6a,7,10-hexahidro-indazolo[7,6,5-Íj]-izokinolin tautomer elegyének előállítása, azzal jellemezve, hogy l-metil-5,6-dimetoxi-7-oxo-8-[(dimetil- 15 amino)-metilén]-2,3,7,8,9,9a-hexahidro-1 H-benzo[de]-kinolint és vízmentes hidrazint metanolban reagáltatunk, majd jégecetben hidrogénbromiddal
HU82878A 1981-03-24 1982-03-23 Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines HU189572B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24704781A 1981-03-24 1981-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189572B true HU189572B (en) 1986-07-28

Family

ID=22933334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82878A HU189572B (en) 1981-03-24 1982-03-23 Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0061341B1 (hu)
JP (1) JPS57171993A (hu)
KR (1) KR830009098A (hu)
AT (2) ATE33641T1 (hu)
AU (1) AU8181482A (hu)
CA (3) CA1182457A (hu)
DD (1) DD202161A5 (hu)
DE (2) DE3278359D1 (hu)
DK (1) DK130282A (hu)
ES (2) ES8305762A1 (hu)
FI (1) FI820938L (hu)
GB (2) GB2095255B (hu)
GR (1) GR75926B (hu)
HU (1) HU189572B (hu)
IL (3) IL65269A0 (hu)
PH (2) PH18370A (hu)
PL (2) PL240285A1 (hu)
PT (1) PT74612B (hu)
RO (2) RO86517B (hu)
SU (1) SU1189349A3 (hu)
ZA (1) ZA821805B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3624607A1 (de) * 1986-07-21 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre herstellung und verwendung
CN107434781A (zh) * 2016-05-27 2017-12-05 河南工业大学 一种1-烯基-异喹啉衍生物的制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL57665A (en) * 1979-01-22 1982-11-30 Lilly Co Eli Octahydro pyrazolo(3,4-g)quinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4198415A (en) * 1979-01-22 1980-04-15 Eli Lilly And Company Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines
US4201862A (en) * 1979-03-16 1980-05-06 Eli Lilly And Company 2-Azaergolines and 2-aza-8(or 9)-ergolenes

Also Published As

Publication number Publication date
KR830009098A (ko) 1983-12-17
AU8181482A (en) 1982-09-30
PL240285A1 (en) 1983-09-12
CA1187883A (en) 1985-05-28
DD202161A5 (de) 1983-08-31
EP0061341A2 (en) 1982-09-29
FI820938L (fi) 1982-09-25
IL65269A0 (en) 1982-05-31
DE3278359D1 (en) 1988-05-26
EP0061341B1 (en) 1986-04-30
RO86517A (ro) 1985-03-15
PT74612B (en) 1984-11-27
IL74836A0 (en) 1985-07-31
DK130282A (da) 1982-09-25
ZA821805B (en) 1983-10-26
RO86517B (ro) 1985-03-30
GB2095255A (en) 1982-09-29
DE3270838D1 (en) 1986-06-05
CA1187884A (en) 1985-05-28
PH18370A (en) 1985-06-13
ATE19517T1 (de) 1986-05-15
EP0151319B1 (en) 1988-04-20
CA1182457A (en) 1985-02-12
EP0061341A3 (en) 1982-12-08
IL74837A0 (en) 1985-07-31
ES510695A0 (es) 1983-04-16
GR75926B (hu) 1984-08-02
RO82502B (ro) 1983-08-30
GB2095255B (en) 1985-07-17
SU1189349A3 (ru) 1985-10-30
PH18719A (en) 1985-09-11
ES519056A0 (es) 1984-03-16
PT74612A (en) 1982-04-01
ES8305762A1 (es) 1983-04-16
JPS57171993A (en) 1982-10-22
RO82502A (ro) 1983-09-26
EP0151319A1 (en) 1985-08-14
ES8403459A1 (es) 1984-03-16
GB8425095D0 (en) 1984-11-07
PL235582A1 (en) 1983-08-15
ATE33641T1 (de) 1988-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
FI86425B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner.
HU201544B (en) Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives
JPH06279406A (ja) ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール類の合成中間体
US4636563A (en) Antipsychotic γ-carbolines
NZ238141A (en) 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(sulphonamidophenyl)benzo(c)(1,6)naphthyridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
IE56836B1 (en) Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives
NZ225421A (en) 8,9-annelated-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline derivatives, preparations thereof and pharmaceutical compositions
EP0160502B1 (en) Improvements in and relating to octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines
JPH08510221A (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
HU198713B (en) Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4672117A (en) Antipsychotic gamma-carbolines
IL108247A (en) Pharmacopoeias Containing 0-Aril Dextrorotatory Sites of Morphinans to Reduce Harmful Effects of Neurotoxic Injury
US4308266A (en) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-piperazinyl-naphthalenes for treating hypertension
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU189572B (en) Process for producing 6-substituted hexahydro-indazol-isoquinolines
US3497517A (en) 1,3,4,9b-tetrahydro-2h-indeno(1,2-c) pyridines
CZ280490A3 (en) Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof
US6057334A (en) Benzo[g]quinoline derivatives
EP0172697B1 (en) Octahydro-oxazolo[4,5-g]quinolines
PT93503A (pt) Processo para a preparacao de derivados de quinolinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU181678B (en) Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes
US4276296A (en) Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof
GB2040917A (en) Octahydro-2h - pyrrolo (3,4-g) quinolines