HU188110B - Process for producing new tripeptide-derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új tripeptid-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új peptideknek, és e peptidek biológiailag hatásos, gyógyászatilag elfogadható sóinak, továbbá az ezen peptidek előállítása során köztitermékekként felhasznált vegyületek előállítására. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyászati készítmény, amely a találmány szerinti valamely új pepiidet tartalmazza, valamint eljárás az ilyen készítmények alkalmazására.

A találmány szerinti új peptideket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (I) általános képletben

R¹ adott esetben hidroxilcsoporttal vagy

1-3 szénatomszámú alkanoiloxicsoporttal szubsztituált 1-18 szénatomszámú alkanoilcsoport;

R² metilcsoport;

R³ és R^e fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)karbonil-, karboxilcsoport, (1-3 szénatomszámú alkoxij-karbonil-, 3-(1-4 szénatomszámú alkoxi)-karbonilkarbazoil- vagy hidroxi-metil-csoport;

R⁴ hidrogénatom, metil- vagy hidroximetil-csoport;

R⁵ karboxilcsoport vagy hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport;

R⁷ fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)karbonil- vagy (1-4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport vagy hidrogénatom; és n jelentése 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ és R⁶ közül legalább az egyik hidroxi-metil-csoporttól eltérő, akkor R⁴ hidroxi-metil-csoport, vagy R⁵ hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport.

A fenti és az alábbiakban előforduló meghatározások jelentését és az előnyös jelentéseket az alábbiakban részletesen megadjuk.

Alkalmas alkanoilcsoportok például az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexánod-, sztearoil-, n-dokozanoilcsoport és más, hasonlók.

Hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport például a 2-hidroxi-propionilcsoport (más néven: laktoilcsoport).

Alkalmas R⁷ és RJ amin-védőcsoportok például az alkoxi-karbonil-csoportok, mint például az (1-4 szénatomszámú alkoxij-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, butoxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), vagy a fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxij-karbonil-csoportok (például benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók)

Az (I) általános képletű új peptidek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek valamely szervetlen vagy szerves bázissal képzett sók; így lehetnek például alkálifém-sók (például nátrium-só, kálium-só és más hasonlók), alkáli-földfém-sók (például kai cium-só és más hasonlók), ammónium-sók, továbbá szerves aminokkal képzett sók (például etanol aminnal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal kép zelt sók és más hasonlók), továbbá a gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek valamely szerves vagy szervetlen savval képzett sók, így például lehetnek melán-szullönsavval, sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és más hasonlókkal képzett sók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket többféle módszerrel előállíthatjuk; e módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az a., b., és c., eljárásváltozatot az A, B illetve C reakcióegyenlet szemlélteti.

Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyes műveleti lépéseit.

a) műveleti lépés: a peptidkötés kialakítása (A) reakcióegyenlet)

E műveleti lépésben (la) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

Ezt a reakciót az alábbi módon végezzük.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási (II) általános képletű vegyületnek vagy sójának karboxilcsoportját általában önmagában ismert módon aktiváljuk, például savhalogeniddé, aziddá, savanhidriddé vagy vegyes anhidriddé, aktivált észterré, vagy valamely más hasonló csoporttá alakítjuk, majd így reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, és ezáltal jutunk az (la) általános képletű vegyülethez.

A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási (II) általános képletű vegyületet vagy sóját közvetlenül, valamely szokásos kondenzálószer, mint például N,Ndiciklohexil-karbodiimid vagy más hasonlók jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Ezen belül a (II) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválására alkalmazott módszer, valamint az előnyös kondenzálószer a (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületben szereplő karboxil-védőcsoport(ok) jellege, továbbá a reakciókörülmények szerint (például oldószerek, reakció-hőmérséklet és más hasonló tényezők) választjuk ki.

A reakciót előnyösen valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidro-furánban, dioxánban, etil-acetátban, metanolban, etanolban, vízben vagy más hasonlókban, - 20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, és a kondenzálószer jelenlétében végzett reakciót általában, de nem szükségszerűen, vízmentes körülmények között hajtjuk végre.

b) műveleti lépés (B) reakcióegyenlet)

E műveleti lépésben (Ic) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk.

A redukciót valamely olyan, szokásos módszerrel végezzük, amellyel egy észteresített karboxilcsoportot hidroxi-metilcsoporttá alakíthatunk, és különösen a reakciót valamely redukálószerrel, mint például valamely alkálifém-bórhidriddel (például lítium-bórhidrid, lítium-ciano-bórhidrid, nátriumbórhidrid, kálium-bórhidrid, nátrium-ciano-21

188 110 bórhidrid és más hasonlók) vagy más hasonlókkal végezzük. ;

A redukciót általában valamely szokásos oldószerben, mint például metanolban, etanolban, dio-~ xánban, tetrahidro-furánban vagy más hasonlókban, a jeges hütőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.

Ha az (Ib) általános képletű kiindulási vegyületben szereplő R^! acilcsoport védett hidroxilcsoportot, védett aminocsoportot és/vagy védett karboxilcsoportot visel, akkor e műveleti lépés során az ilyen védőcsoportokat is egyidejűleg lehasíthatjuk.

c) műveleti lépés: a védőcsoport(ok) lehasítása (C-reakcióegyenlet)

E műveleti lépésben (le) általános xcpiviu vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületben vagy ennek sójában az R³ és/vagy R⁵ és/vagy. R⁶ helyén szereplő védett karboxilcsoport védöcsoportját, és/ vagy az R⁷ helyén szereplő amin-védőcsoportját az alabbiakbanrészletesen ismertetett módon lehasítju.s.

c-i) műveleti lépés:

az R⁷ helyén szereplő amin-védőcsoport lehasítása

E műveleti lépést abban az esetben alkalmazzuk, ha az R⁷ helyén szereplő amin-védőcsoport az alkalmazott reakciókörülmények között kémiailag másképp viselkedik, mint az R¹ helyén szereplő acilcsoport, vagyis az alkalmazott védőcsoportlehasítási reakció során az amin-védőcsoportot lehasítjuk, de az R¹ helyén szereplő acilcsoportot nem távolítjuk el.

E reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre, így például katalitikus redukció útján, alkálifémmel folyékony ammóniában, savval, cinkkel és savval, bázissal, hidrazinnal vagy más hasonló reagensekkel. E módszerek közül az előnyös módszert az R⁷ helyén szereplő amin-védőcsoport jellege, továbbá az R^l helyén szereplő acilcsoportnak ettől eltérő kémiai jellege szerint, a fentieknek megfelelően választjuk ki.

A védőcsoportok lehasítására alkalmazott, fent felsorolt módszerek közül a legkényelmesebb és legáltalánosabban használt a savas módszer; e módszert az alábbiakban részletesen ismertetjük.

E reakciót általában valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, ecetsavban, vízben vagy más hasonlókban, valamely szervetlen vagy szerves sav, mint például trifluor-ecetsav, hangyasav, p-toluol-szulfonsav, sósav, brómhidrogénsav és más hasonlók jelenlétében végezzük, és a reakcióelegyhez előnyösen anizolt is adunk.

A fentiekben példaképpen felsorolt savak közül a trifluor-ecetsavat és hangyasavat oldószerként is alkalmazhatjuk.

A reakciót általában a jeges hütőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.

e-2) műveleti lépés:

Az R³, R⁵ és R⁶ helyén szereplő védett karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolítása

A védett karboxilcsoportok védőcsoportjait önmagában ismert módon, például hidrolízis vagy redukció útján, vagy más hasonló módon hasítjuk le; e módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük.

1. Hidrolízisen itt általánosan szol zist értünk, így például acidolízist, alkoholíz .minolizist, hidrazinolízist és más hasonlókai

A hidrolízist előnyösen valamely sav vagy bázis jelenlétében végezzük.

Az e célra alkalmas savak lehetnek szervetlen savak (például sósav, brómhidrogénsav, kénsav és más hasonlók), szerves savak (például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, benzol-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav és más hasonlók), továbbá savas ioncserélő gyanták és más hasonlók.

Az e célra alkalmas bázisok lehetnek szervetlen bázisok, mint például valamely alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxidja, vagy a megfelelő karbonát- vagy hidrogén-karbonát (például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, lítium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, kalcium-hidroxid, magnézium-hidroxid, és más hasonlók), ammónium-hidroxid es más hasonlók, szerves bázisok, mint például a fenti fémek alkoholatjai vagy fenolátjai (például nátrium-etilát, nátrium-metilát, lítium-fenolát és más hasonlók), továbbá aminok, mint például a mono-, di- és trialkil-aminok (például metil-amin, etil-amin, propilamin, izopropil-amin, butil-amin, N,N'-dimetil1,3-propán-diamin, trimetil-amin, trietil-amin és más hasonlók), helyettesítetlen, egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített aril-aminok (például anilin, N-metil-anilin, Ν,Ν-dimetil-anilin és más hasonlók), heterociklusos bázisok (például pirrolidin, morfolin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, Ν,Ν'-dimetil-piperazin, piridin és más hasonlók), hidrazin-származékok (például hidrazin metilhidrazin, etil-hidrazin és más hasonlók) es más hasonlók; továbbá bázikus ioncserélő gyanták és más hasonlók.

A hidrolízist előnyösen enyhe körülmények között, hűtés vagy enyhe melegítés mellett végezzük, és általában valamely olyan oldószerben, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra, így oldószerként használhatunk például vizet, valamely hidrofil oldószert, mint például valamely alkoholt (például metanolt, etanolt, propánok és más hasonlókat), acetont Ν,Ν-dimetil-formamidot, tetrahidro-furánt, dioxánt, dimetil-szulfoxidot és más hasonlókat, vagy ezek elegyét. Használhatunk más, hidrofób oldószereket is, mint például benzolt, dietil-étert és más hasonlókat. Oldószerként alkalmazhatjuk valamely, a fentiekben felsorolt, cseppfolyós halmazállapotú savat vagy bázist is.

2. Redukció

A redukciót, mégpedig mind a kémiai, mind a katalitikus redukciót önmagában ismert módon végezzük.

A kémiai redukcióban alkalmazható redukálószerek például egyes fémek (például ón, cink, vas és más hasonlók), továbbá ilyen fémek és/vagy ilyen fémek vegyületeinek (például króm-klorid, krómacetát és más hasonlók), és valamely szerves vagy szervetlen savnak (például hangyasav, ecetsav, pro3

-3188 110 pionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, brómhidrogénsav és más hasonlók) kombinációja.

A katalitikus redukcióhoz használható alkalmas katalizátorok a szokásosak, mint például a platinakatalizátorok (például platina-lemez, platinaszivacs, platina-korom, kolloid platina, platinaoxid vagy platinadrót és más hasonlók), palládiumkatalizátorok (például palládium-szivacs, palládium-korom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra lecsapott palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium és más hasonlók), nikkel-katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más hasonlók), kobalt-katalizátorok (például redukált kobalt, Raney-kobalt és más hasonlók), vas-katalizátorok (például redukált vas, Raney-vas és más hasonlók), réz-katalizátorok (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz és más hasonlók) és más hasonlók.

A redukciót általában valamely oldószerben végezzük. Alkalmas oldószerek például a víz, alkoholok (például a metanol, etanol, propanol, és más hasonlók), és más szokásos szerves oldószerek vagy ezek keverékei. Ezenkívül oldószerként használhatunk valamely, a fentiekben említett, cseppfolyós halmazállapotú savat is. A katalitikus redukciót elvégezhetjük valamely alkalmas oldószerben, például valamely, a fentiekben említett oldószerben, vagy más, szokásos oldószerekben, mint például dietil-éterben, dioxánban, tetrahidro-furánban és más hasonlókban, vagy ezek keverékében.

A reakciót előnyösen enyhe körülmények között, például hűtés vagy enyhe melegítés közben végezzük.

c-3) műveleti lépés:

a hidrazíncsoport lehasítása

A—CONHNHY általános képletű, ahol Y jelentése valamely hidrogénatom vagy amin-védőcsoport, védett karbazoilcsoportot úgy hasíthatjuk le, hogy az (Id) általános képletű vegyületről először a c-l) műveleti lépésben leírt módon lehasítjuk az Y amin-védőcsoportot, majd a kapott termékben szereplő—C0NHNH₂ csoportot a jelen műveleti lépésben leírt módon karboxilcsoporttá alakítjuk. E reakciót az alábbiakban részletesen ismertetjük.

A jelen műveleti lépés szerinti reakciót önmagában ismert módon, úgy végezzük, hogy az (Id) általános képletű vegyületet valamely szokásos, olyan oxidálószerrel kezeljük, amely a —C0NHNH₂ képletű csoportot karboxilcsoporttá képes oxidálni. Ennek megfelelően előnyös ilyen oxidálószerek például a halogének, mint például a jód, bróm és más hasonlók, a perhalogénsavak, mint például a perjódsav és ennek sói (például nátrium-, kálium-sók és más hasonlók), perklórsav és más hasonlók, N-haloimidek, mint például az N-bróm-szukcinimid és más hasonlók, ólom-tetraacetát, hidrogén-peroxid vagy ennek sói (például nikkel-peroxid és más hasonlók), fém-oxidok, mint például higany(II)-oxid, manoán-dioxid, nikkelperoxid és más hasonlók, réz^fegyületek (például réz(II)-acetát, réz(IJ)-szulfát és más hasonlók) és más hasonlók.

A reakciót általában valamely oldószerben, mint például vízben, ecetsavban, metanolban, etanolban, tetrahidro-furánban, dioxánban és más hasonlókban, vagy ezek keverékében végezzük. Az oldószert az alkalmazott oxidálószer jellegének megfelelően kell kiválasztanunk.

A reakciót általában a jeges hűtőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, vagy a reakcióelegy forráspontján végezzük.

A védőcsoportok lehasítására a fentiekben ismertetett módszerek közül az előnyös módszereket és ezek megfelelő kombinációit a lehasitani kívánt karboxil-védőcsoportok és amin-védőcsoportok jellegének megfelelően kell kiválasztanunk. Megjegyezzük, hogy a jelen műveleti lépés a védett karboxilcsoportok és védett aminocsoportok védőcsoportjainak lehasítására két esetet foglal magában. Az egyik esetben az R³, R⁵ és R⁶ helyén szereplő védett karboxilcsoportok védőcsoportjait, és az R⁷ helyén szereplő amin-védőcsoportot az alkalmazott módszer segítségével egyidejűleg hasítjuk le az (Id) általános képletű vegyületről. A másik esetben a karboxil-védőcsoportokat és az amin-védőcsoportokat egymás után hasítjuk le, mégpedig a védőcsoportok jellegének megfelelően kiválasztott módszerekkel.

A védőcsoportok lehasítására szolgáló c) műveleti lépéssel (vagyis a c-l), c-2) és c-3) műveleti lépéssel) kapcsolatban meg kell jegyeznünk az alábbiakat. Ha az R¹ helyén szereplő acilcsoport egy vagy több védett hidroxil-csoportot, aminocsoportot és/vagy karboxilcsoportot visel, akkor a jelen műveleti lépésben egyidejűleg eltávolíthatjuk az ilyen amin-védőcsoportokat és karboxil-védőcsoportokat is, továbbá egy ilyen hidroxil-védőcsoportot, mint például valamely alkanoilcsoportot (például acetilcsoportot vagy más hasonlókat), ezt megelőzően oly módon távolíthatunk el, hogy az (Id) általános képletű vegyületről a hidroxil-védőcsoportot valamely, önmagában ismert módon, például a c-2) műveleti lépésben leírt redukciós módszerrel eltávolítjuk.

A kiindulási (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületek részben ismert vegyületek (lásd például a 11.283. számú európai szabadalmi bejelentést), részben pedig új vegyületek. Az említett új vegyületeket a D-, E-, F-, G-, H- és I-reakcióegyenlettel szemléltetett a^k), b^k), c^k), d^k), e^k), és ff) műveleti lépéssel állíthatjuk elő. A D-, E-, F-, G-, H- és I-reakcióegyenletben szereplő általános képletekben R* jelentése védett karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport, Rj] jelentése valamely amin-védőcsoport, R^ jelentése azonos R⁵ fenti meghatározásával, azzal az eltéréssel, hogy Rj jelentése nem lehet karboxilcsoport vagy karboxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, R‘ jelentése észteresített karboxilcsoport és R’, R², R³, R⁴, R⁵, Rjj, R⁶, R’és n jelentése a fenti.

a¹) műveleti lépés (D-reakcióegyenlet)

-4188 110

E műveleti lépésben valamely (II-2) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy valamely (Π-1) általános képletű vegyületet acilezünk.

A jelen reakcióban alkalmazható acilezőszer valamely, —OH általános képletű, ahol Rá jelentése valamely acilcsoport, szerves karbonsav vagy ennek valamely reakcióképes származéka. Alkalmas ilyen savak például az (I) általános képletű vegyületekben az R¹ és Rá helyén szereplő acilcsoportok jelentésére a fentiekben példaképpen részletesen megadott csoportokat tartalmazó szerves karbonsavak.

Az említett szerves karbonsavat acilezésre valamely reakcióképes származéka formájában használhatjuk. Ilyen reakcióképes származékok a szokásosak, mint például a savhalogenidek, a savazidok, a savanhidridek, az aktivált amidok, az aktivált észterek és más hasonlók.

Ha a jelen műveleti lépésben acilezőszerként a szabad savat használjuk, akkor az acilezési reakciót előnyösen valamely szokásos kondenzálószer jelenlétében végezzük.

A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, a jeges hütőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, és előnyösen valamely szokásos bázis jelenlétében végezzük.

b^k) műveleti lépés (E-reakcióegyenlet)

E műveleti lépésben (Π-2) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

E reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint az a) műveleti lépésben leírt reakciót.

c^k) műveleti lépés (F-reakcióegyenlet)

E műveleti lépésben (Ι1Ι-2) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (III-1) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képietű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk.

E reakciót lényegében ugyanúgy végezzük, mint az a) műveleti lépésben leirt reakciót.

d^k) műveleti lépés (G-reakcióegyenlet)

E műveleti lépésben (1II-4) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (ΙΓΙ-3) általános képletű vegyületben vagy ennek sójában az R² helyén szereplő amin-védőcsoportot lehasítjuk.

E műveleti lépést abban az esetben alkalmazzuk, ha az R/ helyén szereplő amin-védőcsoport a védőcsoport lehasítására alkalmazott reakció során kémiailag másképp viselkedik, mint az R/ helyén szereplő amin-védőcsoport.

A reakciót lényegében a c-1) műveleti lépésben leírt módon végezzük.

e^k) műveleti lépés (H-reakcióegyenlet)

E műveleti lépésben (III-6) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (III-5) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját amidáljuk.

A reakciót általában úgy végezzük, hogy először a (III--5) általános képletű vegyület karboxilcsoportját valamely szokásos módon aktiváljuk, például aktív észtert képzünk belőle, majd az így kapott vegyületet ammóniával reagáltatjuk.

A reakciót előnyösen valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban vagy más hasonlókban, a jeges hűtőfürdő hőmérséklete és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.

ff) műveleti lépés (I-reakcióegyenlet)

E műveleti lépésben (III-8) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, oly módon, hogy valamely (III-7) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk.

A reakciót lényegében a b) műveleti lépésben leírt reakcióval azonos módon végezzük.

A fentiekben ismertetett műveletekben előállított (I) általános képletű célvegyületekkel, és (II) általános képletű és (III) általános képletű kiindulási vegyületekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy valamennyi ilyen vegyületnek a bennük jelenlévő aszimmetriás szénatomok révén egy vagy több sztereóizomerje van, és a találmány oltalmi körébe valamennyi ilyen izomer előállítására szolgáló eljárás beletartozik.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új peptidek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói védőhatást fejtenek ki a kísérletesen előidézett fertőzésekkel szemben.

Ennek megfelelően az (I) általános képletű új peptideket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit a patogén (kórokozó) mikroorganizmusok, és különösen a Gram-negatív baktériumok, továbbá a Gram-pozitív baktériumok és gombák által kiváltott fertőző betegségek kezelésére használhatjuk.

Továbbá, a (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületeket a biológiai hatást mutató (1) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeiként használhatjuk.

Az (I) általános képletű új peptidek gyógyászati hasznosságát az alábbi farmakológiai kísérleti eredmények szemléltetik:

KÍSÉRLETES FERTŐZÉSSEL SZEMBEN MUTATOTT VÉDŐHATÁS KIMUTATÁSA EGEREKEN

A találmány szerinti vegyületeknek a kísérletes fertőzésekkel szemben mutatott védőhatásának kimutatására a vizsgálandó anyagokból steril, fiziológiás só-oldattal készítettük el a kívánt koncentrációjú oldatokat.

Á vizsgálatokhoz ICR-törzsbeli, négy hetes hím egereket használtunk. Egy-egy csoportban tíz egér volt. E. coli 22-t éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tripszinnel emésztett kazeint tartalmazó szójás agáron (Trypticase Soy Agár) tenyésztettünk, majd a tenyészetből steril, fiziológiás só-oldattal 2,6 x 10’

-5188 110

CFU/ml (telepképző egység/ml) koncentrációjú szuszpenziót készítettünk. Minden egyes egérnek intraperitoneálisan 8,7 x 10⁷ CFU-t adtunk be. A vizsgálandó anyagok minden egyes dózisát tíz-tíz egérnek adtuk be négy nappal a fertőzés előtt.

A túlélés százalékát az injekciót követő harmadik napon állapítottuk meg, az eredményeket az alábbi táblázatban tüntettük fel.

TÁBLÁZAT

Túlélés (%)

Vizsgált vegyület (Példa száma)	Dózis 0,1 mg/kg	Dózis 0,01 mg/kg	Kontroll
5. példa (b) lépés)	100	-	10
'6. példa (b) lépés)	50	60	10
7. példa (b) lépés)	50	-	10
9. példa (b) lépés)	90	80	20
10. példa (c) lépés)	80	100	10
11. példa	70	50	10
12. példa	-	60	10
13. példa 18. példa (c) lépés)	80 70	50	10 20

A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerformák, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot, továbbá valamely, külső, enterális (a gyomor- és bélrendszeren keresztül való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A gyógyszerformákban a hatóanyagot kísérhetik például a szokásos, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok, amelyeket általában használunk a tabletták, pirulák, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók, szuszpenziók és más, alkalmas gyógyszerfonnák készítésére. Vivőanyagként használhatunk vizet, glükózt, laktózt, gumiarábikumot, zselatint, mannitot, keményítőpasztát, magnézium-triszilikátot, talkumot, kukoricakeményítőt, keratint, kolloid-szilícium-dioxidot, burgonyakeményítőt, karbamidot és más olyan -vivőanyagokat, amelyek alkalmasak a szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú gyógyszerformák előállítására, továbbá e készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, sűrítőszereket, színezőanyagokat és aromaanyagokat. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá konzerválószereket vagy bakteriosztatikus szereket, amelyek az adott készítmény hatóanyagát a lebomlástól megvédik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények olyan mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, amely elegendő az adott betegség vagy állapot gyógyításához szükséges hatás kifejtéséhez.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket embereknek előnyösen intravénásán, intramuszkulárisan vagy orálisan adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatiig hatékony mennyisége függ ugyan a kezelni kívánt beteg korától és állapotától, de embereknek és állatoknak általában testsúlykilogrammonként és naponta körülbelül 0,1 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiséget adunk be, és az átlagos egyszeri dózis általában körülbelül 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg lehet.

A találmány szerinti eljárást (az 5. példa kivételével) a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.

Az alábbi példákban a kiindulási vegyületek és célvegyületek megnevezésében az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

Su:	N-hidroxi-szukcinimid
Lac:	laktoilcsoport
Alá:	alanilcsoport
Glu:	glutamilcsoport
Gly:	glicilcsoport
DAP:	alfa, epszilon-diamino-pimelil-csoport
Z:	benziloxi-karbonilcsoport
Boc:	tercier-butoxi-karbonilcsoport
Bzl:	benzilcsoport
Ac:	acetilcsoport
Ser:	szerilcsoport
Me:	metilcsoport.

1. példa (1. reakcióegyenlet)

3,95 g Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-GlyOBzl (1) és 0,85 g N-metil-morfolin 70 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához — 10-— 15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,95 g klórhangyasav-izobutil-észtert, és az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük.

Ezután az elegyet —40 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 15 ml etanolos 2 normál ammóniaoldatot. A reakcióelegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 3,1 g Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-NH_r(L)-GlyOBzl-t (2) kapunk. IR-spektrum (nujol):

3300, 1735, 1685, 1655 cm'.

NMR-spektrum (CD₃OD, delta):

1,48 (9H, s), 1,4-2,0 (6H, m), 4,03 (2H, s), 3,9^1,3 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,22 (2H, s), 7,40 (10H, s).

2. példa (2. reakcióegyenlet)

2,7 g Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-NH₂-(L)GlyOBzl (1) 75 ml metanol és 10 ml víz elegyével készült oldatához 1,0 g, 10%-os csontszenes palládiumot adunk, majd normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-61

188 110 éterrel eldörzsölve 1,59 g Boc-(D)-mezoDAP-(D)NH₂-(L)-GlyOH-t (2) kapunk.

IR-spektrum (nujol):

3600-2200, 1690, (váll), 1670 cm¹. NMR-spektrum (CD₃OD, delta):

1,42 (9H, s), 1,2-2,0 (6H, m), 3,6-4,1 (4H, m).

3. példa (3. reakcióegyenlet)

5.38 g Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-NHNHBoc (1), 1,01 g N-metil-morfolinés 100 ml vízmentes diklór-metán elegyéhez — 10--15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,37 g klórhangyasav-izobutíl-észtert, és az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadjuk 0,61 g etanol-amin 6 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 70 ml etilacetátban, és, az oldatot 2,5%,-os sósavval, utána vízzel, ezután 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül megint vízzel mossuk. A mosott oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 5,76 g Z-(L)-Boc-(D)mezoDAP-(D)-NHNHBoc-(L)-NHCH₂CH₂OH-t (2) kapunk.

IR-spektrum (nujol):

3280, 1710, 1690, 1675, 1745 cm'. NMR-spektrum (CDC1₃, delta):

1,42 (18H, s), 1,4-2,0 (6H, m), 3,2-3,7 (5H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,06 (2H, s), 5,72 (1H, d, J = 8Hz), 6,26 (1H, d, J = 8Hz), 7,30 (5H, s), 7,40 (1H, széles s), 9,08 (1H, széles s).

4. példa (4. reakcióegyenlet)

13,57 g nátrium-bórhidrid 140 ml vízzel készült, lehűtött oldatához félóra alatt hozzáadjuk 7,2 g Boc-(D)-mezoDAP-(D)-OMe-(L)-D-AlaOH (1) 100 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána pH-ját 10%-os sósavval, jeges hűtés közben 3-ra állítjuk, majd az oldatot fel visszük egy 200 ml, HP-20 jelzésű, makropórusos, nem-ionos gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel mossuk, 60%-os vizes metanollal eluáljuk; az elútumot betöményítjük és a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. Ily módon 5,24 g Boc-(D)-(L-alfa-amino-D-epszilonamino-epszilon-hidroxi-metil)-hexanoil-(L)-DAlaOH-t (2) kapunk, op.: 82-85 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3250, 1670 cm’¹. NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,48 (9H, s), 1,0-2,3 (9H, m), 3,4-4,1 (4H, m), 4,22 (1H, q, J = 7Hz).

5. példa (5. reakcióegyenlet)

2.39 g nátrium-bórhidrid 20 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten, 5 perc alatt hozzáadjuk 2,06 g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu(alfa-OBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-GlyOH (1) 200 ml, 1,5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-cldattaí készült oldatát, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2%-os sósavval pH = 3-ra savanyítjuk, majd körülbelül 40 m! térfogatra betöményítjük.

A betöményített oldatot felvisszük egy 140 ml aktív-szénnel töltött oszlopra, az oszlopot vízzel mossuk, majd 50%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumot betöményítjük, a maradékot feloldjuk kevés vízben, és a vizes oldatot felvisszük egy 240 ml, HP-20 jelzésű, makropórusos, nem-ionos gyantával töltött oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. Az elútumot betöményítjük és a maradék oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 1,07 g D-Lac-LAla-gamma-D-(alfa-amino-alfa-hidroxi-metil)butiril-(L)-mezoDAP-(L)-GlyOH-t,(2) kapunk, [alfa j_D = - 24,2° (c - 1,0 víz).

IR-spektrum (nujol):

3230, 1710, 1630 cm’¹.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,26 (3H, d, J = 7Hz), 1,20-2,16 (8H, m), 1,43 (3H, d, J = 7Hz), 2,34 (2H, t, J = 7Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,79 (1H, t, J = 6Hz), 3,96 (2H, s), 4,1-4,5 (4H, m).

6. példa

a) lépés (6ja reakcióegyenlet)

A D-Lac-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)Boc-(D)-(L-alfa-amino-D-epszilon-amino-epszilon hidroxi-metil)-hexanoil-(L)-GlyOH-t (2) az 5. példában leírt módon állítjuk elő.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,42 (9H, s), 1,1-2,6 (16H, m), 3,2-3,7 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,0-4,4 (5H, m).

b) lépés . (6jb reakcióegyenlet) ml trifluor-ecetsavhoz hozzáadunk 0,74 g D-Lac-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)-Boc(D)-(L-alfa-amino-D-epszilon-amíno-epszilonhidroxi-metil)-hexanoil-(L)-GlyOH-t (2), és az oldatot negyedórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml vízben, és az oldat pH-ját 2,5 normál nátrium-hidroxid-oldattal 3-ra állítjuk. Az oldatot felvísszük egy 30 ml aktívszénnel töltött oszlopra, az oszlopot vízzel mossuk, majd 50%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumot betöményitjük és a maradékot kevés vízben feloldjuk. Ezt a vizes oldatot felvisszük egy 90 ml, HP-20 jelzésű, makropórusos, nem-ionos gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,46 g D-Lac-L-Alagamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)-(L-alfa-amino-Depszilon-amino-epszilon-hidroxi-metil)-hexanoil(L)-GlyOH-t (3) kapunk.

[alfa]_D = - 32,3° (c = 0,2 víz).

IR-spektrum (KBr):

3360, 1650, 1530 cm¹.

188 110

NMR-spektrum (D₂O, delta):

1.1- 2,5 (10H, m), 1,34 (3H, d, J = 7Hz), 1,45 (3H, d, J = 7Hz), 3,30 (1H, m), 3,50 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,1—4,4 (4H, m).

7. példa

a) lépés (7fa reakcióegyenlet)

A D-Lac-L-Ala-gamma-D-(alfa-amino-alfahidroxi-metil)-butiril-(L)-Boc-(D)-(L-alfa-aminoD-epszilon-amino-epszilon-hidroxi-metil)-hexanoil-(L)-GlyOH-t (2) az 5. példában leírt módon állítjuk elő.

IR-spektrum (KBr):

3360, 2950, 1650, 1530 cm^-1.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,3-2,7 (16H, m), 1,45 (9H, s), 3,5-3,7 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,1—4,5 (5H, m).

b) lépés (7/b reakcióegyenlet)

A D-Lac-L-Ala-gamma-D-(alfa-amino-alfahidroxi-metil)-butiril-(L)-(L-alfa-amino-D-epszilon-amino-epszilon-hidroxi-metil)-hexanoil-(L)· GlyOH-t (3) a 6. példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő.

[alfa]_D = -27,6° (c = 0,2 víz).

IR-spektrum (KBr):

3340, 2950, 1645, 1545 cm^-1.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

1.1- 2,1 (8H, m), 1,34 (3H, d, J = 7Hz), 1,45 (3H, d, J = 7Hz), 2,34 (2H, t, J = 7Hz), 3,2-4,0 (5H, m),

3,77 (2H, s), 4,1-4,4 (4H, m).

8. példa

a) lépés (8/a reakcióegyenlet)

694 mg Boc-(D)-(D-epszilon-amino-epszilon hidroxi-metil-L-alfa-amino)-hexanoil-(L)-DAlaOH (2) és 240 mg trietil-amin 20 ml diklór metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,34 g sztearoil-L-Ala-D-Glu-(OSu)-OBzl-t (1), és a reakcióelegyet 7 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz 30 ml vizet és 3 ml 1 normál sósavat adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük vízzel, és ezt követően forró diizopropil-éterrel mossuk. Ily módon 1,67 g sztearoil-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfaOBzl)-(L)-Boc-(D)-(L-epszilon-amino-epszilonhidroxi-metil)-hexanoil-(L)-D-AlaOH-t (3) kapunk, op.: 141-143 °C.

IR-spektrum (nujol):

3300, 1740, 1650 cm¹.

NMR-spektrum (CDC1₃—CD₃OD, delta):

0,89 (3H, m), 1,1-2,5 (57H, m), 3,55 (1H, ml, 5./.1 (2H, s), 7,36 (5H, s).

b) lépés (8/b reakcióegyenlet) sztearoil-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa' i-Boc-(D)-(D-epszilon-amino-epszilon8 hidroxi-metil)-hexanoil-(L)-D-AlaOH (3) 40 ml ecetsavval készült oldatát 400 mg 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez hozzáadunk 10 ml, sósavgázzal telített ecetsavat, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk kevés toluolt, és az oldószert ismét ledesztilláljuk. A maradékként kapott kristályos masszát diizopropil-éterrel mossuk, ily módon 1,16 g sztearoil-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfaOH)-(L)-(D-epszilon-amino-epszilon-hidroximetil-L-alfa-amino)-hexanoil-(L)-D-AlaOHhidrokloridot (4) kapunk, op.: 148-153 C. IR-spektrum (nujol):

3300, 1725, 1625 cm¹.

NMR-spektrum (CDC1₃—CD₃OD): delta:

0,91 (3H, m), 1,1-2,6 (48H, m).

9. példa

a) lépés (9 ja reakcióegyenlet)

1,13 g Boc-(D)-(D-epszilon-amino-epszilonhidroxi-metil-L-alfa-amino)-hexanoil-(L)-DAlaOH (2) és 0,36 g trietil-amin 20 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 1,34 g n-heptanoil-D-Glu-(OSu)-OBzl-t (1). A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadjuk 40 ml 1 normál sósav és 20 ml víz elegyét. Az így kapott csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, majd a fehér, kristályos terméket forró diizopropil-éterrel mossuk. Ily módon 1,74 g nheptanoil-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)-Boc-(D)(D-epszilon-amino-epszilon-hidroxi-metil-L-alfaamino)-hexanoil-(L)-D-AIaOH-t (3) kapunk, op.: 155-162 °C.

IR-spektrum (nujol):

3300, 1735, 1685, 1635 cm¹.

NMR-spektrum (CD₃OD, delta):

0,86 (3H, m), 1,13-2,44 (32H, m), 3,40 (3H, m),

4,20-4,52 (3H, m), 5,12 (2H, s), 7,31 (5H, s).

b) lépés (9/b reakcióegyenlet)

1,64 g n-heptanoil-gamma-D-Glu-(alfa-OBzl)(L)-Boc-(D)-(D-epszilon-amino-epszilon-hidroximetil-L-alfa-amino)-hexanoil-(L)-D-AlaOH (3) 30 ml ecetsavval készült oldatát 0,30 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében, normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrlethez hozzáadunk 5 ml, sósavgázzal telített ecetsavat. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot felvisszük egy 30 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot kloroform és metanol 7:3 arányú elegyével eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot fagyasztva szárítva 0,60 g n-heptanoil-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)-(D-epszilonamino-epszilon-hidroxi-metil-L-alfa-amino)-hexa-81

188 110 noil-(L)-D-AlaOH-t (4) kapunk, op.: 121 ’C (bomlik).

[alfa]_D ’= - 24,0 (c = 0,2 metanol).

iR-spektrum (nujol):

3280, 1720, 1640 cm'¹.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

0,86 (3H, m), 1,05-2,65 (23H, m), 3,25-3,90 (3H,

m), 3,95-4,50 (3H, m).

70. példa

a) lépés (10ja reakcióegyenlet)

A D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfaOBzl)-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-NHNHBoc(L)-HNCH₂CH₂OH-t (3) a 8. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő.

IR-spektrum (nujol):

3250, 1710, 1660, 1630 cm’¹.

NMR-spektrum (CD₃OD, delta):

1,2-1,9 (30H, m), 2,07 (3H, s), 2,0-2,4 (4H, m),

3,4-3,7 (4H, m), 3,9-5,0 (5H, m), 5,18 (2H, s), 7,37 (5H, s).

b) lépés (101b reakcióegyenlet) ml trifluor-ecetsavhoz hozzáadunk 2,0 g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OBzl)(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-NHNHBoc-(L)NHCH₂CH₂OH-t (3), és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk, majd feloldjuk 20 ml víz, 2,5 ml 1 normál sósav és 10 ml dioxán elegyében. Az így elkészített oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,30 g brómot. Az elegyet 5 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd mindaddig adunk hozzá vizes nátrium-szulfát-oldatot, míg az elegy barna színe el nem tűnik. Ezután a dioxánt ledesztilláljuk, a maradék vizes oldat pH-ját 3-ra állítjuk, majd felvisszük egy 50 ml, HP-20 jelzésű, makropórusos, nem-ionos adszorpciós gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 80%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumról az oldószert ledesztillálva kristályos, szilárd terméket kapunk, amelyet é ;til-éterrel mosva 1,08 g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu(alfa-OBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-NHCH₂CH₂OH-t (4) kapunk.

IR-spektrum (nujol):

3260, 1720, 1635 cm’¹.

NMR-spektrum (CD₃OD, delta):

1,39 (3H,d, J = 7Hz), 1,46 (3H,d,J = 7Hz), 2,11 (3H, s), 1,5-2,4 (10H, 3,5-3,7 (4H, m), 4,2-5,1 (5H, m), 5,16 (2H, s), 7,34 (5H, s).

c) lépés (10fc reakcióegyenlet) \,ΊΊ g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfaOBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-NHCH₂CH₂OH (4) 30 ml 50%-os vizes metanollal készült oldatához hozzáadunk 8,4 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a metanolt ledesztilláljuk, a maradék vizes oldat pH-ját 5%-os sósavval 3-ra állítjuk, majd felvisszük egy 60 ml aktívszénnel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 60%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,90 g D-Lac-L-Ala-gamma-DGlu-(alfa-OH)-(L)-mezoDAP-(L)-NHCH₂CH₂OH-t (5) kapunk.

IR-spektrum (nujol):

3300, 1730, 1640 cm’¹.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,35 (3H, d, J = 7Hz), 1,42 (3H, d, J = 7Hz),

1,5- 2,4 (10H, m), 3,32 (2H, t, J = 6Hz), 3,64 (2H, t, J = 6Hz), 3,76 (1H, t, J = 6Hz), 4,1-4,5 (5H, m).

I

77. példa (11. reakcióegyenlet)

A D-Lac-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)(L-alfa-amino-D-epszilon-amino-epszilon-hidroximetil)-hex^noil-(L)-NHCH₂CH₂OH-t (2) az 5. példában leírt módon állítjuk elő. [alfa]_n = -29,3° (c = 0,145 víz).

IR-spektrum (KBr):

3250, 1630, 1520 cm’¹.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,2-2,5 (10H,m), l,36(3H,d, J = 7Hz), 1,43 (3H, d, J = 7Hz), 3,2-3,9 (7H, m), 4,2-1,5 (4H, m).

72. példa (12. reakcióegyenlet) ml trifluor-ecetsavhoz hozzáadunk 1,95 g D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OBzl)(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(D)-OMe-(L)-GlyOMe-t (1), és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml vízben, és az oldatot hozzáadjuk 5,67 g nátrium-bórhidrid 50 ml vízzel készült, lehűtött oldatához. Az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10%-os sósavval pH = 4-re savanyítjuk, és 50 ml térfogatra betöményítjük. A betöményített oldatot felvisszük egy 60 ml aktívszénnel töltött oszlopra, az oszlopot vízzel mossuk, majd 60%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kevés vízben, és ezt a vizes oldatot felvisszük egy 50 ml HP-20 jelzésű, makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, az elútumról az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,73 g D-Lac-L-AIagamma-D-(alfa-amino-alfa-hidroxi-metil)-butiril(L)-(L-alfa-amino-D-epszilon-amino-epszilonhidroxi-metil)-hexanoil-(L)-NHCH₂CH ₂OH-t (2) kapunk.

[alfa]_D = - 17,7° (c = 0,357 víz).

IR-spektrum (KBr):

3300, 1630, 1530 cm NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,39 (3H, d, J = 7Hz), 1,46 (3H, d, J = 7Hz), 9

-9188 110

1.1- 2,1 (8Η, m), 2,36 (2H, t, J = 7Hz), 3,37 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-4,1 (7H, m), 4,1-4,5 (4H, m).

13. példa (13. reakcióegyenlet)

A D-Lac-L-Ala-gamma-D-(alfa-amino-alfa, hidroxi-metil)-butiril-(L)-mezoDAP-(L)-NHCH₂CH₂OH-t (2) az 5. példában leírt módon állítjuk elő.

[alfa]_D = -21,0’(c = 1,0 víz).

IR-spektrum (KBr):

3350, 1635, 1530 cm'¹.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,40 (3H, d, J = 7Hz), 1,45 (3H, d, J = 6Hz),

1.2- 2,1 (8H, m), 2,33 (2H, t, J = 7Hz), 3,36 (2H, t, J = 6Hz), 3,5-4,0 (5H, m), 4,1-4,5 (4H, m).

14. példa (14. reakcióegyenlet)

5,13 g Boc-(L)-Z-(D)-mezoDAP-(D)-OMe (1) és 1,18 g N-metil-morfolin 100 ml diklór-metánnal készült elegyéhez - 10- -15 ’C hőmérsékleten hozzáadunk klórhangyasav-izobutil-észtert. Az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd -30— 40 ’C hőmérsékletre hűtve hozzáadjuk 0,72 g etanol-amin 6 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át — 10— 15 ’C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etil acetátban, és az oldatot 50 ml, 2,5%-os sósavval, utána 50 ml, 1%-os sósavval, ezután 50 ml vízzel, majd 50 ml, 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül 50 ml vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 5,39 g Boc-(L)-Z-(D)-mezoDAP-(L)-NH(CH₂)₂OH-(D)-OMe-t (2) kapunk. NMR-spektrum (CDC1₃, delta):

1,40 (9H, s), 1,4-2,0 (6H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,9-4,5 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,35 (5H, s).

15. példa a) lépés (15ja reakcióegyenlet)

420 mg Boc-(L)-Z-(D)-mezoDAP-(L)NH(CH₂)₂OH-(D)-OMe-t (2) feloldunk 4 ml trifluor-ecetsavban, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 20 ml 50%-os, vizes dioxánban. Az oldat pH-ját trietil-aminnal 8-ra állítjuk, majd hozzáadjuk 0,39 g heptanoil-D-Glu-(OSu)-OBzl (1) 4 ml dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dioxánt ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot 5%-os sósavval pH = 3-ra savanyítjuk, a kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, ily módon 540 mg heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)Z-(D)-mezoDAP-(L)-NH(CH₂)₂OH-(D)-OMe-t (3) kapunk.

NMR-spektrum (CD₃OD, delta):

0,88 (3H, t, J = 6Hz), 1,0-2,4 (20H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,0-A,6 (3H, m), 5,05 (2H, s),

5,12 (2H, s), 7,32 (10H, m).

b) lépés (15/b reakcióegyenlet)

2,0 g heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-Z-(D)mezoDAP-(L)-NH(CH₂)₂OH-(D)-OMe (3) 65 ml metanol és 5 ml víz elegyével készült oldatát 0,6 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml vízben, és az oldatot felvisszük egy 40 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 500 ml 30%-os, vizes metanollal eluáljuk. Az elútumot körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük, és a betöményített oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 0,87 g heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OH)-(L)mezoDAP-(L)-NH(CH₂)₂OH-(D)-OMe-t (4) kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3270,1750, 1640, 1540, 1225, 1170, 1065 cm^-1.

NMR-spektrum (D₂O, delta):

0,87 (3H, t, J = 5Hz), 1,0-2,5 (20H, m), 3,2-3,7 (4H, m), 3,87 (3H, s), 4,0-4,4 (3H, m).

c) lépés (15jc reakcióegyenlet)

0,356 g heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-Z(D)-mezoDAP-(L)-NH(CH₂)₂OH-(D)-OMe (3) 10 ml metanol és 5 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a metanolt ledesztilláljuk, a maradék vizes oldat/pH-ját 5%-os sósavval 2-re állítjuk, majd 25 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml metanolban, és ezt az oldatot 0,1 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 9 ml HP-20 gyantán kromatografálva, eluensként 30%-os, vizes metanolt használva 170 mg heptanoil-r-D-Glu-(alfa-OH)-(L)mezoDAP-(L)-NH(CH₂)₂OH-t (5) kapunk. IR-spektrum (nujol):

3370, 1720, 1640, 1540, 1224, 1130, 1065 cm^-1. NMR-spektrum (D₂O, delta):

0,83 (3H, t, J = 5Hz), 1,0-2,5 (20H, m), 3,2-3,6 (4H, m), 3,73 (IH, t, J = 6Hz), 4,W,4 (2H, m).

16. példa (16. reakcióegyenlet)

0,21 g (2 mmól) L-szerin és 0,2 g (2 mmól) 6 ml aceton és 3 ml víz elegyével készült oldatához 0 ’C

-101

188 110 λ

hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 1,27 g (2 mmól) Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-OSu-(D)NHNHBoc (1) 3 ml acetonnal készült oldatát, és az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. Másnap hozzáadunk további 1,27 g Z-(L)-Boc-(D)mezoD.AP-(L)-OSu-(D)-NHNHBoc-ot (1) és 0,2 g trietil-amint, majd az elegyet további 9 órán át keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 20 ml etil-acetát és 20 ml víz kétfázisú elegyében. A vizes részt etil-acetáttal mossuk, majd 10 ml 10%-os sósavval megsavanyítjuk és 20 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos kivonatot 2 x 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 15 ml dietil-éterrel eldörzsölve porszerű, szilárd anyag formájában 0,61 g Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-LSer-(D)-NHNHBoc-ot (3) kapunk, op.: 121 °C (bomlik).

IR-spektrum (nujol):

3300, 1725, 1675, 1650, 1520, 1245, 1220, 1165 cm^-1.

NMR-spektrum (CDC1₃, delta):

1,3-2,0 (6H, m), 1,43 (18H, s), 3,9-4,9 (5H, m),

5,10 (2H, s), 7,33 (5H, s), 9,0 (IH, s).

17. példa (17. reakcióegyenlet)

0,55 g (0,88 mmól) Z-(L)-Boc-(D)-mezoDAP(L)-L-Ser-(D)-NHNHBoc (1) 25 ml 80%-os, vizes metanollal készült oldatát 0,1 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,47 g (hozam: 109,3%) Boc-(D)-mezoDAP-(L)-L-Ser-(D)NHNHBoc-ot (2) kapunk, op.: 173 °C (bomlik).

IR-spektrum (nujol):

3350, 1690, 1680, 1520, 1170 cmj: NMR-spektrum (CD₃OD, delta):

1,47 (18H, s), 1,5-2,0 (6H, m), 3,7-4,5 (5H, m).

18. példa a) lépés (18/a reakcióegyenlet)

0,43 g (0,87 mmól) Boc-(D)-mezoDAP-(L)-LSer-(D)-NHNHBoc (1) és 0,09 g (0,9 mmól) trietilamin 15 ml 67%-os, vizes dioxánnal készült oldatához 0 C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 0,45 g (0,87 mmól) D-Lac-(OAc)-L-Ala-DGlu-(alfa-OBzl)-gamma-OSu (2) 5 ml dioxánnal készült oldatát, az elegyet 9 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 10 ml etilacetát és 10 ml víz kétfázisú elegyében. A vizes részt 1 normál sósavval megsavanyítjuk és kétszer 10 ml etil-acetáttal· kirázzuk. Az etil-acetátos kivonatot háromszor 10 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. íiy módon 0,37 g (hozam: 47,4%)

D-Lac-(OAc)-L-Ala-gamma-D-GIü-(alfa-OBzl)-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-L-(Ser-(D)-NHNHBoc-ot (3) kapunk, op.: 132-136 °C.

IR-spektrum (nujol):

3280, 1730, 1675, 1645, 1525, 1170 cm¹.

NMR-spektrum (DMSO-d₆, delta):

1,40 (18H, s), 1,1 2,0 (14H, m), 2,10 (3H, s),

1,9-2,4 (2H, m), 3,5-4,7 (7H, m), 4,93 (IH, m), 5,17 (2H, s), 7,40 (5H, s), 9,57 (IH, s).

b) lépés ( Í8jb reakcióegyenlet)

0,28 g (0,31 mmól) D-Lac-(OAc)-L-Ala-gammaD-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-Boc-(D)-mezoDAP-(L)-LSer-(D)-NHNHBoc-ot (3) feloldunk 5 ml trifluorecetsavban, és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 2 ml 1 normál sósavban. Az oldathoz keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,07 g (0,33 mmól) nátrium-metaperjodátot. A reakcióelegyet negyedórán át keverjük, majd a fölös reagenst 3 normál nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal redukáljuk, és az elegy pH-ját 1 mólos nátrium-karbonátoldattal 3-ra állítjuk. Az oldatot felvisszük egy 10 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra, és az oszlopot 100 ml vízzel mossuk. Utána a terméket 70%-os, vizes metanollal eluáljuk, és az elútumot fagyasztva szárítjuk. Ily módon porszerű anyag formájában 0,15 g (hozam: 71,4%) D-Lac-(OAc)-L-Alagamma-D-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-LSer-t (4) kapunk, op.: 181 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol):

3300, 1735, 1650, 1590, 1535, 1250, 1170 cm¹. NMR-spektrum (D₂O, delta):

1,37 (3H, d, J = 7Hz), 1,47 (3H, d, J = 7Hz),

1,3-2,5 (10H, m), 2,15 (3H, s), 3,6-4,0 (3H, m), 4,1-4,6 (4H, m), 5,03 (IH, q, 7Hz), 5,23 (2H, s), 7,45 (5H, s).

c) lépés (18jc reakcióegyenlet)

0,13 g (0,19 mmól) D-Lac-(OAc)-L-Ala-gammaD-Glu-(alfa-OBzl)-(L)-mezoDAP-(L)-L-Ser (4) 5 ml metanollal készült oldatához keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml 2 normál kálium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 8 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Utána pH-ját 10%-os sósavval 3-ra állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, és a vizes oldatot felvisszük egy 20 ml HP-20 gyantával töltött oszlopra. A terméket vízzel eluáljuk és az elútumról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot fagyasztva szárítva szilárd anyag formájában 0,07 g (hozam: 70%) D-Lac-L-Ala-gamma-D-Glu-(alfa-OH)-(L)-mezoDAP-(L)-L-Ser-t (5) kapunk, op.: 127-130 °C. IR-spektrum (KBr):

3350, 1720, 1635, 1530 cm'.

-111

188 110

NMR-spektrum (D₂O, delta)

1,36 (3H, d, 7Hz), 1,44 (3H, d, 7Hz), :,.6-2,5 (10H, m), 3,6-4,5 (8H, m).

Claims (5)

Szabadalmi igénypontok

1-3 szénatomszámú alkanoiloxicsoporttal szubsztituált 1-18 szénatomszámú alkanoilcsoport,

R² metilcsoport,

R³ és R⁶ karboxilcsoport, fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-, (1-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-, 3-(1-4 szénatomszámú alkoxi)-karbonilkarbazoil- vagy hidroxi-metil-csoport,

R⁴ hidrogénatom, metil- vagy hidroximetil-csoport,

R⁵ karboxilcsoport vagy hidroxi-( 1 -3 szénatomszámú)-alkil-csoport,

R⁷ fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)karbonil-, (1-4 szénatomszámú alkoxi)karbonil-csoport vagy hidrogénatom, és n jelentése 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha R³ és R⁶ közül legalább az egyik hidroxi-metil-csoporttól eltérő, akkor R⁴ hidroxi-metil-csoport, vagy R⁵ hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatunk, ahol a fenti (II), (III) és (la) általános képletben R³ jelentése fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport,

R’ fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)karbonil- vagy (1-4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, és

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ és n jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R⁴ hidroxi-metilcsoport vagy

R⁵ hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, vagy

b) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol

R³ és Rb jelentése karboxil- vagy hidroxi-metilcsoport,

R/ jelentése karboxil- vagy hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, nem észtercsoport formájában védett karboxilcsoport, és

R¹, R², R⁴, R⁷ és n jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy R³, R⁴ és R£ közül legalább az egyiknek a jelentése hidroxi-metil-csoport vagy R£ jelentése hidroxi-(l-3 szénatomszámú)alkil-csoport, valamely (Ib) általános képletű, ahol

R^ és R³ karboxilcsoport, fenil-(l-3 szénatom12 számú alkoxi)-karbonil-, (1-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport,

R³ karboxilcsoport, (1-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil- vagy hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, és

R¹, R², R⁴, R⁷ és n jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy R/ és R³ közül legalább az egyik fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil- vagy (1-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonilcsoport, vagy R³ jelentése (1-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk, vagy

c) az (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol

R³ és R³ jelentése karboxil- vagy hidroxi-metilcsoport,

R³ jelentése karboxilcsoport vagy hidroxi(1-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, és

R¹, R², R⁴ és n jelentése a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R^ és R³ közül legalább az egyik hidroxi-metil-csoporttól eltérő, akkor R⁴ hidroxi-metil-csoport, vagy R⁵ hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport, valamely (Id) általános képletű, ahol

R’, R², R³, R⁴, R^s, R⁶, R⁷ és n a fent megadott, azzal a megkötéssel, hogy R³ és R⁶ közül legalább az egyiknek a jelentése fenil-(l—3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-, (1-3 szénatomszámú alkoxi)karbonil- vagy 3-(1-4 szénatomszámú alkoxi)karbonil-karbazoil-csoport, vagy R⁷ fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil- vagy (1-4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, vegyületről vagy ennek sójáról a karboxil- és amino-védőcsoporto(ka)t lehasitjuk, és kívánt esetben egy keletkezett sót szabad vegyületté és/vagy egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1981. december 1.)

1. Eljárás az (I) általános képletű, védett tripeptid-származékok, ahol

R¹ adott esetben hidroxilcsoporttal vagy

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol

R⁴ hidrogénatom vagy metilcsoport, és R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ és n az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. december 1.)

3. Az 1. igénypont szerinti a) és c) eljárás olyan (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 0,

R¹ heptanoilcsoport,

R³ benziloxi-karbonil- vagy karboxilcsoport,

R⁴ hidrogénatom,

R⁵ hidroxi-metil-csoport,

R⁶ metoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport,

R⁷ hidrogénatom vagy benziloxi-karbonilcsoport, és

R² az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (Id), (II) és (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol·

R³ benziloxi-karbonil-csoport,

Rj metoxi-karbonil-csoport,

R/ benziloxi-karbonil-csoport,

-121

188 110

R* metoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport, és R¹, R⁴, R⁵ és n a fenti, és R² áz 1. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1981. április 13.)

4. Az 1. igénypont szerinti a) és c) eljárás olyan

5 (I) általános képletű tripeptid-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 1,

R³ és R⁶ karboxil-, fenil-( 1-3 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-, (1-3 szénacomszámú 10 alkoxi)-karbonil- vagy 3-(1-4 szénatomszámú alkoxij-karbonil-karbazoil-, csoport,

R⁴ hidroxi-metil-csoport,

R^s karboxilcsoport, és

R¹, R² és R⁷ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (Id), (II) és (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R³ fenil-( 1-3 szénatomszámú alkoxij-karbonilcsoport,

R⁷ fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxij-karbonilvagy (1-4 szénatomszámú alkoxij-karbonilcsoport, és

R¹ és R² az 1. igénypontban, n, R⁴ és R^s a fent megadott.