HU185616B - Process for preparing new, inorganic cyclic compounds - Google Patents
Process for preparing new, inorganic cyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU185616B HU185616B HU801657A HU165780A HU185616B HU 185616 B HU185616 B HU 185616B HU 801657 A HU801657 A HU 801657A HU 165780 A HU165780 A HU 165780A HU 185616 B HU185616 B HU 185616B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- aziridine
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- -1 1-aziridinyl Chemical group 0.000 claims description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQMLWPPOVFMTOU-UHFFFAOYSA-N 1,3,3,5,5-pentakis(aziridin-1-yl)-1$l^{6}-thia-2,4,6-triaza-3$l^{5},5$l^{5}-diphosphacyclohexa-1,3,5-triene 1-oxide Chemical compound N=1S(=O)(N2CC2)=NP(N2CC2)(N2CC2)=NP=1(N1CC1)N1CC1 IQMLWPPOVFMTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000768133 Homo sapiens Unhealthy ribosome biogenesis protein 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028185 Unhealthy ribosome biogenesis protein 2 homolog Human genes 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLJQPXVBQNJNLW-UHFFFAOYSA-N 1-methylaziridine Chemical compound CN1CC1 XLJQPXVBQNJNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100460584 Chaetomium thermophilum (strain DSM 1495 / CBS 144.50 / IMI 039719) NOC1 gene Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100022229 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MAK21 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101100313929 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) tip1 gene Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000040 effect on leukemia Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6587—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having two phosphorus atoms as ring hetero atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás ciklofoszfazénnel rokon típusú, nem széntartalmú, heterociklusos származékok előállítására. Néhány ilyen típusú vegyület a szakirodalomból már ismert. A találmány további tárgya eljárás az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti készítmények különösen daganatok kezelésére alkalmasak.
Az ismert vegyületek az V általános képlettel jellemezhetők, amelyben L jelentése klóratom, pirrolil- vagy aziridinilcsoport. Ezeket a vegyületeket J. F. Labarre és munkatársai ismertetik az Europ. J. Cancer, 15, (1979) 637—643. oldalain.
Ezek a vegyületek - és ezek közül is különösen azok, amelyek képletében L aziridinilcsoportot jelent — figyelemre méltó daganatellenes hatással rendelkeznek.
A feltalálók kutatómunkája jelentős daganatellenes tulajdonságokkal rendelkező, cildofoszfatiazén típusú, új heterociklusos származékok felfedezéséhez vezetett. E származékok alapgyűrűjét a VI képlet mutatja be.
A ciklofoszfatiazén-szerkezetű vegyületek közül néhány már eddig is ismert volt, különösen a feltalálók egyikének munkáiból, amelyekre később még hivatkozni fogunk. Mindazonáltal ezek az írások nem sugallják annak a lehetőségét, hogy a cikkekben ismertetett vegyületekből előállíthatok daganatellenes hatású vegyületek.
A ciklofoszfatiazén típusú szerkezet azzal a kémiai előnnyel rendelkezik — különösen a ciklofoszfazénszármazékokkal szemben —, hogy egy kénatomot tartalmaz, amely előnyösen oxigénatomot hordoz, és amelynek szabad vegyértéke számos csoportot kapcsolhat. A kénatomon lévő szubsztituens jellegének változtathatóságának a lehetősége megnyitja az utat egy igen széles hatóanyag-család felé, mely hatóanyagok „hatásmodulátor” elemként ezt a kénatomhoz kapcsolódó szubsztituenst tartalmazzák.
Közelebbről megvilágítva, a találmány szerinti vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők, amely képletben R egy olyan csoportot képvisel, amely szobamérsékleten és semleges pH-értéken nem hidrolizálható, míg Az helyettesített vagy helyettesítetlen l-aziridinilcsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az í általános képlettel jellemezhetők, ahol R jelentése fenil-, piperidino- vagy 1-aziridinil-csoport, illetve fluoratom.
Az R csoport egy nitrogénatomot tartalmazó 3-6 atomos gyűrűs szekunder amin is lehet, ilyen például az 1-aziridinil- és piperidino-csoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R fenil- vagy aziridinilcsoportot vagy fluoratomot képvisel.
A találmány eljárást biztosít a fentiekben definiált vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy adott esetben helyettesített Az-H általános képletű aziridint égy II általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R jelentése a fenti - reagáltatunk.
A reakciót előnyösen vízmentes oldószerben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek:
— éterek, például dimetiléter, dietiléter és tetrahidrofurán;
— alifás szénhidrogének, például hexán és heptán;
— aromás oldószerek, például benzol, toluol és nitrobenzol; és — nitrilek, például acetonitril.
A reakcióhőmérséklet előnyösen -100 °C és +100 °C között, előnyösen -90 °C és +60 °C között van, előnyösebben mintegy —75 °C.
A reakció lefolytatható egy, az aziridintől eltérő sósavakceptor jelenlétében is. Ez lehet például egy tercier amin, alkáli-hidroxid, alkáli-karbonát, alkáliföldfémhidroxid vagy egy aikálifém-hidrogén-karbonát.
A reagensek mólaránya nem kritikus, jóllehet annak a tudatában, hogy az aziridin egyben sósav-akceptorként is szolgál, a sztöchiometrikus mennyiséghez képest a tetszőlegesen helyettesített aziridint előnyösen fölöslegben alkalmazzuk.
Az 1 általános képletű reakcíótermék ismert eljárásokkal tisztítható, így például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással vagy folyadékfázisú kromatográfiás eljárással.
A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, például 20 °C alatt.
A III általános képletű vegyület és a gyűrűs amin, a hidroxiszármazék vagy a víz reagáltatását előnyösen egy a fentiekben már ismertetett sósavakceptor jelenlétében hajtjuk végre.
Ha reagensként valamilyen gyűrűs amint használunk, akkor az fölöslegben alkalmazva sósavakceptorként szolgálhat.
Minthogy a III általános képletű vegyületet nehéz elkülöníteni, szükség esetén egy IV képletű vegyület és aziridin reagálta fásával való előállítása után, in situ is felhasználható.
A IV képletű vegyület és az aziridin reakcióját egy sósavakceptor jelenlétében hajtjuk végre. A sósavakceptor előnyösen maga az aziridin, és ennek mólaránya akkor a IV képletű vegyülethez képest 8:1.
Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R = Az közvetlenül előállíthatók a IV képletű vegyületből fölös mennyiségű aziridinnel. E reakció körülményei megegyeznek a II általános képletű vegyület és az aziridin reakciójánál ismertetett reakciókörülményekkel. Ebben a reakcióban az aziridint nagy fölöslegben alkalmazzuk, például a IV képletű vegyülethez képest 10-30-szoros moláris fölöslegben.
A IV képletű vegyület ismert vegyület, és az alábbi szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal állítható elő: Η. H. BAALMANN, N. P. VELVIS, J. C. van de GRAMPEL, Rec. Trav. Chim. (Hollandia) 91, 935-941. old. (1972).
A találmány szerinti eljárásban felhasználható különböző kiindulási anyagokat a következő .szakirodalmi helyeken ismertetettek szerint állíthatjuk elő: Η. H. BAALMANN és J. C. van de GRAMPEL, Rec. Trav. Chim. (Hollandia) 92, 1237-1239. óid. (1973); Η. H. BAALMANN, Η. P. VELVIS, J. C. van de GRAMPEL, Rec. Trav. Chim. (Hollandia) 91, 935-941. old. (1972); és J. B. van den BERG, B. de RUITER, J. C. van de GRAMPEL, Z. Naturforsch. 31b, 1216-1218. old. (1976).
Példa az (NPCfLNSOF kiindulási vegyület előállítására
1,3 g (3,9 mmól) (NPC12)2NSOC1 és 15 ml vízmentes széntetrakloridban oldott 6,5 g (44,6 mmól) AgF2 elegyét 20 órán át keveqük sötétben szobahőmérsékleten. Az oldószeres fázisból szűréssel eltávolítjuk a
-2185 616 szilárd anyagokat, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
°C/0,l Hgmm-en szublimáltatva 0,75 g (2,4 mmól) (NPCl2)2NSOF-t nyerünk ki tiszta formában, melynek olvadáspontja 37-38 °C. A kitermelés 61 %.
| Elemanalízis: N (%) | S(%) | F(%) | Cl (%) |
| számított: 13,43 | 10,25 | 6,07 | 45,33 |
| talált: 13,31 | 10,18 | 5,9 | 45,67 |
| 13,27 | 10,07 | 6,0 | 45,54 |
| IR színkép (cm~‘) a | 400-1400 cm 1 | tartományban: |
498w, 522m, 541vs, 615vs, 672m, 711s, 810s, 878m, 1198vs, 1233vs és 1364vs.
Példa az (NPCl2)2NSOPh kiindulási vegyület előállítására
2,6 g (7,8 mmól) (NPC12)2NOC1 és: 80 ml benzolban feloldott 1,05 g (7,8 mmól) alumínium-klorid elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 48 órán át, majd szobahőmérsékletre való lehűtés után ráöntjük cc. sósav és tört jég 1 :7 térfogatarányú keverékére. A vizes fázist 2X25 ml benzollal extraháljuk, a benzolos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, CaCl2 fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
A terméket n-pentánból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Az így kapott 4,9 g (NPCl2)2NSOPh 85 %-os kitermelésnek felel meg.
| Elemanalízis: C (%) | H(%) | P(%) | S(%) | Cl (%) |
| számított: 19,43 | 1,36 | 16,70 | 8,64 | 38,23 |
| talált: 19,43 | 1,38 | 16,35 | 8,70 | 38,07 |
| 19,33 | 1,36 | 16,54 | 8,79 | 38,13 |
| IR színkép (cm 1): | 470m, | 535s, 555s, 602s, | 615sh, |
670m, 685m, 695m, 755s, 770m, 835s, 870 m, 1000w; 1024w, IlOOs, 1187vsbr, 1240sh és 1272s.
A találmány tárgyát képezik még új, elsősorban daganatellenes hatású gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagaként legalább egy, fent ismertetett típusú vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket elsősorban parenterális úton adagolhatjuk.
A parenterális úton adagolandó készítmények formái általában injektálható, különösen intraperitoneálisan és intravénásán injektálható készítmények, jóllehet másfajta készítmények (például pirulák) is használhatók. Minthogy a szóban forgó termékek vízben jól oldódnak, gyógyászati segédanyagként előnyösen vizes oldószert (például fiziológiás nátrium-klorid oldatot) használunk. Rosszabbul oldódó termékek esetén természetesen használhatunk a pH-értéket módosító puffereket, valamint emulgeálószerekkel kombinált nem vizes oldószereket is. Ilyen oldószerek például az észterek, alkoholok, poliolok és különböző olajok. Használhatunk továbbá szuszpenziókat is, különösen hidroxi-propil-cellulózok szuszpenzióit.
Jóllehet a találmány szerinti eljárással elsősorban injektálható készítményeket állítunk elő, előállíthatok emésztőrendszeren át, nyelv alatt, orálisan vagy rektálisan adagolható készítmények is, amelyeket szilárd formában, például tablettákként, kapszulákként, granulákként, valamint végbélkúpokként, folyékony formában pedig cseppek és ampullák formájában készíthetünk ki.
Az orális adagolásra szánt készítményeket ismert szilárd segédanyagokkal — például zselatinnal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, poli(alkilénglikollal) és karboxi-metil-cellulózzal — formulázzuk.
Végbélkúpok esetén hordozóanyagként használhatunk poli(etiién-glikolt) és lanolint.
A találmány szerinti készítmények helyileg is alkalmazhatók, különösen inért hordozóanyaggal [például vazelinnal, poli(etilén-glikollal) vagy más zsíros segédanyagokkal] készült és a bőrre alkalmas kenőcsök és gélek formájában. A készítményekben felhasználhatunk olyan szereket is, amelyek elősegítik a hatóanyag áthatolását a bőrön.
A találmány szerinti készítmények általában tartalmazhatnak különböző adalékanyagokat is, például tartósítószereket, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, ízesítőket és színezékeket.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók folyékony és szilárd daganatok, például leukémiák, melanómák, szarkómák és karcinómák kezelésére. A találmány szerinti vegyületek közül néhány — mint ezt a leukémia P 388-ra való hatást bemutató alábbi példák is illusztrálják — különösen hatékony leukémiái; kezelésében.
A találmány tárgyát képezi még a szilárd vagy folyékony daganatok kezelésére szolgáló eljárás is. Eszerint úgy járunk el, hogy egy ilyen daganatban szenvedő betegnek kellő hatást biztosító mennyiségben legalább egy I általános képletű, előnyösen I' általános képletű vegyületet adunk be.
A beadandó dózis természetesen minden esetben függ a kezelendő daganat típusától és a kezelt személy általános állapotától, és széles határok között változhat, de általában az injektálható készítmények, az orálisan adagolható készítmények, a végbélkúpok és a kenőcsök esetében napi 0,2 és 300 mg/kg, különösen 10 és 300 mg/kg között van. Az adagolás történhet napi egy vagy több alkalommal is, és ez a gyakoriság az egyes termékek mérgezőképessége szerint változhat.
így injektálható és orálisan adagolható készítmények esetén az egyszeri dózis nagysága előnyösen 5 és 500 mg, előnyösebben 10 és 400 mg hatóanyag között van.
Végbélkúpok esetében az egyszeri dózis 10 és 1000 mg, előnyösen 50 és 1000 mg között van. Ami a kenőcsöket illeti, azok koncentrációja előnyösen 1-20 súly %.
Ai alábbiakban bemutatjuk néhány találmány szerinti vegyület előállítását anélkül, hogy a példákkal az oltalmi kört korlátoznánk.
1. példa (NPAz2)2NSOF vegyület előállítása mmól frissen desztillált aziridin 40 ml száraz etiléterrel készült oldatát 1 óra leforgása alatt és erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadagoljuk 3,0 mmól (NPC12)2NSOF 40 ml száraz dietiléterrel készült és —75 °C-ra lehűtött (folyékony nitrogén és aceton elegye) oldatához. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegedjék fel, majd további 17 órán át keveqük ezen a hőmérsékleten.
Az oldatot dekantáljuk, majd a — nagyrészt polimer anyagból álló - maradékot 3X20 ml száraz dietiléterrel extraháljuk.
Miután az anyalúgot és az extraktumokat egyesítettük, az oldószert vákuumban lehajtjuk. A nyersterméket 3X80 ml száraz dietiléterrel extraháljuk.
-3185 616
Az oldószer részleges lehajlásával és az oldat ezt követő lehűtésével 111—112 °C-os olvadáspontú kristályos anyagot nyerünk ki 62 %-os kitermeléssel.
A vegyület analízisének eredményeit az alábbiakban közöljük.
| Elemanalízis: C (%) | H(%) | N (%) | S(%) |
| számított: 28,32 | 4,75 | 28,90 | 9,45 |
| talált: 28,20 | 4,70 | 28,75 | 9,49 |
| 28,16 | 4,72 | 28,68 | 9,68 |
IR színkép (cm l) a 400—1400 cm 1 tartományban: 1320s, 1273vs, 1234vs, 1167sh, 1153s, 1122m, 1096m, (960,-942)vs, 881m, 848m, 81 lm, 708s, 669s, 650vs és 525m.
Tömegszínkép:
m/e 339 (M*) 13 %, 297 (M-Az)+ 100%.
31P-NMR színkép (CDCl3-ban):
δ 31P 35,7 ppm (85 %-os H3PO4-re vonatkozóan)
J (PF) 3,7 Hz.
Aziridin helyett monometil-aziridint használva a (NP(AzCH3)2)2NSOF vegyületet kapjuk.
2. példa (NPAzfiNSOAz vegyület előállítása mmól frissen desztillált aziridin 40 ml száraz dietiléterrel készült oldatát 1 óra leforgása alatt és erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadagoljuk 4,5 mmól (NPC12)2NSOC1 40 ml száraz dietiiéterrel készült és -75 °C-ra lehűtött (folyékony nitrogén és aceton elegye) oldatához. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegedjék fel, majd további 17 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, majd a maradékot (amely lényegében polimer anyagból áll) 3X30 ml száraz dietiiéterrel mossuk.
Az anyalúg és az extraktumok egyesítését követően az oldószert vákuumban lehajtjuk. A nyersterméket 3X80 ml dietiiéterrel extraháljuk.
Az oldószer részleges óhajtásával és az oldat ezt követő lehűtésével 86—87 °C-os olvadáspontú kristályos anyagot nyerünk ki 57 %-os kitermeléssel.
A vegyület analízisének eredményeit az alábbiakban közöljük.
| Elemanalízis: C (%) | H(%) | N(%) | S(%) |
| számított: 33,15 | 5,56 | 30,93 | 8,85 |
| talált: 33,02 | 5,64 | 30,53 | 8,71 |
| 33,13 | 5.68 | 30,49 | 8,68 |
IR színkép (cm ') (KBr labdacs) a 400-1400 cm 1 tartományban: 1265s, 1222vs, 1182m, 1151m, Illőm, 1083m, 937vs, 914m, 875s, 842m, 81 lm, 770s, 646s és 577m.
Tömegszínkép:
m/e 363 (M*) 6%, 320 (M-Az)+ 100%.
31P-NMR színkép (CDCl3-ban):
δ31Ρ 35,4 ppm (85 %-osH3PO4-re vonatkozóan).
Ez az előállítási eljárás egy 104 °C-os olvadáspontú végterméket is eredményez, melynek elemanalízise, 31P—NMR és tömegszínképe azonos a 86—87 °C-os oivadáspontú termékével.
Mindazonáltal az IR színkép (KBr labdacs, 400-14CO cm_i) adatai csekély mértékben különböznek:
1265s, 1226vs, 1170sh, 1153s, 1084s,942sbr,912m, 882m, 867m, 813, 766, 71 Is, (646, 638)vs és 542m. Az így előállított két termék valóban két különböző kristályosodási formának felel meg, melyek az alább ismertetésre kerülő háromféle daganattal szemben pontosan ugyanolyan aktivitással rendelkeznek.
3. példa (NPAzzjiNSOPh vegyület előállítása
144 mmól frissen desztillált aziridin 40 ml száraz dietiléterrel készült oldatát 1 óra leforgása alatt és erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadagoljuk 9,0 mmól (NPCl2)2NOSPh 40 ml száraz dietiiéterrel készült és - 75 °C-ra lehűtött (folyékony nitrogén és aceton elegye) oldatához. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lassan szobahőmérsékletre melegedjék fel, majd további 17 órán át keveijük ezen a hőmérsékleten. Az oldatot szűrjük, majd a maradékot (amely lényegében polimer anyagból áll) 3X300 ml száraz dietiiéterrel extraháljuk.
Az anyalúg és az extraktumok egyesítését követően az oldószert vákuumban lehajtjuk. A nyersterméket 3X120 ml száraz dietiiéterrel extraháljuk.
Az oldószer részleges íehajtásával és az oldat ezt követő lehűtésével 108—109 °C-os olvadáspontú kristályos anyagot nyerünk ki 50%-os kitermeléssel.
A vegyület analízisének eredményeit az alábbiakban közöljük.
| Elemanalízis: C (%) | H(%) | N (%) | S(%) |
| számított: 42,32 | 5,33 | 24,67 | 8,07 |
| talált: 42,74 | 5,34 | 24,72 | 8,19 |
| 42,48 | 5,45 | 24,56 | 8,16. |
| IR színkép (cm *) a | 400-: | 1400 cm 1 | tartományban: |
(nujolos szuszpenzió) 1267s, 1247vs, 1210vs br, llSOvs, 1085s, 939vs br, 878m, 852, 777m, (711,
702)s, 648s, 597s és 534m.
Tömegszínkép:
m/e 397 (M+) 100%.
31P-NMR színkép (CDCl3-ban):
δ31Ρ 34,1 ppm (85 %-os H3PO4-re vonatkozóan).
4. példa (NPAzfiiNSO-piperidino vegyület előállítása mmól frissen desztillált aziridin 40 ml száraz éterrel készült oldatát hozzáadjuk 10,0 mmól (NPC12)2NSOC1 40 ml száraz dietiiéterrel készült és —75 °C-ra lehűtött oldatához, A reakcióelegyet -20 °C-on leszűrjük. A maradék oldatot 20 mmól piperidin —20 °C-os éteres oldatával reagáltatjuk. , (NPAz2)2NSO-piperidino vegyületet kapunk, melyet a tömegspektrum felvételével azonosítunk.
A 4. példa szerinti eljárást követve, de piperidin helyett morfolint, butanolt és fenolt használva rendre a (NPAz2)2NSO-morfolino- (NPAz2)2NSO-butoxi és (NPAz2)2NSO-fenoxi vegyületeket kapjuk.
Az eddigi példákban felhasznált kiindulási anyagokat az alábbiakban közölt publikációkban ismertetett eljárásokkal vagy azokhoz hasonló eljárások szerint állíthatjuk elő:
(NPC12)2NSOF — Η. H. Baalmann és J. C. van de Grampel, Rec. Trav. Chim. (Pays-Bas) 92, 1237-1239 (1973);
-4185 616
Nátrium-lauril-szulfát 1,5 g
Etil-p-hidroxi-benzoát 0,025 g
Propil-p-hidroxi-benzoát 0,015 g
Tisztított víz q. s. p. 100 g (NPC12)2NSOC1 - Η. H. Baalmann, Η. Ρ. Velvis, J. C.
van de Grampel, Rec. Trav. Chim. (Pays-Bas), 91, 935-941 (1972);
(NPCl2)2NSOPh — J.B. van de Berg, B. de Ruiter, J. C.
Van de Grampel, Z. Naturforsch., 31b, 1216-1218 (1976).
Megvizsgáltuk a (NPAz2)2NSOF, (NPAz2)2NSOAz és (NPAz2)2NSOPh vegyületek farmakológiai hatását.
Mindenekelőtt úgy találtuk, hogy az 1—3. példák szerinti vegyületek oldhatósága egyaránt 20 g/1 vagy ezt meghaladó érték, így ezek vizes oldatban igen alkalmasak injektálható készítmények előállítására,
A vegyületek toxicitását svájci vagy DBA/2 egereken határoztuk meg.
Az adagolást követő 5. és 6. napon bekövetkező elhullást az injektált dózis függvényében jegyeztük fel, és azt a letális dózist jelöltük 0-val, amely megfelel az ebből leszármaztatható maximális nem letális dózisnak. Az eredményeket nem befolyásolta az, hogy milyen egérfajon végeztük a vizsgálatokat. Úgy találtuk, — hogy a (NPAz2)2NSOF vegyület 0 értékű letális dózisa 50 mg/kg, — hogy a (NPAz2)2NSOAz vegyület 0 értékű letális dózisa 210 mg/kg, — hogy a (NPAz2)2NSOPh vegyület 0 értékű letális dózisa 250 mg/kg.
Az alábbiakban néhány előállítási példában bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké történő kialakítását.
1. előállítási példa
2. példa szerinti vegyület 50 mg
Fiziológiás sóoldat q.s.p. 10 ml
A vegyületet sóoldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot ampullákba töltjük.
2. előállítási példa
Egy kapszula összetétele;
2. példa szerinti vegyület 200 mg
Laktóz 50 mg
Burgonya keményítő 50 mg
Kristályos cellulóz 109 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
3. előállítási példa
Egy 1000 mg-os granula összetétele:
3. példa szerinti vegyület ' 100 mg
Laktóz 550 mg
Kukorica keményítő 330 mg
Hidroxi-propil-celiulóz 20 mg
Az alkotórészeket ismert eljárással granuláljuk.
4. előállítási példa Egy 1 g-os végbélkúp összetétele:
2. példa szerinti vegyület 500 mg
Witepsol W-35 (gyártó; Dynamite Nobel Co.) 500 mg
5. előállítási példa Egy kenőcs összetétele:
1. példa szerinti vegyület 2,0 g
Fehér vazelin 23,0 g
Sztearilalkohol 22,0 g
Propil én-glikol 12,0 g
Daganatellenes hatás
A vegyületek daganatellenes hatását leukémia P 388 és leukémia L 1210 esetén DBA/2 egereken, melanóma B 16 esetén pedig Black C 57 egereken vizsgáltuk.
A vizsgálatokat vagy egyszeri, különböző dózisokban beadott injekciókkal végeztük el, melyeket a daganat átültetésétől függően a D+1. napon adtunk be (Dvel a daganat átültetésének napját jelöltük), vagy pedig többszöri injektálással.
A megfigyelések eredményeit az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze. Ebben a táblázatban:
- ILS (%) = 100, ahol
T (napokban) a kezelt egerek átlagos túlélési idejét,
C (napokban) a kontroll egerek átlagos túlélési idejét jelenti;
- QnD a D +1 naptól számított minden n-edik napon beadott 1 injekciót jelöl, így ”3 injekció Q4D jelentése:
injekció a D + l.mapon, injekció a D + 5. napon és 1 injekció a D + 9. napon;
- SOF = (NPAz2)2NSOF vegyület;
- SOAz = (NPAz2)2NSOAZ vegyület; és
- SOPh = (NPAz2)2NSOPh vegyület.
1. táblázat
| VEGYÜLET | ILS (%) | ||
| τολ^λματ ÉS ANNAK DAGANAT ADAG0LásA | DÓZIS | ||
| (ip) | |||
| L1210 | SOF | :.— | |
| 1 injekció D +1 | 25 | 27 | |
| 40 | 40 | ||
| 50 | 48 | ||
| 3 injekció Q3D | 25 | 24 | |
| P388 | SOF 1 injekció D +1 | 10 | 20 |
| 25 | 44 | ||
| 50 | 98 | ||
| 3 injekció Q4D | 10 | 51 | |
| 25 | 118 | ||
| L 1210 | SOAz 1 injekció D +1 | 100 | 28 |
| 150 | 48 | ||
| 3 injekció Q3D | 50 | 22 | |
| 100 | 46 |
-5185 616
| DAGANAT | VEGYÜLET , ÉS ANNAK ADAGOLÁSA (i.p.) | DÓZIS | ILS (%) |
| P388 | SOAz 1 injekció D + l | 50 | 35 |
| 100 | 73 | ||
| 150 | 134 | ||
| 175 | 188 | ||
| 200 | 4/10 gyógyul | ||
| 3 injekció Q4D | 50 | 73 | |
| 100 | 196 | ||
| 2 injekció Q4D | 150 | 2/10 gyógyul | |
| B 16 | SOAz 1 injekció D +1 | 50 | 33 |
| 100 | 47 | ||
| 150 | 64 | ||
| P388 | SOPh 1 injekció D + l | 200 | 113 |
A táblázatból kiolvasható főbb eredmények a következők:
A (NPAz2)2NS0Az vegyület egyetlen egy injekcióval gyógyítja a leukémiát., ami ritka, szinte kivételes a nemfémes rákellenes gyógyszereknél.
Az a tény, hogy a 3X100 mg/kg 3 injekció Q4D''vel kapott ILS (196%) lényegében háromszorosa a 100 mg/kg-os dózisban a D + l. napon beadott egyszeri injekcióval kapott ÍLS-nek (73%) megerősíti azt a feltételezést, hogy ez a vegyület nemcsak a kezdeti P 388-as leukémiával szemben hatásos, hanem az előrehaladott P 388-as leukémiával szemben is.
Az elmondottakon kívül a csatolt 1. ábra is bemutat egy láthatólag egységes jelenséget a rák kémiai kezelésében, nevezetesen azt, hogy a vegyület/P 388 rendszer ILS-értéke az injektált dózissal exponenciálisan nő, és tart az X = 200 mg/kg egyenletű vonalhoz.
Claims (10)
1. Eljárás az 1 általános képletü vegyületek előállítására — az I általános képletben
R jelentése fenil-, piperidino-vagy 1-aziridinilcsoport, illetve fluoratom,
Az jelentése pedig 1-aziridinilcsoport-, azzal jellemezve, hogy
5 a) aziridint — adott esetben oldószerben — egy II általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R jelentése fluoratom vagy fenilcsoport — reagáltatunk, vagy
b) fölös mennyiségű aziridint IV képletü vegyülettel
0 reagáltatunk, és - kívánt esetben — a kapott III képletü terméket piperidinnel reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként valamilyen étert, alifás szénhidrogént, nitrilt vagy aromás oldószert
5 használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként dietilétert használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletü vegyületet használunk, amelynek képletében Rjelentése fenilcsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletü vegyületet használunk, amelynek képletében Rjelentése fluoratom.
6. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy 0,1-0,5 mólos feleslegben vett aziridint a ÍV képletü vegyülettel reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletü vegyületet in situ állítjuk elő és elkülönítés nélkül reagáltatjuk.
8. Eljárás daganatellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított I általános képletü vegyületet — ahol a képletben R illetve Az jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy valamely 1 általános képletü vegyületet injektálható készítménnyé alakítunk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet orálisan adagolható készítménnyé alakítunk.
2 db rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7917336A FR2460303A1 (fr) | 1979-07-04 | 1979-07-04 | Nouveaux composes a cycle inorganique utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185616B true HU185616B (en) | 1985-03-28 |
Family
ID=9227493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU801657A HU185616B (en) | 1979-07-04 | 1980-07-03 | Process for preparing new, inorganic cyclic compounds |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4317773A (hu) |
| EP (1) | EP0022407B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5686192A (hu) |
| AT (1) | ATE879T1 (hu) |
| AU (1) | AU535125B2 (hu) |
| CA (1) | CA1149399A (hu) |
| DE (1) | DE3060305D1 (hu) |
| DK (1) | DK287580A (hu) |
| ES (1) | ES8104813A1 (hu) |
| FR (1) | FR2460303A1 (hu) |
| GR (1) | GR69190B (hu) |
| HU (1) | HU185616B (hu) |
| IE (1) | IE49924B1 (hu) |
| IL (1) | IL60383A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ194229A (hu) |
| PT (1) | PT71488A (hu) |
| SU (1) | SU1039445A3 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2460303A1 (fr) * | 1979-07-04 | 1981-01-23 | Anvar | Nouveaux composes a cycle inorganique utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| FR2536751B1 (fr) * | 1982-11-25 | 1986-04-25 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de tricyclophosphazenes, procede pour leur preparation et leur application en tant que medicament |
| US7721999B2 (en) * | 2005-05-20 | 2010-05-25 | The Boeing Company | Aerospace vehicle fairing systems and associated methods |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2460303A1 (fr) * | 1979-07-04 | 1981-01-23 | Anvar | Nouveaux composes a cycle inorganique utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
-
1979
- 1979-07-04 FR FR7917336A patent/FR2460303A1/fr active Pending
-
1980
- 1980-06-24 IE IE1308/80A patent/IE49924B1/en unknown
- 1980-06-24 IL IL60383A patent/IL60383A0/xx unknown
- 1980-06-25 US US06/162,759 patent/US4317773A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-26 CA CA000354877A patent/CA1149399A/en not_active Expired
- 1980-06-30 AU AU59776/80A patent/AU535125B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-07-01 SU SU802940708A patent/SU1039445A3/ru active
- 1980-07-02 AT AT80401002T patent/ATE879T1/de active
- 1980-07-02 DE DE8080401002T patent/DE3060305D1/de not_active Expired
- 1980-07-02 EP EP80401002A patent/EP0022407B1/fr not_active Expired
- 1980-07-03 NZ NZ194229A patent/NZ194229A/xx unknown
- 1980-07-03 HU HU801657A patent/HU185616B/hu unknown
- 1980-07-03 PT PT71488A patent/PT71488A/pt unknown
- 1980-07-03 ES ES493454A patent/ES8104813A1/es not_active Expired
- 1980-07-03 DK DK287580A patent/DK287580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-04 GR GR62367A patent/GR69190B/el unknown
- 1980-07-04 JP JP9215980A patent/JPS5686192A/ja active Pending
-
1981
- 1981-09-09 US US06/300,561 patent/US4469687A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES493454A0 (es) | 1981-05-16 |
| FR2460303A1 (fr) | 1981-01-23 |
| SU1039445A3 (ru) | 1983-08-30 |
| JPS5686192A (en) | 1981-07-13 |
| US4469687A (en) | 1984-09-04 |
| NZ194229A (en) | 1983-02-15 |
| AU535125B2 (en) | 1984-03-01 |
| EP0022407A1 (fr) | 1981-01-14 |
| US4317773A (en) | 1982-03-02 |
| IE49924B1 (en) | 1986-01-08 |
| ATE879T1 (de) | 1982-05-15 |
| CA1149399A (en) | 1983-07-05 |
| AU5977680A (en) | 1981-01-15 |
| GR69190B (hu) | 1982-05-06 |
| ES8104813A1 (es) | 1981-05-16 |
| PT71488A (en) | 1980-08-01 |
| EP0022407B1 (fr) | 1982-04-21 |
| DE3060305D1 (en) | 1982-06-03 |
| IE801308L (en) | 1981-01-04 |
| DK287580A (da) | 1981-01-05 |
| IL60383A0 (en) | 1980-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| EP0376518A1 (en) | Phospholipid nucleosides | |
| IE56488B1 (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and process for their preparation | |
| EP0148094A2 (en) | Anti-tumor agent comprising an O-benzylidene-L-ascorbic acid or a salt thereof, and the production of the latter compound | |
| JPH06511230A (ja) | ６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン類 | |
| US4595682A (en) | Tricyclophosphazene derivatives, and their application as cancer chemotherapeutic drugs | |
| KR100351952B1 (ko) | 캠프토테신,그제조방법및항종양제 | |
| HU185616B (en) | Process for preparing new, inorganic cyclic compounds | |
| CA2046313C (en) | Platinum (ii) complex and agent for treating malignant tumor | |
| EP0146838B1 (en) | (alkylsulfonyl)methanesulfonates as anticancer agents | |
| EP0009608A1 (en) | N-Phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| US4241052A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| US4002753A (en) | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines | |
| US4032524A (en) | 1-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives | |
| CA1070616A (en) | Anti-tumor composition | |
| US4536504A (en) | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use | |
| JPS63165381A (ja) | ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 | |
| EP0548834B1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt | |
| US4576945A (en) | Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds | |
| EP0378706B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| US4287355A (en) | Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts | |
| US3759977A (en) | Method for preparing tetra-n,n,n{40 ,n{40 -(2-hydroxyethyl)-ethylenediamine tetranitrate and salts thereof | |
| DE3212387A1 (de) | Glycerinphosphatide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| JPS6012358B2 (ja) | 新規抗生活性化合物の製法 | |
| EP0525573A1 (en) | Organogermanium and organosilicon compounds, process for the preparation of the same and use thereof |