HU185395B - Process for producing new carboximide-amide derivatives - Google Patents

Process for producing new carboximide-amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185395B
HU185395B HU802978A HU297880A HU185395B HU 185395 B HU185395 B HU 185395B HU 802978 A HU802978 A HU 802978A HU 297880 A HU297880 A HU 297880A HU 185395 B HU185395 B HU 185395B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU802978A
Other languages
English (en)
Inventor
Harm J Panneman
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of HU185395B publication Critical patent/HU185395B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/16—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/22—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having nitrogen atoms of amidino groups further bound to nitrogen atoms, e.g. hydrazidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/16—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új I általános képletü karboximid-amid-származékok - a képletben n és in értéke 1 vagy 2,
X és Y hidrogén- vagy halogénatomot vagy7 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, vagy —NRxRy általános képletü csoportot jelentenek, és az utóbbiban Rx és Ry jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-szulfonilcsoport, továbbá
R jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, és ezekben Rt és R2 hidrogénatomot vagy hidroxí-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-5 szénatomot tartalmazó alifás aciloxivagy aminocsoportot jelentenek -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában igen hatékonyak. A találmány szerinti eljárással előállítható 1 általános képletü vegyületek az lH-indén. illetve magasabb gyűrűhomológiai származékainak tekinthetők.
Az 1 475 586 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban hasonló szerkezetű és hatású benzociklobutén-, indén- és tetrahidronaftalin-karboximid-amid-származékokat ismertetnek. Ezek közül az ismert vegyületek közül a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában a leghatékonyabbnak a benzociklobutén-származékok bizonyultak, a magasabb homológoknak, azaz az indén- és naftalin-származékoknak valamivel kisebb az aktivitásuk. Kiderült azonban, hogy ezek az ismert és viszonylag hatékonynak tekinthető vegyületek egyidejűleg mutagén hatásúak, ami azt jelenti, hogy ezek a vegyületek teljes mértékben alkalmatlanokká váltak további farmakológiai és klinikai vizsgálatokhoz. Más szavakkal, a fenti, a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában hatásosnak mondható vegyületek ezt a hatásukat mindig mutagén Itatással kombinációban fejtik ki, így a gyógyászatban való alkalmazásuk teljes mértékben kizárt.
Felismertük, hogy meglepő módon az ismertetett vegyületekkeí szerkezetileg analógnak tekinthető I általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sók a vérlemezkék aggregálódásának gátlásában kifejezetten hatásosak, ugyanakkor mutagén hatást nem vagy csak rendkívül kis mértékben fejtenek kí. Ráadásul a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek pozitív inotróp hatást (a szív szisztolés összehúzódásának erejére irányuló hatást) fejtenek ki. Az említett gyógyászati hatások összessége tehát a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek egyedülálló gyógyászati profilt kölcsönöz.
Az I általános képletü vegyületeket a találmány értelmében a következőképpen állíthatjuk elő.
Valamely II általános képletü niírilvegyületet - a képletben n, m, X és Y jelentése az I általános képletnél megadott - valamely III általános képletü amin-, hidrazin- vagy hidroxilamin-származékkal — a képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadott vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával reagáltatunk. A III általános képletü vegyületek közé tartozik maga az ammónia is.
Valamely IV általános képletü 0- vagy S-alkil-izo(tio)amid-származékot - a képletben Rb X, Y, m és n jelentése az I általános képletnél megadott, Z oxigén- vagy 2 kénatomot jelent és Ro jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - vagy valamelyik savaddíciós sóját valamely III általános képletü amin-, hidrazin- vagy hidroxilamin5 származékkal - a képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadott - vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával reagáltatunk.
Az utóbb említett változatban kiindulási anyagként használt IV általános képletü vegyületek például egy 10 megfelelő V általános képletü savkloridból — a képletben Y, X, m és n jelentése az I általános képletnél megadott — állíthatók elő úgy, hogy a savkloridot ammón'ával vagy egy primer aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott primer vagy szekunder amid karboxamido15 csoportjának oxigénatomját kívánt esetben ismert módon kénatommal helyettesítjük. Ezután mind a kirboxamido-, mind a karbotioamidocsoportot hordozó kóztiternrék a megfelelő IV általános képletü vegyületté alakítható az oxigén-, illetve a kénatom alkilezése útján, 20 ehhez a művelethez például metil-jodidot használva.
A IV általános képletü vegyületek előállíthatok továbbá nagyon egyszerűen a II általános képletü vegyületekből is, az utóbbiakat például metanollal vagy eianollal reagáltatva savas vagy bázikus közegben.
Az I általános képletü vegyületek előállíthatok továbbá közvetlenül valamely VI általános képletü kirbotioamid-származékból — a képletben X, Y, Rj, m és n jelentése az i általános képletnél megadott —, azt valamely III általános képletü amin-, hidrazin- vagy hidroxilamin-származékkal vagy ezek valamelyik savaddíciós sójával reagáltatva.
Az előzőekben ismertetett reagáltatásokhoz használható 111 általános képletü amin-, hidrazin-vagy hidioxilamin-származékokra példaképpen megemlíthetjük az ammóniát, metil-amint, etil-amint, piopil-amint, izobutiíamint, hidroxilamint, hidroxilamin-metilétert, hidroxilamin-etilétert, hidroxilamin-propilétert, hidroxilaminbmzilétert, hidrazint, 1-metilhidrazint és az 1,1-dimetiIh drazint, illetve ezek savaddíciós sóit.
Előnyös, ha a kiindulási anyagok a benzolgyűrű (X, Y) és a nitrogénatom (Rn R:!) helyettesítőit már olyan formában tartalmazzák, amilyen forma a végtermékben k vánatos. Szakember számára azonban érthető, hogy könnyen megvalósítható a fentiekben ismertetett kon45 dmzációs reakciókat követően egy vagy több helyettesítőnek a molekulába való bevitele vagy már meglévő helyettesítő(k) módosítása.
így például az I általános képletü vegyületek valamelyik nitrogénatomja ismert módon, például alkil5θ halogenidekkel végzett reagáltatás, Eschweiler—Clarké reakció vagy acilezés, majd az azt követő redukálás útján alkilezhető.
Az adott esetben jelenlévő N-hidroxilcsoport (vagyis R ( vagy R2 hidroxiícsoportot jelent) az ilyen aikilezés során szintén alkileződni fog. Ugyanakkor egy ilyen N-hidroxilcsoport például diazo-metánnal, diazo-etánnal vagy dimetil-szulfáttal, vagy pedig enyhe acilezőszerrel specifikusan alkilezhető, illetve acilezhető.
Az N-hidroxilcsoportnak a korábbiakban ismertetett kondenzációs reakciókat követően végrehajtott acilezesét kifejezetten előnyös szintézisútnak tartjuk.
Az I általános képletü vegyületek bázikus karakterűek. Az előállításukhoz ha sznált reakcióközeg jellegétől függően szabad bázisként vagy savaddíciós sóként képződnek. Szükséges esetben természetesen a szabad
185 395 bázis a megfelelő savaddíciós sóból kiszabadítható, például egy bázikus kémhatású vegyülettel vagy egy ioncserélővel végzett kezelés útján. Ugyanakkor valamely I általános képletü szabad bázis a szokásos egyszerű módon savaddíciós sóvá alakítható. 5
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely 1 általános képletü szabad bázist olyan savakkal reagáltatunk, mint például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, rnaleinsav, fumársav, malonsav, borostyánkősav, borkősav, tej- 10 sav, citromsav, aszkorbinsav, szalicilsav vagy benzoesav.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 1 általános képletéből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így racém keverékeken túlmenően optikai- 1 θ lag aktív formában is lehetnek. Természetesen az optikailag aktív I általános képletü vegyületeket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Előállíthatók közvetlenül valamely optikailag aktív II, IV vagy VI általános képletü kiindulási anyagból, vagy pedig valamely 20 racém I általános képletü vegyület rezolválása útján.
Az X, Y, Rx, Ry, Rí és R2 helyettesítők jelentésében szereplő alkilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és a tcrcbutilcsoportot. Az alkoxicsoportok alkilrészére példa- 25 képpen ugyanezek az alkilcsoportok említhetők.
Az X és Y helyettesítők jelentésében szereplő halogénatom alatt a jód-, bróm-, klór- és a fluoratomot értjük.
Az előnyös halogénatomok közé a klór- és a brómatom tartozik. 30
Az R] és R2 helyettesítők jelentésében szereplő aciloxicsoport 1—5 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavakból származtatható le. Előnyös például ecelsavból, propionsavból vagy vajsavból leszármaztatható aciloxicsoport. 35
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orálisan, lokálisan vagy parenterálisan adhatók be, előnyösen 0,01 mg/testsúlykg és 50 mg/testsúlykg között mozgó napi dózisban. E célra e vegyületeket orális, helyi vagy parenterális alkalmazásra alkalmas formába hozzuk, 40 azaz például tablettává, pilulává, kapszulává, oldattá, szuszpenzióvá, emulzióvá, krémmé vagy permetezhető készítménnyé alakítjuk. Előnyösek az orális beadásra alkalmas készítmények.
Az I általános képletü vegyületek közül előnyösek 45 azok, amelyekben n és m értéke azonos (1 vagy 2), továbbá R jelentése (c); (d) vagy (e) képletü csoport. Kevésbé előnyösek azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében R jelentése (f) vagy (g) képletü csoport. 50
Különösen előnyösek azok az I általános képletü vegyületek, amelyek képletében R helyén az előbb említett előnyös csoportok valamelyike van és ugyanakkor a benzolgyűrű egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített. A benzolgyűrű egyszeres helyettesített- 55 sége esetén előnyben részesítjük a méta- vagy a parahelyzetet, míg kétszeres helyettesítettség esetén a metavagy orto-helyzettel kombinációban a para-helyzet előnyös.
A méta- és para-helyzetű kétszeres helyettesítettség előnyösebb, mint az egyszeres helyettesítettség, és más kétszeres helyettesítettségek nem csak szerkezeti-aktivitási megfontolásokból, hanem azért is előnyösebbek, mert azonos helyettesítők esetén (és akkor, ha n és m értéke azonos) nem képződik racemáí.
A benzolgyú'rű helyettesítőjeként kedvező az alkoxicsoport, különösen a metoxicsoport. Különösen előnyös a neta- és para-helyzetű metoxicsoportokkal a kettős helyettesítés.
Az I általános képletü vegyületek R csoportjában a nitrogén- és a szénatom közötti kettőskötés helyzete nem tisztázható pontosan, minthogy az (a) és a (b) általános képletü csoportok között egyensúly áll be.
A találmányt közelebbről az alábbi referenciapéldákka: és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
A. referenciapélda
2-Ciano-l,3-dihidro-5,6-dimetöxi-2H-indén-2-karbonsav-etilészter literes háromnyakú lombikban nátrium-etilátot állítunk elő úgy, hogy 900 ml abszolút etanolhoz közel 1 óra leforgása alatt kis darabokban 38,7 g (1,68 mól) fémnátriumot adunk. A hőmérsékletet 60- 70 °C-on tartjuk. Miután a nátrium teljes mennyisége reakcióba ment, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és egyszerre hozzáadunk 1650 ml, 4 A méretű molekulasz’ta fölött vízmentesített tetrahidrofuránt és 190 g (179 ml, 1,68 mól) ciánecetsav-etilésztert. 5 perc elteltével csapadék kezd képződni és a reakcióelegy lassan besűrűsödik. Az ezt követő 30 perces keverés után a reakcióelegyet jeges vízzel 10 — 15 °C-ra lehűtjük, majd a leitető leggyorsabban (2—3 perc leforgása alatt) hozzáadjuk 272,2 g (0,84 mól) l,2-bisz-(2-bróm-etil)-4,5-dinretoxi-benzol 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készük oldatát.
Az ekkor végbemenő exoterm reakció eredményeképpen a hőmérséklet közel 35 °C-ra nő. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet a lehető legmesszebbmenőkig bepároljuk, majd a maradékot 750 ml jnetilén-klorid és közel 400 ntl víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 250-250 ntl metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így közel 300 g mennyiségben sárga olajat kapunk.
Ehhez az olajhoz 300 ml dietil-étert adunk, majd beoltást végzünk. Így 80,5 g mennyiségben a 109 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület kristályosodik ki. R<-értéke 0,32 szilícium-dioxidon, futtatószerként toluol és etil-acetát 9 :1 arányú elegyét használva.
B. referenciíapélda
2,3-Dihidro-5,6-dimetoxi-lH-indén-2-karbonitril
160 ml dimetil-szulfoxidban az A. referenciapéldában kapott vegyületből 80 g-ot (0,29 mól) szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 12 ml (0,67 mól) desztillált vizet és 5,6 g (0,096 mól) jódmentes nátrium-kloridot adunk. Ezután 3 órán át tartó keverés közben a reakcióelegyet olajfürdő segítségével 170 °C hőmérsékletre melegítjük, mely hőmérsékleten a szén-dioxjd fejlődése megszűnik.
Szobahőmérsékletre való hűtése után a megsötétedett reakcióelegyet lassan 1000 ntl desztillált vízbe csöpögtetjük. Az ekkor kapott csapadékot 200-200 ml metilén3
-3185 395 kloriddal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 200 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az egyes polárosabb melléktermékek eltávolítása céljából a maradékot szilikagélen toluol és etil-acetát 98:2 arányú elegyében átszűrjük, majd kristályosítjuk úgy, hogy a lehető legkisebb térfogatú acetonban oldjuk és hasonló térfogatú hexánt adunk a kapott oldathoz. így 54 g mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. Rfértéke 0,43 szilícium-dioxidon, futtatószerként toluol és etil-acetát 8 :2 arányú elegyét használva.
1. példa
2,3-Dihidro-5,6-dimetoxi-N'-hidroxi-lH-indénkarboximid-amid-hidroklorid előállítása
A. Hidroxilamin-oldat
1,35 n hidroxilamin-oldatot állítunk úgy elő, hogy 18,6 g (0,31 mól) fémnátriumból és 275 mi abszolút metanolból előállított, meleg nátrium-metilát-oldathoz keverés közben hozzáadjuk 56,3 g (0,81 mól) hidroxilamin-hidroklorid 325 ml abszolút metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd közel 15 perc elteltével a kicsapódott nátrium-kloridot kiszűrjük.
B. Nitrillel való reagáltatás
Az A. lépésben kapott hidroxilamin-oldatot hozzáadjuk 54,2 g (0,27 mól) 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-lHindén-2-karbonitrilhez, majd az így kapott szuszpenziót keverés közben 40 °C-ra melegítjük. Közel 30 perc elteltével a nitril teljes mennyisége oldatba megy. A keverést 40 C-on 15 percen át folytatjuk, amikor fehér csapadék képződik. Ezt követően 500 ml metanolt ledesztillálunk, majd a kapott koncentrátumhoz közel 1 liter vizet adunk.
A kristályos tömeget elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, majd a víz eltávolítása céljából többször dietiléterrel átmossuk. Súlyánandóságig vaió szárítás után 70 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 176 °C olvadáspontú (bomlik) szabad bázis formájában.
C. Hidrokloridsó
A 70 g-nyi szabad, bázist 1 liteT abszolút metanolban szuszpendáljuk, majd keverés és lehetőség szerint hűtés közben 66 mi 4,5 n metanolos sósavoldattal (metanol száraz sósavgázzal való telítése útján állítjuk elő) pH 3-ra savanyítjuk, amikor a szabad bázis oldatba megy. Ezután keverés közben 2 liter vízmentes dietil étert adagolunk, majd hűtőszekrényben végzett 1 órás hűtés után a kivált kristályos csapadékot kiszűrjük, metanol és dietil-cter 1:3 arányú elegyével mossuk és szárítjuk. így 45 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk.
Abszolút metanolból való átkristályosítás után 37 g tiszta terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 225 °C (bomlik). Rfértéke 0,35 szilícium-dioxidon, 4 futtatószerként metilén-klorid és metanol 9;1 arányú elegyét használva.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon a megfelelő nitrilt hidroxilaminnal, hidrazinnal vagy ammóniával reagáltatva a következő vegyületek állíthatók elő:
2.3- dihidro-5,6-dimetoxi-1 H-indén-2-karboximidsavhidrazid-hidroklorid-hidrát, olvadáspontja 199 °C (bomlik);
2.3- dihidro-N'-hidroxi-lH-’ndén-2-karboximid-amidbidroklorid, olvadáspontja 150 °C (bomlik);
5,6-diklór-2,3-dihidro-N'-hidroxi-lH-indén-2-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 223-225 °C (bomlik);
2.3- dihidro-5,N'-dihidroxi-6-metoxi-lH-indén-2karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 216 °C (bomlik);
2.3- dihidro-N'-hidroxi-5-mstil-1 H-indén-2-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 156 °C (bomlik);
2.3- dihidro-5,6-dimetoxi-1 II-indén-2-karboximidamid-hidroklorid, olvadáspontja 210 °C (bomlik);
5-fluor-2,3-dihidro-N'-hidroxi-1 H-indén-2-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 144 °C (bomlik);
2.3- dihidro-N'-hidroxi-4,6-dimetil-lH-indén-2-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 180 °C (bomlik);
3-dihidro-N'-hidroxi-4-metoxi-lH-indén-2-karboxinid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 193 °C (bomlik);
6,7,8,9-tetrahidro-N'-hidroxi-5H-benzocikloheptén7-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 219 °C;
2.3- dihidro-N’-hidroxi-5-metil-6-metoxi-lH-indén2-karboximid-amid, olvadáspontja 195 °C (bomlik);
2.3- dihidro-N'-hidroxi-5-(dimetil-amino)-lH-indén2-karboximid-amid-fumarát, olvadáspontja 152 °C (bomlik);
2.3- dihidro-N'-hidroxi-5-(terc-butií)-lH-indén-2karboximid-amid-hidrokíorid, olvadáspontja 185 °C (bomlik);
3-dihidro-N'-hidroxi-4,7-dimetoxi-lH-indén-2karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 201 °C (bomlik);
2.3- dihidro-N'-hidroxi-5-(tozil-amino)-lH-indén-2karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 229 C (bomlik);
2.3- dihidro-N’-hidroxi-4,5-dimetoxi-lH-indén-2karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 186 C (bomlik);
2,3 -dihidro-N' -hidroxi-4,7 -dimetil-1 H-indén-2-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 192 °C (bomlik);
2.3- dihidro-N'-hidroxi-5,6-dimetil-lH-indén-2-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 196 °C (bomlik);
2.3- dihidro-N'-hidroxi-4,7-diklór-lH-indén-2-karboxirnid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 210 °C (bomlik);
2,3 -dihid ro-5,6-N '-trihidroxi-1 H-indén-2-karboximida-nid-hidroklorid, olvadáspontja 219 °C (bomlik);
2.3- dihidro-5,6-dietoxi-N'-hidroxi-lH-indén-2-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 205 °C (bomlik);
2.3- dilúdroxi-5-metil-6-etil N'-hidroxi-lH-indén-2karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 184 °C (bomlik); és
2.3- dihidroxi-5,6-dietil-N'-hidroxs-lH-indén-2-karboximid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 198 °C,
185 395
3. példa 5. példa
N'-Acetiloxi-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-lH-indén2-karboximid-amid előállítása 5
Szobahőmérsékleten 6,6 g (28 millimól) 2,3-dihidroN'-hidroxi-5,6-dimetoxi-lH-indén-2-karboximid-amid 50 ml ecetsavanhidriddel készült szuszpenzióját 1 órán át keverjük, majd ezt követően 500 ml jéghideg vízbe 10 öntjük és 2 órán át tartó keverés után szüljük, ezután pedig vízzel semlegesre mossuk.
Súlyállandóságig való szárítás után a maradékot metilén-klorid és metanol 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, 5,5 g mennyiségben a 147 °C olvadáspontú 15 cím szerinti vegyületet kapva.
4. példa
2,3-Dihidro-5,6,N'-trimetoxi-lH-indén-2-karboximidamid-hidroklorid előállítása
A. 12,5 g (150 millimól) hidroxilamin-metiléterhidroklorid 60 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,45 g (150 millimól) fémnátrium 50 ml metanolban való oldása útján kapott nátrium-metilát-oldatot, 3Q majd közel 5 percen át tartó keverést követően a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet hozzáadjuk 10 g (50 millimól) 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-lH-indén2-karbonitrilliez.
°C-on 15 órán át tartó keverést követően a méta- 35 nőit ledesztilláljuk, a maradékot pedig 250 ml vízzel keverjük. A csapadékról a víz leszívatása után azt vízzel semlegesre mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. Ezt követően a csapadékot 35 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 2 n metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk.
Az így kapott oldathoz 165 ml dietil-étert adva 11,2 g mennyiségben a 191 °C olvadáspontú (bomlik) 2,3dihidro- N '-hidroxi-5,6-dimetoxi-1H- indén-2-karboximidamid-hidroklorid kristályosodik ki. 45
B. 92 mg (4 millimól) fémnátrium 5 ml etanollal készült oldatához egymás után hozzáadunk 0,5 ml vizet és 0,55 g (2 millimól) 2,3-dihidro-M'-hidroxi-5,6-dimetoxi-1 H-indén-2-karboximid-amid-hidrokloridot, majd néhány percen át tartó keverést követően 0,3 ml (köze! 60 3 millimól) dimetil-szulfátot, Szobahőmérsékleten 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyhez ismét 2 millimól nátrium-étilát-oldatot adunk 0,2 ml (2millimól) dimetil-szulfáttal együtt.
Szobahőmérsékleten végzett további 1 órás keverést 65 követően az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig etil-acetáthoz adjuk és az így kapott oldatot vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy 3 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 2 n metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk és az így kapott oldathoz 3 ml dietil-étert adunk. Szűrés után 370 mg mennyiségben a 191 °C olvadáspontú cint szerinti vegyületet kapjuk. 65
2,3-Dihidro-N.N' dihidroxi-5,6-dimetoxi-lH-indén2-karboximid-amid-hidroklorid előállítása
Keverés közben 45 °C-on 10 g (50 millimól) 2,3-dihidro 5,6-dimetoxi-lfl-indén-2-kaibonitril és 10,5 g (150 millimól) hidroxilamin-hidroklorid 80 ml metanollal készült szuszpenziójához kis adagokban mintegy
7,5 millimól metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk, majd 48 óra leforgása alatt még összesen mintegy 40 millimól nátrium-metilátot adagolunk.
Szobahőmérsékletre való hűtése után a reakcióelegyhez 80 ml dietil-étert adunk, majd az ekkor kivált csapadékot elkülönítjük leszivatás útján. A sók eltávolítása céljából ezt a csapadékot azután 50—50 ml vízzel kétszer keverjük, ezt követően pedig metanol és dietiléter elegyéből átkristályositjuk.
A kapott 7,0 g-nyi, 149 °C olvadáspontú kristályos anyagot metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot 2 n metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Azonos térfogat mennyiségű dietil-éter adagolásakor a képződött hidrokloridsó kikristályosodik. így 7,9 g mennyiségben a 205 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa
1,2,3,4-Tetrahidro-N'-hidroxi-5,6-dimetoxi-naftalin2-karboximid-amid-hidroklorid előállítása
6,25 g (90 millimól) hidroxilamin-hidroklorid 37 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 2,07 g (90 millimól) fémnátriumból és 30 ml metanolból készült nátrium-metilát-oldatot, majd 5 perc elteltével a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük és a szürletet hozzáadjuk 6,54 g (30 millimól) l,2,3,4-tetrahidro-5,6-dimetoxínafta:in-2-karbonitrilhez.
4C °C-on 20 órán át tartó melegítést követően a metanolt lehajtjuk, a maradékot pedig közel 15 percen át 200 ml vízzel keverjük. A csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd vízzel semlegesre mossuk és súlyállandóságig szárítjuk, 6,2 g anyagot kapva.
A csapadékot ezt követően 18 ml metanolban szuszpendáljuk, majd az így kapott szuszpenziót 2 n metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. A savanyítás hatására íz anyag teljes mennyisége oldatba megy. 55 ml dietil éter adagolása után 5,1 g mennyiségben a 222 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület kristályosodik ki.
7. példa
A. 6,7,8,9-Tetrahidro-2,3-dimetoxi-5H-benzocikloheptén-7-karbonitril előállítása
120 ml vízmentes dimetoxi-etánban feloldunk 8 g (36,4 millimól) 5,6,8,9-tetrahidro-2,3-dimetoxi-7H-benzocikloheptén-7-ont és 7,1 g (36,4 millimól) tozil-metilizocir.nidot, majd az így kapott oldatot 0—5 °C-ra lehűtjük és nitrogénpárna alatt hozzácsepegtetjük 8 g (73 millimól) kálium-terc-butilát dimetoxi-etán és tercbutarol 1 :1 arányú elegyéből 240 ml-rel készült oldatát.
-5185 395 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd a keverést 45 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 2 liter vízbe öntjük, majd az így kapott vizes elegyet dietil-éter és metilén-klorid elegyével többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk.
Az így kapott nyers terméket Fertig-oszlopon (a Merck cég C típusa) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 9 :1 arányú elegyét használva. Így 6,75 g mennyiségben tiszta nitrilt kapunk, amelynek az olvadáspontja 99 °C.
B. 6,7,8,9-Tetrahidro-N'-hidroxi-2,3-dimetoxi-5H-benzocÍkloheptén-7-karboximid-amid-hidroklorid előállítása a megfelelő imino-etiléteren át °C-on 6 g (26 millimól) 6,7,8,9-tetrahidro-2,3-dimetoxi-5H-benzocikloheptén-7-karbonitril 22 ml kloroform és 6 ml etanol elegyével készült oldatát sósavgázzal telítjük, majd hűtőszekrényben 24 órán át tartó tárolást követően az oldószereket eltávolítjuk és a képződött imino-éter-hidrokloridot 100 ml metilén-kloridban oldjuk. Az így kapott oldatot natrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, majd vízzeí semlegesre mossuk és bepároljuk, olyan köztiterméket kapva, amelynek Rf-értéke 0,65 szilícium-dioxidon, futíatószerként metilén-klorid és metanol 9 :1 arányú elegyét használva.
Az így kapott 7,2 g kristályos imino-éterhez hozzáadunk olyan liidroxilamin-oldatot, amelyet úgy kaptunk, hogy 5,4 g (78 millimól) hidroxilamin-hidrokíorid 29 ml metanollal készült oldatához 1,8 g (78 millimól) fémnátriumból és 29 ml metanolból készült nátdum-mctilátoldatot adtunk. Szobahőmérsékleten 45 percen át tartó keverést követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot vízzel keverjük.
Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és súlyállandóságig szárítjuk, 5,9 g mennyiségben az előállítani kívánt amidoximot kapva.
Ezt az amidoximot ezután 30 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 2 n metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Az ekkor kapott oldatot közel 20 ml-re betöményítjük, majd 150 ml dietil-étert adunk hozzá. Az ekkor végbemenő kristályosodás eredményeképpen 6,66 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 235 °C (bomlik).
8. példa
2,3-Dihidro-N'-hidroxi-5,6-dimetoxi-N-metil-lHindén-2-karboximid-amid előállítása
1440 mg 60 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból (36 millimóí náírium-hidridet tartalmaz) az olajat hexánnal eltávolítjuk, majd a nátrium-hidridhez 23 ml diniétilformamidot és ezután 2,5 g (36 millimól) hidroxilaminhidrokloridot adunk. 20 percen át tartó keverést követően a kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet pedig hozzáadjuk 7,07 g (18 millimól) metil 2,3-dihidro-5,6dimetoxi-N-metil-lH-lndén-2-karboxifnidotloát hidrojodidhoz.
A reakcióelegyet ezt követően 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük, A vizes pH-ját 9-re beállítjuk 4 n vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd a kivált csapadékot vákumszűréssel elkülönítjük és semlegesre mossuk. Súlyállandóságig végzett 6 szárítás eredményeképpen 4,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf értéke 0,35 szilícium-dioxidon, futtatószerként metflén-klorid és metanol 9:1 arányú elegyét használva.
9. példa
2,3 -Dihidro-5,6-dimetoxi-1 H-indén-2-karboximidsav10 hidrazid-hidroklorid-hidrát előállítása
A 7. példa B. részében ismertetetthez hasonló módszerrel etil 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-lH-indén-2-karboxiriidátot ötszörös feleslegben vett etanolban oldunk, 15 majd ezt követően a kapott oldathoz keverés közben egy ekvivalens hidrazint adunk. A reakcióelegyet ezután a 7. példa B. részében ismertetett módon feldolgozzuk és a kapott terméket vizes tetrahidrofuránból átkristályosűjuk. Így a 199 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet 20 kapjuk. Hasonló módon állítható elő a következő két vegyület:
2.3- dihidro-5,6-dimetoxi-l H-indén-2-karboximid-amidhidroklorid, olvadáspontja 210—212 °C (reagens: ammómum-klorid) és
2,3-dihidro-5,6-di]netoxi-N-butil-lH-indén-2-karboxinid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 104 °C (reagens: b rtil-amin).
10. példa
2.3- Dibidro-N'-hidroxi-4-metoxi-1 H-indén-2-karboximid amid rezolválása enantiomerekre
1) A cím szerinti vegyületet szabad bázisos formában feloldjuk 2-propanolban 1 mólekvivalens D-mandulasavval együtt. Ezután az oldószert részlegesen elpárologtatjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, amikor hőmérséklete 95-80 °C-ról szobahőmérsékletre esik és kristályok képződnek. Szükséges esetben oltókristályt adagolhatunk. A kristályokat ezután elválasztjuk az anyalúgtól.
2) A kristályokat feloldjuk 2-propanolban és átkristályosítjuk. Ezt a műveletsorozatot addig ismételjük, míg a termék optikai forgatóképessége állandó lesz. Az így kapott mandulasav-sót ezután hidrokloridsóvá alakítjuk a következőképpen: a mandulasav-sót feloldjuk 7—8 pHértékű nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd az így kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott szerves fázist telített nátrium-kíorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot metanolban oldjuk, majd az így kapott oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. Bepárlás után a kapott hidrokloridsót metanolból átkrístályosítjuk.
55 Fajlagos forgatóképessége (a)p = +57° (c = 1 %, metanol).
3) Az 1) résznél nyert anyalúghoz nátrium-hidrogénkarbonátot adunk az oldott sónak megfelelő szabad bázis felszabadítása céljából. A szabad bázist ezután
L-mandulasawal együtt 2-propanolban oldjuk, majd az eldószert részlegesen eltávolítjuk, míg kristályosodás kezdődik. Ekkor a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre esni hagyjuk. 6 napon át sötétben történő tárolást követően a kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük.
65 I zt a műveletsort addig ismételjük, míg a tennék optikai
185 395 forgatóképessége állandó lesz. Ezután a mandulasav-sót a 2) résznél ismertetett módon hidrokloridsóvá alakítjuk.
Fajlagos forgatóképesség (a)p° = -61° (c = 1 %, metanol).
11. példa
Pilula formájú gyógyászati készítményt állítunk elő a következő komponensekből: 10 mg 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-N'-hidroxi-lH-indén2-karboximid-amid-hidroklorid, mg laktóz, mg poli(vinil-pirrol), mg keményítő és 15
0,5 mg magnézium-sztearát

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 20
    1. Eljárás az I általános képletü karboximid-amidszármazékok - a képletben n és m értéke 1 vagy 2,
    Xés Y hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szén- 25 atomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi- vagy -NRxRy általános képletü csoportot jelentenek, és az utóbbiban Rx és Ry jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészben 1—4 30 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-szulfonilcsoport, továbbá
    R jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, és ezekben R, és R2 hidrogénatomot vagy hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szén- 35 atomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alifás aciloxi- vagy aminocsoportot jelentenek -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 40
    a) Rt helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületek előállítására valamely II általános képletü nitrilvegyületet - a képletben m, η, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — valamely III általános képletü vegyülettel — a képletben R2 jelentése 45 a tárgyi körben megadott - vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával reagáltatunk, vagy
    b) valamely IV általános képletü vegyületet - a képletben m, η, X, Y és Rj jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z oxigén- vagy kénatomot jelent és Ro jelen- 50 tése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy valamelyik savaddíciós sóját valamely III általános képletü vegyülettel — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott - vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával reagáltatunk, vagy
    c) valamely VI általános képletü vegyületet - a képletben X, Y, m, n és Rj jelentése a tárgyi körben megadott — valamely III általános képletü vegyülettel — a képletben R? jelentése a tárgyi körben megadott - vagy az utóbbi valamelyik savaddíciós sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott, R] és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot hordozó I általános képletü vegyületet alkilezünk vagy acilezünk és/vagy optikai enantiomerjeire szeparálunk, ha racém keveréket kapunk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Rj helyén hidrogénatomot vagy hidroxilvagy metoxicsoportot hordozó IV vagy VI általános képletü vegyületet - a képletben X, Y, m, n, Ro és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy savaddíciós sóját használjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II, IV vagy VI általános képletü vegyületet haszná'unk, amelynek képletében X és Y jelentése hidrogénatomtól egyaránt eltérő, míg a többi helyettesítő jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X és/vagy Y helyén alkoxicsoportot hordozó II, IV vagy VI általános képletü vegyületet használunk.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R! helyén hidroxilcsoportot, X és Y helyén 5- és 6-helyzetű metoxicsoportot hordozó, illetve m ·= η = 1 értékű kiindulási vegyületet használunk.
  6. 6. Eljárás elsősorban a vérlemezkék aggregálódását gá'ló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü karboximid-amidszrrmazékot - a képletben n és m értéke 1 vagy 2,
    X és Y hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi- vagy -NRxRy általános képletü csoportot jelentenek, és az utóbbiban Rx és Ry jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenil-szulfonilcsoport, továbbá
    R jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, és ezekben R; és R2 hidrogénatomot vagy hidroxi-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-5 szénatomot tartalmazó alifás aciloxi- vagy aminocsoportot jelentenek — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU802978A 1979-12-12 1980-12-12 Process for producing new carboximide-amide derivatives HU185395B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7908922A NL7908922A (nl) 1979-12-12 1979-12-12 Carboximidamide derivaten.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185395B true HU185395B (en) 1985-01-28

Family

ID=19834302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802978A HU185395B (en) 1979-12-12 1980-12-12 Process for producing new carboximide-amide derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4499105A (hu)
EP (1) EP0030749B1 (hu)
JP (1) JPS5692257A (hu)
AT (1) ATE4454T1 (hu)
AU (1) AU538801B2 (hu)
CA (1) CA1157478A (hu)
DE (1) DE3064602D1 (hu)
DK (1) DK523080A (hu)
ES (1) ES8204415A1 (hu)
FI (1) FI803855L (hu)
GR (1) GR72506B (hu)
HU (1) HU185395B (hu)
IE (1) IE50573B1 (hu)
NL (1) NL7908922A (hu)
PT (1) PT72158B (hu)
ZA (1) ZA807330B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661522A (en) * 1984-05-24 1987-04-28 Akzo N.V. Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
GB8508588D0 (en) * 1985-04-02 1985-05-09 Akzo Nv Indene & napthalene derivatives
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
SE8605515D0 (sv) * 1986-12-22 1986-12-22 Astra Laekemedel Ab A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
ATE231126T1 (de) * 1993-08-12 2003-02-15 Astrazeneca Ab Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease- aktivität

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL33612A (en) * 1969-01-08 1973-06-29 Du Pont Amidoxime o-carbamates,their preparation and their use as antihypertensive agents
NL7310741A (nl) * 1973-08-03 1975-02-05 Akzo Nv Nieuwe n-hydroxy-amidine verbindingen.
DE2604196C3 (de) * 1976-02-04 1980-01-31 Merz & Co, 6000 Frankfurt Neue Amidine und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3064602D1 (en) 1983-09-22
ZA807330B (en) 1981-11-25
IE50573B1 (en) 1986-05-14
PT72158A (en) 1981-01-01
EP0030749A1 (en) 1981-06-24
GR72506B (hu) 1983-11-15
IE802458L (en) 1981-06-12
CA1157478A (en) 1983-11-22
JPS5692257A (en) 1981-07-25
DK523080A (da) 1981-06-13
AU6502380A (en) 1981-06-18
EP0030749B1 (en) 1983-08-17
FI803855L (fi) 1981-06-13
PT72158B (en) 1981-10-28
US4499105A (en) 1985-02-12
ES497642A0 (es) 1982-05-01
AU538801B2 (en) 1984-08-30
NL7908922A (nl) 1981-07-16
ATE4454T1 (de) 1983-09-15
ES8204415A1 (es) 1982-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198442B (en) Process for production of derivatives of substituated amin-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-oxi acetic acid and medical compositions containing them
HU187431B (en) Improved process for producing benzothiazepine derivatives
PT85476B (pt) Processo para a preparacao de derivados de fenil butenamida substituidos
JPH04264078A (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
HU185395B (en) Process for producing new carboximide-amide derivatives
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
HU226421B1 (en) Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides
US4325964A (en) Phenylamidine derivatives
US4305887A (en) Process for obtaining the enantiomeric forms of 4-cyano-1-[N-methyl-N-(2&#39;-{3&#34;,4&#34;-dimethoxyphenyl}-ethyl)-amino]-5-methyl-4-(3&#39;,4&#39;,5&#39;-trimethoxyphenyl)-hexane and of salts thereof
US4708961A (en) Acylindole derivatives and their use in pharmaceutical compositions
BE897617A (fr) Thioesters d&#39;acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment
JPS6121235B2 (hu)
JP2006512302A (ja) ＡＣＡＴ阻害活性を有するα−フェニルアセトアニリド誘導体およびその治療的適用
HU196052B (en) Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids
US5973006A (en) Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
PL85292B1 (hu)
HU227283B1 (en) Process for the preparation of carbidopa
CA1093582A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles propylenediamines
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
US20170158637A1 (en) Synthetic Processes of Carprofen
US3463815A (en) Benzhydryloxyacetamide derivatives
US3549703A (en) Process for making n-(3-halopropyl)-n-methylhydrocarbon sulfonamides
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628