HU187382B - Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides - Google Patents
Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides Download PDFInfo
- Publication number
- HU187382B HU187382B HU813691A HU369181A HU187382B HU 187382 B HU187382 B HU 187382B HU 813691 A HU813691 A HU 813691A HU 369181 A HU369181 A HU 369181A HU 187382 B HU187382 B HU 187382B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ethynyl
- double bond
- dashed line
- derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
137 382
A találmány tárgya eljárás új köztitermékek előállítására, melyek felhasználásával az ismert eljárásokhoz képest kedvezőbb módon állíthatók elő különféle kortikoszteroidok (adrenokortikotróp hormonok), pl. hidrokortizon, prednizolon, stb. A közelmúltban kifejlesztett ismert eljárás lehetővé tette androszt-4-én-3,17-dion és androszta-l,4-dién3,17-dion tömeges előállítását kis költséggel, kiindulási anyagul koleszterint vagy szitoszterint használva, a Mycobacterium nemzetséghez tartozó mikroorganizmus alkalmazásával; e termékek különböző szteránvázas farmakológiai hatóanyagok előállításánál alkalmazhatók kiindulási anyagként, pl. ösztron, tesztoszteron, spironolakton stb. gyártásánál.
Ugyanakkor a szteránvázas farmakológiai hatóanyagok jelentős részét képező kortikoszteroidok előállításánál általában továbbra is a progeszteron közti termékből indulnak ki, mely sztigmaszterinből vagy 16-dehidropregnenolonból, az utóbbiak pedig dioszgeninből állíthatók elő, vagy pedig a kortikoszteroidok előállításánál epesavakból indulnak ki, mikor is az előállítás sok lépésből álló, bonyolult folyamat.
Tanulmányokat végeztünk annak szem előtt tartásával, hogy a kortikoszteroidok kevesebb lépésben is előállíthatók, ha a már említett androszt-4én-3,17-diont, illetve androszta-l,4-dién-3,17-diont vagy androszta-4,9(l,)-dién-3,17-diont alkalmazzuk kiindulási anyagként.
A közelmúltban publikáltak egy eljárást szteroid-vegyület 17 α-etinil-csoportjának izomerizálására 17 β-etinilcsoporttá [Tetrahedron letters, 21, 2665 (1980)]. Ezt az eljárást az A folyamatábra szemlélteti.
A cikkben leírják, hogy ösztron-metilétert etinileztek és a kapott mestranolt (a továbbiakban mestranol-nak nevezzük a 17 a-etinil-ösztradiol-3metil-étert) metánszulfonil-kloriddal észterezték. A kapott mestranol-metánszulfonát-észtert tetrahidrofurán (THF) vizes oldatában hidrolizálták ezüst-nitrát jelenlétében és így mintegy 80%-os kitermeléssel kaptak epimestranolt, a mestranol 17βetinil-izomerjét.
Gazdaságosság szempontjából azonban ez az ismert eljárás nem mondható kedvezőnek, mert a tercier alkoholok metánszulfonátészterei, s így a mestranol metánszulfonsavésztere is nagyon instabil vegyületek, ezért az eljárás alkalmazása szintézisre csak korlátozottan lehetséges. Az idézett cikkben leírt eljárásnál pl. a mestranolt feloldják THFben és -60 °C hőmérsékletre lehűtik. A lehűtött oldathoz lítium-butilt adnak a mestranollal ekvimoláris mennyiségben. Ezután - ugyancsak -60 °C hőmérsékleten - metán-szulfonil-kloridot adnak hozzá. A cikkből kitűnik, hogy az alkalmazott eljárásnál az utókezelés is kényes, jó kitermeléssel a kívánt metánszulfonát csak akkor nyerhető, ha a reakcióelegyet 0 °C vagy annál is alacsonyabb hőmérsékleten vetik alá igen gondos utókezelésnek.
További hátrány, hogy a hidrokortizon vagy prednizolon előállításához szükséges köztitermékek, a 17 β-6ΰηί1-17α-ΰίΰΓθχΐ-3η0Γθ5ΖΙ-4-έη-3-οη, illetve 17 β-6ύηϊ1-]7α-ΰϊ0Γθχϊ-3η0Γθ8ζΐ3-1,4-ΰίέη3-on előállításához szintetizálni kell az etiszteron2 metánszulfonsavésziért vagy a 17a-etinil-l 7βhidroxi-androszta-1,4-dién-3-on-17β-Γηεΐΰη5ζη1fonsavésztert. De ezek a szteroidok - ellentétben a mestranollal - a szteránváz A gyűrűjén 3-oxocsoporttal rendelkeznek, mely lítium-butilra érzékeny, hajlamos azzal reagálni. A fent leírt eljárás ezért nem alkalmas arra, hogy ilyen - 3-oxocsoporttal rendelkező - szteroidokból annak előállítani kívánt metánszulfonátját jó kitermeléssel szintetizáljuk.
A technika állása szerinti fent leírt eljárás ezért távolról sem tekinthető gazdasági szempontból megfelelő eljárásnak e szteroidok előállítására, mert szélsőségesen alacsony (-60 °C értékű) hőmérséklet fenntartását igényli és csak olyan szteroidoknál alkalmazható, melyek szerkezetében nincs lítium-butilra nézve instabil elem.
A találmány tárgya eljárás új köztitermékek, nevezetesen 17p-etinil-szteroidok előállítására, melyek kortikoszteroidok, pl. hidrokortizon vagy prednizolon előállításához előnyösen alkalmazhatók. Ilyen új köztitermék pl. a 17β-εΰηϊ1-17α-ΰί0Γ0xi-androszt-4-én-3-on, a 17β-εύηί1-17α-ΰί0Γθχϊandroszta-l,4-dién-3-on, a ^-etinil-17a-acetoxiandroszta-l,4-dién-3-on stb.
A találmány szerint előállítható új köztitermékek szerkezeti képlete az (I) általános képlet, melyben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent és X jelentése hidroxil- vagy aciloxicsoport. Az X csoportot jelentő acil-oxicsoport acilrésze 2-4 szénatomos.
Az (I) általános képletű új köztitermékek közé tartozik a ^-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3on, a ^-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-dién-3on, stb. továbbá ezen 17β-εΙίηί1-17α-1^Γθχί-5ΖΙεΓθid-származékok karbonsavas észterei, pl. ecetsavas vagy propionsavas észterei.
Ha Z-vel jelöljük az X szubsztituens acil-oxicsoport változatát, akkor az (I) általános képletű vegyületeket a jobb áttekinthetőség kedvéért két csoportra, a hidroxi-szubsztituenst tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületekre és az acil-oxi-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületekre bonthatjuk. Mindkét képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent, Z jelentése pedig egyértelműen acil-oxicsoport.
Az (Γ) általános képletű új köztitermékeket a) eljárással vagy b) eljárással állíthatjuk elő, amelyekre megfelelően a B, illetve C folyamatábrák vonatkoznak.
A B folyamatábrán látható, hogy a köztitermék előállításánál alkalmazott kiindulási anyag olyan szteránvázas vegyület, amelynél a szteránváz D gyűrűje a (II) általános részképlet szerinti, ahol Y jelentése —ONO2 képletű vagy —OSO2R általános képletű csoport, amely képletben R jelentése alkil- vagy arilcsoport és az alkilcsoport általában 1-10, előnyösen 1-6 szénatomos, míg az arilcsoport általában 6-10 szénatomos.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazható, a (Ií) általános részképletű csoportot tartalmazó szteroidok közé tartoznak a szulfonsavészterek, pl. a 3,3-εΐίΙέη0ϊοχϊ-17α-βΙιηϊ1-17βhidroxi-androszt-5-én-17βΊηεΙόη5ζη1ΰ)η83νέ5ΖΙεΓ; a salétromsavészterek, pl. a 17a-etinil-17fl-hidroxi-2. 187 382 androszt-4-én-3-on-17p-salétromsavészter vagy a
17a-etinil-17 β-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on17 β-salétromsavészter.
A 3-oxo-csoportot védhetjük acetál-, enol- vagy enamin-típusú védőcsoporttal.
Az a) eljárásban valamely szteroid-származékot, amelynek D gyűrűje a (II) általános részképlet szerinti - e képletben Y jelentése a már megadott vízzel reagáltatunk réz(I)-klorid katalitikus menynyiségű jelenlétében.
A réz(I)-kloridot általában a szteroid kiindulási anyag móljára vonatkoztatott 0,01-1,0, előnyösen 0,05-0,4 mólarányban alkalmazzuk. Ha kevesebbet alkalmazunk, a kiindulási anyag kielégítő konverziója több időt igényel, jóval több réz(I)-kloridnak az alkalmazása viszont nem okoz különösebb nehézséget.
Célszerűen vízkompatíbilis oldószerben vezetjük le a reakciót, mely nem, vagy legfeljebb kismértékben nukleofil. Alkalmas oldószerek lehetnek az éterek, pl. THF, dioxán vagy etilén-glikol-dimetiléter, az észterek, pl. etil-acetát, a ketonok, pl. aceton, vagy más, nagymértékben poláros aprotikus oldószerek, pl. dimetil-formamid (DMF), illetve dimetil-szulfoxid (DMSO).
Vizet általában legalább 10 mólnyi mennyiségben alkalmazunk a szteroid kiindulási anyag móljára vonatkoztatva. Ha jóval kevesebb vizet alkalmazunk, jelentékeny mértékben keletkezik egy nem kívánt melléktermék, a (IV) részképlet szerinti D-gyűrű-szerkezettel. Jóval több víz alkalmazása is kritikus, mert a szteroid kiindulási anyag esetleg nem oldódik tökéletesen a közegben és nem lesz elég hatékony a reakció.
A reakcióhőmérséklet általában - 10 és 100 ’C, előnyösen 30 és 80 °C közötti.
A C folyamatábrán látható, hogy a köztitermék előállításánál alkalmazott kiindulási anyag olyan szteránvázas salétromsavészter, melynél a szteránváz D-gyűrűje a (II') részképlet szerinti; ez a vegyület könnyen állítható elő a megfelelő 17α-εύηί1-17βhidroxi-szteroid(származék)ból, annak acetilnitráttal való reakciója utján, mely módszer önmagában ismert [vő. pl. Tetrahedron. 25, 761 (1969)]. A 17a-etinil-17P-hidroxi-szteroid-vegyületet feloldjuk vagy szuszpendáltatjuk ecetsavanhidridben, majd tömény salétromsavat csepegtetünk hozzá - 20 °C hőmérsékleten; ez az eljárás iparszerű méretben is gazdaságosan alkalmazható.
A (ΙΓ) részképlet szerinti szteroid-nitrát lehet pl. 17a-etinil-17p-nitrooxi-androszt-4-én-3-on vagy 17a-etinil-17β-nitrooxi-androszta-1,4,-dién-3-on.
A b) eljárás szerint valamely (II') részképletű szteroid-nitrátot vízzel reagáltatunk ezüstnitrát katalitikus mennyiségű jelenlétében.
Az ezüstsót általában a szteroid kiindulási anyag móljára vonatkoztatott 0,05-1,5, előnyösen 0,1-1,0, leginkább 0,2-0,7 mólarányban alkalmazzuk. Ha jóval kevesebb ezüstsót alkalmazunk, a kiindulási szteroid konverziója nem lesz kielégítő, jóval több ezüstsó alkalmazása a reakciót illetően nem kritikus, de az ezüst magas áránál fogva jelentősen megnöveli az eljárás költségeit.
Az oldószert és a vízmennyiséget az a) eljárásnál leírtak szerint választjuk, a reakcióhőmérséklet - 10 és 70 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti.
Az (I) általános képletű 17β-εΙίηί1-17α-3θί1οχΐszteroid-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Γ) általános képletű ^-etinil-17a-hidroxiszteroid-származékot valamely karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével reagáltatunk. Ezt is különbözőképpen végezhetjük.
Az egyik foganatosítási mód szerint az (Γ) általános képletű Πβ-εύηΐΙ-Πα-ΰίΰΓοχί-βζΙεΓοϊΰ-βζΰΓmazékot valamely karbonsavanhidriddel, pl. ecetsavanhidriddel reagáltatjuk egy aromás aminban, pl. piridinben. A savanhidridet a kiindulási szteroid-származék móljára vonatkoztatott legalább 1,0, előnyösen legalább 5,0 mólarányban alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet 80 és 150 ’C, előnyösen 100 és 135 ’C közötti.
Egy másik foganatosítási mód szerint az (Γ) általános képletű szteroid-származékot valamely karbonsavanhidriddel reagáltatjuk karbonsavas oldószerben, pl. ecetsavban és ezúttal katalizátorként sav; s vegyületet vagy Lewis-savat, pl. p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat, kénsavat, foszforsavat, cink-kloridot, vas-kloridot stb. alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 50 ’C közötti.
Egy harmadik foganatosítási mód szerint is karbonsavanhidriddel, pl. ecetsavanhidrlddel reagáltatjuk az (Γ) általános képletű szteroid-származékot, hagyományos oldószerben,a pl. benzclbui, toluolban, tetraklór-metánban, diklór-etánban, stb., s katalizátorként valamely piridinszánnazékot, pl. dimetilamino-piridint alkalmazunk. A dimetilamino-piridin-katalizátort a kiindulási szteroid móljára vonatkoztatott 1-50 mól%-ban, előnyösen 5-10 mól%-ban alkalmazzuk, a savanhidridet pedig a kiindulási szteroid-származék móljára vonatkoztatott legalább 1,0, előnyösen legalább 5,0 mólarányban alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet 5 és 150 ’C, előnyösen 20 és 100 ’C közötti. Ennél a foganatosítási módnál a reakció során keletkező karbonsavat semlegesíteni kell, ezért bázist adunk hozzá, pl. trietil-amint, trimetil-amint vagy benzilamint, mely erősebben bázikus, mint a katalizátorként alkalmazott piridin, pl. a dimetilamino-piridin.
E gy negyedik foganatosítási mód szerint karbonsav-halogeniddel reagáltatjuk az (Γ) általános képletű szteroid-származékot, pl. acetil-kloriddal, bázikus oldószerben, pl. piridinben. A kiindulási szteroid-származck móljára vonatkoztatott 110 mólaráryban alkalmazzuk a savhalogenidet. A reakció hőmérséklet 0 és 150 ’C, előnyösen 30 és 100 ’C közötti.
A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek tehát kortikoszteroidok kedvező feltételek közötti előállítására alkalmazhatók. Ilyenformán a kortikoszteroid-végterméket is a technika állásától eltérő módon, új eljárási lépésiek) alkalmazásával állítjuk elő. A kortikoszteroidok előállítási folyamatának a találmány szerint előállított új köztitermékből kiinduló szakaszára mutat példát a D folyamatábra.
187 382
A találmányt részletesebben példákkal szemléltetjük, melyekre találmányunk semmilyen vonatkozásban nem korlátozódik.
1. példa
17§~etinil-17a-hidroxi-androszta-I,4~dién-3~on előállítása (A) A kiindulási anyag, a 17a-etinil-17p-nitrooxi-androszta-1,4-dién-3-on előállítása
8,0 g 17a-etinil-173-hidroxi-androszta-l,4-dién3-onhoz 64 ml ecetsavanhidridet adunk és az elegyet -20 ’C-ra lehűtjük. Ezután 6,4 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk hozzá és az elegyet 1 órán át -20 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 g jeges vízbe öntjük és keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük, majd etil-acetátban feloldjuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így kapunk 8,97 g 17a-etinil-17fi-nitrooxi-androszta-l,4-dién-3-ont. A terméket a soronkövetkező hidrolizáló lépés kiindulási anyagaként további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk, (B) Hidrolízis
25,0 g 17a-etinil-173-nitrooxi-androszta-l,4-dién-3-onhoz 170 ml THF-t adunk, 30 ml vizet és 2,0 g réz(í)-klorídot és az elegyet nitrogénatmoszférában 65 ’C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük.
A reakcióelegyhez 200 ml benzolt adunk és 200 ml telített sóoldatot és a reakcióterméket a szerves fázisba extraháljuk. Az elkülönített szerves fázist kétszer mossuk telített sóoldattal és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószert ledesztilláljuk és a maradék-kristályokat átkristályosítjuk 250 ml diklór-metánt és 250 ml n-hexánt tartalmazó elegyből, így kapunk 12,69 g 17p-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-dién3-ont. E kristályokat előbb benzol és THF elegyéből, majd etil-acetátból átkristályosítjuk, így tiszta
17P-etinil-17a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 218-219 ’C.
Fajlagos forgatóképesség: [α]θ = +90,0° (c: 1,02; THF)
Tömegspektrum: 310 (M+)
NMR spektrum (CD3)2SO oldószerben:
18-metil Η: δ 0,91 ppm (3H,s); 19-metil Η: δ 1,21 ppm (3H,s);
etinil Η: δ 2,43 ppm (ÍH,s)
1. ellenőrző példa
Az 1. példa szerint előállított 17P-etinil-17ahidroxi-androszta-l,4-dién-3-on 0,68 g-nyi menynyiségéhez 40 ml benzolt, 8 ml desztillált vizet, 1,12 g higany-kloridöt és 0,2 ml anilint adunk és az elegyet 60 ’C hőmérsékleten 13 órán át keverjük.
A nemoldódó anyagot leszűrjük és alaposan mossuk kloroformmal. A kloroformos mosóiét a szűrlettel elegyítjük (reakcióelegy) és a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist 5%-os hidrogén-klorid-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk,a majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 0,6155 g 17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont.
ml THF és 10 ml oktán elegyéből átkristályosítva a terméket, 0,499 g tisztított 17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek nagysebességű folyadék-kromatogramja, vékonyrétegkromatogramja, IR-, NMR- és tömegspektrumai megegyeznek a hiteles minta elemzése során kapott megfelelő értékekkel.
2. példa
17^-etinil-17ti-hidroxi-androszt-4-én-3-on előállítása (A) A kiindulási anyag, a 17a-etinil-17p-nitrooxi-androszt-4-én-3-on előállítása
Húsz (20,0) g etiszteront szuszpendáiunk 160 ml ecetsavanhidridben és - 20 ’C hőmérsékletre lehűtjük. A lehűtött szuszpenzióhoz 16,0 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk és az elegyet 3 órán át — 20 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet fokozatosan, keverés közben beöntjük 2000 g jeges vízbe. Az alsó fázist képező olajos közeget elkülönítjük és feloldjuk 150 ml etil-acetátban. Az olajos közeg egy része nem oldódik az etil-acetátban, s kristályként kiválik, mely kiváló kristályokat kiszűrjük. A szűrlet 2,9 g kristályos etiszteron-származék.
Az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátoldószert ledesztilláljuk, így fehér kristályokat kapunk. Ezeket 100 ml n-hexánban szuszpendáljuk, majd szűrjük, így kapunk 17,3 g 17a-etinil-17βnitrooxi-androszt-4-én-3-ont.
A terméket további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk kiindulási anyagként az ezt követő hidrolízis lépésben.
(B) Hidrolízis
A fentiek szerint előállított 17a-etinil-17P-nitrooxi-androszt-4-én-3-ont (17,3 g; 48,4 mmól) 173 ml THF-ben feloldjuk. Ezután 30,0 ml desztillált vizet és 8,18 g (48,1 mmól) ezüst-nitrátot adunk hozzá és az elegyet 24 órán át 23 ’C hőmérsékleten keverjük, így fehér kristályok képződnek.
A reakcióelegyhez 50 ml telített ammóniumkloridos vizes oldatot és 15,0 g nátrium-cianidot adunk és az elegyet keverjük, amíg a fehér kristályok eltűnnek.
Ezután 150 ml kloroformot adunk hozzá és á reakcióterméket azzal extraháljuk; a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és töményítjük, így kapunk 14,0 g fehér kristályt. Az így kapott nyers kristályokat benzolból átkristályosítjuk, így kapunk 7,0 g 173-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont. Az átkristályosítási anyalúgot bepároljuk a reakciótermék maradékának kinyerésére, s azt szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot benzollal eluálva 2,35 g pregna-4,16-dién-20-in-3ont kapunk. Ezt követően az oszlopot benzol-etilacetáttal (10:1) eluáljuk, így kapunk 4,1 g 17P-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont.
Metanolból kétszer átkristályosítva tiszta 17βetinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont kapunk, mélynek olvadáspontja 201,3-201,8 ’C.
187 382
Fajlagos forgatóképesség·. [α]θ = +132,7° (c: 1,05; THF)
Tömegspektrum: 312 (M+)
NMR spektrum CDC13 oldószerben:
18-metil H: Ő 0,91 ppm (3H,s); 19-metil Η: δ 1,20 ppm (3H,s);
etinil Η: δ 2,48 ppm (lH,s)
3. példa
2,5 g 17a-etinil-17P-nitrooxi-androszta-l,4-dién3-onhoz 6,2 ml THF-t és 15,8 ml vizet adunk, majd az elegyhez 0,2 g réz(I)-kloridot adunk és a kapott elegyet 4 órán át keverjük 65 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában.
A reakcióelegyhez benzolt és telített sóoldatot adunk és a terméket a benzollal extraháljuk. Az elkülönített benzolos réteget háromszor mossuk telített sóoldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így kristályokat kapunk. A nagysebességű folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy 63 möl% 17p-etinil-17a-hidroxiandroszta-l,4-dién-3-on és 32 mól% 17-etinilandroszta-1,4,16-trién-3-on képződött.
1. összehasonlító példa
1,25 g 17a-etinil-17p-nitrooxi-androszta-l,4dién-3-onhoz 0,1 g réz(II)-kloridot és 10 ml - 15% vizet tartalmazó - vizes THF-oldatot adunk és az elegyet 100 percen át keverjük 65 °C-on.
A reakcióelegyet az 1. példa (B) lépésében leírt módon dolgozzuk fel a termék elkülönítése és azonosítása céljából. Az azonosított anyag 17a-etinil173-nitrooxi-androszta-l,4-dién-3-on. A reakció tehát nem ment végbe.
4. példa
17§-etinil-17o.-hidroxi-androszt-4~én-3-on előállítása (A) A kiindulási anyag, a 17a-etinil-17p-hidroxi-androszt-5-én-3-on-3,3-etiléndioxi-acetál-17P-metánszulfonsavészter előállítása
1,15 g 17cc-etinil-17p-hidroxi-androszt-5-én-3on-3,3-etiléndioxi-acetált 14,0 ml száraz THF-ben feloldunk és - 60 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd hozzácsepegtetünk 2,5 ml (1,56 mmól) lítium-butiloldatot és az elegyet 30 percen át keverjük. Ezután 0,5 ml metánszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá és - 60 °C hőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk a keverést. Ezután szobahőmérsékletre engedjük melegedni a hőmérsékletet.
A reakcióelegyet 100 ml - 20% ammónium-kloridot tartalmazó - vizes oldat és 100 g jég elegyébe öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumfót vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 1,48 g fehér kristályt. A nyers kristályokat 10 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, kiszűrjük és szárítjuk, így kapunk 0,82 g
17a-etinil-17P-hidroxi-androszt-5-én-3-on-3,3et'léndioxi-acetál-17p-metánszulfonsavésztert.
(B) Hidrolízis
0,67 g 17a-etinil-173-hidroxi-androszt-5-én-3on-3,3-etiléndioxi-acetál-17p-metánszulfonsavészterhez 6,0 ml THF-t, 1,0 ml desztillált vizet és 0,05 g réz(I)-kloridot adunk és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, az elkülönített extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 0,52 g kristályos közeget, mely 17p-etinil-17a-hidroxiandroszt-5-én-3-on-3,3-etiléndioxi-acetált tartalmaz.
A kristályokat feloldjuk 10,0 ml acetonban és hozzáadunk 0,05 g p-toluolszulfonsavat. Az elegyet éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten.
A reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 0,411 g fehér kristályt.
Az így kapott kristályokat etil-acetátban szuszpendáljuk és a nem oldódó kristályokat szűrjük, azokat etiszteronként azonosítjuk (0,04 g).
A szűrletként kapott etil-acetátos oldatot bepároíjuk és a kapott kristályokat szűrjük, így 0,23 g 17;3-etinil-l 7a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont kapunk. A termék ismételt átkristályosításával 0,15 g tiszta 17β-βύηΐ1-17a-hidroxi-androszt-4-én-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 201,3-201,8 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [α]θ = +132,7° (c: 1,C5; THF)
Tömegspektrum: 312 (M+)
NMR-spektrum CDCI3 oldószerben:
18-metil Η: δ 0,91 ppm (3H,s); 19-metil Η: δ 1,20 ppm (3H,s);
etinil Η: δ 2,48 ppm (lH,s)
2. ellenőrző példa
1,06 g 17P-etinil-17a-hidroxi-androszt-4-én-3on, 63 ml benzol, 13 ml desztillált víz, 1,75 g higany-klorid és 0,3 ml anilin elegyét 60 °C hőmérsékleten 10 órán át keverjük.
A nem oldódó közeget leszűrjük és többször mossuk kloroformmal. A reakcióelegyet (szűrletet) és a mosólevet egyesítjük, majd a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist 5%-os hidrogén-kloridoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és 1,04 g 17ahidroxi-pregn-4-én-3,20-diont kapunk.
Az így kapott kristályokat 20 ml metanolról átkristályosítjuk és 0,53 g tiszta 17a-hidroxi-pregn-4én-3,20-diont kapunk, melynek nagysebességű folya dék-kromatogramja, vékony réteg-kromatogramja, IR-, NMR- és tömegspektrumai megegyeznek a hiteles mintán végzett elemzések során kapott megfelelő értékekkel.
187 382 acetoxi-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 171,8-172,6 °C (a hőmérsékletnövelés üteme: 1 °C/perc).
NMR-spektrum CDC13 oldószerrel:
δ ppm 1,00 (3H,s); 1,26 (3H,s); 2,02 (3H,s); 2,56 (lH,s); 6,04 (lH,s); 6,15 (lH,q); 6,98 (1 H,d).
5. példa
0,1 g 17a-etinil-17p-nitrooxi-androszt-4-én-3-on, 3,0 ml THF, 0,5 ml desztillált víz és 0,008 g ezüstnitrát elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 0,1 g nátrium-cianidot tartalmazó 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk.
Az elkülönített diklór-metános oldat nagysebességű folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy a termék 72 mól%-nyi 17p-etinil-17a-hidroxiandroszt-4-én-3-on, 12 mól%-nyi pregna-4,16dién-20-in-3-on és 9 mól%-nyi 17a-etinil-17p-nitrooxi-androszt-4-én-3-on.
6. példa
Az 1. példa (A) lépése szerint előállított 17a-etinil-17p-nitrooxLandroszta-1,4-dién-3-onból
2,5 g-ot feloldunk 17 ml THF-ben. Ezt követően 3,0 ml desztillált vizet és 0,55 g ezüst-nitrátot adunk hozzá és az elegyet 24 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten.
A reakcióelegyet 70 ml telített ammónium-kloridos oldatba öntjük, mely 0,7 g nátrium-cianidot tartalmaz. 15 percnyi keverés után a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk és az elkülönített szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, így kapunk 2,4 g-nyi fehér kristályt.
Az így kapott nyers kristályokat 20 ml THF és 140 ml n-hexán elegyéből átkristályositjuk, így kapunk 1,1 g 17P-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4dién-3-ont.
Etil-acetátból még kétszer átkristályositva kapjuk a tiszta 17P-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4dién-3-ont, melynek olvadáspontja 218-219 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [α]θ = +90,9 (c: 1,02; THF)
Tömegspektrum: 312 (M+)
NMR-spektrum (CD3)2SO oldószerrel:
18-metil Η: δ 0,91 ppm (3H,s); 19-metil Η: δ 1,21 ppm (3H,s);
etinil Η: δ 2,43 ppm (lH,s)
7. példa
12,0 g 17P-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4dién-3-on, 50 ml piridin és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét 120 °C hőmérsékleten tartjuk 30 órán át. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és az elkülönülő kátrányszerű közeget diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist előbb 5%-os hidrogénkloridos oldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és az elkülönített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A párlatot 250 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon átbocsátjuk és 500 ml - benzolt és etil-acetátot 9:1 arányban tartalmazó - eleggyel eluáljuk, így 12,3 g-nyi kristályt kapunk. Oktán és THF 20:1 arányú, heptán és etanol 5:1 arányú, továbbá oktán és THF 30:7 arányú elegyéből végzett átkristályosítások után 8,1 g 17β-βύηΐ1-17α6
8. példa
2,0 g 17P-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-dién3-on, 2,0 ml ecetsavanhidrid, 2,0 ml trietil-amin, 0,114 g dimetilamino-piridin és 5,0 ml toluol elegyét 11 órán át 80-90 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk a 7. példánál ismertetett módon. Az extraktum folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy 96,7 mól%-os kitermeléssel 17βetinil-17a-acetoxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk.
9. példa
2,0 g 17p-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-dién3-on, 10,0 ml ecetsav, 4,0 ml ecetsavanhidrid és 0,4 g cink-klorid elegyét 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióterméket diklór-metánnal extraháljuk a 7. példánál leírt módon. Az extraktum folyadékkromatográfiás elemzése azt mutatja, hogy 77,2 mól%-os kitermeléssel 17β-είίηϊ1-17αacetoxi-androszta-1,4-dién-3-ont kapunk.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű új 170-etinil-szteroid-származékok előállítására, amely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent és X jelentése hidroxilcsoport vagy 2-4 szénatomos acil-oxicsoport, azzal jellemezve, hogya) egy olyan 17a-etinil-szteroid-származékot, amelynek A, B és C gyűrűje az (I) általános képlet szerinti, és D gyűrűje (II) általános képletű - Y jelentése —ONO2 képletű csoport vagy —OSO2R általános képletű csoport, mely utóbbiban R jelentése legfeljebb 10, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport - illetve adott esetben egy, a 3-helyzetben védett származékot réz(I)-klorid jelenlétében hidrolizálunk és egy, az adott esetben jelenlevő 3-oxo-védőcsoport eltávolítása után kapott (Γ) általános képletű vegyületet - a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - kívánt esetben egy - X jelentésének megfelelő - karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével reagáltatunk; vagyb) egy (I-a) általános képletű 17a-etinil-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - ezüst-nitrát jelenlétében hidrolizálunk és egy kapott (Γ) általános képletű vegyületet - a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - kívánt esetben egy - X jelentésének megfelelő - karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével reagáltatunk. (Elsőbbség: 1981. 12. 08.)187 382
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás J foganatosítási módja az (I) általános képlet körébe tartozó (I) általános képletű 17[3-etinil-17a-aciloxi-szteroid-származékok előállítására, amely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő 5 kettős kötést jelent és Z jelentése 2-4 szénatomos acil-oxi-csoport, azzal jellemezve, hogy az első lépésben kapott (F) általános képletű reakcióterméket, amely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent egy - Z jelentésé- 1 θ nek megfelelő - karbonsav anhidridjével vagy halogenidjével reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1981. 07. 28.)
- 3. Eljárás (I) általános képletű új 17p-etinil-szteroid-származékok előállítására, amely képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kő- 15 tést jelent és X jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy olyan 17a-etinil-szteroid-származékot, amelynek A, B és C gyűrűje az (I) általános képlet szerinti, és D gyűrűje (II) általános képletű - Y jelentése —ONO2 képletű csoport vagy —OSO2R általános képletű csoport, mely utóbbiban R jelentése legfeljebb 10, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport illetve adott esetben egy, a 3-helyzetben védett származékot réz(I)-klorid jelenlétében hidrolizálunk, majd az adott esetben jelenlevő 3-oxo-védőcsoportot eltávolítjuk; vagyb) egy (I-a) általános képletű 17a-etinil-szteroidszármazékot - a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettős kötést jelent - ezüst-nitrát jelenlétében hidrolizálunk. (Elsőbbség: 1980. 12. 10.).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17406680A JPS5798299A (en) | 1980-12-10 | 1980-12-10 | Preparation of 17beta-ethinylsteroid |
| JP17406580A JPS5798298A (en) | 1980-12-10 | 1980-12-10 | Preparation of 17beta-ethinylsteroid |
| JP2530781A JPS57139100A (en) | 1981-02-23 | 1981-02-23 | 17beta-ethynylsteroid |
| JP11834381A JPS5821698A (ja) | 1981-07-28 | 1981-07-28 | アシルオキシステロイドおよびその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187382B true HU187382B (en) | 1985-12-28 |
Family
ID=27458286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813691A HU187382B (en) | 1980-12-10 | 1981-12-08 | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585591A (hu) |
| EP (1) | EP0053845B1 (hu) |
| DE (1) | DE3169906D1 (hu) |
| HU (1) | HU187382B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4440689A (en) * | 1981-07-22 | 1984-04-03 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | Acyloxysteroids and process for producing same |
| US4582644A (en) * | 1984-11-21 | 1986-04-15 | The Upjohn Company | Epi-ethynylation process |
| EP0188010A1 (en) * | 1985-01-14 | 1986-07-23 | Gist-Brocades N.V. | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB845441A (en) * | 1956-03-10 | 1960-08-24 | Schering Ag | Process for the ethinylation of 17-keto-steroids |
| US3023206A (en) * | 1958-03-13 | 1962-02-27 | British Drug Houses Ltd | Process for introducing delta unsaturation into steroids |
| FR2097046A1 (en) * | 1970-07-30 | 1972-03-03 | Roussel Uclaf | 17-alpha-hydroxy or ester 17-beta-ethynyl estr-4-ene-3-one - having progestomimetic activity |
-
1981
- 1981-11-25 US US06/325,026 patent/US4585591A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-08 HU HU813691A patent/HU187382B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 DE DE8181110321T patent/DE3169906D1/de not_active Expired
- 1981-12-10 EP EP81110321A patent/EP0053845B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4585591A (en) | 1986-04-29 |
| EP0053845A1 (en) | 1982-06-16 |
| EP0053845B1 (en) | 1985-04-10 |
| DE3169906D1 (en) | 1985-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0132570B1 (ko) | 안드로스타-1.4-디엔-3.17-디온의6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
| CA2258681C (en) | Process for the preparation of 17-esters of 9.alpha.,21-dihalo-pregnane-11.beta.,17.alpha.diol-20-ones | |
| JPH0543592A (ja) | プレグナン誘導体 | |
| EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
| CA1260929A (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| JPH0323558B2 (hu) | ||
| HU187382B (en) | Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides | |
| US4689410A (en) | Novel 23-dihydro-oxazolyl steroids | |
| US4102908A (en) | Process for the preparation of pregnane derivatives | |
| US4451404A (en) | 16β-Methyl steroid process | |
| US4031080A (en) | 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives | |
| JPH0480889B2 (hu) | ||
| HU203767B (en) | Process for producing 17-(2-alkoxy-3-oxazolin-4-yl)-delta-16-steroides | |
| HU196430B (en) | Process for producing 17-alpha-ethinyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one | |
| EP0071178B1 (en) | Acyloxysteroids and process for producing same | |
| EP1339734B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-substituierten-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl) benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen | |
| JP2714392B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造法 | |
| HU189460B (en) | Process for producing new 21,21-dihalogeno-17alpha-alkanoyloxy-steroide derivatives | |
| HU191467B (en) | Process for preparing new 21-halo-17alpha-alcanoyl-derivatives of steroids | |
| EP0866798A1 (en) | Preparation of ester derivatives of steroids | |
| WO1991008218A1 (en) | Process for dehydrating corticosteroid intermediates | |
| HU196433B (en) | Process for producing new 20-amino-steroides | |
| HU224687B1 (hu) | 16alfa-metil-szteroidok |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |