HU187631B - Process for producing compounds containing amide groups of carboxylie acids, first of all peptides - Google Patents

Process for producing compounds containing amide groups of carboxylie acids, first of all peptides Download PDF

Info

Publication number
HU187631B
HU187631B HU82112A HU11282A HU187631B HU 187631 B HU187631 B HU 187631B HU 82112 A HU82112 A HU 82112A HU 11282 A HU11282 A HU 11282A HU 187631 B HU187631 B HU 187631B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
ethyl acetate
room temperature
reaction mixture
water
Prior art date
Application number
HU82112A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Wissmann
Hans-Jerg Kleiner
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU187631B publication Critical patent/HU187631B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
    • C07K1/082—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya új eljárás karbonsavamidcsoportokat tartalmazó vegyületek, különösen peptidek előállítására valamilyen kívánt esetben védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületnek ekvimoláris mennyiségű kívánt esetben védett aminocsoportot tartalmazó vegyülettel történő reagáltatásával, majd adott esetben a védőcsoportok lehasításával, oly módon, hogy a vegyületek reakcióját vízmentes inért oldószerben vagy víznek és vízzel elegyedő inért oldószernek az elegyében 0-50 ’C hőmérsékleten legfeljebb négyszeres moláris feleslegben alkalmazott di(l-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidrid és adott esetben tercier amin vagy bázikus hatású só jelenlétében folytatják le.
-1187 631
A találmány tárgya új eljárás karbonsavamidcsoportokat tartalmazó vegyületek, különösen peptidek előállítására.
A karbonsavamid- és peptidkötések kialakítására sok eljárás ismert [például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, XV. kötet, II. rész, 1-364. oldal, Angew. Chemie 92, 129 (1980)]. Az ismert eljárások azt a célt tűzték ki, hogy a peptidek szintézisénél fennálló követelményeket, azaz a racemizáltságmentességet, a reakció egyszerű és enyhe reakciókörülmények közötti kivitelezhetőségét, a nagy kitermelést, a könnyen hozzáférhető és lehetőség szerint nem veszélyes kiindulási anyagok alkalmazását biztosítsák.
Jelen találmányunk új utat tár fel, amellyel a peptidek és amidok megadott körülmények közötti gazdaságos szintézise optimálisan hajtható végre.
Azt tapasztaltuk, hogy a kabonsavamid-csoportot tartalmazó vegyületek, különösen a peptidek 90% feletti kitermeléssel állíthatók elő valamilyen kívánt esetben védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületnek ekvimoláris mennyiségű kívánt esetben védett aminocsoportot tartalmazó vegyülettel történő reagáltatásával, majd adott esetben a védőcsoportok lehasításával, ha a vegyületek reakcióját vízmentes inért oldószerben vagy víznek és vízzel elegyedő inért oldószernek az elegyében 0-50°C hőmérsékleten legfeljebb négyszeres moláris feleslegben alkalmazott di(l-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidrid és adott esetben tercier amin vagy bázikus hatású só jelenlétében folytatjuk le.
A di( 1-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridek az (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) képletben szereplő R-szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözők. Előnyösek az olyan anhidridek, amelyekben a P-atomhoz azonos szubsztituensek kapcsolódnak.
A találmány szerint alkalmazott di( 1—4 szénatomos alkil)-foszfinsav-anhidridek színtelen folyadékok. Szobahőmérsékleten stabilak és csökkentett nyomáson bomlás nélkül desztillálhatok. A legtöbb nemvizes oldószerben, különösen lipid-oldószerekben - mint kloroformban vagy metilén-kloridban -, valamint poláros oldószerekben - mint dimetilformamidban és dimetil-aeetamidban - is jól oldódnak.
A di(l-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridek példáiként megemlítjük a következő vegyületeket: metil-etil-foszfinsavanhidrid, metil-propil-foszfinsavanhidrid, metil-butil-foszfinsavanhidrid, dietilfoszfinsavanhidrid, di-n-propil-foszfinsavanhidrid, di-n-butil-foszfinsavanhidrid.
A di(l—4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidrideket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a di(l—4 szénatomos alkil)-foszfinsavkloridot di(l-4 szénatomos alkil)-foszfinsav-alkilészterrel reagáltatjuk 150-160 °C hőmérsékleten (HoubenWeyl, Methoden dér Organischen Chemie, G. Thieme Veri., Stuttgart 1963, XII. kötet, 266 és azt követő oldalak). Különösen előnyös az az eljárás, amely szerint a di( 1—4 szénatomos alkil)-foszfinsavat. annak sóját vagy észterét foszgénnel reagáltatják (2 129 583. számú német szövetségi köztársa2 ság-beli szabadalmi leírás, 2 225 545. számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási irat).
A találmány szerinti reakciót előnyösen semleges vagy enyhén lúgos közegben folytatjuk le. A reakcióelegy pH-értékét legegyszerűbben valamilyen alifás vagy cikloalifás tercier bázis - mint N-metilmorfolin, N-etil-morfolin vagy legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó trialkil-amin adagolásával állítjuk be. Ha kevert vizes rendszerben dolgozunk, akkor a szerves bázis helyett pufferrendszerként ható bázisos sók - például szénsavvagy foszforsavsók - is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárásban az oligopeptidek előállításához kiindulási anyagként egyrészt valamilyen védett karboxílcsoporttal rendelkező aminosavat vagy peptidet, másrészt valamilyen védett aminocsoporttal rendelkező aminosavat vagy peptidet alkalmazunk.
A karboxilcsoportok védőcsoportjaként a peptidszintéziseknél alkalmazott ismert védöcsoportok alkalmazhatók. Különösen alkalmasak erre a célra egyenes vagy elágazó szénláncú alifás alkoholok mint metanol, etanol, terc-butanol - észterei. Ugyancsak alkalmazhatók aralifás alkoholok mint a benzilalkohol vagy a difenil-metil-karbinol - észterei is.
Az aminocsoportok védőcsoportjaiként szintén a peptidszintézisekből ismert védöcsoportok alkalmazhatók. Különösen alkalmas erre a célra például a benziloxi-karbonil-csoport.
Oldószerekként a peptidszintéziseknél alkalmazott vízmentes, inért oldószerek - mint például metilén-klorid, kloroform, dimetil-formamid, dimetilacetamid, dioxán vagy tetrahidrofurán - alkalmazhatók.
A szintézist lefolytathatjuk kevert vizes oldószerrendszerben is. Ez alatt vízből és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószerből álló elegyeket - mint dioxán/víz, tetrahidrofurán/víz vagy dimetilformamid/víz - értünk. Az ilyen rendszerek alkalmazása különösen vízo idható peptidek kapcsolásánál előnyös.
A reakció általában szobahőmérsékleten kielégítő sebességgel megy végbe. Enyhe melegítés nem károsítja a rendszert. Magasabb, mintegy 50 °C feletti hőmérsékletek alkalmazása különösen a peptidszintéziseknél a racemizálódás veszélye miatt nem célszerű.
A találmány szerint a di( 1-4 szénatomos alkil)foszfinsavanhidridet előnyösen (feleslegben legfeljebb 4 mól, előnyösen 2 2,5 mól dialkil-foszfinsavanhidrid/mól kapcsolandó vegyület) alkalmazzuk. A vegyületeket hígítás nélkül csepegtethetjük hozzá a reakeióelegyhez.
A találmány szerinti eljárás a jelenleg ismert eljárásokhoz viszonyítva számos előnnyel rendelkezik.
A di(l—4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridekből a széntézis után nem keletkeznek nehezen oldódó melléktermékek, és ez a jelenleg gyakran alkalmazott, diciklohexil-karbodiimidet alkalmazó peptidszintézissel szemben előnyt jelent.
A di( 1 -4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridek könnyebben hozzáférhetőek és könnyebben kezel-21
187 631 hetők, mint a legtöbb erre a célra alkalmazott kis mértékű racemizálást eredményező reagensek.
Az ismert 3- vagy 5-értékű foszfor alapú aktiválószerekkel végrehajtott peptidszintézisekkel szemben - mint például a foszforazo-módszerrel [Liebigs Ann. Chem. 580, 68], a dietil-klór-foszfitot vagy tetraetil-pirofoszfitot alkalmazó eljárásokkal [J. Am. Chem. Soc. 74, 5304 (1952) és J. Am. Chem. Soc. 74, 5307 és 5309 (1952)] és polifoszforsavésztereket alkalmazó szintézissel szemben [Bér. 91, 1073-1082 (1958)] a találmány szerinti eljárás előnye, hogy kisebb mértékű a racemizálódás.
A találmány szerinti eljárás könnyen végrehajtható és a végtermékek nagy optikai tisztaságban és kis, általában 2% alatti racemizáltsági fokkal állíthatók elő. Ez lényegesen kisebb, mint az ismert eljárásoknál fellépő racemizálódás (Peptides 1980, szerkesztette K. Brunfeldt, Koppenhága, Scriptor kiadó). Ezen kívül a találmány szerinti eljárás gazdaságos és nem környezetszennyező. További előnye a találmány szerinti eljárásnak, hogy kiküszöböli a robbanásveszélyes HOBt, illetve HOOBt alkalmazását.
A di( 1-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridek kis molekulájúak, könnyen előállíthatók és tisztíthatok, súlyegységre vonatkoztatva nagy részarányban tartalmaznak reakcióképes csoportokat, valamint jó lipofil tulajdonságokkal rendelkeznek. A di( 1-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridek és a megfelelő di(l— 4 szénatomos alkil)-foszfinsavak lipoidolhatók. Ez lehetővé teszi, hogy a vízoldható peptidszármazékokat megfelelő lipoid-oldószerekkel csapjuk ki.
A di(l-4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidridből a peptidszintézis során kapott di(14 szénatomos alkil)-foszfinsav a reakció során visszamaradó oldatból visszanyerhető. A di(14 szénatomos alkil)-foszfinsavat nagyobb mennyiségű vizes anyalúgból oldószerrel, például kloroformmal vagy izobutanollal végzett extrakcióval, majd desztillációval nyerjük vissza. Műszaki szempontból különös előnyt jelent, hogy a di( 1-4 szénatomos alkil)-foszfinsavak vákuumban bomlás nélkül desztillálhatok. Az így kapott di( 1-4 szénatomos alkil)-foszfinsavak azután a 2 225 545. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban leírt eljárással könnyen a di(l—4 szénatomos alkil)-foszfinsavanhidriddé alakíthatók.
Az említett kevert vizes eljárási módszernél a szerves bázist vizes oldatban alkálíkusan reagáló szénsav- vagy foszforsavsó alakjában vihetjük be, ami megegyszerüsíti a szintézis után a di( 1-4 szénatomos alkil)-foszfinsavak visszanyerését. Ebben az esetben az extrakciós lépés elhagyható. A di( 1-4 szénatomos alkil)-fosztinsavak felszabadításuk után közvetlenül ledesztillálhalók a szintézisnél kapott anyalúgból.
/. példa
Z-G!yGli-OEt előállítása
10,5 g (0,05 mól) benziloxikarbonil-glicin 20 ml dimeti1 formarnidban készített oldatához keverés és hűtés közben 0 °C hőmérsékleten egymásután hozzáadunk 7,0 g (0,05 mól)
H-Gly—OC2H5 HCl-ot, 15 ml N-etil-morfolint és 20 g metil-etil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegyet további keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 200 ml etil-acetát és 100 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat elegyében. Az etil-acetátos oldatot még kétszer mossuk 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 12 g (81%) Z-dipeptidészter, olvadáspont 80 °C.
2. példa
Z- Val-Tyr( Bu' )-His—OCH3 előállítása ll,5g H-His—OCHj · HCI 100 ml dimetilformamidban készített szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten keverés közben egymásután hozzáadunk 30 ml N-etil-morfolint, 21,5 g Z-Val-Tyr(Bu‘)—OH-ot és 20 g metil-etil-fószfinsavanhidridet. Az exoterm reakció befejeződése után gyakorlatilag tiszta oldatot kapunk, ezt egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 200 ml etilacetát elegyével elegyítjük. A kapott nyers terméket rázással az etil-acetátos fázisba visszük, ezt kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó Ztripeptidészter dietil-éterreí való digerálás során megdermed.
Kitermelés: 21 g termék, olvadáspont
188-190 °C, [a]D = 8,2° (c= 1, dimetil-formamid).
Az anyalúgból az oldószer lepárlásával és etilacetát/dietil-éter eleggyel történő kicsapással további 2,5 g pepiidet kapunk.
Összes kitermelés: 76%.
3. példa
Z-Pro-Ala-Lys( Bvc)-Phe —NH, előállítása
19,1 g (0,044 mól) H-Lys(Boc)-PheNH, HCI-ot feloldunk 100 ml dimetil forniamidban és 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 26 ml N-etil-morfolint, 16,0 g (0.005 mól) Z Pro Ala—OH-ot és 17,5 g melil-elil-lbszfinsavanhidridet. A reakcióelegyet 48 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd vákuumban szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 100 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal, 100 ml 10%-os vizes citromsav-oldattal és 100 ml desztillált vízzel dege'áljuk és vákuumban foszforpentoxid feleit szárítjuk.
Kitermelés: 30,4 g (89%). olvadáspont lö5 C. [a]n — 27° (e= 1, dimetil-formamid).
187 631
4. példa
Z-Asp(OBu')-Phe—NH, előállítása
1,6 g (0,01 mól) H-Phe—NH2-t 28 ml N-etilmorfolinnal együtt 0 °C hőmérsékleten feloldunk 20 ml dimetil-formamidban. A kapott oldathoz hűtés és keverés közben hozzáadunk 3,23 g (0,01 mól) Z Asp(OBu')—OH-ot és 4 g metil-etil-foszfinsavanhidridet. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd ismert módon etil-acetátos extrakcióval, vízzel, vizes nátrium-karbonát-oldattal és 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal való,mosással, az etilacetátos oldat nátrium-szulfát felett való szárításával és a végterméknek dietil-éterrel való kicsapásával dolgozzuk fel.
Kitermelés: 4,0 g (85%), olvadáspont 162 °C [aj,, = 33,1° (c = I, metanol).
5. példa
Z-Gly-Thr(Bu' )-Phe—OCH,, előállítása
120 ml dimetil-szulfoxidban egymásután feloldunk 18,6 g (0,05 mól) H-Thr(Bu')-Phe—OCH3 · HCl-ot, 30 ml (0,238 mól) N-etil-morfolint és 10,4 g (0,05 mól) Z-GJy—OH-ot. A kapott reakcióelegyhez jéghütés és keverés közben nedvesség kizárásával részletekben hozzáadunk 40 g metiletil-foszfinsavanhidridet. A kapott reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 500 ml telített nátrium-karbonát-oldatba öntjük, Ennek során a kívánt termék kiválik. A reakcióelegyet dekantáljuk és a kivált csapadékot felvesszük etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk vákuumban bepároljuk és a végterméket petroléterrel kicsapjuk. A kapott terméket egy éjszakán keresztül + 4°C hőmérsékleten kristályosítjuk.
Kitermelés: 18,0 g (75%), olvadáspont 95 °C, [a]D = +26° (c = I, dimetil-formamid).
6. példa
Z-Phe-ciklohexilamid előállítása
3,0 g (0,01 mól) Z-Phe—OH-ot, 1,0 g (0,01 mól,
1,2 ml) ciklohexilamint és 5 ml N-etil-morfolint feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és a kapott oldathoz jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 4 g metil-etil-foszfinsavanhidridet. Az exoterm reakcó befejeződése után (a hőmérséklet + 10 °C-ra emelkedik) a reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd az 1. példában megadottakkal azonos módon feldolgozzuk.
Kitermelés: 3,3 g (85%), olvadáspont 167 ’C, [u]„ = —2,8° (c = 1, dimetil-formamid).
7. példa
Z-Phe-Arg-Trp-Gly —0CH2 előállítása
2,26 g (0,005 mól) Z-Phe-Arg—OH-ot és 1,55 g (0,005 mól) H-Trp-Gly—OCH3 · HCl-ot 5 ml Netil-morfolinnal együtt 0 ’C hőmérsékleten feloldunk 10 ml dimetil-formamidban. A kapott oldathoz ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 2 g metil-etil-foszfinsavanhidridet. A kapott reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 20 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml telített nátrium-karbonát-oldattal digeráljuk és a kapott szilárd anyagot vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 3,0 g (90%), [a]„ = -28’ (c=l, dimetil-formamid).
8. példa
H-Phe-Arg-Trp-Gly—OClf 2HCI előállítása g benziloxikarbonil-tetrapeptidet feloldunk 200 ml metanolban, a reakcióedényből a levegőt nitrogénnel kiszorítjuk és a reakcióelegyhez hozzáadunk 1 g 10%-os Pd/bárium-szulfát katalizátort. A hidrogénezést ismert módon keverés közben hidrogéngáz átvezetésével végezzük. A reakcióelegy pH-értékét (a ρΗ-értéket elektrometrikusan mérjük) 1 n metanolos sósav-oldat adagolásával 4,0 értéken tartjuk. A benziloxikarbonil-csoport a hidrogénezéssel 2,5 óra alatt hasad le, amit az 1 n sósav-oldat felhasználás és a szén-dioxid-fejlödés megszűnése jelez. A reakcióelegyből a hidrogént nitrogénnel kiszorítjuk, nitrogénlégkörben a katalizátort kiszűrjük és az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot abszolút dietil-éterrel digeráljuk.
Kitermelés erős vákuumban történő szárítás után: 2,5 g (gyakorlatilag kvantitatív),
Md ~ +5,5° (c= 1, jégecet).
8a példa
A racemizálási fok meghatározása nagynyomásü-főlyadékkromatográfiáival
A folyadékkromatográf kloroform/metanol/víz/ hangyasav/ammónium-formiát elegyével (900 : 400 : 30 : 7 : 2,5) egyensúlyba hozott oszlopára (az oszlop mérete 0,4 x 25 cm, az oszlop töltete: Spherosil XOA 600 Normatom 5 pl) felviszszük 25 pl 0,4%-os 8. példa szerinti peptidszármazék-oldatot. Az oszlopkromatogrammot a megadott oldószerelegynek az oszlopon való átvezetésével fejlesztjük ki, az oldoszerelegy átvezetési sebessége 2 ml/perc 141 bar nyomáson. Az oszlopon elválasztott diasztereomer peptideket áláramlásos fotométerben a 280 nm-en mutatott abszorpció alapján határozzuk meg kvantitatíve. A fentiek szerint előállított tetrapeptidészter-hidroklorid D-Arg-diasztomerjét a megadott feltételek közöli az elválasztás megkezdésétől számítva mintegy 10 perc alatt eluáljuk, az L-diasztereomer mintegy 15 perc múlva jelenik meg. A D-Arg-diasztereomer mennyisége a felvitt tetrapeptidészter-hidrokloridra számítva 2%.
187 631
9. példa
Z-Trp-Gly—OCff előállítása
3,35 g (0,05 mól) Z-Trp—OH-ból és 1,25 g H-Gly-OMe · HCI-bóI 15 ml dioxán/víz (1:1) elegyben készített reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 6,5 ml N-etilmorfolint. A kapott oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 4 g metil-etil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 25 ml víz és 70 ml etil-acetát elegyével felvesszük, az etil-acetátos extraktumot elválasztjuk és a vizes oldatot még 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 2 x 7 ml vízzel, 5%-os kálium-szulfát-oldattal (a savas kémhatás eléréséig) és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, amíg a reakcióelegy ρΗ-értéke enyhén lúgos lesz. A kapott reakcióelegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel derítjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel digeráljuk.
Kitermelés vákuumban foszfor-pentoxidon történő szárítás után: 2,86 g (70%). Színtelen kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont 157 ’C, [a]„ = - 12,5° (c= I, jégecet).
10. példa
Z-Trp-Gty —OCHy előállítása
3,35 g (0,01 mól) Z-Trp—OH és 1,25 g (0,01 mól) H-Gly—OCH3 15 ml dimetil-formamidban készített szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 7 ml vizet, majd
5,1 g finom poralakú nátrium-hidrogén-karbonátot. A szuszpenzióhoz ezután 4 ml metil-etil-foszfinsavanhidridet adunk, amely ekkor kitisztul. A reakcióelegy vízzel hígított próbája semleges kémhatásü. A reakcióelegyet felemelegítjük szobahőmérsékletre, egy éjszakán keresztül keverjük és az oldószert erős vákuumban szobahőmérsékleten lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 25 ml víz és 70 ml etil-acetát elegyében, a vizes fázist még 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 2 x 7 ml vízzel, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal (a savas kémhatás eléréséig) és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (a gyengén lúgos kémhatás eléréséig) mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után az etil-acetátos oldatot vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot diizopropiléterrel digeráljuk.
Kitermelés vákuumban foszfor-pentoxidon történő szárítás után: 3.0 g(73%), olvadáspont 157 °C, [tt],, = - 12,9° (c= 1, jégecet).
//. példa
Z Trp (j!\—OCH, előállítása
3,35 g (0,01 mól) Z Trp—OH, 1.25 g (0,01 mól) H Oly—OCH , · HCl és 15 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 7,0 g K3PO4 · H2O 8 ml vízben készített oldatát. A kapott reakcióelegyhez keverés közben hozzácsepegtetünk 4,0 ml metil-etil-foszfinsavanhidridet és a reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 25 ml víz és 80 ml etil-acetát elegyében, a vizes fázist másodszor extraháljuk 20 ml etil-acetáttal és az egyesített etil-acetátos extraktumokat kirázzuk 3 x 8 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített mátrium-hidrogénkarbonát-oldattal. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, a terméket az oldószer lepárlásával és a visszamaradó anyag alacsony forráspontú petroléterrel (forráspont 40-80 °C) történő digerálásával izoláljuk.
Kitermelés erős vákuumban foszfor-pentoxid felett történő szárítás után: 3,0 g (73%), olvadáspont 157 ’C, [a]D = - 12,9° (c = 2, jégecet).
12. példa
Z-Phe- Gly-OEl előállítása
3,0 g Z-Phe—OH, 1,4 g H-Gly-OEt · HCl és 6 ml N-etil-morfolin 15 ml dimetil-formamidban készített oldatához keverés közben -4°C és 0 ’C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4.0 g metil-eti’-foszfinsavanhidridet, A reakcióelegyet 16 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd szobahőmérsékleten vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot felvesszük etilacetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében, az etil-acetátos fázist kétszer 30 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 30 ml 5„-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. A tennék az etil-acetátos oldat bepárlása után kristályosodik. A kapott anyagot dietil-éter, n-hexán 1 : 1 arányú elegyével digeráljuk, leszívaljuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk
Kitermelés: 3,26 g (85%), op.: 1I2°C, [a]n ~ + 17,1° (c = I, etanol).
13. példa
Z- .tla Thrf Bií >-Phe—OCH, előállítása
2.23 g (0,01 mól) Z Akt—OH. 3.72g H Thr(Bu') Phe—OCH , · HCÍ és 6.5 ml N-elil· morfolin 25 ml dimetil-formamidban készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben liozzácsepegtelünk 4,0 ml metii-propii-fosztinsavanhidridel. A reakcióelegyet kexerés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd I éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A terméket 30 ml v íznek 200 ml etil-acetátban történő adagolásával extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldallal és 5„-os kálium-bidiOgén-szuJlál-oldallaJ mossuk, nálriumszullal felett szántjuk és vákuumban 15 ml térfogatúra pároljuk be. A cím szerinti vegyületet 30 ml
-5187 631 éter és 250 ml alacsony forráspontú petroléter hozzáadása után színtelen szilárd anyag formájában kapjuk meg.
Kitermelés: 4,34 g (80%), op.: 137-138 ’C, [a]D = +21,9° (c=l, dimetilformamid).
14. példa í! Boc-Ala-Pro-OBzl előállítása
18,9 Boc-alanin, 24,1 g prolin-benzil-észterhidroklorid és 65 ml N-etil-morfolin 100 ml dimetil-formamidban készített oldatához - 4 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 40 g metil-etil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 20 órán át szobahőmérsékleten történő állás után vákuumban legfeljebb 30 ’C hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében, a hidrogén-karbonátos fázist többször friss etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített etil-acetátos extraktumokat 5%-os káliumhidrogén-szulfát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így kapjuk a végterméket, amely halványsárga, vékonykromatográfiásan egységes olaj.
Kitermelés: 74,2 g (91%).
75. példa
H-Ala-Pro-OBzl HCI előállítása
18,8 g előző példa szerinti Boc-Ala-Pro-OBzl-t feloldunk 200 ml 4 n, dioxánban készített sósavoldatban. A kapott oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot abszolút dietil-éterrel digeráljuk és a kapott színtelen higroszkopikus port vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 12,9 g (83%), op.: 163’C [a]D = -83’ (c= 1, metanol).
16. példa
Z-Trp-Leu-Pro-Phg-OBu' előállítása
4,52 g (0,01 mól) Z-Trp-Leu—OH, 3,41 g (0,01 mól) H-Pro-Phg-OBu1 · HCI és 6,5 ml Netil-morfolin 15 ml dimetil-formamidban készített oldatához 4 ’C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 4,0 ml metil-n-propil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 24 órán át ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük 200 ml etil-acetát és 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében. A vizes fázist mégegyszer etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etil-acetátos oldatokat egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat6 tál, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás után az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk, így részben kristályos nyers terméket kapunk. Izopropanol/víz elegyből történő átkristályosítás után 6,4 g (88%) tetrapeptid-származékot kapunk, op.: 127 ’C, [u]D = — 20,0’ (c= 1, dimetil-formamid).
77. példa
Benzoesav-piperidid előállítása ml N-etil-morfolinhoz 0°C és 10 °C közötti hőmérsékletre történő hűtés közben hozzáadunk 12,2 g (0,1 mól) benzoesavat és 9,9 ml (0,1 mól) piperidint. A keletkező csapadékot összesen 40 ml metil-etil-foszfinsavanhidrid részletekben történő adagolásával ismét feloldjuk. Az anhidrid beadagolása után a kapott tiszta oldatot 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten és 1 éjszakán át történő állás után feldolgozzuk. Ennek során a reakcióelegyet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot 30 ml vizes 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-olclattal és 280 ml etilacetáttal elegyítjük és alapos összekeverés után az etil-acetátos fázisokat elválasztjuk. Az etil-acetátos fázisokat háromszor 30 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és háromszor 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátot szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olaj hűtés közben vízzel elkeverve megdermed.
Kitermelés: 16,2 g (86%,) színtelen kristályos anyag, op.: 48 °C [éter/petroléter elegyből történő átkristályosítás után].
18. példa
J-Fenil~2,3-dimetil-4- ( 4-oxi-fenil-propionil-amino)-pirazolott(5) előállítása
16,6g (0,1 mól) p-oxi-fenil-propionsav, 21 g (0,1 mól) l-fenil-2,3-dimetil-4-amino-pirrolidon(5) és 68 ml N-etil-morfolin oldatához keverés közben, a nedvesség kizárása mellett hozzácsepegtetünk 40 ml metil-etil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegy hőmérsékletét 40 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet 800 ml metilén-kloriddal hígítjuk és egymásután háromszor 50 ml 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az így kapott reakcióelegyet magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárított metilén-kloridos fázist vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk, ekkor a termék kristályosodik. Petroléterrel kicsapott szűrletből további frakciót kapunk.
Összes kitermelés: 25 g (70%), op.: 218 ’C.
79. példa
Eeetsav-benzil-amid előállítása ml N-etil-morfolinhoz keverés 1 őzben legfeljebb 50 ’C hőmérsékleten egymásután hozzáadunk
187 631
11,6 ml benzil-amint és 6,0 ml jégecetet. A kapott reakcióelegyhez a megadott hőmérséklet betartása mellett kis részletekben hozzáadunk összesen 40 ml metil-etil-foszfinsavanhidridet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 50 °C hőmérsékleten, majd 1 éjszakán át történő állás után a 17. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A termék az etil-acetátos fázis bepárlása után kristályosodik.
Kitermelés: 11,2 g (75%), op. 61 °C.
20. példa
3-Acetil-amino-2,4-dimetil-pentén előállítása
9,0 g (11,3 ml) 3-amino-2,4-dimetil-pentánt és 15
5,6 ml jégecetet feloldunk 20 ml dimetil-formamidban. 30 ml N-etil-morfolin beadagolása után keverés és hűtés közben, részletekben hozzáadunk a reakcióelegyhez összesen 40 ml metil-etil-foszfin 2Q sav-anhidridet. Ekkor csapadék válik ki, amely a reakció folyamán ismét feloldódik. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a 17. példában leírtak szerint feldolgozzuk.
Kitermelés: 10,9 g színtelen kristályos tűszerű 5 szilárd anyag, op. 106 °C (89%).
NMR: =0,84),9 ppm 2 duplett (J = 6,5 Hz) CH—CHj = 1,8 ppm, oktett, (J = 6,5 Hz), 30 CH—CH—(CH3)2 ~ 2,0 ppm, szingulett CH3CO = 5,1 ppm, széles dublett, —NH
21. példa
Nagymolekulájú karbonsavamidok szintézise
500 mg szalmin-szulfát (molekulasúlya 5000) és 75 mg p-hidroxi-fenil-ecetsav 8 ml vízben készített 40 szuszpenziójához + 5 °C és — 10 °C hőmérsékleten, keverés és hűtés közben, részletekben fél óra alatt hozzáadunk összesen 3,5 g metil-etil-foszfinsavanhidridet. Ezalatt a reakcióelegy pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 7,5 értéken 45 tartjuk. További 8 ml víz adagolása és 80 percig tartó keverés után az összes reakciópartner oldatba megy, a bevitt alkil-foszfinsavanhidrid átalakul.
A kapott reakcióelegyhez további, az előzővel azonos mennyiségű metil-etil-foszfinsavanhidridet adunk, ennek során az előzőekben leírtak szerint dolgozunk. Az ezután kapott oldatot szobahőmérsékleten, vákuumban kis térfogatra pároljuk be, a visszamaradó anyagot felvesszük 20 ml 0,01 m ecetsav-oldatban és a kapott oldatot két azonos részre osztva Sephadex-G 10 oszlopon (2,5 x 100 cm) sómentesítjük. így összesen 420 mg terméket kapunk, amely az UV-vizsgálatban 264 nm-nél jelentkező csúcs alapján p-hidroxi-fenilacetil-csoportot tartalmaz, ami a szalmin-molekulában egy amino-végcsoportot/mól proteinvegyület jelent.
Analóg állítjuk elő az 1,28 mól szalmin/mól marhaszérumalbumin összetételű szalmin-marhaszérumalbumin vegyületet. Ennél a vegyülelnél a marhaszérumalbumin karboxilcsoportja mellett az oldalláncban lévő karboxilcsoportok is részt vesznek a reakcióban. A proteinvegyületet Aminocoii(R)-PM 30 ultraszűrőn (átengedést határ 40 000 molekulasúly) történő szűréssel tisztítjuk. A terméket 61%-os kitermeléssel kapjuk, amely az aminosavanalízis alapján 91 %-os. A kondenzációs reakcióban keletkező artefaktumok jelenlétét elemanalízissel (foszfor) vizsgáljuk (a kapott érték < 0,1%).
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

1. Eljárás karbonsavamid-csoportokat tartalmazó vegyületek, különösen peptidek előállítására valamilyen kívánt esetben védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületnek ekvimoláris mennyiségű kívánt esetben védett aminocsoportot tartalmazó vegyülettel történő reagáltatásával. majd adott esetben a védőcsoportok lehasításával, azzal jellemezve. hogy a vegyületek reakcióját vízmentes inért oldószerben vagy víznek és vizzel elegyedő inért oldószernek az elegyében 0 50 ’C hőmérsékleten legfeljebb négyszeres moláris feleslegben alkalmazott di( 1 4 szénatomos alkil)-löszlinsavanhidrid és adott esetben tercier amin vagy bázikus hatású só jelenlétében folytatjuk le.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus hatású sóként szénsav vagy foszforsav alkálifémsóját alkalmazzuk.
1 oldal rajz
Kiadja az Országos Találmány Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari fényszedö Üzem (S77667 09) 88-0645 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
-7187 631
NSZO*: A 61 K 1 08 C07 C 102/00
R
I
P
HU82112A 1981-01-17 1982-01-15 Process for producing compounds containing amide groups of carboxylie acids, first of all peptides HU187631B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813101427 DE3101427A1 (de) 1981-01-17 1981-01-17 "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden"

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187631B true HU187631B (en) 1986-02-28

Family

ID=6122844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82112A HU187631B (en) 1981-01-17 1982-01-15 Process for producing compounds containing amide groups of carboxylie acids, first of all peptides

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4426325A (hu)
EP (1) EP0056618B1 (hu)
JP (1) JPS57140750A (hu)
AT (1) ATE15209T1 (hu)
AU (1) AU544742B2 (hu)
CA (1) CA1196911A (hu)
DE (2) DE3101427A1 (hu)
DK (1) DK160547C (hu)
ES (1) ES8300687A1 (hu)
HU (1) HU187631B (hu)
IL (1) IL64790A (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2546517B1 (fr) * 1983-05-24 1987-04-24 Panmedica Nouveaux dipeptides du -l-5-hydroxy-tryptophane, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant
DE3333456A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
FR2622890B1 (fr) * 1987-11-06 1990-05-18 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de synthons peptidiques
DE19527574A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung vona-(N,N-Dialkyl)-aminocaarbonsäureamiden

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1938902A (en) 1931-05-14 1933-12-12 Dow Chemical Co Substituted anilide of 2.3-hydroxynaphthoic acid
US2617793A (en) 1950-12-01 1952-11-11 American Cyanamid Co Method of preparing amides
US2617794A (en) 1950-12-01 1952-11-11 American Cyanamid Co Method of preparing amides
US2691010A (en) 1951-07-10 1954-10-05 American Cyanamid Co Amide synthesis
US2708667A (en) 1951-08-09 1955-05-17 American Cyanamid Co Method of preparing amides
US2722526A (en) 1952-09-24 1955-11-01 American Cyanamid Co Trialkylphosphites as acid acceptors in the synthesis of amides
US2722539A (en) 1954-03-26 1955-11-01 American Cyanamid Co Derivatives of ethylene pyrophosphite
BE553952A (hu) 1956-01-06
US3630875A (en) 1970-03-10 1971-12-28 Beckman Instruments Inc Hygrometer electrolytic cell
DE2901843A1 (de) 1979-01-18 1980-07-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden

Also Published As

Publication number Publication date
IL64790A (en) 1985-05-31
EP0056618B1 (de) 1985-08-28
IL64790A0 (en) 1982-03-31
EP0056618A1 (de) 1982-07-28
DE3101427A1 (de) 1982-09-02
DK16782A (da) 1982-07-18
ES508652A0 (es) 1982-11-01
CA1196911A (en) 1985-11-19
AU7955682A (en) 1982-07-29
DK160547C (da) 1991-09-02
DK160547B (da) 1991-03-25
JPS57140750A (en) 1982-08-31
US4426325A (en) 1984-01-17
ATE15209T1 (de) 1985-09-15
AU544742B2 (en) 1985-06-13
DE3265681D1 (en) 1985-10-03
ES8300687A1 (es) 1982-11-01
JPH049800B2 (hu) 1992-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4331592A (en) Process for the preparation of carboxylic acid amides and peptides
IE57517B1 (en) Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride
EP0042291B1 (en) Methods and compositions for preparation of h-arg-x-z-y-tyr-r
Hoffmann et al. A new safety-catch peptide-resin linkage for the direct release of peptides into aqueous buffers
US4725645A (en) Process for synthesising peptides
CA1106361A (en) Peptide derivatives
GB2028342A (en) Peptides derivatives of 4-methylcoumarin
HU187631B (en) Process for producing compounds containing amide groups of carboxylie acids, first of all peptides
HU193048B (en) Process for preparing biologically active tri- and tetrapeptide-alkylamide derivatives
Ramage et al. Application of diphenylphosphinic carboxylic mixed anhydrides to peptide synthesis
US5712367A (en) Process for the solubilization of peptides and process for peptide synthesis
EP0001174B1 (en) A peptide and the salts thereof, processes for their preparation and compositions containing them
DK172398B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af beskyttede argininholdige peptider
KR100844520B1 (ko) Ｌｈｒｈ 길항제 합성용 중간체, 그 제조 방법 및ｌｈｒｈ 길항제의 제조 방법
US4369137A (en) N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide
EP0080283B1 (en) N-carboxyalkylproline-containing tripeptides
US3247178A (en) Synthesis of peptides containing alpha, omega-diamino acids protected by phthalyl and t-butyloxycarbonyl groups
US3247180A (en) Nonadecapeptides and intermediates for the preparation thereof
HU189936B (en) Process for preparing compounds containing carboxylic and amide groups, particularly peptides
IL42973A (en) Polypeptides with acth activity containing an alpha-aminooxy carboxylic acid group on the n-terminal moiety
Attard et al. The synthesis of phosphopeptides via the Bpoc-based approach
Ösapay et al. Conversion of amino acids and dipeptides into their phosphonic analogs: Aminoalkylphosphonic acids and peptides II
US20100120699A1 (en) Method for synthesizing kpv tripeptide diamide derivates
GB1577232A (en) Peptide derivatives of phosphonic and phosphinic acids
JPS5830299B2 (ja) トリペプチドおよびその誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE