HU186856B - Process for preparing 3-/p-alkyl-sulphonyl-phenyl/-oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sav- vagy bázisaddiciós sóik, valamint a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rí jelentése metil-, etil-, difiuor-metil-, trifluor-me- til- vagy 1,1,2,2-tetrafluor-etil-csoport, X jelentése halogénatom vagy —OR2 általános kép- letű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí metil- vagy etiicsoportot jelent, akkor X jelentése csak —OR2 csoport lehet, az utóbbi képletben R2 hidrogénatomot, —COR3> —CO—(CH2)m— — COOH vagy (e) általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletekben R3 jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport m értéke 2 vagy 3 és n értéke 1 vagy 2 lehet. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek antibakterh'hs hatásuk van, ezért gyógyszerkészítmények hatóan.'; gaként az emlős szervezetekben létrejött bakteriális ertőzések kezelésére alkalmazhatók. -X 0 0 -C-CH-R, I nh2 0C(0)-A-C02H (ld) (e) -1-

Description

Áz (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű (1) általános képletű vegyületek a 4128654. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomból ismertek. Az (1) általános képletben

A jelentése egy RS(O>_o általános képletű csoport, az utóbbi képletben

R 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent és n értéke 0, 1 vagy 2,

X jelentése klór-, bróm- vagy fluoratom.

Az (1) általános képletű vegyületek a növények gombás és bakteriális eredetű fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatók.

A szintén rokonszerkezetű, (2) képletű vegyület a 2003151 számú angol szabadalomból ismert, antidepresszáns hatást mutatott.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül jelentős antibakteriális aktivitásuk miatt előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében

X —OR₂ általános képletű csoportot jelent,

R₂ hidrogénatomot vagy —COR₃ általános képletű csoportot jelent és n értéke 2.

Azokat az (la) általános képletű vegyüieteket, amelyek képletében X halogénatomot jelent [(III) általános képletű vegyületek], a találmány szerint az A reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő.

A (II) általános képletű oxazolidinon-metil-halogenideket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű izocianátot l,2-epoxi-3-halogén-propánnal (epihalogén-hidrinnel) reagáltatjuk a 4128 654. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak szerint. Úgy találtuk, hogy oldószerként xilolt és katalizátorként lítium-bromid-foszfor-tri-(n-butil)-oxid-komplexet használva jobb kitermelést lehet elérni és a termék is könnyebben választható el. A reakcióhőmérséklet 100—145 °C, előnyösen 140— 145 °C. ______ ________________ _______________________________

A (II) általános képletű oxazolidinon-metil-halogenideket a (III) általános képletű megfelelő szulfoxidokká (n értéke 1) vagy szulfonokká (n értéke 2) oxidálhatjuk, persavakkal, például m-klór-perbenzoesavval vagy perecetsavval. A reakciót kedvezően 10— 60 °C hőmérsékleten, előnyösen 20—30 °C-on hajtjuk végre, oldószerként metilén-kloridot vagy kloroformot használunk, A terméket éteres szétdörzsöléssel, majd szűréssel választjuk el. Kívánt esetben a terméket megfelelő oldószerből átkristályosítva továbbtisztíthatjuk.

Az A reakcióvázlaton feltüntetett (IV) általános képletű izocianát B reakcióvázlaton bemutatott módokon állítható elő.

A B reakcióvázlat 1. reakciója szerint az (V) képletű p-acetamido-tiofenolt cseppfolyós ammóniában —33 °C-on, ultraibolya fényben trifluor-metil-jodiddal reagáltatjuk. A reakció befejeztével az ammóniát eltávolítjuk és a maradékhoz vizet adunk. A (VI) képletű terméket szűréssel választjuk el és alkoholos (etanolos vagy metanolos) kálium- vagy nátrium-hidroxid-oldatban 60—80 °C-on a (VII) képletű anilinszármazékká hidrolizáljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítva és megfelelő oldószerrel — például éterrel vagy etii-acetáttal — extrahálva elválasztjuk a terméket, majd alkalmas oldószerben — például xiioiban vagy toluolban — foszgénnel reagáltatva 40—70 °C kiin2 dulási hőmérsékleten, amelyet később 100—110 °C-ra emelünk a (IV-a) képletű terméket nyerjük, amelyet desztillálással tisztítunk.

A B reakcióvázlat 2. reakciója szerint a (VIII) képletű p-acetamido-tiofenolt alkálifém(nátrium vagy kálium)-klór-difluor-acetáttal reagáltatjuk, 2-metoxietil-éterben 130—165 °C-on, előnyösen 155—165 °Con. A keletkezett (IX) képletű difluor-metil-adduktumot a (X) képletű vegyületen keresztül, két lépésben a (IV-b) képletű izocianáttá alakítjuk, a fentiekben már líert módon.

A B reakcióvázlat 3. reakciója szerint a (VIII) képletű p-acetamido-tio fenolt 1,1,2,2-tetrafluor-etilénneI reagáltatjuk, szerves bázis — például diizopropilamin — jelenlétében. A reakciót bombacsőben hajtjuk végre, dimetil-formamid- vagy dimetil-szulfoxidoldószerben, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen 20—30 °C-on. A reakcióelegyet vízzel hígítva, majd éterrel extrahálva kapjuk a (XI) képletű tetrafluorszármazékot, amelyet aztán a (XII) képletű vegyületen keresztül, két lépésben, az előzőekhez hasonló módon alakítunk a (IV-c) képletű izocianáttá.

Azokat az (I) általános képletű vegyüieteket, amelyek képletében X jelentése —OR₂ általános képletű csoport, vagyis a (XIII) általános képletű vegyüieteket a (XVI) általános képletű intermedierekből, illetve a (XVII) általános képletű fontos termékekből á’lítjuk elé . A (XVI) és (XVII) általános képletű vegyüieteket a C reakcióvázlattal szemléltetett módokon állíthatjuk elő. A kiindulási anyag minden esetben egy (II) képletű oxazolidon-metil-halogenid, amelynek előállítását már ismertettük.

A C reakcióvázlat a) reakciója szerint a (II) általános képletű vegyületet lúgos körülmények között (XIV) általános képletű amino-diollá hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxid vizesalkoholos (metanolos vagy etanolos) oldatában hajtjuk végre, 40—80 °C-on, előnyösen 70—80 °Con. A reakcióelegyet vízzel hígítva, majd metilén-kloriddal extrahálva választjuk el a (XIV) általános képletű köztiterméket, amelyet azután a (XVI) általános képletű intermedier vegyületté alakítunk gyűrűzárással, dietil- vagy dimetil-karbonáttal etanol- vagy 1,2-dinietoxi-etán-oldószerben, bázikus katalizátor, például nátrium-etoxid vagy -metoxid jelenlétében. A vegyület — ami rendszerint szilárd anyag formájában kiválik a reakcióelegy lehűlése során — szűréssel elválaszlható.

A C reakcióvázlat b) reakciója szerint a (II) általános képletű vegyület X szubsztituensét karboxiláttal helyettesítve a (XV) általános képletű vegyületekhez jutunk. A reakciót kálium-acetáttal hajtjuk végre, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban 80— 140 ⁰C-on, előnyösen 120—130 °C-on. Katalizátorként például koronaétert (18-crown-6) alkalmazhatunk, a reakciósebesség fokozására. A reakcióelegyet vízzel hígítva, majd megfelelő oldószerrel, például éterrel extrahálva a (XV) általános képletű észtert kapjuk, amelyet azután a (XVI) általános képletű metanollá hidrolizálunk, lúgos körélmények között. A fenti hidrolízist alkoholos (etanolos vagy metanolos) kálium- vagy nátrium-hidroxid-oldatban hajtjuk végre, 0—60 °C-on, előnyösen 25—30 °C hőmérsékleten. A termék általában szilárd anyagként kiválik a reakció befejeztével és szűréssel elválasztható.

18( 5

Á (XVI) általános képletű szulfidot azután a megfelelő (XVII) képletű szulfoxid- (n értéke 1) vagy szulfon-termékké (n értéke 2) oxidálhatjuk azonos módon, mint ahogy a (II) általános képletű halogén vegyületeket (III) általános képletű vegyületté alakítjuk, 5 az A reakcióváziat szerint,____________ ________________

A (XVII) általános képletű termékeket egy, az oltalmi igényünkben nem szereplő módon is előállíthatjuk, a (III) általános képletű, részben ismert, részben új halogén vegyületekből kiindulva, a (XVIII) általános képletű köztiterméken keresztül, azonos módon, ahogy a (XVI) általános képletű vegyület előállítása történt a (II) általános képletű vegyületekből, a (XIV) általános képletű köztiterméken keresztül.

A (XIV) általános képletű köztiterméket — ami a C j _{ reakcióvázlatban szerepel — a D reakcióvázlattal szemléltetett kétféle módon is előállíthatjuk.

A D reakcióvázlat a) reakciója szerint a (XIX) általános képletű anilint p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk egy oldószer — például tetrahidrofurán, 2C 1,2-dimetoxi-etán vagy acetonitril — és egy bázis — például piridin vagy vizes nátrium-hidroxid — jelenlétében. A reakciót 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen 20—25 °C-on hajtjuk végre. A kapott (XX) általános képletű szulfonamidot azután glicidollal (2,3-epoxi-l- 25 -propanol) reagáltatjuk, bázis — például 1,3-diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy trietil-amin — jelenlétében. A reakciót alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre. A legalkalmasabb reakcióhőmérséklet 80—120 °C, elő- 33 nyösen 90—100 °C. A kapott (XXI) általános képletű vegyületet 10—40 °C-on, előnyösen 25—30 °C-on naftalin-nátriummal reagáltatva eltávolítjuk a szulfonilcsoportot. A reakció kivitelezésére alkalmas oldószerek például az 1,2-dimetoxi-etán vagy a tetrahidro- -_!!= furán.

! A (XIV) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIX) általános képletű anilin-származékot és a glicidolt metanolos oldatban forraljuk, mint az a D reakcióvázlat b) reakciójában látható. A ₄₍terméket vízzel történő hígítás után metilén-kloridos extrakcióval választjuk el.

A (XVII) általános képletű termékek különböző egyszerű észter-származékait az E reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő, a megfelelő sav- ,,_P kloriddal vagy savanhidriddeí reagáltatva semleges oldószerben, például metilén-kloridban, dimetil-formamidban vagy 1,2-dimetoxi-etánban. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0—60 °C lehet, adott esetben bázis — például piridin vagy trietil-amin — jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. Ha gyűrűs szerkezetű anhidridet, például borostyánkősavanhidridet reagáltatunk a (XVII) általános képletű vegyülettel, a reakciótermék a (ΧΙΙΙ-a) képletű borostyánkősav-mono-észter lesz, a képletben R₃ — CH₂—CII₂—COOH csoportot jelent.

A (XVII) általános képletű vegyületek aminosavakkal alkotott észtereit az F reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, úgy, hogy az N-védett (XXII) általános képletű aminosavat kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kondenzáljuk a (XVII) általános képletű vegyületekkel. Oldószerként semleges oldószereket, például metilén-kloridot vagy dimetil-formamidot használunk, a reakcióhőmérséklet 0—50 °C, előnyösen 25—40 °C lehet. A (XXIII) általános képletű terméket úgy választjuk el, hogy a reakdóelegyből szűréssel eltávolítjuk a kivált karbamidot és a szürletet koncentráljuk. A N-védőcsoportot ezután úgy távolítjuk el, hogy a (XXIII) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsavval kezeljük 0—50 °C-on, előnyösen 5—25 °C-on. A reakcióelegyet éterrel hígítva a kivált (ΧΙΙΙ-b) általános képletű terméket szűréssel elválasztjuk.

Az előzőekben leírtak szerint előállított (XVII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 2, racém elegyek, amelyek 50—50% arányban tartalmazzák a ( + ) és (—) enantiomereket. Az optikailag aktív (XVII) általános képletű vegyületet (Rí metilcsoportot jelent és n értéke 2) a (XIV) általános képletű köztitermék rezolválása útján lehet előállítani, a bázikus nitrogénatomot hasznosítva. Rezolválósavként például a szokásosan használt d- vagy 1-mandulasavat használhatjuk. Ezek szerint a (XIV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R| metilcsoportot jelent, 1-mandulasavval reagáltatjuk, vizes etanolos oldatban. A kapott sót ismételten átkristályosítjuk aceronitrilből, míg állandó olvadáspontú terméket kapunk. A sóból ezután ammónium-hidroxidos kezeléssel felszabadítjuk a szabad savat, és a termék az optikailag aktív (+)—(XIV) képletű vegyület, amelynek képletében Rj metilcsoportot jelent. A ( + )—(XIV) vegyületet ezután az optikailag aktív (—)—(XVII) vegyületté alakítjuk (R| metilcsoportot jelent, n értéke 2), a korábban ismertetett módon (C reakcióvázlat a) reakció). A ( + )—(XVII) vegyületet (Rí metilcsoportot jelent, n értéke 2) hasonló módon állíthatjuk elő, rezolválószerként d-mandulasavat használva.

A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

7. példa

5-Klórmetil-3-(4-metiltio-feml)-2-oxazolidinon előállítása (II, Ri=CHj, X—Cl)

105 g (0,64 mól) 4-metiltio-fenil-izocianát és 93 g (1 mól) epiklórhidrin (l,2-epoxi-3-klór-propán) 600 ml xilollal készült forró (130 °C-os) oldatához 200 ml lítium-abromid-foszfor-tri-(n-butil)-oxid-komplexet adunk. (A komplexet úgy állítjuk elő, hogy 45 g foszfor-tri-(n-butil)-oxid, 12,7 g lítium-bromid és 550 ml xilol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg a víz eltávolítása után tiszta oldatot nem kapunk.) A reakció exoterm. Miután az összes katalizátort a reakcióelegyhez adtuk, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hűtjük. Az oldatot áttöltjük egy lombikba és fele térfogatra bepároljuk. A maradékhoz azonos térfogatú petrolétert adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. 102 g cím szerinti terméket kapunk, a kitermelés 62%. A termék olvadáspontja: 106,5— 107,5 °C.

2.—4. példa

Az 1. példában leírt módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

Példa Kiindulási anyag Termék száma neve [(IV) képlet] neve [(II) képlet]

4-trifluormetÍl- 5-klórmetil-3-(4-trifluormetiItio-fenil-izocia- tio-feniI)-2-oxazolidinon, op.: nát 83—85 °C

4-difluormetil- 5-klórmetÍl-3-(4-difluormetiItio-fenil-izocia- tio-fenil)-2-oxazolidinon, op.: nát 88—90 °C

4-(1,1,2,2-tetra- 5-klórmetil-3-[4-(l, 1,2,2-tetrafluor-etil-tio)- fluor-etil-tio)-fenil]-2-oxazoli-fenil-izocianát dinon, op.: 66—68 °C

J. példa

5-Klórmetil-3-(4-trifluormetilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinon előállítása (III,Ri = CFj,X = Cl,n=2)

2,9 g (0,01 mól) 5-klórmetil-3-(4-trifluormetiltio-fenil)-2-oxazolidon (II, Rj = CF₃, X = Cl és 50 ml metilén-klorid elegyéhez 4,5 g (0,022 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk és a szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 121—123 °C.

Elemzési eredmények: a C11H10CIF3NO4S összegképletre· számított: C% = 38,32, H%=2,92, N% = 4,06; talált: C% = 38,47, H% = 2,72, N% = 3,84.

6— 7. példa

Az 5. példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

Példa Kiindulási vegyület Termék neve száma neve [(II) képlet] [(III) képlet]

5-klórmetil-3- 5-klórmetil-3-(4-difluormetil-(4-difluormetil-szulfonil-fenil)-2-oxazolidon, tio-fenil)- op.: 127—129 °C -oxazolidon elemzési eredmények a

C11H10CIF2NO2S képletre: számított: C% =40,56,

H% = 3,09, N%= 4,3 talált: C% = 40,61,

H% = 3,23, N%4,17

5-klórmetil-3- 5-klórmetil-3-[4-(l,l,2,2-tetra-[4-(l, 1,2,2-tet- fluor-etil-szulfonil)-fenil)-2rafluoretil-tio)- -oxazolidinon, op. :123-125 °C -fenil]-2-oxazo- elemzési eredmények a lidinon C12H10CIF4NO4S képletre:

számított: C% = 38,36,

H% = 2,68, N% = 3,73 talált: C% = 38,39,

H% = 2,79, N% = 3,56

8. példa

3-(4-Metiltio-anilino)-l,2-propándiol előállítása A módszer (XIV, R, = CH₃)

12,0 g 4-metiltio-anilin és 6,5 g glicidol (2,3-epoxi•propanol) 40 ml metanollal készült elegyét 2,5 óránt, át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Újabb 3 g glicidolt adunk az elegyhez és a visszafolyatást még két órán keresztül folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, majd 40—50 ml meleg metanolban oldott 10 g oxálsavat adunk az elegyhez. Az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a szilárd termék lassan kikristályosodik. Jégfürdőn lehűtjük az elegyet és a szilárd anyagot leszűrjük. Az oxálsavas sót hideg vízben szuszpendáljuk és az elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált terméket metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos terméket kapunk, amely állás közben lassan megszilárdul. A szilárd anyagot l-klór-butánnal eldörzsöljük, szűréssel elválasztjuk és szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. 8,5 gcím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 45—46 °C.

B módszer g 5-klórmetil-3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazolidinon, 34 g nátrium-hidroxid, 300 ml etanol és 300 ml víz elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet az etanol eltávolítása céljából bepároljuk, és a vizes oldatot híg sósavoldattal megsavanyítjuk.

A kis mennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük. A tiszta vizes oldatot ezután tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves anyagot metilen-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Az olajos maradékot ezután az A módszerben leírtak szerint oxálsavval kezelve a cím szerinti terméket kapjuk, olvadáspontja 45—46 °C.

C módszer g (0,63 mól) 4-metiltio-anilint 200 ml 1,2-dimetoxi-etán és 200 ml víz elegyében oldunk, és az oldathoz keverés közben 100 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldott 96 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A művelet során az oldat lúgos kémhatását 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával biztosítjuk. Az oldatot alaposan összekeverjük és a lúg adagolását addig folytatjuk, míg a pH 10—11 értéket elérjük. Ezután az oldatot tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és az 1,2-dimetoxi-etánt nitrogén-gáz-árammal kiűzzük az elegyből. A szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk, 136 g terméket kapunk, olvadáspontja 103—108 °C. A terméket 100 ml acetonitrilből átkristályosítva 108,3 g anyagot kapunk, olvadáspontja 108—120 °C. A terméket továbbtisztítjuk, 400 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk és nátriumsóvá alakítjuk 26 g 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A sót leszűrjük és 1,2-dimetoxi-etánnal mossuk. A szi-41 lárd anyagot új raszuszpendáljuk 500 ml 1,2-dimetoxi-etánban és ecetsavat adunk hozzá feleslegben, keverjük, szűrjük és bepároljuk. 76,4 g (XX) általános képletű terméket kapunk (Rj = CH₃), olvadáspontja 110—112 °C.

87,9 g (0,3 mól) fenti szulfonamidot 300 ml vízmentes dimetil-formamid és 5 g l,3-diaza-biciklo-[2.2.2joktán (DABCO) elegyében oldunk és az elegyet 100 °C-on nitrogén-atmoszférában hevítjük. Egy óra múlva 22 g glicidol (frissen desztillálva a polimer szennyeződés eltávolítása céljából) 25 ml dimetilformamiddal készült elegyét adjuk a reakcióelegyhez. A melegítést még 3 órán át folytatjuk, majd újabb 11 g glicidolt adunk az elegyhez 25 ml dimetil-formamidban oldva. Egy óra múlva az elegyet 2 1 vízbe öntjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket szűrjük és vízzel mossuk. 96 g terméket kapunk, olvadáspontja 97—100 °C. A terméket 150 ml toluolból átkristályosítva 86,5 g (XXI) általános képletű terméket kapunk (Rí = CH₃), olvadáspontja 112—113 °C.

450 g naftalint 2 1 1,2-dimetoxi-etánban nitrogént atmoszférában keverünk, majd 180 g 40% nátriumot tartalmazó ásványolaj as diszperziót adunk az oldathoz. A hőmérsékletet 25—30 °C-on tartjuk, az oldat időnkénti hűtésével. Az összes nátrium hozzáadása után a keverést még 15 percig folytatjuk. Ezután az oldathoz (sötétzöld — fekete színű) keverés közben 213 g fenti tozilamidot (XXI, Rj=CH₃) adunk. Az elegyet 45 percen át keverjük. Az elegy ezalatt fekete marad, ami a naftalin-nátrium-gyökanion feleslegét jelzi. Ezután vizet adunk az elegyhez, míg a színe sárgává nem halványodik, majd az oldat pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 2—3-ra állítjuk. Az 1,2-dimetoxi-etánt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes oldatot néhányszor hexánnal majd toluollal extraháljuk. Az oldatot nitrogéngáz-árammal lefúvatva eltávolítjuk a szerves oldószereket, majd ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, sóval telítjük és tízszer extraháljuk diklór-metánnal (az extrakciót akkor fejezzük be, mikor az extraktumban már nincs jelen szerves bázis). Az egyesített extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 131,4 g cím szerinti terméket kapunk, olajos formában, ami állás közben kristályosodik, olvadáspontja 45—46 °C.

9. példa

A 8. példa B módszere szerint eljárva, 5-klórmetil-3-(4-difluormetiltio-fenil)-2-oxazolidinon kiindulási anyagból 3-(4-difluormetiltio-anilino)-l ,2-propándiolt (III, Rj = CF₂H) állítunk elő, olvadáspontja 82— 84 °C.

10. példa

5-Hidroximetil-3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazolidinon előállítása

A módszer (XVI, Rj=CH₃4 g (0,235 mól) 3-(4-metiltio-anilino)-l ,2-propándiol (XIV, R, =CH₃), 28 g (0,0237 mól) dietil-karbonát, 0,5 g kálium-terc-butoxid és 200 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 15 órán át forraljuk. Újabb 7 g dietil-karbonátot és 0,7 g káliu n-terc-butoxidot adunk az elegyhez és a visszafolyatást még 3 órán keresztül folytatjuk. Az oldatot lehűtve a szilárd termék kicsapódik, szűrjük és szárítjuk. 50 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 89%, olvadáspont: 135— 137 °C.

B módszer g (II) általános képletű vegyület (amelynek képletében Rj = CH₃ és X = Cl), 50 g kálium-acetát, katalitikus mennyiségű koronaéter (18-crown-6) és 60 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-atmoszférában 130 °C-on 5 órán át hevítjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük és a kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot 1-klór-butánból átkristályosítva 11 g 5-acetoximetil-3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazolidinont (XV, Rj =CH₃) kapunk.

2,1 g kálium-hidroxidot 70 ml metanolban oldunk és az oldathoz 10,4 g (0,037 mól) fenti terméket adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Újabb 0,2 g kálium-hidroxidot adunk hozzá és a keverést újabb egy órán át folytatjuk. Az elegyet lehűtve a termék kicsapódik. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, hideg metanollal alaposan mossuk. 7,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 135—137 “C, kitermelés 87%.

11. példa

A 10. példa A módszere szerint eljárva a következő vegyületet állítjuk elő:

Példa Kiindulási anyag Intermedier termék neve száma neve [(XIV) képlet! [(XVI) képlet]

3-(4-difluorme- 5-hidroximetil-3-(4-difluormetiltio-anilino)- tiltio-fenil)-2-oxazolidinon, -1,2-propándiol op.: 120—122 °C

12—13. példa

A 10. példa B módszere szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

Példa Kiindulási vegyület Intermedier termék neve száma neve ((II) képlet] [(XVI) képlet]

5-klórmetil-3- 5-hidroximetil-3-(4-trifluorme-(4-trifluorme- tiltio-fenil)-2-oxazolidinon, tiltio-fenil)-2- op.: 142—143 °C -oxazolidinon

5-klórmetil-3- 5-hidroximetiI-3-]4-(l, 1,2,2-(4-( 1,1,2,2-tet- -tetrafluor-etil-tio)-fenil]-2rafluor-etil-tio)- -oxazolidinon,

-fenilj-2-oxazo- op.: 134—136°C lidinon

14. példa

5-Hidroximetil-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinon előállítása (XVII, Ri = CH₃,n=2) g (0,21 mól) 5-hidroximetil-3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazolidinont (XVI, Rí = CH₃) 600 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz részletekben, hűtés közben 93 g (0,46 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. Az elegyből ledesztilláljuk a metilén-kloridot és a szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket szűréssel elválasztjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 48 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 177—Í80 °C, kitermelés 85%.

15—17. példa

A 14. példában leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

Példa Kiindulási anyag Termék neve száma neve [(XVI) képlet] [(XVII) képlet]

5-hidroximetil- 5-hidroximetil-3-(4-trifluorme-3-{4-trifluor- , tilszulfonil-fenil)-2-oxazolidimetiltio-fenil)- non, op.: 133—135 °C -2-oxazolidinon elemzési eredmények a

C„H₁₀F₃NO₅S képletre: számított: C% = 40,62,

H% = 3,10, N% = 4,3 talált: C% =40,97,

H% = 3,30, N% = 4,04

5-hidroximetil- 5-hidroximetil-3-(4-difluorme-3-(4-difluor- tilszulfonil-fenil)-2-oxazolidimetiltio-fenil)- non, op.: 126—129 °C -2-oxazolidinon elemzési eredmények a

CiiHiiFíNOjS képletre: számított: C% =42,99,

H% = 3,61, N%=4,56 talált: C% =43,16,

H% = 3,70, N%= 4,91

5-hidróximetil-3-(4-1,1,2,2- 5-hidroximetil-3-[4-(l, 1,2,2-tetrafluor-etil- -tetrafluor-etil-szulfonil)-fenll]-1 i o )—f e n i 1 ]-2--2-oxazolidinon, oxa- op.: 130—132 °C zolidinon ’ elemzési eredmények a

CnHnFíNOjS képletre:

* számított: C% = 40,34,

H% = 3,10, N% = 3,92 talált: C% = 40,50,

H% = 3,18, N% = 3,91 az oldathoz visszafolyató hűtő alatt forralás és keverés közben 21,6 g 80—90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A visszafolyatva forralást még egy órán át folytatjuk. Ha vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizve úgy látszik, hogy még van kiindulási anyag az elegyben, újabb 5,3 g 80—90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk az elegyhez és a visszafolyatva forralást újabb 8 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és éterrel alaposan átmossuk. A terméket vízben' oldjuk, kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és tetrahídrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva 6,8 g terméket kapunk.

Az anyagot két „Water’s Prep 500” gyártmányú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 70% diklór-metán és 30% acetonitril elegyét használjuk. Széles csúcsot kapunk, a két diasztereomer nem válik szét elég jól. A hat frakciót bepároljuk, a termék olvadáspontja 143—153 °C. Minden frakció azonos antibakteriális aktivitást mutat. A termék tehát a cím szerinti vegyület diasztereomerjeinek elegye.

19. példa dl-3-(4-Metilszulfonil-fenil)-5-hidroximetil-2-oxazolidinon előállítása (XVII, Rí =CH₃, n = 2) (oltalmi igényünkben nem szereplő eljárás) g (0,207 mól) 5-klórmetil-3-(4-metilszulfonil)-fenil)-2-oxazolidinon, 30 g káliumhidroxid, 250 ml víz és 250 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk. Az összes szilárd anyag feloldódik. Az oldatot az etanol eltávolítása céljából bepároljuk, majd hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Ezután ammónium-hídroxidoldattal meglúgosítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot tetrahidrofuránnal visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük és tetrahídrofuránnal négyszer mossuk. A tetrahidrofurános extraktumot egyesítjük és vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 133 ml forró vízmentes etanolban oldjuk. A termék kristályosodik, 39,3 g dl-3-(4-metilszulfonil-anilino)-l,2-propándiolt (XVIII, Ri = CH₃, n = 2) kapunk, olvadáspontja 113—114 °C.

2,45 g (0,01 mól) fenti terméket 20 ml 1,2-dimetoxietán és 1,3 ml dietil-karbonát elegyében oldunk, és az elegyet nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 30 mg nátrium-metoxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált szilárd anyagot szűrjük, éterrel, majd vízzel mossuk. 2,4 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 176—177 °C (a,termék azonos a 14. példa termékével).

18. példa

5-Hidroximetil-3-(4-metilszulfinil-fenil)-2i -oxazolidinon előállítása

I ‘ ί (XVII, R. = CH₃, n = l)

23,9 g (0,1 mól) 5-hidroximetil-3-(4-metiltio-fenil)i -2-oxazolidinont 200 ml diklór-metánban oldunk és

20. példa

4-Trifluormetiltio-fenil-izocianát előállítása (IV, R, = CF,)

250 ml cseppfolyós ar ímóniához 33 g (0,198 mól) 4-acetamido-tiofenolt, nnjd 42 g (0,214 mól) trifluor-metil-jodidot adunk. Az elegyet —33 °C-on ultraibo-61 lya lámpa alatt 1 órán át keverjük. Az ammónia feleslegét elpárologtatjuk. A szilárd maradékhoz jeges vizet adunk, majd a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. A kapott p-tri-fluormetiltio-acetanilidet [(VI) képlet] acetonitrilből átkristályosítva tisztítjuk, 44,3 g terméket kapunk, olvadáspontja 186—187 °C, kitermelés 96%.

2,9 g fenti termékhez 15 ml etanolt és 2 g kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán keresztül. Az elegyből ezután ledesztilláljuk az etanolt és a maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Termékként olajos 4-trifluormetiltio-anilint kapunk [(VIII) képlet]. 35 g fenti anyagot 400 ml toluolban oldunk és gyorsan 25 ml foszgént adunk hozzá. Az elegyet ezután keverés közben lassan 70—80 °C-ra melegítjük. Mikor az oldat homogén lesz, a hőmérsékletet 110 °C-ra emeljük és ezen a hőfokon tartjuk fél órán keresztül. Az oldatot ezután lehűtjük és bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, melyet desztillálással tisztítunk. 29 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 39—49 °C, 96,7 Pa nyomáson; IR max. 2300 cm^-1; kitermelés 73%.

21. példa

4-(1,1,2,2-Tetrqfluor-etiI-tio)-fenil-izocianát előállítása (IV, R, = -CF₂-CF₂H) g (0,15 mól) 4-acetamido-tiofenol, 15 g (0,15 mól) diizopropil-amin és 80 ml dimetil-formamid elegyéhez 15 g (0,15 mól) tetrafluor-etilént adunk, az elegyet bombacsőben leforrasztjuk. A hőmérsékletet —44 °C-ról lassan 25 °C-ra emeljük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterrel eldörzsöljük. 35 g p-(l, 1,2,2-tetrafluor-etil-tio)-acetanilidet [(XI) képlet] kapunk (87,5% kitermelés), olvadáspontja 133,5—135 °C.

g fenti anyagot 40 ml 6 n hidrogén-kloridban oldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük. Termékként 4-(1,1,2,2-tetrafluor-etil-tio)-anilint [(XII) képlet] kapunk, hidroklorid formában.

A fenti terméket a 20. példában leírtak szerint foszgénnel reagáltatva kapjuk a cím szerinti terméket, forráspontja 73 °C, 3226 Pa nyomáson; IR max 2270 cm^-1.

22. példa

4-Difluormetiltio-izocianát előállítása (IV, R, = HCF₂)

3,4 g (0,02 mól) 4-acetamido-tiofenolt és 0,2 g kálium-terc-butoxidot 30 ml 2-metoxi-etil-éterben oldunk és az oldatot 140 °C-on keverjük, majd egy óra elteltével 5,5 g (0,04 mól) litium-klór-difluor-acetát 20 ml 2-metoxi-etiI-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet ezután 10 percig 140 °C-on hevítjük, majd jeges vízbe öntjük. A hideg elegyet híg nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

3,5 g p-difluormetiltio-acetanilidet kapunk [(IX) képlet], olvadáspontja 141—143 °C.

g (0,33 mól) fenti tennék, 45 g kálium-hidroxid és 300 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 15 órán át forraljuk. Az elegyből kidesztilláljuk a metanolt, a maradékot vízzel hígítjuk. A szerves anyagot éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A folyékony bepárlási maradékot desztillálással tisztítjuk. A tiszta 4-difluor-metiltio-anilin [(X) képlet] forráspontja 70—75 °C, 19,3 Pa nyomáson.

g fenti terméket 30 mi foszgénnel reagáltatunk, a 20. példánkban leírt módon. 4,4 g (kitermelés 77%) cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 75— 79 °C, 32,35 Pa nyomáson; ÍR max 2250 cm^-1.

23. példa dl-{ [3-(4-Metilszu’tönij~fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-metiÍ}-l,4-butáudíoát-monoészter-mononátriumsó előállítása g (0,081 mól) 3-(4-metilszulfonil-fenil)-5-hidroximetil-2-oxazolidino::í 110 mi piridinben oldunk. Az oldathoz keverés közben 8,5 g borostyánkősavanhidridet adunk. Az elegyet két órán keresztül 50 ’Con tartjuk, állás közben kristályosodik. Az elegyet vízbe öntjük, és hidrogén-kloridoldattal a pH-t 1-re állítjuk. A kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk.

24,2 g anyagot kapunk, olvadáspontja 159—162 °C. Az anyagot nitro-metánból átkristályosítva 22,6 g anyagot kapunk, olvadáspontja 167—168 °C.

22,3 g fenti anyagot 250 ml desztillált vízben szuszpendálunk és keverés közben szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a szuszpenzióhoz, míg a szilárd sav feloldódik és a pH 8,3 lesz. Az oldatot Celite analitikai szűrőfeltéten szűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és etanolt adunk hozzá, amit szintén vákuumban ledesztillálunk. Ezután xilolt adunk a maradékhoz, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, A szilárd maradékot xilollal elkeverjük, leszűrjük és éterrel mossuk. 32 g cím szerinti terméket kapunk, monohidrát formában.

24. példa

5-(L-A lanil-oxi-metil)-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinon trifluorecetsavas sójának előállítása (XIII—b, Rí = CH₃, n = 2, R4 = CH₃, X = CFjCOO)

5,4 g (0,02 mól) 5-hidroximetil-3-0-metil-szulfonil-fenil)-2-oxazolidinon, 3,8 g (0,02 mól) N-(tercbutoxi-karbonil)-L-alanin, 1,2 g piridin és 100 ml metilén-klorid elegyéhez 4,5 g (0,02 mól) N,N’-diciklohexil7

-karbodiimid metilén-kloridos oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet egymás után 1 M kálium-hidrogén-szulfáttal, vízzel, híg nárrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból átkristályositva kapjuk a (XXIII) általános képletű terméket, amelynek képletében Rí és R« metilcsoportot jelent és n értéke 2.

2,2 g fenti termékhez 15 ml hideg (0 °C-os) trifluor-ecetsavat adunk. 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd az oldatot éterbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és szárítva a cim szerinti terméket kapjuk. A szabad amin NMR-septruma: Ή NMR (DMSO-D₆) <5: 1,4 (d, 3H); 2,5 (heptet, 1H); 3,2 (s, 3H); 4,0-4,7 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,8 (q, 4H).

25. példa l [3-(4-Metil-szulfonil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]~ -metil-n-heptanoát előállítása

1,3 g (XVII) általános képletű 1-izomer vegyületet (Ri = CH3, n = 2) (előállítását lásd a 26. példában) és 0,6 g trietil-amint 20 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldunk és az oldathoz 0 °C-on 0,8 g n-heptanoil-klorid 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk. Egy—másfél órás keverés után újabb 0,3 g n-heptanoil-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 138—140 °C.

Elemzési eredmények a CuíLsNOíS képletre: számított: C% = 56,4, H% = 6,6, N% = 3,7; talált: C% = 57,0, H%=6,8, N%=3,7.

26. példa

R-(-)-3-(4-Metilszulfonil-fenil-5-hidroximetil-2-oxazolidinon előállítása

148,5 g dl-3-(4-metiltio-anilino)-l,2-propándiol, 570 ml 20% etanol — 80% víz elegy és 110 g 1-mandulasav elegyét keverés közben addig melegítjük, míg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Állás és hűlés közben kristályok válnak ki az oldatból. A kristályokat szűrjük és 20%-os etanollal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 83 g terméket kapunk, olvadáspontja 99,5—100,5 °C. Az anyagot 350 ml acetonitrilből átkristályosítva 76 g terméket kapunk, olvadáspontja 101—101,6 °C. Ezt az anyagot 320 ml acetonitril és 3 g 1-mandulasav elegyéből újra átkristályosítva 64 g terméket kapunk, olvadáspontja 101—102 °C.

A fenti 1-mandulasavas sóból 63,4 g-ot 100 ml vízben szuszpendálunk, 100 ml kloroformot adunk hozzá és ammónium-hidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk. Az amint a kloroformos rétegbe átrázva extraháljuk. A vizes fázist négyszer 25 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 41,3 g olajos terméket kapunk. Az olajat .

ml diklór-metánban oldjuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. A termék kristályosodik, a kristályokat szűréssel elválasztjuk és diklór-metánnal mossuk. 35,4 g d-3-(4-metiltio-anilino)-l,2-propándiolt kapunk, olvadáspontja 68—69 °C. (egy minta olvadáspontja 76,5—78 °C volt).

(a)_D = 21,2±0,5 (C=l etanolban).

35,4 g (0,166 mól) fenti vegyületet 140 ml 1,2-dimetoxi-etán és 21 ml dietil-karbonát elegyében oldunk, az elegyet forráspontig melegítjük és keverés közben 0,1 g nátrium-metoxidot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérséletre hűtjük. A termék kikristályosodik. A szuszpenzióhoz keverés közben néhány csepp ecetsavat adunk, míg a kémhatás semleges lesz (az elegyből vett minta vízzel hígítva nem mutat lúgos kémhatást). A terméket szűrjük, 1-propanollal mossuk és szárítjuk. 29,8 g terméket kapunk, olvadáspontja 138—139 °C. A vegyületet acetonitrilből átkristályosítva és forrón szűrve 26,4 g 5-hidroximetil3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazoIidinont kapunk, olvadáspontja 139-140 °C (a)_D = -66,5±0,5 °C (C = 0,9 acetonitrilben).

A fenti vegyületből 26,1 g-ot (0,109 mól) 600 ml diklőr-metánban oldunk és forráspontig melegítjük az oldatot, majd a melegítést megszüntetve 55 g m-klórperbenzoesavat adunk az oldathoz olyan sebességgel, hogy az oldat állandó egyenletes forrásban maradjon, majd az m-klór-perbenzoesav teljes mennyiségének hozzáadása után az elegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A persav feleslegét 7 ml lassan adagolt metil-szulfiddal és tíz perces visszafolyató hűtő alatti forralással elbontjuk (a persav feleslegének kimutatására végzett vizsgálat eredménye negatív). A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a szilárd maradékot 500 ml éterrel 2 órán át keverjük, mejd szűrjük és ötször mossuk 100—100 ml éterrel. 29,1 g száraz terméket kapunk, olvadáspontja 183—184 °C. Az anyagot 275 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, 22,6 g terméket kapunk, olvadáspontja 183—184 °C. Végül az anyagot 250 ml acetonitrilből átkristályosítva és forrón leszűrve 17,6 g 3-(4-metilszuIfonil-fenil)-5 -hidroximetil-2-oxazolidinont kapunk, olvadáspontja 188—189 °C, majd a szűrletet bepárolva és újrakristályosítva újabb 3,3 g terméket kapunk, olvadáspontja 187,5—188 °C. A két frakciót egyesítve 20,8 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 188,5—190 °C, [a]_D = —61,9±0,l° (C = 0,884 aceronitrilben).

Elemzési eredmények a CnHnNojS képletre:

r»!. jn TJfrJ. _ 4

számítőtt: alál:	C%= 48,70, C% =48,74, 48,71,	H%=4,63, H%=4,93, 4,82	N% = 5,16; N% = 5,19, 5,07.
	27. példa

/-{[3-(4-metilszui ‘ mil-fenil)-2-oxazolidon-5-il]-metil}-1,4-butándi; át-monoészter-mononátriumsó előállítása

5,0 g (0,0184 nól) l-3-(4-metilszuIfonil-fenil)-5-hidroximetil-2-oxi olidinont 110 ml piridinnel elegyítünk és keverés cözben 2,1 g borostyánkősavanhidridet adunk a? elegyhez. Az oldatot 4 órán át °C-on tartjuk, majd 300 ml vízben öntjük és tömény hidrogén-kloridoldattal megsavanyítjuk. A kivált anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 4,32 g terméket kapunk, olvadáspontja 155—160 °C. Az anyagot 20 ml nitro-metánból átkristályosítva 3,48 g terméket kapunk, olvadáspontja 163—164,2 °C.

A fenti vegyületből 3,042 g-ot 50 ml vízben szuszpendálunk, a nedvesedés megkönnyítésére kismennyiségű etanolt adunk hozzá, majd a pH-t a 1 n nátrium hidroxiddal 7,5-re állítjuk. A vizes oldatot bepárolva 3,21 g fehér szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti terméket, monohidrát formában [ö]d =—51,6±0,5° (C= 1,0, vízben).

A találmány szerinti eljárással előállított antibakteriális hatású vegyületeket bármely , formában alkalmazhatjuk, ami felszívódik az emlős szervezetben, ezáltal a hatóanyag a hatás helyére eljut. Bármely, a gyógyszerek vonatkozásában hagyományosan használt módon alkalmazhatók, önálló gyógyszerként vagy más gyógyszerrel kombinálva, önmagukban is alkalmazhatók, de általában valamely gyógyászati hordozóval keverve kerülnek alkalmazásra, amelyek megválasztása az alkalmazás kívánt módjától és a szokásos gyógyszerkészítési gyakorlattól függ.

Az alkalmazott dózis nagysága természetesen olyan ismert tényezőktől függ, mint például a kezelt alany farmakodinamikai jellemzői, az alkalmazás módja és útja, a kezelt alany kora, egészségi állapota és súly, a tünetek természete és mértéke, az esetleges más kezelések fajtája, a kezelés gyakorisága és a kívánt hatás nagysága. Orális alkalmazás esetén a hatóanyag napi dózisa általában 10—20 mg) testsúly kilogramm.

Ha a találmány szerinti eljárással előállított hatásosabb vegyületeket használjuk, 5—15, előnyösen 5—7,5 mg/kg a napi dózis, napi 2—4 dózisra osztva, vagy nyújtott felszívódást biztosító adagolási formában adva, rendszerint elegendő a kívánt hatás eléréséhez. A vegyületeket parenterálisan is adhatjuk.

A belső alkalmazásra alkalmas dózisformák egységenként 1,0—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyag rendszerint a készítmény összsúlyának 0,5—95 súly%-a lehet.

A hatóanyagot orálisan szilárd formában, kapszula, tabletta vagy por alakjában, vagy folyadék formában, például elixír, szirup vagy szuszpenzió alakjában alkalmazhatjuk. Parenterálisan is alkalmazható, steril folyadék dózisformában.

A zselatin kapszulák a hatóanyag mellett poralakú hordozókat, például laktózt, szacharózt, mannitolt, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium’ sztearátot, sztearinsavat és hasonló hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Hasonló hígítóanyagokkal készíthetők a préselt tabletták is. Mind a tabletták, mind a kapszulák készülhetnek nyújtott felszívódást biztosító készítmény alakjában is, ami a gyógyszer folyamatos felszívódását órákon át biztosítja. A tabletták lehetnek cukorbevonatosak vagy filmbevonatosak, ami egyrészt elfedi a kellemetlen ízt, másrészt védi a tablettát a levegőtől, de készülhetnek olyan bevonattal is, ami a gyomor- és bélrendszerben lehetővé teszi a szelektív szétesést és felszívódást.

Az orális alkalmazásra szánt folyékony gyógyszerkészítmények színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak, a bevétel megkönnyítésére.

A parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények általában vizet, megfelelő olajokat, sót, vizes glukóz-oldatot vagy más hasonló cukor-oldatot, vagy glikolokat, például propilénglikolt vagy polietilénglikolokat tartalmaznak hordozóanyagként. A parenterálisan alkalmazható oldatok előnyösen a hatóanyagot vizoldékony só formájában tartalmazzák, megfelelő stabilizáló anyagok és szükség esetén pufferanyagok mellett. Stabilizálószerként például nátrium-hidrogén-szulfátot, nátrium-szulfitot, vagy aszkorbinsavat alkalmazhatunk, külön-külön, vagy kombinációban. Citromsavat és sóit vagy a nátrium-EDTA-t is használhatjuk stabilizálószerként (EDTA=etilén-diamin-tetraecetsav). Ezenkívül a parenterálisan alkalmazható oldatok konzerválószereket , így benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabent vagy klórbutanolt is tartalmazhatnak.

Alkalmas gyógyászati hordozókra további példákat a „Remington’s Pharmaceutieal Sciences, E. W. Martin” irodalmi helyen találhatunk.

Gyógyszerkészítmények előállítására az alábbi példákat adjuk meg.

Kapszulák készítése

A szokásos, két részből álló kemény zselatin kapszulát a következő összetételű keverékkel töltjük meg:

Hatóanyag 50 mg

Laktóz 175 mg

Talkum 24 mg

Magnézium-sztearát 6 mg

A lágy zselatin kapszulákat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot szójababolajban diszpergáljuk és zselatinban injektáljuk egy fecskendővel olyan mennyiségben, hogy a hatóanyagíartalom 50 ing legyen kapszulánként. A kapszulákat petroléterrel mossuk és szárítjuk.

Tabletták készítése

Hatóanyag 1—500 mg

Kolloidális szilícium-dioxid 0,2 mg

Magnézium-sztearát 5 mg

Mikrokristályos cellulóz 275 mg

Kukoricakeményítő 11 mg

Laktóz 98,2 mg

A fenti összetételű keverékből tablettát préselünk a szokásos módon. A tablettákat megfelelő bevonattal láthatjuk el, a gyógyszer bevételének megkönnyítésére vagy a nyújtott hatás elérésére.

Injekciók készítése

A parenterálisan alkalmazható injekciókészítményeket úgy készíthetjük, hogy 1,5 súly % hatóanyagot 10 térfogati propilénglikolban és vízben elkeverünk. Az oldatot nátrium-kloriddal izotoniás oldattá alakítjuk és sterilizáljuk.

Szuszpenziók készítése

Az orálisan alkalmazható szuszpenzió 5 ml-ként az alábbi anyagokat tartalmazza:

Hatóanyag (finom eloszlásban) 10 mg

Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 200 mg

Nátrium-benzoát 5 mg

Szorbitololdat U. S. P. 1 mg

Vanilin 0,025 ml.

A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek in vitro igen hatásosak igen sok baktériumtörzs, többek között a Gram-negatív enterobaktériumok, a /Maktamáz-termelő staphylococcusok és az anaerob baktériumok ellen. Ezek a baktériumok igen nagy szerepet játszanak a humánés állatgyógyászatban, mivel a vérben, a központi idegrendszerben, légzőszervekben, gyomor- és bélrendszerben, genitáliákban és húgyutakban, szövetközi nedvekben, lágy szövetekben és a csontban előforduló fertőzések kórokozóiként ismertek.

Az I. táblázatban felsorolt vegyületek in vitro és in vivő antibakteriális hatását is vizsgáltuk. A vizsgált vegyületek 24 órás minimális inhibitor-koncentrációját (MIC) in vitro Staphyloxoccus epidermidis törzszsel a standard mikrohígításos módszerrel határoztuk meg, Mueller-Hinton táptalajon. A minimális inhibitor-koncentráció az a legalacsonyabb vegyületkoncentráció, amely mellett adott ideig és hőmérsékleten végzett inkubálás esetén makroszkópikus baktériumszaporodás nemészlelhető a táptalajban. (A módszer leírása a [Conrath, Theodore B., 1972 Handbook of Microtiter Procedures, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts, USA] irodalmi helyen található.)

A vegyületek in vivő antibakteriális hatását a következők szerint vizsgáltuk.

A Staphylococcus aureus vagy Escherichia coli tenyészeteket fagyasztva tárolt táptalajról „trypticase soy broth” (BBL) táptalajra oltottuk (standard bakte- ₍ riológiai táptalaj), és rázatva tenyésztettük, míg a tenyészet zavarossága 650 pm-nél elérte a 0,4-0,5 értéket. A tenyészetet centrifugáltuk és újra szuszpendáltuk a) Staphylococcus aureus esetén 50% mucint tartalmazó oldatban (híg gastric .mucin), vagy b) Excherichia coli esetén fiziológiás sóoldatban (0,8% vizes nátrium-kloridoldat). A szuszpenziókat intraperitoneálisan injektáltuk, olyan baktériumszámot tartalmazó hígításokban, amely a kontroll egerek 90— 100%-ának elhullását okozta 7 napon belül.

A vizsgált vegyületeket 0,25% metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk vagy oldottuk, különböző koncentrációban. Az egereket orálisan kezeltük, gyomorszondával, a. fertőzés órájában, és négy órával később ismét. Az elhullást naponta jegyeztük, a vizsgálat befejeztéig. Az 50%-os hatásos dózist (ED₅o), vagyis azt a dózist mg/kg-ban kifejezve, ami az állatok felét megvédi az elhullástól, Reed-Muench módszerrel számoltuk [Reed, L. J., Muench, H., American Journal of Hygiene, 27, 493 (1938)].

I. táblázat

A 2-oxazolidinon-származékok antibakteriális hatása

Vegyület neve	In vitro MIC 3pg/ml) S. epiderm.	In vivő ED50 (mg/kg) S. aureus E. coli
5-hidroximetil-3-(4-metilszulfinií-fenil)-2-oxazolidinon	50	27	_
5-hidroximetil-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinon	12,5	18	40
/-5-hidroximetil-3-(4-metil-szulfonil-fenil)-2-oxazolidinon	12,5	9	25
5-acetoximetil-3-(4-metilszulfoniI-fenil)-2-oxazolidinon	>50	100	—
í//-mono [3-(4-metilszulfonil-fenil)-2-oxazolidin-5-il-metil]-
-butándioát-mononátriumsó	>50	26	40
/-mono [3-(4-metilszuIfonil-fenil)-2-oxazolidin-5-il-metil]-
-butándioát-mononátriumsó	—	20	—
5-(L-alaniloximetiI)-/-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinon
trifluorecetsavas sója	25	14	—
5-klórmetil-3-(4-fifluormetilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinon	2,5	20	—
3-(4-difluormetilszulfoniI-fenil)-5-hidroximetil-2-oxazolidinon	3,1	23	27
5-kIórmetiI-3-()-trifluormetilszuIfonil-fenil)-2-oxazolidinon	4,7	105	—
5-hidroximetil-3-(4-trifIuormetilszulfonil-fenil)-2-oxazoIidinon	12,5	20	—
5-klórmetil-3-[4-(l,l,2,2-tetrafluor-etil-szulfonil)-fenil]-
-2-oxazoIidinon	10	92	—
5-hidroximetil-3-]4-(l,l,2,2-tetrafluor-etil-szulfonÍl)-fenil]-
-2-oxazolidinon	12,5	108	—

Az /-5-hidroximetiI-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinon in vitro antibakteriális spektruma a II. táblázatban látható. Az antibakteriális hatás meghatározását agar-hígításos módszerrel végezték. A szakemberek által jól ismert módszert az alábbiakban vázoljuk. A Mueller-Hinton szilárd táptalajt tartalmazó Petri-csészék a vizsgálandó vegyületeket kétszeres növekvő koncentrációban tartalmazzák, 1,0 pg/ml— 128 pg/ml végkoncentrációban. Az agart 0,001 ml ka10 librált kacsnyi inokulummal oltjuk be, az inokulum 5 x 10⁶ telepképző egységet tartalmaz ml-enként. A ⁶⁰ minimális inhibitor-koncentráció az a legalacsonyabb vegyületkoncentráció, amelynél makroszkópikus baktérium-szaporodás nem észlelhető 35 °C-on végzett 24 ó ás inkubálás alatt. A vizsgált mikroorganizmusok klinikai izolált törzsek voltak, két Gram-pozitív és 9 Gram-negatív fajhoz tartoztak.

-101

II. táblázat

Klinikai izolált baktériumtörzsek in vitro érzékenysége az \-5-hidroximetil-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinonna! szemben

Vizsgált organizmus	Izolált törzseit száma	Átlagos MIC (dg/ml)
Serratia sp.	44	108,4
Enterobacter sp.	41	37,9
E. coli	86	21,7
Proteus sp.	88	21,7
Pseudomonas sp.	78	128,0
Salmonella sp.	6	16,0
Shigella sp.	9	11,6
Staphylococci sp.	37	3,8
Klebsiella sp.	68	37,5
Providencia sp.	12	26,7
Streptococci sp.	12	3,7
Neisseria sp.	42	10,5
Haemophilus influenzáé	4	16

Az anaerob baktériumok érzékenységét az 5-kIórmetil-3-(4-difluormetilszulfonil-fenil)-2-oxazolidi- 25 nonnal és az /-5-hidroximetil-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2-oxazolidinonnal szemben agar-hígításos módszerrel határoztuk meg. A módszer leírása a [Barry, Arthur L., The Antimicrobic Susceptibility Test: Principles and Practices, 1976 Lea and Febiger, Phila- 30 delphia, USA] irodalmi helyen is megtalálható. A III. táblázatban feltüntetett minimális inhibitor-koncentrációk azt jelzik, hogy a fenti vegyületek igen erősen gátolják az anaerob baktériumok szaporodását.

III. táblázat

Anaerob klinikai baktériumtörzsek érzékenysége 40

Vizsgált mikro- organizmus	5-klórmet il-3 - (4-di fluormetilszulfonil-fenil)-2-oxazotidinon	/-5-hidroxiinetil-3-(4- -metilszulfoniI-fenil)-2· -oxazolidinon
Izolált törzsek száma	Átlagos MIC1 (u/ml)	Izolált törzsek száma	Átlagos MIC (dg/ml)
Clostridium
sp. Fusobacteri-	4	1,0	4	7,0
um sp. Bacteroides	4	0,06	4	0,3
ps. Gram-	32	1,8	28	3,4
positív coccusok	7	0,7	7	1,3

148 órás minimális inhibiton-koncentráció, agar-hígításos módszerrel meghatározva. 60

Claims (2)

1. Szab 1 'almi igénypontok

   1. Eljárás az új (] általános képletű vegyületek — a képletben

   Rí jelentése metil'1 etil-, difluor-metil-, trifluor-metil- vagy 1,1,2,2- etrafluor-etil-csoport,

   X jelentése halogé ’ ttom vagy —OR2 általános képletű csoport, az ,1 a megkötéssel, hogy ha Rt metil- vagy etilcso; ortot jelent, akkor X jelentése csak —OR2 cső’ t rt lehet, az utóbbi képletben R2 hidrogénatc: :ot, —COR3, — CO—(CH₂)_m— —COOH v: gy (e) általános képletű csoportot jelent, ai atóbbi képletekben

   R₃ jelentése 1—13 szénatomos alkilcsoport,

   Rt jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport m értéke 2 vagy 3 és n értéke 1 vagy 2 valamint gyógyászati ag elfogadható savakkal vagy bázisokkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rí Jelentése a tárgyi kör szerinti

   X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport — valamely persávval oxidálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben

   Rí jelentése a tárgyi kör szerinti

   X jelentése a halogénatom vagy hidroxilcsoport és n értéke 1 vagy 2 kívánt esetben, amennyiben X jelentése hidroxilcsoport,

   i) egy RiCOCl általános képletű savhalogeniddel vagy egy (RjCOhG általános képletű savanhidriddel reagáltatjuk — a képletekben Rj jelentése a tárgyi kör szerinti — olyan (Ib) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rí, π és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy ii) egy N-védett (XXII) általános képletű aminosavval reagáltatjuk kondenzálószer jelenlétében — a képletben Rí jeleni ése a tárgyi kör szerinti —, majd egy savval a védőcsoportot eltávolítjuk, és a savaddiciós sóból kívánt esetben felszabadítjuk az (Ic) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí, n és R₄ jelentése a tárgyi kör szerinti —, vagy iii) egy (XXIV) általános képletű anhidriddel reagáltatjuk — a képletben

   A jelentése —(CH₂)_m—csoport, in értéke a tárgyi kör szerinti — olyan (Id) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rí, n jelentése a tárgyi kör szerinti és A jelentése a fenti, majd kívánt esetben egy kapott (Id) általános képletű vegyületből egy bázissót képezünk.
2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valarjely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Γ/italános képletű vegyületet — amelynek képletébe’^- ₄ szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - ' agy valamely gyógyászatilag elfogadható, savval .gy lúggal alkotott sóját a gyógyszerkészitésben sz > ásosan használt hordozó és/vagy segédanyagok!; összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk