KR790001381B1

KR790001381B1 - 1, 2-벤즈이속사졸 유도체의 제조법

Info

Publication number: KR790001381B1
Application number: KR7602015A
Authority: KR
Inventors: 이꾸오 아다찌; 모도히꼬 우에다; 사다도시 기모도
Original assignee: 요시도시 가즈오; 시오노기세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1976-08-18
Filing date: 1976-08-18
Publication date: 1979-09-29

Abstract

내용 없음.

Description

1,2－벤즈이속사졸 유도체의 제조법

본 발명은 β－블로킹작용을 갖는 1,2－벤즈이속사졸 유도체 및 약리적으로 허용되는 그의 염류의 제조법에 관한 것이다.

본 발명의 신규 화합물은 일반식

(식중, R¹은 C₁－₄알킬 또는 페닐;

R²는 이소프로필, 삼급－부틸, 3,4－디메톡시펜에틸 또는 펜옥시에틸;

A는 수소, 메틸, 알릴, 아세틸, 아세틸아미노,

사이클로헥시우레이도, 또는 페닐우레이도;

n는 1 또는 2이고;

조건부로, A로 수소가 아닐 때에, A기는 5 또는 7 위치에 위치한다)

으로 표시되는 3－치환－4(5,6 또는 7)－(2－하이드록시－3－치환아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸 및 약리적으로 허용되는 그의 산－부가염이다.

여기에서 사용한 C₁－₄알킬이란 용어는 1∼4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 측쇄 지방족기를 나타내며, 그 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등이 있다.

R¹기로 적합한 것은 C₁－₃알킬이고, 가장 적합한 것은 메틸이다.

R²기 중에서는 이소프로필 및 삼급－부틸이 적합하다. 가장 적합한 것은 삼급－부틸이다.

기,

는 1,2－벤즈이속사졸고리의 4,5,6 또는 7 위치에 위치할 수 있으며, 이중 결합한 위치는 4 및 7이고, 가장 적합한 4 위치이다.

1,2－벤즈이속사졸고리는 5 또는 7 위치에서 치환될 수 있다. 치환체로서는 메틸, 알릴, 아세틸, 아세틸아미노, 사이클로헥실우레이도 및 페닐 우레이도가 있다. 또한, 고리는 5 및 7 위치에서 동일한 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체는 상기 한 것들과 동일하다.

구조식[Ⅰ]의 목적 화합물의 예는 다음과 같다 :

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－7－아세틸아미노－1,2－벤즈이속사졸,

3,5－디메틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－5－알릴－1,2－벤즈이속사졸,

3,7－디메틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－5,7－디아세틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－7－아세틸아미노－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－7－사이크로헥실－우레이도－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－7－페닐우레이도－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－5－아세틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－7－아세틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－5－알릴－1,2－벤즈이속사졸,

3,5－디메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3,5,7－트리메틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로폭시]－1,2－벤즈이속사졸,

3,7－디메틸－4－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)－프로폭시]－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－4－(2－하이드록시－3－펜옥시에틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－5－메틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－7－사이클로헥실우레이도－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－7－아세틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－4－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로필]－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－7－알릴－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－4－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로폭시]－5,7－디메틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－4－(2－하이드록시－3－펜옥시에틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소프로필－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소프로필－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－5－아세틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－부틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－부틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－7－사이클로헥시우레이도－1,2－벤즈이속사졸,

3－부틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－5－메틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－부틸－4－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)－프로폭시]－1,2－벤즈이속사졸,

3－부틸－4－(2－하이드록시－3－펜옥시에틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소부틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소부틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소부틸－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－7－아세틸아미노－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소부틸－4－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소부틸－4－(2－하이드록시－3－펜옥시에틸아미노프로폭시)－7－알릴－1,2－벤즈이속사졸,

3－페닐－4－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－페닐－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－페닐－4－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－5,7－디아세틸－1,2－벤즈이속사졸,

3－페닐－4－(2－하이드록시－3－펜옥시에틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－5－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－5－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3,7－디메틸－5－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－5－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로폭시]－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－5－(2－하이드록시－3－펜옥시에틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－5－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－5－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－5－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소프로필－5－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－부틸－5－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로폭시]－1,2－벤즈이속사졸,

3－페닐－5－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－페닐－5－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－6－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3,5－디메틸－6－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－5－알릴－6－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－6－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－6－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－7－알릴－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－5－아세틸－6－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－6－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－6－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－5－아세틸아미노－6－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－5－페닐우레이도－6－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소프로필－6－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－부틸－6－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－페닐－6－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－7－(2－하이드록시－3－삼급－이소프로필아미프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3,5－디메틸－7－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－7－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－7－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－메틸－7－(2－하이드록시－3－펜옥시에틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－7－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－에틸－7－[2－하이드록시－3－(3,4－디메톡시펜에틸아미노)프로폭시]－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－7－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－프로필－7－(2－하이드록시－3－펜옥시에틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소프로필－7－(2－하이드록시－3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－부틸－7－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－이소부틸－7－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

3－페닐－7－(2－하이드록시－3－삼급－부틸아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸,

구조식 Ⅰ의 화합물 중 적절한 것은 3－C_1－4알킬－4(5,6 또는 7)－(2－하이드록시－3－치환아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸, 특히 3－C_1－4알킬－4(또는 7)－(2－하이드록시－3－치환아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸이다.

더 적합한 것은 3－메틸－4－(또는 7)－(2－하이드록시－3－치환아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸이다. 가장 적합한 것은 3－메틸－4－(2－하이드록시－3－치환아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸, 특히 3－메틸－4－(2－하이드록시－3－이소프로필(또는 삼급－부틸) 아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸이다.

1969.10.9자 공고된 독일 공개 특허출원 제1,915,644호에 수종의 1,2－벤즈이속사졸에에테르류가 심장－순환계 및 호흡 기관에 대해 작용함이 기재되어 있다. 이 화합물은 3－위치에 일차 또는 이차－아미노－에톡시(또는－프로폭시) 기에 의해 치환된 1,2－벤즈이속사졸 유도체이다. 이 화합물은 본 발명의 화합물과 명백히 다르다.

구조식[Ⅰ]의 화합물은 상이한 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 그 중의 하나는 3－치환－4(5,6 또는 7)－하이드록시－1,2－벤즈이속사졸로 시작되는 방법이다.

이 방법은 다음과 같은 반응식으로 표시된다.

(식중, Hal은 할로겐이고, R¹, R², A 및 n는 전기한 것과 동일함).

이 방법에 있어서, 구조식[Ⅲ]의 화합물은 인 3－치환－4(5,6 또는 7)－하이드록시－1,2－벤즈이속사졸을 염기로서 소디움하이드라이드, 알칼리금속수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속알콕사이드(예, 포태슘메톡사이드, 소디움에톡사이드), 알칼리금속카아보네이트(예, 탄산나트륨) 등의 존재하에 에피할로히드린(예, 에피브로모히드린 또는 에피클로로히드린)으로 농축 시키는 것이 바람직하다.

반응은 실온 내지 약 80℃의 온도에서 적당한 용매(예, 물, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨투엔 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물)중에서 행한다.

그 다음에 생성되는 에폭시드[Ⅱ]를 일급아민, 즉 이소프로필아민, 삼급－부틸아민, 3,4－디메톡시에틸아민, 또는 펜옥시에틸아민으로 농축 시킨다. 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도, 약 30∼110℃의 온도에서 행한다. 용매는 임의로 사용한다. 적당한 용매로서 알코올류(예 메탄올 또는 에탄올), 에에테르류(예, 에에테르 또는 테르라하이드로푸란), 탄화수소류(예, 벤젠, 톨투엔 또는 키실렌), 디메틸포름아미드 등을 들수 있다. 이들은 단독으로 또는 혼합물로서 사용한다.

본 방법에서 사용하는 원료 화합물[Ⅲ]중 일부는 알려져 있으며, 3－메틸－4－하이드록시－1,2－벤즈이속사졸은 P. Crabbe 등에 알려 졌으며(J. Chem. Soc., 2220(1973); 그리고 3－메틸－5－하이드록시－1,2－벤즈이속사졸은 H. Lindemann 등에 알려졌다(Ann. Chem., 456, 284(1927). 또한, 3－메틸－6－하이드록시－1,2－벤즈이속사졸은 상응하는 아세틸 유도체를 S. S. Kumari 등(Ind. J. Chem., 11, 541(1973))에 의해 나타낸 염기로 가수분해 시켜 수득할 수 있다. 7－하이드록시 유도체는 상기에서 언급한 린데만의 방법에 의해 2,3－디하이드록시 아세토페논아세톡심으로 부터 제조할 수 있다. 기타의 원료화합물[Ⅲ]은 상기의 문헌에서 언급한 방법에 의해 유사하게 제조할 수 있다. 구조식[Ⅰ]의 화합물은 여러 가지의 무기 또는 유기산과 약리적으로 허용되는 산－부가염을 형성한다. 이와 같은 염류의 예로서, 염화수소물, 취화수소물, 옥화수소물, 황산염, 질산염, 인산염, 티오시아네이트, 탄산염, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 주석산염, 귤산염, 벤조에이트, 살시실레이트 및 프탈레이트염을 들 수가 있다.

본 발명의 화합물은 β－블로킹 효과를 나타낸다. 약리적 효과는 다음 방법으로 시험 했으며, 그 결과를 제1표에 나타냈다.

[실험]

A. 방법

중량 400∼700g을 각각 갖는 모르모트의 두부를 펴서 죽인 다음 이들의 심방과 기관을 신속히 베어서 세척하고 여분의 조직을 제거했다.

1. 격리된 심방내에서 β－블로킹 효과

격리시킨 심방을 Krebs－Ringer－중탄산염용액(이것은 30℃에서 95% 산소 및 5% 이산화탄소와의 가스 혼합물로 일정하게 거품을 일으킨다)을 채운 30ml용 기관배스(organ bath) 내에 넣었다.

심방의 자연적인 위축은 F－D 픽엎(니홍 고오뎅고오교제)에 의하여 폴리그라프(RM－150, 니홍고오뎅고오교제) 상에 같은 크기로 기록 되었으며, 일분 동안의 위축수를 심방 수축에 의해 생기는 국산 펄스계산기로 측정했다.

현저한 양성 심장수축력지배 및 주기변동성 감응을 일정하게 유발 시키는 이소피로테레놀(5×10^－10g/ml)을 반복해서 투여한 후에, 이소프로테레놀 감응에 대한 벤즈이속사졸 유도체의 억제효과를 프토파놀롤의 것들과 비교했다. 이소프로테레놀을 투여하기 전에 벤즈이속사졸 유도체 및 프로프라놀롤을 10분 동안 심방부에 미리 배양 시켰다. 이소프로테레놀의 양성심장 수축력 지배효과에 있어서 벤즈이속사졸 유도체 및 프로프라롤의 50% 억제농도(IC₅₀)가 도표로 측정되었다.

2. 격리된 기관 내에서 β－블로킹 효과

격리시킨 기관을 2 또는 3개의 연골고리로 된 둥근 조각으로 절단했다. 이와 같은 고리 8개를 인스탄트 접착제(아론알파, 도아고세이 가가꾸제)로 나란히 결합한 후에, Krebs－Ringer－중탄산염 용액(이것은 37℃에서 95% 산소 및 5% 이산화 탄소와의 가스 혼합물로 일정하게 거품을 일으킨다)을 채운 30ml용 기관배스 내에 넣었다.

이소프로테레놀의 투여에 의한 기관쇄(tracheal chain)의 등장 이완을 기모그라프지에 기록했다. 일정한 이완을 유발 시키는 이소프로테레놀(10^－8g/ml)을 반복해서 투여한 후에, 이소프로테레놀 감응에 대한 벤즈이속사졸 유도체의 억제 효과를 프로프라놀롤의 것과 비교했다. 이소프로테레놀을 투여하기 전에 벤지이속사졸 유도체와 프로프라놀롤을 1시간 동안 기관쇄에 미리 배양 시켰다. 이소프로테레놀에 의한 기관쇄의 이완에 있어서 벤즈이속사졸 유도체 및 프로프라놀롤의 50% 억제농도(IC₅₀)가 도표로 측정 되었다.

3. 새앙쥐에 있어서 벤즈이속사졸 유도체의 LD₅₀

체중 약 20g의 DS 새앙쥐 암컷을 사용했다. 정맥내로 투여한 벤즈이속사졸 유도체의 LD₅₀치를 브라운리(Brownlee)의 상하법(J. Am. Stat. As., 48, 262－277, 1953)에 의해 계산했다.

B. 결과

[표 1]

주 : i.v. : 정맥내주사

－ : 무실험

제1표에 나타낸 바와 같이, 공시 화합물은 저독성으로 심방에 대해 β－블로킹 효과를 나타낸다.

상기한 것 이외의 본 발명에 의한 화합물들은 또한 β－블로킹 효과를 나타낸다. 그리하여, 본 발명에 의한 화합물은 부정맥의 치료에 그리고 협심증의 예방에 필요하다. 본 발명은 동물의 이와 같은 처리 및 예방법을 포함하며, 이 방법은 본 발명에 의한 화합물, 염류, 제제물 또는 조성물의 유효량을 투여한다.

본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 주사제로 투여할 수 있다. 이 화합물들은 특별한 경로의 투여 방법에 적합한 하나 이상의 보조제와 화합하여 사용할 수 있다. 그리하여, 경구투여의 경우에, 이 혼합물을 약리적 희석제 또는 담체, 예로서 락토오스, 슈크로오스, 전분, 셀룰로오스, 활석, 마그네슘스테아레이트, 산화마그네슘, 황산칼슘, 아카시드분말, 젤라틴, 소디움알기네이트, 소디움벤조에이트 및 스테아린산으로 변경할 수 있다. 이와 같은 조성물은 편리하게 투여하기 위해 정제 또는 캡슐에 넣어서 제제할 수 있다. 주사 용액은 예를 들면 증류수, 생리염용액 또는 링게르 용액으로 만들 수 있다.

그리하여, 본 발명은 적당한 상태의 순도와 단위 복용 형태로 본 발명에 의한 화합물 또는 염을 함유하는 약제 및 수의약제를 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명에 의한 화합물 또는 염과 약리적으로 또는 수의적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 함유하는 약제 및 수의약제를 포함한다.

본 조성물은 필요에 따라 단위 복용량이 될 수도 있다.

본 발명은 또한 동물에 있어서 β－블로킹 효과를 유발 시키는 방법을 포함하며, 이 방법은 동물에 본 발명에 의한 화합물, 염류, 제제물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것이다.

본 발명에 의한 화합물은 1일 3∼300mg의 투약량으로 투여할 수 있고 1회에 0.1∼50mg의 투약량으로 정맥내로 투약할 수 있다.

본 발명에 이후에 기술되는 실시예들에 의해 더 구체적으로 기술 될 것이다.

[실시예 1] 3－메틸－4－(3－이소프로필아미노프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸

3－메틸－4－(2,3－에폭시프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸(4mmol), 이소프로필아민(2ml) 및 메탄올(5ml)과의 혼합물을 봉함된 관내에서 2시간 동안 70∼80℃에서 가열했다. 메탄올과 여분의 아민을 증발 시켰다. 잔류물을 벤젠－헥산으로 재결정하여 108∼109℃에서 용융하는 무색 판상물로서 목적 화합물을 얻었다(수율 89.6%).

생성물을 에에테르 중의 알코올성 염산으로 염화 수소염으로 전환 시키고, 에탄올－에에테르로 재 결정 하여 183∼184℃에서 용융하는 무색판상물을 얻었다.

분석 : C₁₄H₂₀N₂O₃ㆍHCl

계산치 : C, 55.91 ; H, 7.04 ; N, 9.31

실측치 : C, 55.79 ; H, 7.07; N 9.30

3－메틸－4－(2,3－에폭시프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸의 제조

메탄올(40ml) 중에 용해시킨 수산화나트륨(0.7g, 17mmole),의 용액에 3－메틸－4－하이드록시－1,2－벤즈이속사졸(15mmole)을 서서히 부가한 다음에 에피클로로히드린(20ml)을 서서히 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반 했다. 감압하에서 메탄올과 과잉의 에피클로로히드린을 증발시킨 후에, 잔류물을 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 수산화나트륨 및 물의 희석 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 증발 시켰다. 잔류물을 실리카겔을 사용하여 컬럼크로마토그라피이 하고, 클로로포름으로 전개했다. 용매를 증발 시켰다. 잔류물을 이소프로필에에테르로 재결정하여 51∼53℃에서 용융하는 무색프리즘상의 3－메틸－4－(2,3－에폭시프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸을 얻었다(수율 95.0%)

분석 : C₁₁H₁₁NO₂

계산치 : C, 64.38 ; H, 5.40 ; N, 6.83

실측치 : C, 64.57 ; H, 5.36 ; N, 6.63

[실시예 2∼8]

실시예 1과 비슷한 처리를 하여 표 2에 기재한 화합물을 얻었다.

[표 2]

주 :

a : 기

에 의해 치환된 1,2－벤즈이속사졸고리의 위치

b : 화합물의 외관

P1=무색판상, Pr=무색프리즘상, N=무색침상

c : 재결정 용매

A=이소프로필에에테르, B=에탄올, C=에탄올－에에테르, D=벤젠－헥산

t－Bu : 삼급－부틸

i－Pr : 이소프로필

[실시예 9∼13]

3－메틸－4－(5,6 또는 7)－(2,3－에폭시프로폭시)－1,2－벤즈이속사졸(308mg, 1.5mole), 3,4－디메톡시펜에틸아민(0.33g, 1.8mmole) 또는 β－펜옥시에틸아민(206mg, 1.5mmole) 및 메탄올(10ml)과의 혼합물을 2시간 동안 환류했다. 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 적당한 용매로 재결정하여 표 3에 기재한 화합물을 얻었다.

[표 3]

주 :

a 및 b는 표 2에서 나타낸 것과 각각 같다.

c : 재결정 용매

B=에탄올, D=벤젠－헥산, E=메탄올, F=벤젠, G=메탄올－에에테르

d : DMP=3,4－디메톡시펜에틸

f : PhE=펜옥시에틸

* : 옥살레이트

** : 하이드로클로라이드

[실시예 14∼29]

실시예 1 또는 9∼13과 유사한 처리를 하여 표 4에 기재한 다음과 같은 화합물을 얻었다.

[표 4a]

[표 4b]

주 : 재결정용매, H, I 및 J 는 각각 아세톤, 아세톤－에에테르 및 아세톤－헥산이고; Me는 메틸이고, Bu는 부틸이고; Ph는 페닐이다; (d)는 분해이고; 다른 표지나 약자는 각각 표 2 및 3에서 나타낸 것과 같다.

Claims

다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅱ')의 아민과 축합시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 1,2－벤즈이속사졸 유도체의 제조 방법.

R²NH₂(Ⅱ')

상기 각 식에서,

R¹은 C_1－4알킬 또는 페닐,

R²는 이소프로필, 삼급－부틸, 3,4－디메톡시펜에틸, 또는 펜옥시에틸,

A는 수소, 메틸, 알릴, 아세틸, 아세틸아미노, 사이클로헥실우레이도 또는 페닐우레이도,

n은 1 또는 2이다. 단, A가 수소가 아닐 때에, A는 5 또는 7 위치에 위치한다.