HU188162B

HU188162B - Process for preparing triphenyl-imidazole derivatives

Info

Publication number: HU188162B
Application number: HU82420A
Authority: HU
Inventors: Artur P Phillips; Helen L White
Original assignee: The Wellcome Foundation Ltd,Gb
Priority date: 1981-02-12
Filing date: 1982-02-11
Publication date: 1986-03-28
Also published as: GR74790B; FI820448L; IL64989A0; JPS57150667A; DE3260801D1; CA1197848A; IT8247774A0; ZA82888B; DK59682A; ATA51882A; EP0058890A1; IT1154281B; EP0058890B1; IL64989A; NZ199696A; AT377758B

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az antitrombotikus, gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatású (I) általános képletű trifenil-imidazol-származékok - e képletben R és R' jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-( 1—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelentenek, vagy pedig R és R' a szomszédos nitrogénatommal együtt piperídino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoport, és savaddíciós sóik, valamint szolvátjaik előállítására.

A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy valamely (XVI) általános képletű α,β-difenil-etilénszármazékot - a képletben Q jelentése karbonilcsoport vagy —CH(Q') általános képletű csoport, a képletben Q¹ jelentése aminocsoport vagy leszakadó csoport, célszerűen halogén, hidroxi- vagy toluolszuífát-csoport - valamely (XVII) általános képletű 2-(2-amino-etoxi)-fenil-származékkal reagáltatnak-e képletben R és R' jelentése a fentiekben megadottal azonos, Q² jelentése oxigénatom vagy = NH csoport és Q³ jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy etoxicsoport - szükséges esetben ammónium vegyület jelenlétében, azzal a megkötéssel, hogyha (i) Q jelentése karbonilcsoport, akkor Q² jelentése oxigénatom és Q³ hidrogénatom, (ii) ha Q jelentése—CH(Q')-csoport, amelyben Q¹ jelentése egy fentiekben definiált leszakadó cső-

(XVI)

188 162 pori, akkor Q'jelentése oxigénatom vagy = NH és Q’ jelentése aminocsoport, és (iii) ha Q jelentése —CH(Q')-csoport, ahol Q' jelenlése aminocsoport, akkor Q² jelentése =NH es Q‘ jelentése etoxicsoport;

majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá vagy szolváttá alakítják.

A találmány tárgya eljárás antitrombotikus hatású (1) általános képletű trifenil-imidazol-származékok, e vegyületek savaddiciós sóinak és szolvátjainak, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (I) általános képletben R és R' jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, a fenilgyürűn adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil(14 szénatomosj-alkil-csoportot jelentenek, vagy pedig R és R' a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű (χ,β-difenil-etilén-származékot - a képletben Q jelentése karbonilcsoport vagy —CH(Q') általános képletű csoport, a képletben Q¹ jelentése aminocsoport vagy leszakadó csoport, célszerűen halogén, hidroxi- vagy toluolszulfonát-csoport - valamely (XVII) általános képletű 2-(2-amino-etoxi)-fenilszármazékkal reagáltatunk - e képletben R és R' jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, Q²jelentése oxigénatom vagy =NH csoport és Q³jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy etoxicsoport - szükséges esetben ammóniumvegyület jelenlétében, azzal a megkötéssel, hogyha (i) Q jelentése karbonilcsoport, akkor Q² jelentése oxigénatom és Q³ hidrogénatom, (ii) ha Q jelentése ^:—CH(Q')-csoport, amelyben Q¹ jelentése egy fentiekben definiált leszakadó csoport, akkor Q² jelentése oxigénatom vagy =NH és Q¹ jelentése aminocsoport, és (iii) ha Q jelentése —CH(Q')-csoport, ahol Q¹jelentése aminocsoport, akkor Q² jelentése NH és Q’ jelentése etoxicsoport;

majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá vagy szolváttá alakítjuk.

Némely trífenil-imidazolil-származék gyulladásgátló hatást mutat (lásd például a 3 772 441 és a 3 707 475 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a 0 005 219 számú európai szabadalmi leírásokat). Hipolipémiás hatású vegyületeket ismertet a 3 708 598 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a vérlemezek aggregációját gátolják, továbbá egyéb kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek.

A vérlemezkék, a vé^r legkisebb alakos elemei, fontos szerepet játszanak a hemosztázisban, azál2 tál, hogy megállítják a vérnek a kiáramlását a véredények falában keletkezett sérüléseken keresztül. Ezek a vérlemezkék ugyanis felgyülemlenek a sérülés helyén és ott egy átmeneti dugót vagy tömítést képeznek, amely lezárja a sérült véredényt A vérlemezkék ilyen összecsomósodása biokémiai reakciók láncolatát indítja el, amely azután azt eredményezi, hogy a sérült véredényt rostos fehérje, fibrin zárja el.

Ügy látszik, hogy a vérlemezkék aggregációját az indítja el, hogy ezek a vérlemezkék bizonyos felületekkel, mint például a véredények alap-membránjával vagy kollagén-fibrillumokkal kerülnek érintkezésbe. Amint az aggregáció egyszer már megindult, a vérlemezkék egymáshoz tapadnak.

Világos, hogy a vérlemezkék aggregálódási képessége és vét rög-képzése fontos tényező a szervezetnek a sérülések következtében fellépő túlságos vérveszteséggel szembeni védelme szempontjából. Egyes egyénekben azonban a vérlemezkék maguktól is elkezdenek a véredények belső falához tapadni bizonyos kóros folyamatok eredményeképpen. Amint így nagyobb számú vérlemezke gyülemlik össze, vérrög képződhet, amely korlátozza a vérnek a véredényen keresztüli áramlását. Ez arra az eredményre vezethet, hogy valamely életfontosságú szervnek, például a szívnek a vérellátása megakad, ami súlyos következményekkel, például a szív esetében szívrohammal járhat. Előfordul az is, hogy az így képződött vérrög leválik képződési helyéről és embolusként vándorol a vérkeringési rendszerben. Ilyen esetekben fennáll az a veszély, hogy az embolus fennakad életfontosságú szerveket, például az agyat vagy a tüdőt vérrel ellátó véredényekben és oly mértékben gátolja a véráramlást, hogy az illető szervek működése súlyos károsodást szenved. Ez halálos következményű lehet, vagy legalábbis súlyos kóros állapotokat idézhet elő.

A vérlemezkék ilyen jelentőségére és szerepére vonatkozó további adatok például S B. Kahn, American Family Physician, 21 (5), 166 (1980) és Μ. B. Zucker, Scientific American, 242, 86 (1980); 204, 58 (1961) közleményeiben találhatók.

A fent előadottakból nyilvánvaló, hogy bizonyos körülmények között kívánatos a vérlemezkék aggregációjának in vivő csökkentése vagy meggátlása, hogy ezáltal elkerüljük a véredényrendszer fentebb említett kóros zavarait.

A találmány tárgyát olyan új vegyületek előállítása képezi, amelyek előnyös gátló hatással vannak a vérlemezkék aggregációjára. Ezek a vegyületek emellett értékes gyulladásgátló, lázcsökkentö és fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek, amint az az alábbiakból részletesen ki fog tűnni.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatása a bázistól függ; gyógyászati célokra különféle gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezett sóik állíthatók elő. Az ilyen savaddiciós sók példáiként a mono- és dihidrogénklorid, monoés dihidrogénszulfát, mono- és idiizetionát, maleát, mono- és dimezilát, difoszfát és ditartarát említhetők.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sorában különösen előnyösek azok, amelyek képletében R és R' egymástól füg-21

188 162 getlenül hidrogénatomot, 1-2 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben a fenilgyűrűn 1 vagy 2 metoxi- vagy metilcsoporttal vagy klóratommal helyettesített fenil-metil- (benzil-) vagy fenil-etil-csoportot vagy R és R' a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidin-, morfolin- vagy pirrolidingyűrűt jelent.

A fent meghatározott különösen előnyös vegyületek közül is kiemelendők előnyös hatásuk alapján az alább felsorolt vegyületek:

(la) 2-[2-amino-etoxi)-fenil]-4,5-difenil-imidazol (lb) 2-{2-[2-metil-amino)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol ' (lc) 2-{2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-fenil}-4,5difenil-imidazol (ld) 2-{2-[2-(N-metil-benzil-amin'o)-etoxi]fenil}-4,5-difenil-imidazol (le) 2-{2-[2-(4-metoxi-N-metil-benzil-amino)etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol (lf) 2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-N-metil-benzilamino)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol (lg) 2-{2-[2-(N,4-dimetil-benzil-amino)-etoxi]fenil }-4,5-difenil-imidazol (lh) 2-{2-[2-(4-klór-N-metil-benzil-amino)etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol (li) 2-{2-[2-(N-propil-benzil-amino)-etoxi]fenil}-4,5-difenil-imidazol (lj) 2-{2-[2-(dibenzil-amino)-etoxi]-fenil}-4,5difenil-imidazol (lk) 2-{2-[2-(N-metil-fenetil-amino)-etoxi]fenil}-4,5-difenil-imidazol (ll) 2-[2-(2-piperidino-etoxi)-fenil]-4,5-difenilimidazol (lm) 2-[2-(2-morfolino-etoxi)-fenil]-4,5-difenilimidazol (ln) 2-{2-[2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi]-fenil}-4,5difenil-imidazol.

Az (I) általános képletű vegyületek sorában legelőnyösebbnek a csatolt rajz szerinti (II) képletű vegyület, valamint ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, mint hidrogénkloridja, szulfátja, foszfátja, izetionátja és szolvátjai (beleértve a hidrátot is) bizonyultak. Ezt a vegyületet, tehát a 2-{2-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-4,5difenil-imidazolt az alábbiakban „(II) képletű vegyület” rövid elnevezéssel fogjuk említeni.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, valamint szolvátjaik jó eredménnyel alkalmazhatók emberek és emlős állatok trombo-embóliás állapotainak gyógykezelésére és megelőzésére; tromboremboliás állapotokban olyan kóros állapotokat értünk, amelyek etiológiája vérlemezkék aggregációjával áll összefüggésben. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek gátolják a vérlemezkék aggregációját és ezáltal megelőzik a vérrögök képződését emberekben és emlős állatokban, így ezek a vegyületek eredményesen alkalmazhatók miokardiális infarktusok, átmeneti isémiás rohamok, hűdések, műtét utáni trombózisok (beleértve a mesterséges szívbillentyű- vagy csípőízületi beültetési műtétek következtében fellépő trombózisokat), központi retinális véna-elzáródások és a különböző kóros állapotokat, mint perifériális véredény-megbetegedéseket és renális érrendszeri hi pertenziót okozó ateroszklerotikus folyamatok megelőzésére. Alkalmazhatók még ezek a vegyi)letek diabetikus recehártya-bántalmak, trombózisos thrombocytopenia purpura, valamint migrén gyógykezelésére is. Ugyancsak alkalmazhatók lehetnek az (I) általános képletű vegyületek a hemodialízissel kezelt urémiás betegek artériás-vénás rövidrezáródásának nyitvatartásában.

Alkalmazhatók továbbá az (I) általános képletű vegyületek adalékként olyan vér- vagy vérpótló készítményekben és egyéb folyadékokban, amelyeket elkülönített testrészekben, például végtagokban vagy szervekben történő infúzióra vagy cirkuláltatásra alkalmaznak, akár az eredeti testtel kapcsolatban álló szervek, akár az eredeti testtől elválasztott, átültetés vagy egy másik testhez való csatlakoztatás céljából fenntartott szervek esetében. Az ilyen cirkulációs és perfúziós műveletek során az aggregálódott vérlemezkék hajlamosak a véredényeket és a keringetőkészülék egyes részeit elzárni. A vérlemezkék ilyen aggregálódása elkerülhető, ha keringtetett folyadékban (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.

Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, különösen azonban a (II) képletű vegyület eredmény esen alkalmazhatók továbbá nem-szteroid jellegi gyógyszerként lázas állapotok, heveny gyulladások és reumatoid artritiszes folyamatok gyógykezelésére. E vegyületek fontos előnye, hogy viszonylag mentesek a hasonló célú gyógyszerek esetében fellépi gyomor-mellékhatásoktól. A (II) képletű vegyület jól alkalmazható acetil-szalicilsav, indometacin és más nem-szteroid jellegű gyulladásgátló szerek helyett a heveny gyulladásos állapotok és a láz gyógykezelésére.

A (I) általános képletű vegyületek további fontos előnye, hogy di-savas sóik igen jól oldódnak. Ez igen előnyös tulajdonság, minthogy így ezek a vegyületek jól alkalmazhatók injekciók alakjában is.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazható* továbbá fájdalmi állapotok, gyulladásos és/ vagy lázas állapotok gyógykezelésére, enyhítésére és megelőzésére emlősállatokon és emberen; így kezelhetők ezekkel a hatóanyagokkal a fejfájás, fogfájás, általában a fogászati beavatkozásokat kővető fájdalmi állapotok, az orális és általános sebészeti beavatkozással járó fájdalmak, a fájdalmas menstruációs zavarok, izomfájdalmak, inoperábilis rákos megbetegedésekkel járó fájdalmak, izületi és perifériális ideg-zavarok, reumatoid artriiisz, reumíitoid spondilitisz, csont-ízületi gyulladások, köszvényes ízületi gyulladás, gyomorégés, valamint egyéb, fájdalmakkal, gyulladással és/vagy lázzal járó kóros állapotok is.

fenti kóros állapotok gyógykezelésére alkalmi zandó hatóanyag-mennyiség természetesen függ a beadás módjától, a kezelt beteg állapotától és adott esetben az orvos által ítélendő meg. Általába ι azonban azt mondhatjuk, hogy antitrombotikut, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és vagy lázcsökkentő hatás elérésére, orális beadás esetén a hatóanyag napi adagja emberek és emlős állatok esetében 1 mg/kg és 100 mg/kg testsúly között

188 162 lehet; így például a (II) képletű vegyület napi adagja humán alkalmazásban 30 mg/kg testsúly körül lehet.

A kívánt napi adagot célszerűen 2-3 részre elosztva adhatjuk be a nap folyamán megfelelő időközökben. Így a (II) képletű vegyület előnyös egyszeri adagja 0,5 mg/kg és 30 mg/kg testsúly között, humán alkalmazásban célszerűen 10 mg/kg körül lehet.

A találmány szerinti eljárással előállítható ható anyagok megfelelő adagolásban önmagukban is alkalmazhatók ugyan gyógyászati célokra, előnyösen azonban a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazzuk őket. Ezek a gyógyszerkészítmények mind'embergyógyászati, mind állatgyó- ¹⁵gyászati alkalmazásban a hatóanyagot egy- vagy többféle gyógyszerészeti szempontból elfogadható segédanyag és adott esetben valamely további gyógyhatású anyag kíséretében tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítményekben alkalmazott vivőanyagoknak vagy más segédanyagoknak gyógyszerészeti szempontból elfogadhatóknak kell lenniük, ami azt jelenti, hogy a készítmény hatóanyagával és egyéb alkotórészeivel összeférőnek és a kezelendő személy vagy állat szempontjából ártalmatlan- ²⁵nak kell lenniük. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekben alkalmazható egyéb gyógyhatású anyagok például a következők lehetnek: koffein, más fájdalomcsillapító, gyulladásgátló vagy lázcsökkentő szerek, mint ³⁰acetilszalicilsav vagy kodein, továbbá köhögésgátló, köptető, hörgőtágító vagy antihisztamin-hatású vegyületek.

A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények őrá- ³⁵lis, rektális vagy parenterális (szubkután, intraperitoneális, intramuszkuláris vagy intravénás) beadásra alkalmas alakban készíthetők el.

A gyógyszerkészítmények elkészíthetők a hatóanyagot gyorsan, elnyújtottan vagy késleltetetten ⁴⁰felszabadító alakokban, a hatás bekövetkezésének és/vagy tartósságának szabályozása céljából.

A gyógyszerkészítmények célszerűen adagolási egységekben készíthetők el, a gyógyszerészetben szokásos, jól ismert módszerek alkalmazásával. ⁴5 E módszerek lényege az, hogy a hatóanyagot egyvagy többféle segédanyaggal hozzuk érintkezésbe illetőleg keverjük össze. Általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot benső érintkezésbe hozzuk és egyenletesen elkeverjük valamely folyékony, félszi- 60 lárd vagy szilárd vivőanyaggal vagy polimer anyaggal vagy az említett segédanyagok valamilyen keverékével és azután az így kapott keveréket a kívánt alakba hozzuk.

Orális beadás céljaira alkalmas gyógyszerkészít- 55 ményként kapszulázott készítmények (lágy vagy kemény zselatin-kapszulákban), ostyátokokba kiszerelt készítmények, tabletták (bevonattal vagy anélkül), pasztillák, bólusok (mindezek előre meghatározott mennyiségű hatóanyaggal), vizes olda- 63 tok vagy szuszpenziók és ezek kombinációi, mint szirupok, elixírek, kanalas orvosságok, elektuáriumok, állatgyógyászati folyékony készítmények, továbbá olaj-vízben vagy víz-olajban emulziók, paszták vagy gélek készíthetők. g·.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói az ilyen szerkezetű vegyületek esetében ismert vagy ezekkel analóg módszerekkel állíthatók elő. Általában az alább felsorolt eljárásmódok alkalmazhatók előnyösen az (I) általános képletű vegyületek előállítására:

Valamely α,β-difenil-etilén-számnazékot valamely alkalmas 2-(2-amino-etoxi)-fenil-származékkal, például valamely aldehiddel, amidinnal^ nitrillel vagy hasonlóval reagáltatunk az (I) általános képletű vegyületek imidazol-gyűrűjének kialakítása céljából. Az említett etilén-származékok például α,β-diketonok, a β-helyzetben lehasadó csoportot tartalmazó α-ketonok vagy α-amino-ketonok lehetnek. Egyes ilyen típusú reakciók esetében valamely ammónium-származék is alkalmazható nitrogén-forrásként. E módszer előnyös eljárásai a következők lehetnek:

a) valamely (III) általános képletű vegyületet ahol R és R' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - benzillel és ammónium-acetáttal reagáltatunk: ez a kondenzációs reakció valamely oldószerben, például ecetsavban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatható le.

A fenti eljárás (III) általános képletű kiindulási vegyülettel valamely HNRR' általános képletű amin - ahol R és R' a fenti jelentésüek - és valamely (IV) általános képletű vegyület reakciója útján állíthatók elő; ez utóbbi képletben L valamely alkalmas kicserélhető csoportot („Ieaving group”), például halogén-, különösen bróm- vagy klóratomot vagy toluolszulfonát csoportot képvisel; a „Ieaving group” meghatározására vonatkozólag vő.: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiad. 1977, 187. old., McGraw Hill, New York.

Az L helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek szalicil-aldehid valamely 1,2-dihalogén-etánnal való reagáltatása útján állíthatók elő; ezt a reakciót valamely alkanolban, például metanolban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le, valamely bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében.

b) Valamely (V) általános képletű vegyületet ahol G valamely alkalmas kicserélhető csoportot, például halogénatomot, hidroxilcsoportot, toluolszulfonát-csoportot vagy hasonlót képvisel - valamely (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R és R' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk valamely alkalmas oldószerben, katalizátor, például sav vagy bázis jelenlétében vagy enélkül.

A fenti eljárás (VI) általános képletű kiindulási vegyületei a megfelelő (Via) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, például az először Pinner és Klein [Bér. 10, 1889 (1877)], majd újabban Rogerés Neilson [Chem. Rév. 61, 179 (1961)] által leírt módszerrel.

A (Via) általános képletű vegyületek 2-hidroxibenzonitrilből állíthatók elő, a (III) általános képletű vegyületek előállítására fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon.

c) A (VII) képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - e képletben R és R'

188 162 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatjuk valamely alkalmas oldószerben.

A fenti eljárás (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet a fentebb említett (Via) általános képletű vegyületekből - ahol R és R.' a' fenti jelentésűek ⁵- állíthatók elő, például a Pinner: „Die Imidoáthei und ihre Derivate (Berlin, 1892; újból kiadva Ann Arbor, Mich., 1961., 23. old) által ismertetett módszerrel. Az imino-észterekre vonatkozólag vő.: Neilson, Patai: „The Chemistry of Amidines and Imi-¹⁰dates”, John Wiley & Sons, New York, 1975., 385—489. old.

d) A fentebb említett (VII) képletű vegyületet valamely (IX) általános képíetű vegyülettel - ahol R és R' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatjuk.

A fenti eljárás (IX) általános képletű vegyületei 2-hidroxi-benzamidból állíthatók elő, a (III) általános képletű vegyületek előállítására fentebb leírt eljáráshoz hasonló módon.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nem korlátozódik e konkrét példák tartalmára.

Előállítási példák:

l. példa

2-{2-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-fenií)-4,5-difenil- ³⁰imidazol - (II) képletű vegyület - előállítása

a) 2-(2-Bróm-etoxi)-benzaldehid

620 g (5,08 mól) szalicil-aldehid, 3814 g (20,3 mól) 1,2-dibróm-etán és 5,0 liter metanol elegyét 35 visszafolyató hűtő alatt forraljuk és keverés közben, 100 ml-es részletekben, 30 perces időközökben összesen 1,0 liter 6 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a forrásban tartott elegyhez. A reakcióelegyet összesen 18 óra hosszat forraljuk keverés köz- 40 ben, majd a metanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékként kapott szuszpenzióhoz 1,5 liter vizet adunk és ezt az elegyet azután 2,5 liter dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, „Celite” szűrési segédanyag ré- 45 tegén keresztül leszűrjük a szilárd anyagok eltávolítása céljából, majd a szürletet 250-250 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldattal háromszor, utána pedig 500-500 ml vízzel háromszor mossuk.

Az elkülönített éteres fázist vízmentes kálium- 50 karbonáttal szárítjuk, leszűrjük, majd az oldószert vízfürdőn elpárologtatjuk. A kapott maradékot dietil-éter és pentán 1 : 1 arányú elegyéből kristályosítjuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 565 g 2-(2-bróm-etoxi)-benzaldehidet (az elméleti hozam 55 48,5%-a) kapunk. A termék egy mintáját analitikai célból szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, toluollal eluálva; az így tisztított minta 58-60,5 °C-on olvad.

Elemzési adatok: C₉H₉O₂Br képlet (ms.: 229,08) 60 alapján:

számított értékek: C 47,19%, H 3,96%;

talált értékek: C 47,21%, H 3,92/.

b) 2-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzaldehid 65

1,2 liter 25%-os vizes dimetil-amin-oldal. 229 g (1,0 mól) 2-(2-bróm-etoxi)-benzaldehid és 4,0 liter metanol elegyét szobahőmérsékleten 60 óra hosszal keverjük. Ezután az oldószert vízfürdőn, vízsugárvákuumban ledesztilláljuk a reakcióelegyből; a maradékként kapott világossárga szilárd anyagot 500 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és 800-300 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázist 125-125 ml 4 n sósavoldattiil négyszer extraháljuk és végül 125 ml vízzel mossuk. A sósavas kivonatokat és a vizes mosófolyadékot egyesítjük és 250 ml 8 n nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd 800-800 ml dietiléterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és 250-250 ml vízzel háromszor mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletböl az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyers terméket nagyvákuumban, 0,40 Pa nyomáson desztilláljuk; 101 ’C hőmérsékleten átdesztilláló termékként 151 g 2-(2-dimelilaminoetoxi)-benzaldehidet (az elméleti hozam 78,2₍,-a) kapunk.

Elemzési adatok a C,,H₁₅NO₂ képlet (ms.: 193,25) alapján:

számított: C% = 68,37, H% = 7,82, N, = 7,25; talált: C% = 68,13,H% = 7,92,N% = 7,14.

c) 2-{2~[2-(Dimetil-amino)-eloxi]-fenil!-4.5-difenil-:midazol

223 g benzil (1,06 mól), 340 g (4,41 mól) ammóniumacetát, 228 g (1,18 mól) 2-(2-dimelilaminoeto.xi)-benzaldehid és 700 ml jégecet elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd a reakcióelegyet jég és víz elegyébe (körülbelül 7 liter) öntjük. Ehhez az elegyhez kis részletekben körülbelül 3 liter tömény ammónium-hidroxidot adunk az elegy meglúgosítása céljából. A kiváló szilárd anyagot elkülönítjük és metanolból átkrislályosíljuk. Ily módon 297 g 2-i2-[2-(dimelil-amino)-etoxi]-fenili4,5-dífenil-imidazoIt (az elméleti hozam 73%-a)kapunk, amely 146,5—148,5 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C,_SH₂₅N,O képlet (ms.: 383,47) alapján:

számított: C% = 78,30, H% = 6,57,

N% = 10,96%;

talált: C% = 78,22, H% = 6,59,

N% = 10,94.

Az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 2[2-(N-metil-fenil-amino)-eloxi]-fenil;-4,5-dilenil-imidazolt is. Op.: 111-112 ’C.

2. példa

2-2-[2- ( N-Metil-benzilamino)-etoxi j-fenil-4,5 difenil-imidazol előállítása

a) 2-[2-(N-Metil-benzilamino)-etoxij-benzaldehid

26,6 g (0,22 mól) metil-benzilamin, 23,0 g (0,1 mól) 2-(2-bróm-etoxi)-benzaldehid és 50 ml metanol elegyét vízfürdőn 4 óra hosszal melegítjük; az oldószert vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk és így maradékként egy vörösesbarna folyadékot kapunk. Ehhez 500 ml dietil-éterl adunk, keverjük.

-5188 162 majd a metil-benzilamin-hidrobromidot szűrés útján eltávolítjuk. A szürletként kapott éteres oldatét 25-25 ml 24%-os nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd 25—25 ml 3 n sósav-oldattal négyszer extraháljuk. A savas oldatot újabb 24%-os nátrium-hidroxid-oldattal részlettel meglúgosítjul·, majd 100-100 ml éterrel négyszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 26,3 g vörös folyadékot kapunk.

Ehhez a vörös folyadékhoz 50 ml vizet és 50 m^:ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet 1 órahosszat keverjük. Ekkor a reagálatlan metil-benzil amin amiddá alakul, és mint ilyen a rendszerből eltávolítható. A kapott elegyhez körülbelül 300 m étert adunk és 25-25 ml 3 n sósavoldattal négyszer extraháljuk. Az egyesített savas oldatot 24%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 152-152 ml éterrel négyszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és vízmentes kálium-karbo náttal szárítjuk, majd leszűrjük és a szűrletből ar oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 25,8 g 2-[2-(N metil-benzilamino)-etoxi]-benzaldehidet (az elméleti hozam 96%-a) kapunk vörösesbarna folyékony termék alakjában.

Elemzési adatok a C,₇H₎₉NO₂ képlet (ms.: 269,3 alapján:

számított: C% = 75,81, H% = 7,11 N% = 5,20 talált: ' C% = 75,57, H% = 7,16, N% = 5,32

b) 2-2-[2-(N-Metil-benzilaminoj-etoxi]-fenil-4,5 difenil-imidazol g (0,076 mól) benzil, 23,1 g (0,3 mól) ammóni um-acetát, 20,5 g 2-[2-(N-metil-benzilamino) etoxij-benzaldehid (0,076 mól) és 120 ml jégece: elegyét 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtc alkalmazásával, majd a reakcióelegyet körülbelü' 500 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyhez 225 ni tömény (28%-os) ammónium-hidroxidot adunk meglúgosítás céljából, majd a kivált szilárd terméket elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk Ily módon 16,6 g 2-{2-[2-(N-metil-benzilamino) etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazolt (az elméleti ho zam 42%-a) kapunk, amely 206-207 °C-on olvad Elemzési adatok: a C_3IH₂₉N₃O képlet (ms.: 459,57_yalapján számított értékek: C 81,01%, H 6,36%, N 9,15%; talált értékek: C 81,12%, H 6,35%, N 9,15%.

3. példa

2-[2-(2~Anilino-etoxi)-fenil]-4,5-difenil-imidazol előállítása

A 2. példában leírthoz hasonló módon dolgo zunk, azzal az eltéréssel, hogy 1 mól-ekvivalens bróm-etoxi-benzaldehidet és 2,5-3 mól-ekvivalens anilint forralunk metanolban 3 óra hosszat, vissza folyató hűtő alkalmazásával. A metanolt azutár elpárologtatjuk és a maradékot az 1. példa c) sza kaszában leírt módon reagáltatjuk tovább. Ily mó dón termékként 2-[2-(2-anilino-etoxi)-fenil]-4,6 difenil-imidazolt kapunk.

4. példa

2-[2- ( 2-Piperidino-etoxi) -fenil]-4,5-difenil-imidazol előállítása

a) 2-(2-Piperidino-etoxi)-benzaldehid

A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy 1 mól-ekvivalens bróm-etoxibenzaldehidet és 2,3-3 mól-ekvivalens piperidint forralunk metanolban 3 óra hosszat, visszafolyató hütő alkalmazásával. A metanolt ezután elpárologtatjuk és a maradékot az 1. példa b) szakaszában leírt módon dolgozzuk fel tovább. Az így kapott 2-(2-piperidino-etoxi)-benzaldehidet nyers tennék alakjában dolgozzuk fel tovább az alábbi b) szakasz szerinti reakciólépésben.

b) 2-[2-(2-Piperidino-eloxi)-fenil]-4,5-difenilimidazol

Az 1. példa c) szakaszában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy difenildiketonnal, ammónium-acetát és 2-(2-piperidino-etoxi)-benzaldehid elegyét (az 1. példában megadott mólarányokban) reagáltatjuk a megadott módon. így 75%-os hozammal kapjuk a 2-[2-(2-piperidinoetoxi)-feniI]-4,5-difenil-imidazolt, amely metanolból átkristályosítva 184- 185 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C₂₈H₂₉N₃O képlet (ms.: 423,53) alapján:

számított értékek:

C 79,40%, H 6,90%, N 9,92%; talált értékek:

C 79,34%, H 6,89%, N 9,93%.

5. példa

2-[2-(2-Morfolino-etoxi)-fenil]-4,5-difenil-imidazol előállítása

a) 2-(2-Morfolino-etoxi)-benzaldehid

A 4. példa a) szakaszában leírt módon dolgozunk, csupán azzal az eltéréssel, hogy az ott említett piperidin helyett egyenértékű mennyiségű morfolint alkalmazunk. Ily módon termékként 2-(2-morfolino-etoxij-benzaldehidet kapunk.

b) 2-[2-(2-Morfolino-etoxi)-fenil]-4,5-difenil-imidazol

A 4. példa b) szakaszában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 2-(2piperidino-etoxij-benzaldehid helyett a jelen példa a) szakaszában leírt módon kapott 2-(2-morfolinoetoxi)-benzaldehidet alkalmazzuk. Ily módon 60%os hozammal kapjuk a 2-[2-(2-morfolino-etoxi)fenil]-4,5-difenil-imidazolt, amely 173-174 ’C-on olvad.

Elemzési adatok: a C₂₇H₂₇N,O₂ képlet (ms,: 425,54) alapján:

számított értékek:

C 76,21%, H 6,40%, N 9,87%; talált értékek:

C 76,72%, H 6,40%, N 9,77%.

Λ

188 162

6. példa

A (II) képletű vegyület savaddíciós sóinak előállítása

a) 2-{2-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-4,5-difeni'l-imidazol-szulfát előállítása g (II) képletű vegyületet 180 ml metanolban oldunk és 2,0 ml kénsavat adunk lassan az oldathoz. Lehűtéskor a termék kikristályosodik, ezt szűréssel elkülönítjük éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 10,3 g mennyiségben (az elméleti hozam 64,7%-a) kapjuk a (II) képletű vegyület szulfátját, amely 145,5 - 148 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C₂₅H,₅N₃O.H₂SO₄.l|H₂O képlet alapján: számított értékek:

C 59,04%, H 5,95%, N 8,26%; talált értékek:

C 58,99%, H 5,99%, N 8,23%.

b) A (II) képletű vegyület maleátjának előállítása g (II) képletű vegyületet 14 ml toluolban oldunk és 0,67 g maleinsav 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet élénken keverjük, majd a kristályos alakban kivált sót szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 2,6 g mennyiségben (az elméleti hozam 100%-a) kapjuk a (II) képletű vegyület maleátját, amely 131-133,5 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C_2SH₂₅N₃O.C₄H₄O₄ képlet alapján:

számított értékek:

C 69,72%, H 5,85%, N 8,41%; talált értékek:

C 69,55%, H 5,92%, N 8,37%.

c) A (II) képletű vegyület dihidrogénkloridjának előállítása

250 g (II) képletű vegyületet 4 liter metanolban oldunk 55 ’C hőmérsékleten. Az oldathoz azután 54 g hidrogén-kloridot és 25 g Darco G-60 aktívszén-készítményt adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatti forralás közben keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrletet 1 liter térfogatra betöményítjük, 2,5 liter etil-acetátot adunk hozzá és lehűtjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 287 g mennyiségben (az elméleti hozam 96,5%-a) kapjuk a (II) képletű vegyület dihidrogénkloridját, amely 277-280 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C₂₅H,₅N₃O.2HC1 képlet alapján:

számított értékek:

C 65,79%, H 5,96%, N 9,21%,' Cl 15,53%; talált értékek:

C 65,70%, H 5,97%, N 9,19%, Cl 15,48%.

d) A (II) képletű vegyület hidrogénkloridjának előállítása (monohidrát-alakban)

15,4 g (II) képletű vegyületet oldunk 75 ml metanol, 60 ml víz és 9 ml sósav elegyében. Az oldat pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 5,14-re állítjuk be, amikoris a kívánt termék kiválik. A terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, acetonban szuszpendáljuk, újból elkülönítjük és megs/árítjuk. Ily módon 11,6 g mennyiségben (az elméleti hozam 66%-a) kapjuk a (II) képletű vegyület, h drogénkloridját.

Elemzési adatok: a C₂₅H,₅N,O HCI.HO képlel alapján:

számított értékek:

C 68,56%, H 6,44N 9,59%. Cl 8,09 ti· Iáit értékek:

C 68,38”„, H 6,49%, N 9,55”,,, Cl 8,05,

e) A (II) képletű vegyület hidrogénkloridjának előállítása (dihidrát-alakban)

1811,8 g (4,73 mól) (11) képletű vegyület, 2463 ml metanol és 4724,6 ml (4,72 mól) 1 n .sósavoldat elegyét 60 ’C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyel azután — 5 °C-ra hűljük és a kivált szilárd termékei szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban, 50 ’C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 1791 g menynyiségben (vízmentes termékre számítva, az elméleti hozam 90%-a) kapjuk a (II) képletű vegyület hídrogénkloridját dihidrát-alakban.

Elemzési adatok: a C₂₅H,₅N₃O.HCI.2,()3H,O képlet (ms.: 456,52): alapján számított:

C 65,77%, H 6,64%, N 9,20„, Cl 7,77%; talált értékek:

C 65,77%, H 6,62%, N 9,20%, Cl 7,79%.

f) A (II) képletű vegyület diizetionátjának és izelionátjának előállítása lóg (II) képletű vegyületet oldunk 7,56 g izelionsav metanol és víz elegyével készített oldalában. A kapott oldatot azután olajszerü sűrűségig bepárcljuk, majd ezt a maradékot etanolban újból oldjuk. Az etanolos oldatot acetonnal hígítjuk, amikoris kikristályosodik a (11) képletű vegyület diizctionátja; ezt szűréssel elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Ily módon 10,0 g mennyiségben (az elmélei hozam 47,1%-a) kapjuk a (II) képletű vegyület diizetionátját, amely 113-115 ’C-on olvad. Elemzési adatok: a C,₅H,₅N₃O.2C₂H_hO₄S.2jH₂O képlet alapján számított értékek:

C 51,16%, H 6,22%, N 6,17%, S 9,42%; talált értékek:

C 51,19%, H 6,24%, N 6,14%, S 9,43%.

A diizetionát leszűrése után kapott szürletet és a vele egyesített vizes mosófolyadékot bepároljuk, a kapott poralakú maradékot etanol és aceton elegyével eldörzsöljük, leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 5,6 g mennyiségben (az elméleti hozam 26,4%-a) kapjuk a (II) képletű vegyület izetionátját, anely 87—89 ’C-on olvad.

Elemzési adatok: a C2_SH₂₅N.O.C,H_flO₄S.2H,O képlet alapján számított értékek:

C 59,43%, H 6,47%, N 7,70%, S 5,88%; ta'ált értékek:

C 59,45%, H 6,50%, N 7,66%, S 5,87%.

A fent leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő egyéb (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit is.

188 162

7. példa

Egyéb (I) általános képletű vegyületek előállítása a) Az alábbi I. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületek alkalmazásával.

I. táblázat _Vegyület_Op. °C

2-[2-(2-amino-etoxi)-fenil]-4,5-difenil-imidazol 139-140

2-{2-[2-(metil-amino)-etoxi]-fenil}-4,5-difeniI-imidazol 135-136

2-)2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-feniI}-4,5-difenil-imidazol 79-80

b) Az alábbi II. táblázatban felsorolt vegyületeket a 2. példában leírthoz hasonló módon állítottuk elő, a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből.

II. táblázat

Vegyület Op. °C

2-{2-[2-(4-metoxi-N-metil-benzilamino)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 210-212*

2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-N-metil-benzilamino)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 247-249*

2-{2-[2-(N,4-dimetil-benzilamino)etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 185-186*

2-{2-[2-(4-klór-N-metil-benzilamino)etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 223-225*

2-{2-[2-(N-propil-benzilamino)-etoxi]fenil}-4,5-difenil-imidazol 173 175*

2-{2-[2-(dibenzilamino)-etoxi]-fenil}4,5-difenil-imidazol 123-125

2-{2-[2-(N-metil-fenilamino)-etoxi]fenil}-4,5-difenil-imidazol 111-112 * A vegyület dihidrogénklorid-sóját az 5. példában leírt módon állítják elő a bázisból.

c) A 154-155 °C-on olvadó 2-{2-[2-( 1 -pirrolidínil)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazolt a 3. és 4. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.

Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiái vizsgálata során kapott eredményeket ismertetjük.

Hatásvizsgálatok

8. példa

A) Vérlemezkék aggregációjának gátlása a) In vitro kísérletek

A (II) képletű vegyület 2 pmol vagy ennél kisebb koncentrációban részlegesen gátolja, 4 pmol kon centrációban pedig teljesen gátolja emberen, tenge· rimalacon, patkányon és kutyán a vérlemezkél arachidonáttal és kollagénnel kiváltott aggregáció ját. Ezekben a Born által leirt módszerrel lefolyta tott kísérletekben a (II) képletű vegyület az acetilszalicilsavnál és l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2metil-indol-3-ecetsavnáI (indometacin) legalább 25-ször hatásosabbnak bizonyult.

b) Ex vivő kísérletek

A (II) képletű vegyülettel orális úton kezelt álla-, tokból vett vérlemezkék aggregációját Born módszerével [Natúré 194, 927, 929 (1962)] vizsgáltuk. Az arachidonáttal és kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregációt tengerimalacon és patkányon 5 mg/kg illetőleg 10 mg/kg adagban a (II) képletű vegyület 50%-ban gátolta (ED₅₀) 1 óra hosszat. Összehasonlításul megadjuk, hogy ugyanilyen körülmények között az acetil-szalicilsav ED₅₀-értéke tengerimalacon 30 mg/kg, patkányon pedig 10 mg/ kg. Az indometacin ED^-értéke ugyanilyen körülmények között tengerimalacon 10 mg/kg, patkányon 5 mg/kg. Kutyán a (II) képletű vegyület 6 óra hosszat tartó hatás elérésére elegendő ÉD_S0 orális beadás esetén 10 mg/kg. Ugyancsak kutyákon vizsgáltuk a vérlemezkék adenozin-trifoszfáttal kiváltott aggregációjának a második fázisban történő gátlását; itt a 6 órai hatás eléréséhez szükséges ED_Morális beadás esetén 10 mg/kg volt.

A vérlemezkék aggregációjának gátlása a (II) képletű vegyület esetében az indométacinhoz hasonlóan, de az aszpirintól eltérően, patkányon és tengerimalacon reverzibilisnek mutatkozott, ami azt jelenti, hogy 24 órával a hatóanyag beadása után a vérlemezkék már a normális módon reagáltak az aggregációt kiváltó hatásokra.

B) Antitrombotikus aktivitás vizsgálata in vivő kísérletekben

a) Formaiinnal kiváltott nyaki verőér trombózis gátlása

Tengerimalacon a nyaki verőéren formaiin helyi alkalmazása útján kiváltott helyi elzáródást okozó vérlemezke trombus 5 órán belül alakul ki [O. G. Beek és S. L. Abrahams, Fed. Proc. 39,423 (1980)]. A (II) képletű vegyület 25 mg/kg orális adagja, amelyet először a formáimnál történő kezelés előtt 1 órával, majd másodszor a formáimnál történő kezelés után 2 órával adtunk be, az állatok 50%-át megvédte a trombózistól. Acetilszalicilsav esetében a megfelelő ED_S0-érték 2.35 mg/kg p. o., indometacin esetében pedig 2.50 mg/kg p. o. volt.

b) Védelem a nyaki verőér pangás által kiváltott trombózisa ellen

Ha a tengerimalac nyaki verőerét 1 cm hosszúságban in situ elkötjük, 30 percen belül trombus képződik. A (II) képletű vegyület 6 mg/kg p. o. adagban az elkötés előtt 1 órával történő beadása az állatok 50%-át megvédi a trombózis fellépése ellen; az acetilszalicilsav ugyanilyen adagban mutatja ezt a hatást.

C) Gyulladásgátló aktivitás vizsgálata

a) Karragenin által kiváltott akut mellhártyagyulladás:

A Vinegar és munkatársai [Eur. J. Rheumatology and Inflammation, 1, 204 (1978)] által leirt eljárással lefolytatott kísérletben a (II) képletű vegyület az acetilszalicilsavnál valamivel gyengébb

188 162 hatást mutat patkányon a karragenin által kiváltott mellhártyagyulladás elleni védelemben. E kísérletben a (II) képletű vegyület 3 órás hatás esetén mutatott ED^-értéke 37 mg/kg; az acetilszalicilsav esetében ez az érték 28 mg/kg, az indometacin esetében pedig 2 mg/kg.

b) Adjuváns-artritisz teszt (krónikus):

A (II) képletű vegyület 14 napon keresztül gyomorszondán át történő beadása gátolja patkányon az adjuváns artritisz kialakulását, a Vinegar és munkatársai [J. Immunopharmacology, 1 497 (1979)] által leírt kísérleti módszereseiében. A (II) képletű vegyület ED_M-értéke 294 mg/kg/nap volt, míg acetilszalicilsav esetében éz az érték 175 mg/kg/ nap, indometacin esetében pedig 1 mg/kg/nap.

t

D) Enyhe analgetikus (fájdalomcsillapító) hatás, vizsgálata.

a) Ecetsavas kezelési („writhing”) próba

A Koster és munkatársai [Fed. Proc., 18, 412 (1959)] és Vinegar. és munkatársai [Handbook of Experimental Pharmacology, 50-52, 26; AntiInflammatory Drugs, Ed. Vane, J. és Ferreria, S. (1978)] által leírt módszerrel végeztük ezt a kísérletet patkányon, a (II) képletű vegyület enyhe analgetikus aktivitásának kimutatására. A (II) képletű vegyület ebben a kísérletben az acetilszalicilsav aktivitásának körülbelül 66%-át, az indometacin aktivitásának pedig körülbelül 10%-át mutatta.

b) Módosított tripszin-hiperalgéziás próba

Ezzel a próbával mennyiségileg mérhető a fájdalomcsillapító hatás; a kísérleti elrendezés olyan, hogy a csupán gyulladásgátló hatással rendelkező vegyületek e kísérletben nem mutatnak aktivitást. A Vinegar és munkatársai [Eur. J. Pharmacol., 37, 23 (1976)] által leirt módszert úgy módosítottuk, hogy a vizsgálandó vegyület beadása után 15 perccel adtuk be a tripszint szubplantáris injekcióban, pirogénmentes vízzel készített 0,10%-os tripszinoldat 0,10 ml adagjával. Az így módosított kísérletben a (II) képletű vegyület ED^-értéke orális beadás esetén körülbelül 50 mg/kg volt; az acetilszalicilsav és az indometacin e kísérletben inaktívnak mutatkozott.

E) Lázcsillapító hatás vizsgálata.

A (II) képletű vegyület lázcsillapító aktivitásának kimutatására a Khalili-Varasteh és munkatársai [Árch. Int. Pharmacodyn., 219, 149 (1976)] által leírt kísérleti módszert alkalmaztuk. Az élesztő által kiváltott hipertermiát a (II) képletű vegyület patkányon 120 mg/kg orális adagban teljesen gátolta. Á hipertermia a beadás után 3-4 órával alakult ki. Aeetilszalicilsav esetében az ED_so-érték e kísérletben orális beadás esetén 50 mg/kg volt. Az aszpirin nem vált ki hipotermiát.

F) Gyomor-hatások vizsgálata. a) Patkányon:

A (II) képletű vegyület patkányon, egyszeri 150 mg/kg orális ádagban (ez a 3 órás akut gyulladásgátló ED_M-érték négyszerese és a vérlemezke aggregáció-elleni ED_w-érték 15-szöröse) nem okoz gyomor-ártalmat; ugyancsak nem mutatkozik gyomor-ártalom 75 mg/kg napi orális adag 5 napon keresztül történő beadása esetén sem. Az acetilszalicilsav egyszeri 30 mg/kg orális adagja (a 3 órás gyulladásgátló ED₅₀-érték) gyomorfekélyt és vérzést okoz, míg az indometacin egyszeri 5 mg/kg orális adagja (a 3 órás gyulladásgátló ED_SÜ-érték 2,5-szöröse) gyomorfekélyt okoz.

b) Tengerimalacon:

A (II) képletű vegyület 100 mg/kg/nap orális adag 3 napon keresztül történő beadás esetén igen enyhe gyomor-eróziót okoz tengerimalacon. Ezzel szemben az acetilszalicilsav ugyanilyen adagban súlyos.gyomorfekélyt és vérzést okoz.

Készítmény előállítási példák.

Tabletták előállítása

Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmaztuk (1 tablettára számítva): a (II) képletű vegyület izetionát-sója 600 mg előzetesen zselatinizált kukoricakeményítő 70 mg nátrium-keményítő-glikolát 26 mg magnézium-sztearát 4 mg

A (II) képletű vegyület izetionát-sóját finomra őröljük és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított kukoricakeményítővel és nátrium-keményítő-glikoláttal. Az igy kapott porkeveréket azután tisztított vízzel megnedvesítjük szemcsék képzése céljából. A szemcséket megszárítjuk és hozzákeverjük a magnézium-sztearátot; az így kapott anyagot azután körülbelül 700 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.

Tabletták előállítása

Tablettázott készítmény előállítására az alábbi

anyagokat alkalmaztuk (í tablettára számítva):
a (II) képletű vegyület izetionát-sója	300 mg
tejcukor	212 mg
kukoricakeményítő	60 mg
polivinil-pirrolidon	12 mg
sztearinsav	12 mg
magnézium-sztearát	4 mg

A (II) képletű vegyület izetionát-sóját finomra őröljük és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított tejcukorral és kukoricakeményítővel. Az így kapott porkeveréket megnedvesítjük a polivinilpirrolidon tisztított vízzel és denaturált alkohollal készített oldatával, majd a nedves porkeveréket szemcsésítjük. A szemcséket megszárítjuk és hozzákeverjük a porított sztearinsavat és magnéziumsztearátot. Ezt a keveréket azután körülbelül 600 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.

Kapszulázott készítmény előállítása Kapszulázott készítmény előállítására az alábbi

anyagokat alkalmazzuk (1 kapszulára számítva):
a (II) képletű vegyület izetionát-sója	300 mg
tejcukor	173 mg
kukoricakeményítő	55 mg
sztearinsav	22 mg 9

188 162

Α (II) képletű vegyület izetionát-sóját finomra őröljük, hozzákeverjük az ugyancsak porított tejcukrot, kukoricakeményítőt és sztearinsavat, majd az így kapott porkeveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Szirup előállítása

Szirup előállítására az alábbi anyagokat alkal- ¹⁰mázzuk (5 ml szirupra számítva):

a (II) képletű vegyület dihidrokloridja 250 mg
glicerin	500 mg
szacharóz	3500 mg
ízesítőszer	szükség szerint
színezőszer	szükség szerint
tartósítószer	szükség szerint
tisztított víz	5 ml-re feltöltve

A (II) képletű vegyület dihidroklorídját és a sza- charózt a glicerinnek és a tisztított víz egy részének az elegyében oldjuk. A tartósítószert a tisztított víz másik részében forrón oldjuk, majd ehhez az oldathoz hozzáadjuk a színezőszert. Ennek oldódása * után a két oldatot elegyítjük és lehűtjük, majd hozzáadjuk az ízesítőszert is, végül pedig tisztított víz- ²⁵zel a kívánt végső térfogatra töltjük fel az elegyet, és az így kapott szirupot alaposan.elkeverjük.

Injekciós készítmények előállítására. ³⁰

Injekciós készítmények előállítására az alábbi 'anyagokat alkalmazzuk (1 ampullára számítva): a (II) képletű vegyület dihidrokloridja 100 mg nátrium-klorid 8,5 mg ³⁵ injekció céljaira alkalmas víz 1,0 ml-re feltöltve

A finomra őrölt hatóanyagot és a nátriumkloridot feloldjuk az injekció céljaira alkalmas vízben, az oldatot leszűrjük, ampullákba töltjük és autoklávban sterilizáljuk. ,⁴⁰

Injekciós készítmények előállítása

Injekciós készítmények előállítására az alábbi 45 anyagokat alkalmazzuk (1 ampullára számítva): a (II) képletű vegyület dihidrokloridja 100 mg nátrium-klorid 8,5 mg tartósítószer , szükség szerint injekció céljaira alkalmas víz 1,0 ml-re feltöltve

A finomra őrölt hatóanyagot, nátrium-kloridot és tartósítószert az injekció céljaira alkalmas vízben oldjuk. Az oldatot membrán-szűréssel sterilizáljuk és aszeptikus körülmények között több adag beadására alkalmas ampullákba töltjük, amelyeket -⁵azután steril gumidugóval zárunk le.

Tabletták előállítása

Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmaztuk (1 tablettára számítva): a (II) képletű vegyület monohidrokloridja 550 mg előzetesen zselatinizált kukoricakeményítő 70 mg nátrium-keményítő-glikolát 26 mg magnézium-sztearát 4 mg

A (II) képletű vegyület monohidrokloridját finomra őröljük és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított zselatinizált kukoricakeményítővel és nátrium-keményítő-glikoláttal. Az így kapott porkeveréket tisztított vízzel megnedvesitjük és szemcsésítjük. A kapott szemcséket megszárítjuk és öszszekeverjük a magnézium-sztearáttal. Ebből a keverékből azután körülbelül 650 mg egyenkénti súlyú tablettákat sajtolunk.

Tabletták előállítása

Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmaztuk (1 tablettára számítva): a (II) képletű vegyület monohidrokloridja 275 mg tejcukor 237 mg kukoricakeményítő 60 mg polivinil-pirrolidon 12 mg sztearinsav 12 mg magnézium-sztearát 4 mg

A (II) képletű vegyület monohidrokloridját finomra őröljük és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított tejcukorral és kukoricakeményítővel. Az így kapott porkeveréket a tisztított víz és denaturált alkohol elegyében oldott polivinil-pirrolidonnal megnedvesítjük és szemcsésítjük. A szemcséket megszárítjuk, majd hozzákeverjük a porított szearinsavat és magnézium-sztearátot. Ezt a keveréket azután körülbelül 600 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.

Kapszulázott készítmény előállítása.

Kapszulázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmazzuk (1 kapszulára számítva): a (II) képletű vegyület monohidrokloridja 275 mg tejcukor 68 mg kukoricakeményítő 40 mg nátrium-lauril-szulfát 2 mg sztearinsav 15 mg

A (II) képletű vegyület monohidrokloridját finomra őröljük és alaposan öszekeverjük az ugyancsak porított tejcukorral, kukoricakeményítővel, nátrium-lauril-szulfáttal és sztearinsavval. Az így kapott porkeveréket azután kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Tabletták előállítása

Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmazzuk (1 tablettára számítva); (II) képletű vegyület 500 mg előzetesen zselatinizált kukoricakeményítő 70 mg nátrium-keményítő-glikolát 26 mg magnézium-sztearát 4 mg

A (II) képletű vegyületet finomra őröljük és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított zselatinizált kukoricakeményítővel és a nátrium-keményítő-glikoláttal. Az így kapott porkeveréket tisztított vízzel megnedvesítjük és szemcsésítjük.

-101

188 16:

A szemcséket megszárítjuk és hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, majd ezt a keveréket körülbelül 600 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.

Tabletták előállítása

Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmazzuk (1 tablettára számítva):

(II) képletű vegyület 250 mg tejcukor 219 mg kukoricakeményítő 55 mg polivinil-pirrolidon 11 mg sztearinsav 11 mg magnézium-sztearát 4 mg

A (II) képletű vegyületet finomra őröljük és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított tejcukorralés kukoricakeményítővel. A kapott porkeveréket megnedvesítjük a polivinil-pirrolidon tisztított víz és denaturált alkohol elegyével készített oldatával, majd a nedves porkeveréket szemcsésitjük. A szemcséket megszárítjuk, hozzákeverjük a porított sztearinsavat és magnézium-sztearátot, majd ezt a keverékét körülbelül 550 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk.

Kapszulázott készítmény előállítása

Kapszulázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmazzuk (1 kapszulára számítva):

(II) képletű vegyület 250 mg tejcukor 93 mg kukoricakeményítő 40 mg nátrium-lauril-szulfát 2 mg sztearínsav 15 mg

A (II) képletű vegyületet finomra őröljük és alaposan összekeveijük az ugyancsak porított segédanyagokkal, a tejcukorral, kukoricakeményítővel, nátrium-lauril-szulfáttal és sztearinsawal. Az így kapott porkeveréket kemény zselatin-kapszulákba töltjük.

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű trifenil-imidazol-származékok - e képletben R és R' jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, a fenilgyürűn adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelentenek, vagy pedig R és R' a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoport, és savaddíciós sóik, valamint szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XVI) általános képletű α,β-difenil-étilén-származékot - a képletben Q jelentése karbonilcsoport vagy —CH(Q’) általános képletű csoport, a képletben Q¹ jelentése aminocsoport vagy leszakadó csoport, célszerűen halogén, hidroxi- vagy toluolszulfonát-csoport valamely (XVII) általános képletű (2-(2-aminoetoxi)-fenil-származékkal reagáltatunk, - e képletben R és R' jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, Q² jelentése oxigénatom vagy =NH csoport és Q³ jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy etoxicsoport - szükséges esetben ammóniumvegyület jelenlétében, azzal a megkötéssel, hogyha (i) Q jelentése karbonilcsoport, akkor Q² jelentése oxigénatom és Q³ hidrogénatom, (ii) ha Q jelentése —CH(Q')-csoport, amelyben Q¹ jelentése egy fentiekben definiált leszakadó csoport, akkor Q² jelentése oxigénatom vagy=NH és Q³ jelentése aminocsoport, és (iii) ha Q jelentése —CH(Q’)-csoport, ahol 0' jelentése aminocsoport, akkor Q² jelentése =NH és Q³ jelentése etoxicsoport;

najd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá vagy szolváttá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 02.-11.)

2. Eljárás az (I) általános képletű trifenil-imidazol-származékok - a képletben R és R' azonos vagy különböző jelentésűek és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, a fenilgyürűn adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoportót jelentenek, vagy pedig R és R' a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino- vagy morfolinocsoport, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XVI) általános képletű α,βdifehil-etilén-származékot - a képletben Q jelentése karbonilcsoport vagy —CH(Q') általános képletű csoport, a képletben Q¹ jelentése aminocsoport leszakadó csoport, célszerűen halogén, hidroxi- vagy toluolszulfonát-csoport - valamely (XVII) általános képletű 2-(2-amino-etoxi)-fenil-származékkal magáltatunk - e képletben R és R'jelentése oxigénatom vagy =NH csoport és Q³ jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy etoxicsoport - szükséges esetben ammóniumvegyület jelenlétében, azzal a megkötéssel, hogyha (i) Q jelentése karbonilcsoport, akkor Q² jelentése oxigénatom és Q³ hidrogénatom, (ii) ha Q jelentése —CH(Q')-csoport, amelyben Q¹ jelentése egy fentiekben definiált leszakadó csoport, akkor Q² jelentése oxigénatom vagy = NH és Q³ jelentése aminocsoport, és (iii) ha Q jelentése —CH(Q')-csoport, ahol Q' jelentése aminocsoport, akkor Q² jelentése ^:-NII és Q³ jelentése etoxicsoport; majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 02. 12.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-{2-[2-(dimetilamino)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol és e vegyület savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R és R' helyén metilcsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1981. 02. 12.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy valamely a (XVII) általános képlet alá tartozó (III) általános képletű vegyületet - a képletben R és R'jelentése megegyezik az 1. igénypont tárgyi köréII

-11. 188 162 ben megadottal - difenildiketonnal és ammóniümacetáttal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. 02. 12.)

5. Eljárás antitrombotikus, gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy va- ⁵lamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R és R' jelentése az

1. igénypont tárgyi körében megadottal azono.s szilárd, folyékony vagy félfolyékony yivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyagokkal összeke- ¹⁰verve orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 02. 11.)

6. Eljárás antitrombotikus, gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R ás R' jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadottal azonos - szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivőanyaggal és/ vagy gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. 02. 12.).

2 db ábraoldal

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (877354/09) 87-2221 — Dabasi Nyomda. Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató

-12188 162

NSZO„: C 07 D 233/64 C 07 D 401/12 C 07 D 413/12 C 07 D 403/12

R*