HU186781B - Process for producing 2-bracket-1,4-benzodioxan-2-y1-alkyl-bracket closed-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 2-bracket-1,4-benzodioxan-2-y1-alkyl-bracket closed-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU186781B
HU186781B HU812591A HU259181A HU186781B HU 186781 B HU186781 B HU 186781B HU 812591 A HU812591 A HU 812591A HU 259181 A HU259181 A HU 259181A HU 186781 B HU186781 B HU 186781B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
HU812591A
Other languages
English (en)
Inventor
Artur F Kluge
Artur M Strosberg
Roger L Whiting
George A Christie
L David Waterbury
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU186781B publication Critical patent/HU186781B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-(l,4-benzodioxán-2-il)- és 2-(l,4)-benzodioxán-2-il-alkil)-imidazolok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, melyek emlősöknél szelektív leblokkoló hatást mutatnak. Ilyen hatás például, hogy a depreszsziós állapotokban javulást eredményeznek, gátolják a trombociták aggregálódását, alkalmasak a cukorbetegség tüneti kezelésére és elősegítik a testsúly csökkenését. A jelen találmány szerinti vegyületek a szem belső nyomásának csökkentésére is hatásosnak bizonyultak, ennélfogva azokat szembetegségek kezelésére is lehet használni.
Számos vegyületet előállítottak már, melyekben az 1,4-benzodioxán-gyűrűrendszer a 2-helyzetben nitrogénatomot tartalmazó oldallánccal van helyettesítve: ezek a vegyületek a központi idegrendszerre és/vagy & keringési rendszerre hatnak. Úgy látszik azonban, hogy nincs olyan standard kísérleti módszer, amellyé ezen vegyületeknek az említett szervrendszerek szőve íeire gyakorolt különféle hatásait meg lehetne külön böztetni. A vizsgált vegyületek pontos hatásmecha nizmusa tekintetében ezért a technika állásához tartó zó eddigi ismereteink rendszerint nem specifikusak Mégis számos benzodioxán-származékról ismert hogy Fiziológiailag hatásosak; ezeket a csatolt rajz a általános képlete szemlélteti, ahol X a gyűrűhöz meglehetősen közelálló nitrogénatomot tartalmazó helyet tesítőt képvisel. Ezek között azonban nincs megfelel > antidepresszáns hatású vegyület. A jelen találmányhoz szerkezetileg igen hasonló vegyületeket ismertetnek a 64/622 számú dél-afrikai köztársaságbeii, i 731 147 számú kanadai, a 643 853 és 837 386 szám i belga, a 2 979 511, a 3 360 529, a 3 829 441, a 3 944 54) és a 3 959 283 számú amerikai egyesült államokbeli, at 1051 143 és az 1094982 számú nagy-britanniai, az 54/103 893, az 55/015 456 és 55/015 455 számú japá r szabadalmi leírások, valamint a 730718 számú he land szabadalmi bejelentések. Nem esik említés azor bán arról, hogy ezen vegyületek hatásosak volnának a szem belső nyomásának csökkentésére.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vj vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból e fogadható savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol R! és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilesoport, míg r értéke 0, 1 vagy 2.
Az „alkilesoport” meghatározás a továbbiakban 1— 6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szánláncú telített szénhidrogén-csoportot, mint pl. metil-, etil-, propil-, tercbutil- vagy n-hexilcsoportot és ezekhez hasonlókat jelent.
A „gyógyszerészeti szempontból elfogadható saraddíciós só” meghatározás olyan sókra vonatkezi r, melyek egyrészt megtartják a szabad bázisok biológiai hatásosságát és tulajdonságait, másrészt biológiai vagy egyéb vonatkozásban nincsenek nem kívánt sajátosságaik. Ilyen sókat képezhetünk szervetlen savakkal, mint pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bramiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval és hasonlókkal, vagy szerves savakkal, mint pl. ecetssvval, propionsawal, glikolsavval, piroszőlősavv.d, oxálsavval, almasavval malonsavval, borostyánk ősavvai, maieinsavval, fumársavvai, borkősavval, c tromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulást vval, metánszulfonsawal, etánszultonsavval, p-toluolszuifonsavval, szalicilsavval és hasonlókkal.
Ö0
6b
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik alkotják, melyekben η = 1, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, n-propil, vagy n-butilcsoport.
Különösen előnyös vegyületek az alábbiak: l-metil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol,
-etil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol és 1 -(n-propil)-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol, valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói.
Az előnyös vegyületek egy másik csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2 és R3 hidrogénatom, míg n értéke 0, 1 vagy 2, vagyis a 2-(l,4-benzodioxán-2-il)-irnidazol, a 2-(l,4-benzodioxán-2-il-metiI)-imidazol és a 2-(2-(1,4-benzodioxán-2-il)-etil]-imidazol, valamint ezen vegyületek gyógyszerészeti szempontból el-, fogadható savaddíciós sói.
Az (í) általános képletű vegyületek előállítását az I, reakcióábrán levő reakciósor szemlélteti, ahol az egyes R helyettesítők jelentése a (III) és a (IV) általános képletben egymástól függetlenül 1 —6 szénatomos alkilesoport és a két R helyettesítő a (III) általános képletben gyűrűt is alkothat, míg R1, R2, R3 és n az előbbiekben megadott jelentésű.
A fenti reakciósorozaton túlmenően azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, az imidazolgyűrű nitrogénatomján alkilezni is lehet, ily módon olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben R3 jelentése alkilesoport.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását Augstein és szerzőtársai, J. Med. Chem. 8, 446 (1965); míg a (III) általános képletű vegyületek előállítását Adachi és Sato, J. Org. Chem, 37, 221 (1972) írták le.
Magától értetődik, hogy mind a leírás általános részében, mind a kiviteli példákban leírt és ismertetett vegyületek és intermedierek izolálását és tisztítását kívánt esetben bármilyen alkalmas elválasztási vagy tisztítási eljárással, így pl. szűréssel, extrahálással, kristályosítással, oszlopkromaíográfiás, vékonyrétegkromatográfiás vagy vastagréteg-kromatográfíás módszerrel, vagy ezen módszerek kombinálásával is el lehet végezni. Az alkalmas elválasztási és elkülönítési módszerek speciális bemutatásával kapcsolatban a későbbiekben következő kiviteli példákra hivatkozunk, de természetesen másféle —- ezekkel ekvivalens — módszereket is alkalmazhatunk.
A sókat ugyancsak a szokásos módszerek segítségével lehet izolálni. így például a reakcióelegyet szárazra párolhatjuk és a sókat a szokásos módszerekkel továbbtisztíthatjuk.
Valamennyi (1) általános képletű vegyület rendelkezik legalább egy kiralitási centrummal; ez a dioxángyűrűnek az a szénatomja, amelyhez a helyettesítő kapcsolódik (2es szénatom). Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti vegyületeket optikailag aktív formában és racém elegyek formájában egyaránt elő lehet állítani. Amenynyiben más meghatározás nincs, úgy a jelen leírásban ismertetett vegyületek mind racém alakjukban vannak. A találmány tárgya és oltalmi köre azonban nem korlátozódik csupán a racém alakok előállítására, hanem abba a céívegyületek különféle optikai izomerjeinek előállítása is beletartozik.
-2186781
Kívánt esetben a szóban forgó vegyületeket a szokásos rezolválási módszerekkel és eljárásokkal optikai antipódokra lehet szétválasztani. Ilyen módszer például az említett vegyületeknek optikailag aktív savakkal történő reagáltatása és a kapott diasztereomer sók szétválasztása (pl. frakcionált kristályosítással). A sóképzési reakciót 0 °C és a frakcionált kristályosításhoz alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg. Az ilyen optikailag aktív savakra példaképpen a kámfor-10-szulfonsav, a 2-bróm-kámfor-H-szulfonsav, a kámforsav, a mentoxi-ecetsav, a borkősav, az almasav, a di-acetil-borkősav, a pirrolidin-5-karbonsav és hasonlók optikailag aktív alakjait említjük. Az elválasztott tiszta diasztereomer sókból azután a szokásos módszerekkel felszabadíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek megfelelő optikai izomerjeit.
A jellegzetes előkészítő reakciólépés abból áll, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet alacsony hőmérsékleten (—10 °C és 10 °C között) egy alkohol feleslegével reagáltatunk savas reakciókörülmények között, és így azt a (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Ezt a reakciót valamilyen aprotikus szerves oldószer, mint pl. dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében valósíthatjuk meg, de ilyen oldószer nélkül is dolgozhatunk. Az előnyös hőmérséklet-tartomány 1 °C—5 °C, az alkoholok közül a metanol, az etanol és az izopropanol alkalmazása előnyös, oldószerként legalkalmasabb a dietil-éter, míg a savak közül igen előnyösnek bizonyult a vízmentes hidrogénklorid használata.
A reakcióelegyet az előbbiekben említett alacsony hőmérsékleten, néhány órán át vagy néhány napon át állni hagyjuk, majd engedjük, hogy szobahőmérsékletre (15—30 °C) felmelegedjen. A nyers termék ekkor kiválik.
A nyers terméket a szokásos módon nyerjük ki és tisztítjuk. Különösen előnyös izolálási módszer a kicsapódott só szűréssel történő elválasztása, míg tisztításra a vékonyréteg-kromatografálás bizonyult legalkalmasabbnak. Ilyen módon a 2-ciano-l,4-benzodi-oxánt, a 2-(ciano-metiI)-l,4-benzodioxánt és a 2-(cia-no-etil)-l,4-benzodioxánt át lehet alakítani a megfelelő imidátokká, vagy ezek savaddiciós sóivá.
A (IV) általános képletű vegyületeket ezután (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. Ennek során a (IV) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amikor is egy (V) általános képletű intermedier képződik, melyet kívánt esetben nyers formában izolálhatunk és azt savas kezeléssel alakítjuk át (I) általános képletű termékké. Az intermedier izolálása azonban nem célszerű, a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen egyetlen reakciólépéssel alakítjuk át (I) általános képletű termékekké.
A fenti reakció megvalósítása céljából mintegy ekvimoláris mennyiségű (IV) és (III) általános képletű vegyületet feloldunk egy poláros szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, acetonban, illetve ezekhez hasonlókban. A reakciót felemelt hőmérsékleten, így 60—100 °C között, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén valósítjuk meg. A reakcióidő változik a hőmérséklettel, de a reakció rendszerint néhány óra alatt végbemegy. A terméket a szokásos módszerekkel nyerjük ki, ez lehet például az oldószer elpárologtatása, szűrés, vagy az oldószernek csökkentett nyomáson történő eltávolítása. Kívánt esetben további tisztítási műveleteket is végezhetünk.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy alakítjuk át (I) általános képletű vegyületekké, hogy az előbbieket egy vizes .savval kezeljük. Az alkalmas savak közé tartozik például a sósav, a kénsav, a foszforsav, a salétromsav, az oxálsav, az ecetsav és a felsoroltakhoz hasonló savak; a sav koncentrációja In—6n, előnyösen 21—4n között van. A reakciót 50—100 °C hőmérséklet-tartományban — előnyösen 60—70 °C között — vrlósítjuk meg. A nyers termék a reakcióelegyből só firmájában kiválik; ezt kinyerjük és a szokásos mód:zerekkel tisztítjuk, vagy a szokásos reagensekkel, mint például nátrium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, kalcium-hidroxiddal és hasonlókkal reagáltatva szabad bázissá alakítjuk át.
A jelen találmány szerinti vegyületeket így szabad bázisok formájában lehet izolálni, mivel azonban egyet vegyületek bázis formájában olajos vagy gumiszerC anyagok, ezeket sokkal jobban lehet savaddíciós sóik alakjában izolálni és így jellemezni. Ezeket a sóka a szokásos módszerekkel állítjuk elő, így például a bázis alakjában levő terméket az előbbiekben említett valamelyik alkalmas szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk. A kétbázisú savakkal (így oxálsavval) képezett sók egy vagy két mól bázist tartalmazhatnak egy mól kétbázisú savra számítva. Kívánt esetten a sókat valamilyen alkáliával — mint káliumkarbonáttal, nátrium-karbonáttal, kálium-hidroxiddal, vagy nátrium-hidroxiddal — végzett reakció útján könnyen átalakíthatjuk bázis formájában levő vegyületekké.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, át lehet alakítani a megfelelő N-alkilszármazékokká. Ezen átalakítás céljából az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy aprotikus szerves oldószerben, így pl. dimetoxietánban (DME), dimetil-forrnamidban (DMF), vagy acett«nitrilben — előnyösen dimetil-forrnamidban — oldjuk, majd az oldathoz feleslegben egy alkálifémhidridet, előnyösen nátrium-hidridet adagolunk. A reakúóelegyet kb. 10 perctől kb. 2 óráig terjedő időre kb. 15—35 °C hőmérsékleten — előnyösen 20—40 perc g 20—25 °C-on — tartjuk. Ezután hozzáadjuk a megfelelő alkil-halogenidet és a reakciót 10 perc—2 óra üatt — előnyösen 20—40 perc alatt — elvégezzük. Az alkil-lialogenid mennyisége csekély feleslegben van az (I) általános képletű vegyületre számítva, de kevesebb annál, mint amennyi az alkalmazott fémhidr dnek felelne meg. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és a terméket a szokásos módon izoláljuk.
A találmány értelmében tehát úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóikat, hogy ai valamely (IV) általános képletű imidátot, ahol R jelertése 1—6 szénatomos alkilcsoport és n értéke az (I) általános képletnél megadott, egy (III) általános képletű acetállal vagy ketállal, ahol R', R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R jelentése 1—f szénatomos alkilcsoport vagy a két R helyettesítő együtt 1—6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, reagáltatunk, és a reakcióterméket savval kezeljük; vág) a2 valamely (V) általános képletű acetált vagy ketált, ahol R1, R2, R3 és n jelentése az (I) általános kép3 ieinéi megadott, R jelentése 1—6 szénatomos alkücsoport vagy a két R helyettesítő együtt 1—6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, egy savval reagáltatunk; majd kívánt esetben az R3 helyén 1—6 szénatomos slkiícsoporiot tartalmazó (í) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R‘, R2 és n jelentése az (.) általános képletnél megadott, egy olyan (1) általános kepietö ' vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R?, P? é; n jelentése a fenti, egy erős bázis jelenlétében valamely R3X általános képletű alkil-haiogeniddel reagál tatunk, ahol R3, jelentése 1—6 szénatomos alkilcso port, X jelentése halogénatom; és/vagy kívánt eset ben egy kapott (I) általános képletű bázist a gyógysze részetileg elfogadható savaddíciós sójából felszabad! tünk vagy gyógyszerészetileg eífogadnaió savadöíció.· sóvá alakítunk vagy az (í) általános képletű vegyük. savaddíciós sóját másmilyen savaddíciós sóvá alakit juk.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszeré szeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik a köz ponti idegrendszerre hatnak; a standard laboraícriu · mi tesztekben különösen az ít2-blokkoló hatásukat íí hetett kimutatni. Ennek megfelelően az említett ve gyületek és az ilyen vegyületeket tartalmazó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható kompozíciók emlésöknél (az embert is beleértve) depressziós állapoté; megelőzésére, enyhítésére és gátlására használhatói, de αι-receptorokkal kapcsolatos egyéb más élettani j« lenségek befolyásolására is alkalmasak,
Az előbb említett egyéb élettani jelenségek közé tsz iozik példának okáért a vérlernezkék aggregaciójána < gátlása, a cukorbetegségek tüneti kezelése, valamint a testsúlycsökkenés elősegítése. Ezeken túlmenően a j·len találmány szerinti vegyületeknek a szem tó 5 nyomását csökkentő hatásuk is van. ennélfogva arc '< fokozott szembeinyomással járó betegségek kezelés néí is használhatók, A fcggyakraoban eíoíorcaio oys a betegségek a zöldhályog (giaucomaj
Am’kor a jelen taíáitnány szerinti vegyületeket a központi idegrendszer által szabályozott állapotok k zelésére használjuk, akkor az sít leírt aktív vegyület két és sóikat a depressziós állapotok enyhítésére szrígáló vagy a központi idegrendszerre befolyást gyakorló szerek esetében szokásos és elfogadott alkalmazd si módok közül bármelyiket használhatjuk. Ezek Kő :,é tartozik az orális, a parenterális és más egyeo szísz; ímikus gyógyszerbeadási mód, amihez szilárd, fé-g szilárd és folyékony adagolási formákat, mim. pl. va jIettákat, kúpokat., piluiák&t, kapszulákat, porokít, oldatokat, szuszpenziókat stb. alkaltnaéhatunk, e.· 5nyösen egyszeri használatra v&ió adagolási egység--s: formájában, ami & gyógyszer a' a - - ί lehetővé. A készítmények a szokásos v;vő®yagokt ói és kötőanyagokból, továöcá «t^iunely <,·’ áits.-x-s képletű vegyületből vagy ennek v&íamiiyfcü, gyógys: ?részeli szempontból elfogadható sójától állnak, te azok még egyéb gyógyhatású szereket, gyógyszer-! at óanyagokat, hordozóanyagodat es aGjirt£tisoK?.t. s; t>, is tartalmazhatnak,
Az alkalmazott hatóanyag mennyisége természetei ea függ a kezelendő személytől, s. betegség vagy árai nr súlyosságától, az alkalmazás módjától, valamin: a s·· zelőorvos megítélésétől, A hatásos aóg mo in 0,1—10 mg/testsűiykg/nap, dőn/ösen i —a máksúlykg/nap, Az átlagos lestsulyű (?ü kg-oc) fekőu e-n4 bér számára ez a mennyiség 7—700 mg/nap, előnyösen 70—350 mg/nap dózisnak felel meg.
Szilárd formában levő gyógyszerkészítményekhez a szokásos nem toxikus szilárd hordozóanyagokat, így például gyógyszerészeti tisztaságú mannitot, tejcukrot,. keményítőt, magr.ézium-sztearátot, szacharinnátriumsót, talkumot, cellulózt, glükózt, szacharózt, magnézium-karbonátot és ezekhez hasonlókat használhatunk. Az előbbiekben meghatározott hatóanyagokból kúpokat is készíthetünk, amihez polialkiiénglikolokat (pl. polipropilén-glikolt) használhatunk hordozóanyagként. A folyékony készítményeket például úgy készíthetjük, hogy a fentiekben meghatározott hatóanyagot és adott esetben gyógyszerészeti adjuvánsokat egy hordozóanyagban, pl. vízben, élettani sóoídaíban, vizes dexlrózoldatban, glicerinben, eta.noiban vagy ezekhez hasonlókban feloldunk vagy diszpergáiunk, aminek révén oldatokat vagy szuszpenziókat kapunk, ά felhasználásra kerülő gyógyszerkészítmények kívánt esetben még nem toxikus se- gédanyagokat is tartalmazhatnak, csekély mennyiségben. Kyenek például a nedvesítő- vagy emulgeálószerek, a pH-t szabályozó pufferhatású anyagok és hasonlók, mint pl, a nátrium-acélát, szorfcitán-mcnolaurát, trieranoi-amin-nátrium-acetát, trietanol-aminacetát stb. Az ilyen adagolási formák készítésére szolgáló módszerek a szakemberek előtt ismertek, vagy nyilvánvalóak; lásd pl.: Remington’s Phartnaceuiicüi Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás (1975). Az alkalmazásra kerülő gyógyszerkészítmények és gyógyszerkompozíciók a hatóanyagok(ok)ból minden esetben annyit tartalmaznak, amennyi a kezelendő személy vagy egyed betegségének tüneteit enyhíteni képes.
Előállíthatunk olyan adagolási egységeket és gyógyszerkompozíciókat, melyek az (Ϊ) általános képletű hatóanyagot vagy annak, sóját 0,25%-tól 95%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák, míg a fennmaradó részt nem toxikus hordozóanyagok teszik ki.
Az orális alkalmazásra szolgáló és gyógyszerészeti szempontból elfogadható nem toxikus kompozíciókat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot bármilyen szokásosan használt excipienssei, így például gyógyszerészeti tisztaságú mannittal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-szteat áttaí, szacharin-nátrium-sóval, taikummal, cellulózzal, glükózzal, szacharózzal, magnézium-karbonáttal és hasonlókkal összedolgozzuk. Ezek a kompozíciók lehetnek szoiuciók, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, nyújtott hatású készítmények és hasonlók. Az ilyen kompozíciók /italában 10—95%, előnyösen 25—700¾ hatóanyagot tartalmaznak.
A parenterális alkalmazási mód legjellegzetesebb példája a befecskendezés, amelyet szubkután, intramuszkulárísan vagy intravénásán lehet végezni. A befecskendezhető készítményeket a szokásos gyógyszeralakokban állíthatjuk elő, iiyenek a folyékony olda.tok vagy szuszpenziók készítésére alkalmas szilárd vagy szuszpenziók készítésére alkalmas szilárd gyógyszerformák, yalamint az emulziók. Alkalmas hordozóanyagok pl. a víz, az. élettani sóoldat, a dextróz. a glicerin, az etanol és hasonlók. Az alkalmazásra kerülő gyógyszerkészítmények kívánt esetben még nem toxikus segédanyagokat is tartalmazhatnak, nem túl nagy mennyiségben. Ilyenek például a különféle nedvesítő- és emulgeálószerek, a pH-t szabályozó anyagok és hasonlók, mint pl. a nátrium-acetát, szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-oleát stb.
A parenterális alkalmazási mód korszerűbb változata az olyan implantátumok alkalmazása, melyekből a hatóanyag lassan, késleltetetten szabadul fel és így állandó adagolási szintet lehet fenntartani. Ebben a vonatkozásban lásd például a 3 710795 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást.
Az ilyen gyógyszerkészítmények százalékban kifejezett hatóanyag-tartalma erősen függ a hatóanyag speciális tulajdonságaitól, az aktív vegyület hatásosságától és a kezelendő egyén gyógyszerigényétől. Mindazonáltal a 0,25—10%, előnyösen 1—2% hatóanyag-tartalom megfelelő, és ennél magasabb is lehet, ha a készítmény szilárd alakú és azt a fentiekben megadott százalékos értékre hígítják.
Szisztemikus gyógyszeradagolásra kúpokat is lehet használni, ezek előállításánál a hagyományos kötő-és vivőanyagokat, pl. polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket alkalmazzuk. A kúpokat olyan keverékből alakíthatjuk ki, melyek 0,5%—10%, előnyösen 1— 2% hatóanyagot tartalmaznak.
Amikor a találmány szerinti vegyületeket olyan szembetegségek, illetve rendellenességek kezelésére használjuk, melyek abnormálisán magas szembelnyomással járnak együtt, akkor a gyógyszert közvetlenül a szembe beadott cseppek vagy oldat alakjában alkalmazzuk.
Az ilyen készítményekre jellemző, hogy azok steril vizes oldatok (úgynevezett szemcseppek), általában 0,001%—10%, — előnyösen 0,005%—1% hatóanyag-tartalommal, és emellett még pufferanyagokat, stabilizálószereket és konzerválószereket is tartalmaznak. Az oldott anyagok összkoncentrációját lehetőleg úgy kell megválasztani, hogy a kapott oldat a könnyel izotóniás legyen, bár ez nem abszolút előfeltétel. A gyógyszeroldat pH-ja 6—8 legyen. Jellegzetes sterilizálószer a fenil-merkuri-acetát, a timerosal, a klórbutanol és a benzalkónium-klorid. A tipikus pufferrendeszerek és sók például citrát-, borát- vagy foszfátalapúak. Az alkalmas stabilizálószerek közé tartozik például a glicerin és a Polysorbat 80\ A vizes oldatok készítése egyszerű: az anyagokat megfelelő mennyiségű vízben oldjuk, a pH-t kb. 6,0-8,0 közötti értékre beállítjuk, majd az oldatot a végső térfogatra vízzel kiegészítjük és a készítményt szakemberek előtt ismert módszerek segítségével sterilizáljuk.
Az így kapott kompozíció adagolási szintje természetesen függ a cseppek koncentrációjától, a kezelendő egyén állapotától, valamint a kezelés hatására bekövetkező egyéni reakció mértékétől. A tipikus adagolás azonban a hatóanyag 0,1 %-os oldatából naponta mintegy 2—10 csepp határértékek között lehet.
Az alábbiakban következő előkészítő reakció és kiviteli példák közelebbről bemutatják a találmányt, de semmiképp sem korlátozzák annak oltalmi körét.
7. Előkészítő reakció
Etil-(l,4-benzodioxán-2-il)-acetimidát-hidroklorid előállítása
17,5 g (0,10 mól) 2-cianometil-l,4-benzodioxánt (melyet az Augstein és szerzőtársai által leírt módszerrel: /. Med. Chem. 8: 446(1965) állítottunk elő) feloldunk 7 g etanol és 50 ml dietil-éter elegyében. Ezután a reakcióoldaton átbuborékoltatunk 4,5 g (0,15 mól) száraz hidrogén-kloridot, majd az elegyet lefedjük. A reakcióelegyet ezután 5 °C-on 4 napig, majd szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, amikor is kiválik a (IV) általános képletnek megfelelő nyers imidát-hidroklorid-termék. Ezt szűréssel elkülönítjük és 100 ml éterrel, majd három ízben, 100—100 ml-es részletekben, metilén-dikloriddal mossuk. A szilárd anyagot ezután vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk, amihez futtatószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A termék 5r-értéke 0,7—0,8; a kiindulási anyag a fenti oldószerelegyben gyorsabban fúr, és ezért a nyers termékben már nincs jelen. 15,3 g terméket kapunk hidroklorid formájában, ez 59%-os kitermelésnek felel meg.
7. példa
Etil-(l,4-benzodioxán~2-il)-acetimidát-hidroklorid átalakítása 2-(l, 4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol-hidrokloriddá \z imidát-hidroklorid további reagáltatását az alábbiak szerint végezzük: az említett anyagból 5,15 g-ot (0,02 mól) és 2,93 g (0,02 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetált 70 ml etanolba adagolunk és az elegyet egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk. A nyers intermediert (ez az (V) általános képletnek megfelelő vegyület) szűréssel elkülönítjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. így 6,7 g barna olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat azután 100 ml 3n sósavval 24 órán át 60—70 °C-on állni hagyjuk. Az (I) általános képletű vegyület sóját mint nyers terméket szűréssel elkülönítjük és az oldószert eltávolítjuk. A terméket háromszor izopropanolbói átkristályosítjuk és ily módon 1,8 g fehér kristályos hidroklorid-sót kapunk, ami az imidát-hidrokloridra mint kiindulási anyagra (ez a (IV) általános képletnek megfelelő vegyület) számítva 36%-os kitermelésnek felel meg. Áz anyag olvadáspontja 221—224 °C (bomlás).
’-Iasonló módon, de az etil-(l,4-benzodioxán-2-il)-acetimidát helyett más (IV) általános képletű vegyületból, mint pl.
etil-(l ,4-benzodioxán-2-il)-formimidátból, vagy (til-( 1,4-benzodioxán-2-il)-propionimidátból kiindulva az alábbi termékeket állítjuk elő:
7-(l,4-benzodioxán-2-il)-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 225—227 °C és
2-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 159—160 °C.
Hasonlóképpen az amino-acetaldehid-dietil-acetál helyett más (III) általános képletű acetálokat vagy ketálokat is használhatunk, melyekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti.
így például az alábbi acetálok és ketálok alkalmazásával :
N-metil-amino-acetaldehid-dietil-acetál; N-etil-amino-acetaldehid-dietil-acetál; N-propil-amino-acetaldehid-dietil-acetál; a következőkben felsorolt termékeket állíthatjuk elő:
l-metil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 158—160 °C;
-etil-2-( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 174—175 °C;
-propil-2-(l ,4-benzodioxán-2-Íl-metil)-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 123—124 °C.
2, példa
I-Etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il)-imidazol-hidroklorid
A) 1,25 g (5 mmól) 2-(l,4-benzodioxán-2-il)-imidazol-hidrokloridot feloldunk 20 ml dimetil-formamídban, majd hozzáadunk 0,58 g (12 mmól) 50%-os nátrium-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1,09 g (7 mmól) etil-jodidot adunk hozzá. Az oldatot 30 percig 60 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és szilárd maradékká bepároljuk. Ezt a szilárd anyagot metanolos hidrogén-kloridban oldjuk, majd a kristályosodás megindítására étert adunk hozzá A kapott sót izopropanoí-éter-elegyből átkristályosítjuk és így 0,54 g l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il)-imida zol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 174-175 °C.
Az etil-jodid helyett más alkil-jodidot, például metil-jodidot, n-propil-jodidot vagy terc-butil-jodidot i: használhatunk.
3. példa
A 2-(l, 4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol átalakítása hidrokloriddá
1,0 g 2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol 20 ml metanollal készített oldatához metanolos hidrogénklorid-oldatot adunk, 3%-os feleslegben. A reakcióelegyhez ezután dietil-étert adunk, amíg a csapadékképződés teljessé válik. A terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk és metanol aceton-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2-(1,4-benzodioxán-2-(l ,4-2-il-metil)-imidazoI-hidroklor dót kapunk, melynek olvadáspontja 221—224 °C (bomlás).
Hasonló módszerrel valamennyi szabad bázis alak jában levő (I) általános képletű vegyületet át lehet alakítani savaddiciós sóvá, ha azokat a megfelelő savakkal kezeljük. Ilyen savak például a hídrogén-kloric, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsay malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, fiimársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsa', mandulasav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav és hasonlók.
4. példa
Az l-etil-2-(l, 4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol felszabadítása
1,0 g l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol-hidrokloridot 50 ml éterben szuszpenzálva feleslegben levő, híg vizes kálium-karbonát-oldattal addig keverünk, amíg a só teljesen feloldódik. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon l-etil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 77—78 °C.
Ugyanezzel a módszerrel a többi (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóit is át lehet alakítani a megfelelő szabad bázisokká.
5. példa
Az l-etil-2-(I,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol savaddiciós sóinak közvetlen átalakítása más savaddiciós sókká
1,0 g l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-iI-metil)-Ímidazólium-acetátot feloldunk 50 ml 50%-os vizes kénsavban, majd az oldatot szárazra pároljuk. A terméket etanolban szuszpendáljuk, majd szűrjük és levegővel történő szárítás után metanol-aceton-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon di-[l-etiI-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil-)-imidazólium]-szulfátot kapunk, melynek olvadáspontja 115—116 °C.
Hasonló módszert alkalmazunk, de kénsav helyett foszforsavat vagy salétromsavat használunk. így kapjuk az l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazólium-dihidrogén-foszfátot, melynek olvadáspontja 180—182 °C, illetőleg az l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazólium-nitrátot, amely 98—99 °C-os olvadásponttal rendelkezik.
A következő 6—9. példában a hatóanyag mindenütt 2-( 1,4-benzodioxán-2-iI-metil)-imidazol-hidroklorid, ami helyett más (I) általános képletű vegyületeket, illetőleg ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit is alkalmazhatjuk.
6. példa
Orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény
A készítmény összetétele súlyszázalékban kifejezve: 1 Hatóanyag 95%
Tejcukor 5%
A két komponenst megőröljük, összekeverjük és kapszulákba töltjük. Egy kapszula 100 mg-ot tartalmaz, ami megközelítően egy teljes napi dózisnak felel meg.
7. példa
Orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény A készítmény összetétele súlyszázalékban kifejezve:
Hatóanyag 56,7%
Magnézium-sztearát 0,9%
Keményítő 8,6%
Tejcukor 32,9%
PVP (polivinilpirrolidin) 0,9%
A felsorolt komponenseket összekeverjük és oldószerként metanolt használva granuláljuk. Szárítás után az anyagból megfelelő tablettázógéppel tablettákat sajtolunk, melyek egyenként 200 mg hatóanyagot tartalmaznak.
8. példa
Parenterálisan alkalmazható intravénás gyógyszerkészítmény
A készítmény összetétele:
Hatóanyag 0,25 g
Propilén-glikol 20 g
Polyethylene glycol 400® 20 g
Polysorbate 80® 1 g
0,9%-os nátrium-klorid-oldat q.s. ad 100 ml
A hatóanyagot feloldjuk a propilén-glikol, a Polyethylene glycol 400 és a Polysorbate 80 elegyében. Ezután a szükséges mennyiségű 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot adjuk hozzá keverés közben, hogy 100 ml
I.V. injekciós oldatot kapjunk. Ezt 0,2 mikronos membránszűrőn keresztül szűrjük és steril körülmények között adjusztáljuk.
9. példa
Szuppozitórium készítése
A készítmény összetétele súly %-ban kifejezve:
Hatóanyag 1,0%
Polyethylene glycol 1000® 74,5%
Polyethylene glycol 4000® 24,5%
A komponenseket keverés közben gőzfürdőn öszszeolvasztjuk, majd az ömledékből megfelelő öntőformák segítségével egyenként 2,5 g súlyú kúpokat öntünk.
10. példa
Szembe csepegtethető topikális gyógyszerkészítmény
A készítmény összetétele százalékban kifejezve: Hatóanyag 0,10%
Benzalkónium-klorid 0,02%
EDTA 0,01%
Fenil-etanol 0,25%
Bórsav 1,62%
Nátrium-hidroxid a pH beállításához
Víz q.s. ad 100 ml
Az első négy komponenst a teljes térfogat eléréséhez szükségesnél kevesebb vízben feloldjuk és az oldat pH-ját 7,4-re beállítjuk. Az oldat térfogatát ezután vízzel 100 ml-re egészítjük ki.
11. példa
A pre- és posztszinaptikus c-adrenoceptor blokkoló hatás vizsgálata
Kísérleti módszer:
Patkányok izolált ondóvezetékének kontralaterálls, prosztatái és mellékherei szakaszát egymástól függetlenül oxigénezett Krebs-féle hidrogén-karbonát-szervfürd 5kben függesztettük fel, 37 °C hőmérsékleten. A vizsgálandó vegyületet azokba a Krebs-féle hidrogénkarbonát-fürdőkbe adagoltuk, melyekben az ondóvezetél prosztatái szakasza és a mellékherei szakasza volt felfüggesztve, míg a kontralaterális szakasz kontrollként szolgált. 30 perc időt hagytunk arra, hogy valamennyi szövetdarab egyensúlyba jusson az őt körülvevő oldattal.
A preszinaptikus c-adrenoceptor blokádot az ondó10 vezeték prosztatái szakaszán határoztuk meg. Az egyensúly beállása után megkaptuk a xilazinnak az ondovezeték összehúzódási reakciójára gyakorolt gátló hatásának dózishatás-görbéit; a reakciót egyetlen idegingerrel váltottuk ki.
A posztszinaptikus c-adrenoceptor blokád meghatározásához a patkány ondó vezet ékének mellékherei szakiszát használtuk. Az egyensúlyi periódust követően megkaptuk a fenilefrin ondóvezeték-összehúzódását kiváltó hatásának dózishatás-görbéit.
Eredmények:
A vizsgált vegyületnek az α-adrenoceptorra gyako25 rolt mtagonisztikus hatásának mértékét minden egyes receptor tekintetében az úgynevezett „PA2” értékkel fejezzük ki /a záróértékek a kísérleti vegyületek jelenlétében vagy távollétében mért és a maximális reakció 50%-át kiváltó agonista-dózisok arányának negatív logaritmusai, Aranlakshana és Shild módszere szerint; lásd: Brit J. Pharmacol.; 14: 48—50 (1959)/. A szekktivitási viszony pedig nem más, mint a megfelelő p ^2(02) és pA2(ai) értékek különbségének — mint logaritmusnak — numerusa.
A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk összj:
pA2(«2) ρΑ2(αι) «2/«!
2-(1 ;4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol 4,22(7)
-m:til-2-( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol 6,20 1 -et 1-2-(1,4-benzodioxán-2-;I-metil)-imidazol
1. számú oldat 6,79(4)
2. számú oldat 6,41(4)
1- propil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol 6,57(4)
2- [2 (1,4-benzodioxán-2-il)-etil]-imidazol 4,21(3)
6,10(8) 75,9
4,30 75
4,00(1) 616,0
4,00(4) 257,0
4,20(3) 234,0
6,21(3) 100
12. példa
Az l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol LD50 értékének meghatározása
Egerekbe intraperitoneálisan különböző adagok60 bán l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazolt fecskendeztünk be, majd megfigyeltük a kísérleti állatok viselkedését. Azt találtuk, hogy a kísérleti állatok fele 200 mg/testsúlykg dózistól pusztult el. Az l-(n-prcipil)-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazolra 65 néz’ e ugyancsak 200 mg/testsúlykg LD50 értéket ha7
-7186781 tároztunk meg, míg a 2-(l,4-benzodioxán-2-il-met 1)-imidazol LD50 értéke 70 mg/testsúly kg volt. Az öszszes többi vegyület toxicitása hasonló értékeket mutat.
13. példa
A trombociták aggregációját gátló hatás meghatározása
A szokásos módon összegyűjtött vérlemezkéket a vizsgálandó vegyület jelenlétében, vagy kontrollként ezen vegyület nélkül, inkubáltuk egy úgynevezett aggregációs inkubátor-küvettában („Aggregation Modulé Incubator-Cuvette”). A vérlemezkék aggregációját egy megfelelő biológiai induktor hozzáadása után határoztuk meg. A minták kiértékelését a vérlemezkék aggregálódásáig eltelt latenciaidő, az aggregációs görbe meredeksége, valamint az aggregációs görbének a kontrolihoz viszonyított maximális magassága alapján végeztük el. Az IC50 értéket — vagyis az egyes inhibitorok 50%-os gátlást okozó koncentrációit — a megfelelő dózisokhoz tartozó reakciógörbék inflexiós pontjából lehet kiszámítani.
Eredmények:
-Etil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol-l idrokloriddal az alábbi adatokat kaptuk:
Indukálószer ICjo A magassági maximumból (T) számítva A meredekségből (arány) számítva
Arachidonsav 1,9x10-^ S.lxHHM
(2,5xl0_4M) ADP 1O-3M 20% gátlás
(5 X 10“6M) 10“3M koncentrációnál
Kollagén 27%-os gátlás 4,5xlO-4M
(30 A) 5χ10~“Μ
Epinefrin koncentrációnál 5%-os gátlás 99%-os gátlás
(5 x 10~*Μ) δχΙΟ-^Μ 5 x 10~5M
koncentrációnál koncentrációnál
14. példa
Az intraokuláris nyomásra gyakorolt hatás meghatározása
Kísérleti módszer:
A vizsgálandó vegyületet élettani sóoldatban oldjuk, majd azt topikálisan a kísérleti állatok szem ébe juttatjuk. A szem belső nyomását (intraokuláris nyomás) közvetlenül a szer adagolása előtt, majd utána meghatározott időközönként mérjük. A mérési módszer lémyege: annak az erőnek a meghatározása, Eminek hatására a szaruhártya felületének egy kis része lapossá válik; lásd a Moses, R. A. által leírtakat; Tr. Am. Acad. Opth. and Otol., jan-Feb, 1962, 88— 95.
Eredmények:
A 2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazoI 0,1 %-os oldatát alkalmaztuk New Zealand fehér nyulak jobb és bal szemébe és a következő nyomásértékeket észleltük:
Nyulak száma Kezdeti Átlagos nyomásérték
2 óra múlva 4 óra múlva 6 óra múlva
1. számú kísérlet 6 18,3 15,3 _ _
2. számú kísérlet 6 18,0 16,1 16,5 18,0
Szabadalmi igénypontok

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy ai) valamely (IV) általános képletű imidátot, ahol R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport és n értéke a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű acetállal vagy ketállal, ahol R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy a két R helyettesítő együtt 1—6 szénatomos akiléncsoportot alkot, reagáltatunk, és a reakcióterméket savval kezeljük; vagy a2) valamely (V) általános képletű acetált vagy ketált, ahol R1, R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy a két R helyettesítő együtt 1—6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, egy savval reagáltatunk;
    majd kívánt esetben az R3 helyén 1—6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan, az ai) vagy a2) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1, R2 és n jelentése a fenti, egy erős bázis jelenlétében valamely R3X általános képletű alkil-hEilogeniddel reagáltatunk, ahol R3 jelentése 1—6 szénatomos akilcsoport, X jelentése halogénatom;
    és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójából felszabadítunk vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk vagy az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját másmilyen savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti aj vagy a2) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol n értéke 1, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az ai) eljárásnál olyan (III) és (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, vagy R3 hidrogénatom és R jelentése etilcsoport, az a2) eljárásnál olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fenti, vagy R3 hidrogénatom és R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, majd egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1, R2 és n jelentése a fenti, alkilezőszerként alkil-jodidot használva a megfelelő N-alkil-termékké alakítunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti ai) vagy a:) eljárás foganatosítási módja 2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazoi és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az aj) eljárásnál olyan (III) és (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R‘, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, és az a2) eljárásnál olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R‘, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 1, R jelentése etilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti aj vagy a2) eljárás foganatosítási módja 2-(l ,4-benzodioxán-2-iI)-imidazol és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az aj) eljárásnál olyan (III) és (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, és az a2) eljárásnál olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R’, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 0, R jelentése etilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti ai) vagy a2) eljárás foganatosítási módja 2-[(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-imidazoi és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az aj eljárásnál olyan (III) és (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, és az a2) eljárásnál olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk. ahol R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, n értéke 2, R jelentése etilcsoport.
  6. 6. Az 2. igénypont szerinti ai) vagy a2) eljárás foganatosítási módja 1-metil-2-(1,4-benzodioxán-2-il-meti!)-imidazol és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az ai) eljárásnál az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2 és R jelentése a 2. igénypontban megadott, és az a2) eljárásnál az R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2, R és n jelentése a 5 2. igénypontban megadott.
  7. 7. A 2. igér-ypont szerinti aj vagy a2) eljárás foganatosítási módja l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-im.dazol és gyógyszerészeti szempontból elfogadható saviddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    10 kiír dulási anyagként az ai) eljárásnál az R3 helyén etilcsoportot vagy hidrogént tartalmazó (III) általános képietű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2 és R jelen! ése a 2. igénypontban megadott, az a2) eljárásnál az R3 helyén etilcsoportot vagy hidrogént tartalmazó
    15 (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2, R és n jelentése a 2. igénypontban megadott, és íz aíkilezésnél alkilezőszerként etil-halogenidet, célszerűen etil-jodidot használunk.
  8. 8 A 2. igénypont szerinti at) vagy a2) eljárás foga2o natosítási módja l-(n-propil)-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói előállására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az aj eljárásnál az R3 helyén n-propil-csoportot vagy hidrogént tartalmazó
    25 (Ι1Γ általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2 és R jelentése a 2. igénypontban megadott, és az a2) eljárásnál az R3 helyén n-propil-csoportot vagy hidrogént tartalmazó (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2, R és n jelentése a 2. igény30 pon.ban megadott.
  9. 9. Eljárás különösen a központi idegrendszert befolyásoló és a szem belső nyomását szabályozó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti ai) vagy a2) eljárás35 sál előállított (I) általános képletű 2-(l,4-benzodioxán-2-il-alkil)-imidazolt, ahol R1, R2, R3 és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos szilárd vagy fo40 lyékony vivőanyaggal/anyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé — előnyösen orálisan vagy parenterálisan beadható és/vagy nyújtott hatású és/vigy helyi kezelésre alkalmas gyógyszerkészítménnyé — alakítunk.
HU812591A 1980-09-10 1981-09-09 Process for producing 2-bracket-1,4-benzodioxan-2-y1-alkyl-bracket closed-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them HU186781B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/185,832 US4302469A (en) 1980-09-10 1980-09-10 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186781B true HU186781B (en) 1985-09-30

Family

ID=22682624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812591A HU186781B (en) 1980-09-10 1981-09-09 Process for producing 2-bracket-1,4-benzodioxan-2-y1-alkyl-bracket closed-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4302469A (hu)
EP (1) EP0047531B1 (hu)
JP (1) JPS5750989A (hu)
KR (1) KR830007626A (hu)
AT (1) ATE13765T1 (hu)
AU (1) AU541413B2 (hu)
CA (1) CA1173044A (hu)
DE (1) DE3170937D1 (hu)
DK (1) DK400781A (hu)
ES (1) ES8205791A1 (hu)
FI (1) FI812804L (hu)
HU (1) HU186781B (hu)
IL (1) IL63782A (hu)
NO (1) NO813065L (hu)
NZ (1) NZ198321A (hu)
YU (1) YU217181A (hu)
ZA (1) ZA816259B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH16249A (en) * 1980-02-04 1983-08-16 Reckitt & Colmann Prod Ltd Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use
US4402967A (en) * 1981-04-23 1983-09-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for lowering intraocular pressure
US4436914A (en) * 1981-08-03 1984-03-13 Kluge Arthur F Benzodioxane-imidazoline compounds as antihypertensives
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
FI833224A (fi) * 1983-09-09 1985-03-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt aemne.
US4634714A (en) * 1983-12-01 1987-01-06 American Home Products Corporation Inhibition of prolactin release by a benzodioxinylimidazoline derivative
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US4943311A (en) * 1988-05-09 1990-07-24 Uniroyal Chemical Company, Inc. Azole derivatives of spiroheterocycles
IL95760A0 (en) * 1989-09-27 1992-05-25 Rhone Poulenc Sante Imidazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
GB9020889D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 May & Baker Ltd New compositions of matter
US6162455A (en) * 1997-01-22 2000-12-19 American Cyanamid Company Method for increasing lean meat, improving the lean meat to fat ratio and improving amino acid utilization in warm-blooded animals
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
AU2004281750A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Wyeth Use of adrenergic alphaze antagonists for the treatment of vasomotor symptoms

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA731147A (en) 1966-03-29 Charles E. Frosst And Co. 1:4 benzodioxan derivatives
US2979511A (en) * 1959-03-25 1961-04-11 Olin Mathieson Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process
US3360529A (en) * 1962-01-29 1967-12-26 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
GB1094982A (en) 1963-05-08 1967-12-13 Ward Blenkinsop & Co Ltd 1,4-benzodioxanes
BE643853A (hu) 1964-02-20 1964-08-14
US3829411A (en) * 1972-03-29 1974-08-13 Eastman Kodak Co Thiadiazolyl-azo-indole compounds
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
GB1457038A (en) * 1973-10-23 1976-12-01 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
GB1520801A (en) 1975-01-16 1978-08-09 Lafon Labor Benzodioxanyl and benzofuranylmethylamines
US4039676A (en) * 1975-06-23 1977-08-02 Ciba-Geigy Corporation 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans

Also Published As

Publication number Publication date
IL63782A0 (en) 1981-12-31
ES505329A0 (es) 1982-08-16
FI812804L (fi) 1982-03-11
NZ198321A (en) 1985-07-12
JPS5750989A (en) 1982-03-25
DK400781A (da) 1982-03-11
KR830007626A (ko) 1983-11-04
YU217181A (en) 1983-10-31
ZA816259B (en) 1983-04-27
AU541413B2 (en) 1985-01-10
ATE13765T1 (de) 1985-06-15
AU7509481A (en) 1982-03-18
EP0047531B1 (en) 1985-06-12
DE3170937D1 (en) 1985-07-18
IL63782A (en) 1984-03-30
NO813065L (no) 1982-03-11
US4302469A (en) 1981-11-24
CA1173044A (en) 1984-08-21
ES8205791A1 (es) 1982-08-16
EP0047531A1 (en) 1982-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186781B (en) Process for producing 2-bracket-1,4-benzodioxan-2-y1-alkyl-bracket closed-imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
CA2294250A1 (en) Bis-indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU198479B (en) Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU187295B (en) Process for producing imidazoline derivatives and pharmaceutical pharmaceutical compositions containing them
HU190023B (en) Process for producing imidazoline derivatives and non toxic salts thereof
EP0527081B1 (fr) Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
CA1231950A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant
EP1261588B1 (en) IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS
HU206684B (en) Process for producing substituted 1h-imidazols and pharmaceutical compositions containing them as active component
US4405622A (en) [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
EP1192152B1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
US4436914A (en) Benzodioxane-imidazoline compounds as antihypertensives
US4446148A (en) Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use
HU204522B (en) Process for producing 1,3-dioxo-compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components
IL179029A (en) Piperazine derivatives of dialkyl oxindoles, pharmaceutical compositions comprising the same, process for their manufacture and uses thereof
JP3097696B2 (ja) フェノキシ複素環式化合物
US5134154A (en) Phenoxy-heterocyclic compounds
US4497818A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antihypertensives and platelet aggregation inhibitors
IE52074B1 (en) 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3269658B2 (ja) フェノール誘導体
JPH0261474B2 (hu)
JPH0261475B2 (hu)
EP0065165B1 (en) 5-oxymethyl-4-acyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-ones