HU185329B - Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU185329B
HU185329B HU813867A HU386781A HU185329B HU 185329 B HU185329 B HU 185329B HU 813867 A HU813867 A HU 813867A HU 386781 A HU386781 A HU 386781A HU 185329 B HU185329 B HU 185329B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
quinolone
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU813867A
Other languages
English (en)
Inventor
John Goldsworthy
William J Ross
John P Verge
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of HU185329B publication Critical patent/HU185329B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletéi kinolon-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben n jelentése 0, 1 vagy 2;
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi··, 1-4 szénatomos alkil-tiovagy trifluormetil-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport és
R2 ésR3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -4 színatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány kiteljed az (I) általános képletéi vegyületek sói előállítására is.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletéi vegyületek gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen alkalmasak az akut túlérzékenységi állapotok kezelésére. így a találmány szerint az (I) általános képletéi vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállítjuk.
Az irodalomból ismertek az (I) általános képletben az akrilcsoport helyén karboxiiesoportot tartalmazó antibakteriális hatású vegyületek (830 832 számú nagybritanniai szabadalmi leírás), de antiallergiás hatásról nem tettek említést. A Synthesis címéi folyóiratban a 903-906. oldalon N. S. Narasimhan és S. P. Bhagwai a poonai egyetemről ugyan az (I) általános képletben 2-es helyzetben metoxiszubsztituált vegyületeket írtak le, de a vegyületek biológiai hatásáról nem tettek említést és csak közbenső termékként alkalmazták az egyébként is eltérő szerkezetéi vegyületeket.
Az (I) általános képletben az 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport lehet, például metil-, etil-, propil-, izopropi!-, buti!- cs terc-butilcsoport, az előnyös alkilcsoportok jelentése metil- vagy etilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxiesoport jelentése a fenilcsoporthoz oxigénatomon keresztül kapcsolódó fent említett alkilcsoportok egyike, előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport. Az alkil-tiocsoport hasonlóan kénatommal a fenilgyürííhöz kapcsolódó alkilcsoport lehet, előnyösen metil-íio-csoport, A halogénatom előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, különösen klóratomot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, álról a képletben n jelentése 0 vagy 1; R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluormetil- vagy nitrocsoport. vagy klóratom és a 6- vagy 8-helyzetben kapcsolódik és R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy nretilcsoport. Még előnyösebb, ha n jelentése 1, a szubsztituens a 6-hclyzctben kapcsolódik, R2 jelentése metiiesoport és R3 jelentése hidrogénatom.
A vegyületek további előnyös csoportja, ahol n jelentése 0 vagy 1, R1 jelentése trifluormetil-csoport vagy klóratom a 7-helyzetben és R2 jelentése metil- vagy butilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol n, R1 és R2 jelentése a fenti a) malonsawal reagáltatunk és olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R jelentése hidrogénatom és adott esetben észterezéssel olyan vegyületet állítunk elő, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
b) R3P = CHCOOR3 általános képletü iliddel vagy (RO)2P(O)CH2COOR3 általános képletü foszfonáttal 2 reagáltatunk, majd deészterezéssel R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kapunk.
Ez utóbbi reakcióban, amely Wittig-féle reakció vagy annak Horner-féle változata, foszfor-ilidként például olyan R3P = CH-COOR3 általános képletü vegyületeket alkalmazhatunk, ahol R jelentése adott esetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és foszfonátként használhatunk például (1) általános képletü vegyületeket — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az a) reakcióváltozatot előnyösen úgy végezzük, hogy a 3-formil-kinolon-vegyületet malonsawal melegítjük inért szerves oldószerben, például piridinben, katalizátor, például piperidin jelenlétében. A reakciót előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a szilárd maradékot átkristályosítjuk. A b) eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a reagenseket dimetil-formamidban keverés közben, például 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, majd az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot tisztítjuk.
A (II) képletü közbenső terméket — ahol n, R1 és R2 jelentése a fenti - ismert kiindulási anyagokból ismert szintézissel állíthatjuk elő. A (II) általános képletü vegyületeket, ahol R2 jelentése alkilcsoport, valamely (III) általános képletü vegyület oxidálásával, például mangándioxiddal dimetil-formamidban vagy l-metil-2-fluorpiridinium-toziláttal dimetil-szulfoxidban állíthatjuk elő.
A (III) általános képletü vegyületeket a megfelelő karbonsavból állíthatjuk elő dekarboxilezéssel, majd lúgos közegben, például nátrium-hidroxidban formaldehiddel történő reagáltatással és ezt követő N-alkilezéssel az irodalomban ismert módon. A karbonsav-származékokat a megfelelő anilin-származékból állíthatjuk elő Michael-féle kondenzálással dietil-etoxi-metilén-malonát segítségével és ezt követő ciklizálással és deészterezéssel. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Egy másik eljárás szerint a (II) általános képletü vegyületeket, ahol R2 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletü ciano-származckot például nátrium-hipofoszfittel és Raney-nikkel segítségével redukáljuk.
A (IV) általános képletü vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő a megfelelő anilino-metiléncianoacetát ciklizálásával difeniléter és bifenil elegyében.
A fent említett a) és b) eljárások során a transzizomert kapjuk. A találmány szerint előnyösen a transzvegyíileteket állítjuk elő. Kívánt esetben átalakíthatok az irodalomból ismert kémiai vagy fotokémiai módszerekkel a megfelelő cisz-izomerekké. így például, ha R2 és R3 hidrogénatomot jelent, akkor a transz-vegyületeket dehidratálószerrel, például polifoszforsawal melegíthetjük és így laktont kapunk, amelyet enyhén lúgos feltételek mellett hidrolizálva a gyűrű felnyílik. Ezt a lépést követheti észterezés vagy N-alkilezés kívánt esetben, és így az (I) általános képletü vegyületek ciszizomerjeit kapjuk.
Az R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó szabad sawá alakíthatjuk sav, például ásványi sav, előnyösen sósav jelenlétében végzett hidrolízissel és fordítva, az R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket a szabad karboxilcsoport észterezésével állíthatjuk elő megfelelő alkohollal vagy alkíl-halogeniddel bázis jelenlétében
-2185 329 történő kezeléssel. A szabad sav sóit egyszerűen állíthatjuk elő lúggal történő reagáltatással. Sóként előnyösen a gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sókat állítjuk elő alkálifém-hidroxidokból, különösen nátriumvagy kálium-hidroxidból, alkáliföldfém-hidroxidból, például kalcium-hidroxidból, továbbá aniin-sókat is előállíthatunk. Hasonlóképpen ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor ismert módon savaddíciós sókat is előállíthatunk, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savakból. A gyógyászatilag elfogadható sókon kívül a találmányhoz tartoznak az egyéb sók is, amelyeket közbenső termékként használhatunk tisztítás során vagy pedig azonosítás vagy jellemzés céljából alkalmazhatók.
Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazhatók hiperszenzitív betegségek, beleértve az asztma, kezelésére és megelőzésére és a status asthmaticus állapot gyógyítására. A vegyületek toxicitása emlősök esetében igen alacsony.
A fenti hatást tengerimalacon mutattuk ki a Mongar és Schild által leírt „tengerimalac-chopped-tüdő-teszf’ segítségével [Journal of Physiology (London) 737, 207 (1956)] vagy a Brocklehurst által leírt módszerrel [Journal of Physiology (London) 757, 416 (1960)] vagy a „Herxheimer”-teszt segítségével, melynek leírása a Journal of Physiology (London) 77 7, 251 (1952) irodalmi helyen található meg. Az (I) általános képletü vegyületek több mint 10 %-os mediator-felszabaditás-gátlást mutattak a tengerimalac „chopped tüdő-tesztnél, A Herxheimcr-teszt, amely a tengcrimalacban kiváltott allergiás hörgőgörcsön alapszik, és amely az ember asztmás rohamára hasonlít, a vegyületek 25 rng/kg-100 mg/kg dózisban mutattak hatást.
A vegyületek adagolása különböző módon történhet, de különösen hatásosnak bizonyulnak orális adagolás esetén. így a vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy rektálisan, topikálisan, parenterálisan vagy intranazálisan és rendszerint gyógyászati készítmények formájában. A gyógyászati készítmények előállítása ismert módon történik, rendszerint legalább egy hatóanyagot vagy annak sóját gyógyászatilag elfogadható hordozóval keverjük össze. A találmány szerint a hatóanyagot rendszerint hígítóval vagy hordozóval keverjük, vagy egy hordozón belül helyezzük el; ez lehet kapszula, zacskó, papír vagy más konténer. Ha a hordozót hígítóként használjuk, akkor lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely közegként vagy oldószerként szolgál. így a készítményt előállíthatjuk tabletta, cukorka, elixír, szuszpenzió, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), ostya, legfeljebb 10 súly % hatóanyagot tartalmazó kenőcs, szilárd- vagy lágykapszula formájában, kúp, injektálható szuszpenzió és sterilen csomagolt por formájában is.
Alkalmas hordozóanyagként megemlíthetők példaképpen a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, gumiarábikum, kalcium-fősz fát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoátok, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványolaj. A készítmények ismert módon úgy formulázhatók, hogy gyorsan hassanak vagy hatásuk tartós vagy késleltetett legyen, miután a hatóanyagot a betegnek beadtuk.
A készítményeket előnyösen egységdózis formájában állítjuk elő. Egy-egy dózis 5-500, rendszerint 25300 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis-forma fizikailag elkülöníthető egységekre vonatkozik, amelyeket emberi vagy állati betegnek adagolhatunk és egyegy egység előre meghatározott hatóanyag-mennyiséget tartalmaz, amellyel a kívánt gyógyászati hatást elérhetjük, a kívánt gyógyászati hordozóval összekeverve.
A hatóanyagok széles dózishatárban alkalmazhatók, így például a napi dózis rendszerint 0,5-300 mg/kg között változik, ha felnőtt embert kezelünk, rendszerint 5 — 100 mg/kg. A hatóanyag mennyisége azonban változhat az orvos előírása szerint a körülményektől függően; a körülményekhez tartozik a kezelendő állapot, az adagolandó vegyület, az adagolás módja és ezért a dózisarányt a találmányban nem határozzuk meg.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük, ahol az első példák a közbenső termékek előállítására, majd az azt követő példák a végtermék előállít fisára vonatkoznak.
A közbenső termékek előállítása
I.
46.5 g frissen desztillált anilint és 108 g dietil-etoximetilén-malonátot gőzfürdőn 2 óra hosszal együtt melegítünk. A reakció során keletkezett etanolt vákuumban lepároljuk és így dietil-(anilino-metilén)-malonát közbenső terméket kapunk, amely 48 °C-on olvad. Termelés: 99%.
A fenti közbenső terméket úgy zárjuk gyűrűbe, hogy hozzáadjuk 1200 ml forrásban lévő difenilcterhez és a reakciót nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. Az elegyet addig forraljuk és keverjük, amíg az etanol-fejlődés megszűnik (kb. 25 perc). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és így a termék kicsapódik, majd fél óra hosszat egyenlő térfogatú n-hexánnal együtt keverjük. Az elegyet leszűrjük és a szilárd anyagot hexánnal mossuk, majd szárítás után etil-4(lH)-kinolon-3karboxilátot kapunk, melyet dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítunk, op.: 266 °C. Termelés: 93%.
Az etil-4(lH)-kinolon-3-karboxilátot visszafolyató hűtő alatt 500 ml 10 súly/térfogat %-os nátrium-hidroxidban forralunk. A kis mennyiségű difeniléter szennyeződést vízgőz-desztillálással eltávolítjuk és az elegyet további 2 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután 5 g aktív szénnel 5 percig a forráspont hőmérsékletén melegítjük. leszűrjük és a szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük. A szűrietet ezután pH = 2 értékre savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával, a fehér csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A megfelelő savat kapjuk, amely 256-265 °C-on bomlás közben olvad. Termelés: 94,3 %.
65.5 g 4(1 H)-kinolon-3-karbonsavat addig keverünk és melegítünk egy fluidált homokfürdőbe helyezett lombikban 270 °C-on nitrogén-atmoszférában, amíg több szén-dioxid már nem keletkezik (20 perc körül). Az egyesített elegyet lehűtjük, majd forrásban lévő 400 ml etanolban feloldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. A szűrleteket szárazra pároljuk és a maradékot 80 ml forrásban lévő n-butanolban feloldjuk. Az oldatot lehűtjük és egyenlő térfogatú dietilétert adunk hozzá. A krémszínű szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 4(1 H)-kinolont kapunk, amely 205 °C-on olvad. Termelés: 79,5 %.;
41,1 g 4(lH)-kinolon, 60 ml 40%-os formaldehid és 360 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat elegyét 72 óra 3
185 329 hosszat 35 °C-on hagyjuk állni. A reakcióelegyet ezután
21,6 g jégecet hozzáadásával semlegesítjük és az oldatot 800 ml etilacetáttal 6 óra hosszat folyamatosan extraháljuk. Az NMR és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint három azonos termékből álló savsót kapunk, azaz
3-hidroxi-metil-4-(lH)-kinolont, melyet leszűrünk. Az anyagnak nincs éles olvadáspontja és melegítés hatására gyantaképződés lép fel. Termelés: 88,6%.
15,1 g dimetil-szulfátot csepegtetünk 17,5 g 3-liidroxi-metil-4(lH)-kinolon, 4,8 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Az exoterm reakció miatt az elegyet vízfürdőn hűtjük és a kristályos terméket leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. l-Metil-3-hidroxi-metil-4H-kinolont kapunk, amely 205—210 °C-on olvad víz és aktív szén elegyéből történő átkristályosítás után. Termelés: 86,24%.
II.
A hidroxi-nitítil-származékok fent leírt N-alkilczésctől eltérő módon az l-n-butil-3-hidroxi-nietil-7-trifluorinetil4(lH)-kinolont úgy állítjuk elő, hogy 30 g 3-hidroximetil-7-trifluormetil-4(lH)-kinolon 1 liter vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk 3,36 g nátrium-hidrid kis mennyiségű dimetil-formamidos oldatához (pezsgés) és az elegyet 70 °C-on egy óra hosszat keveqük. 38,64 g jód-butánt csepegtetünk ezután az elegyhez és 70 °C-on további 90 percig keverjük az elegyet, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött.
A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó sárga olajat víz és kloroform között megosztjuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. Ragadós barnás terméket kapunk, amely etilacetátból átkristályosítva és dietiléterrel mosva a kívánt terméket fehér kristályok formájában kapjuk, op.: 155-158 °C. Termelés: 65,1%.
Ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő a 6,7-dimetilvegyületef is, amely 142—143 °C-on olvad. Termelés' 81,1%,
1. példa
-Me ti 1 -3 -fo r m il-4 (1 H)-kinolo n
18,9 g l. példa szerinti l-metil-3-hidroxi-metil-4(lfl)kinolont 300 ml dimetil-formamidban oldunk és 280 g aktivált mangán-dioxidot adunk hozzá. Az elegyet 80 C-on 16 óra hosszat keverjük, ezután a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött. A reakcióelegyet leszűrjük, a szűrleteket szárazra pároljuk és a szilárd maradékot vízzel mossuk. A kívánt 1-metil-3-formil-4(lH)-kinolont kapjuk, op.: 210 212 °C. Termelés: 58%,.
2. példa l-Metil-3-formil-6-trifluormetÍl-4(lH)-kinclon
Oxidálószerként az aktivált mangán-dioxid helyett 1metil-2-fluor-piridinium-tozilátot használunk [lásd: Mukaiyama és tsai Chemistry Letters, 369 (1978) (Japán)].
3,7 g l-metil-2-fliior-piridinium-tozilát 20 ml dimetil4 szulfoxiddal készített oldatához 2,57 g l-metil-3-hidroximetil-6-trifluormetil-4(lH)-kinolont, majd 2,7 g trietilamint adunk nitrogén-atmoszférában. A hőmérséklet szobahőmérsékletről 45 °C-ra emelkedik és vízfürdős hűtéssel hűtjük az elegyet. A reakcióelegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízfürdőn 75 °C-on 2 óra hosszat melegítjük. A dimetil-szulfoxidot lepárlással eltávolítjuk és a maradékhoz 50 ml vizet adunk, melynek hatására rózsaszín kristályok csapódnak ki, melyeket elkülönítünk és vízzel mosunk, majd szárítunk. Dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva l-metil-3-formil-6-trifluor-metil-4(lH)-kinolont kapunk, amely 205 °C-on olvad. Termelés: 61%.
3-13. példák
Az alábbi vegyületeket az 1. vagy 2. példákban leírt módszerrel állítottuk elő:
1 -metil-3-formil-6-metoxi-4(1H)kinolon Op. (°C) 228-232 Termelés 46,51%
l-metil-3-formiI-6-n-butoxi-4(lH)- kinolon 159 42,72%
1 -metil-3-formil-6-n-butil-4 (1H)kinolon 164-166 24%
l-metil-3-formil-6-metil-tio-4(lH)- kinolon 220- 222 59,72%
l-metil-3-formi]-7-klór-4(lH)- kinolon 266 65,58%
1 -metil-3-formil-6-nitro-4(l H)kinolon 268-272 67,40%
l-metil-3-formil-6-klór-4(lHj- kinolon 250 45,16%
l-metil-4-formil-6-izopropil-4(lH)- kinolon 173-175 49,0%
l-metiI-3-formil-8-klór-4(lH)- kinolon 224-226 52,73%
l-n-butil-3-formil-7-trifluormetil- 4(lH)-kinolon 148-150 54,29%
l-n-butil-3-formil-6,7-dimetil- 4(lH)-kinolon 168-170 55,86%
14. példa
Transz-l-metil-4(lH)-kinolon-3-akrilsav
5,61 g l-metil-3-formil-4(lH)-kinolon és 4,5 gnralonsav 45 ml piridinnel készített elegyét 3 csepp piperidinnel együtt 2 óra hosszat melegítjük gőzfürdőn. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a szilárd maradékot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, Az NMR-analízis szerint a termék tiszta transz-izomer. Op.: 248-250 °C (bomlik). Termelés: 84%.
15-26. példák
Az alábbi (I) általános képletü vegyületeket állítottuk elő a 14. példában leírt módon:
Op. (°C) Termelés
-metil-6-me toxi-4 (1 H)-kinolon3-akrilsav 270-275 92,75%
185 329
-metil-6-klór-4 (1 H)-kinolon3-akrilsav
-metil-6-n-butoxi-4 (1 H)-kinolon3-akrilsav
-metil-6-trifluormetil-4( 1H)kinolon-3-akrilsav l-metil-6-n-butil-4(lH)-kinolon3-akrilsav l-metil-6-izopropil-4(lH)-kinolon3-akrilsav l-metil-6-metil-tio-4(l H)-kinoIon3-akrilsav
-metil-8-klór-4 (1 H)-kinoIon3-akrilsav l-metiI-7-klór-4(lH)-kinolon3-akrilsav
-metil-6-nitro-4(l H)-kinolon3-akrilsav
-n-butil-7-trifluormetil-4 (1H)kinolon-3-akrilsav l-n-butil-6,7-dimetil-4(lH)kinolon-3-akrilsav
Op.(°C)
235-240
250-254
262-264
218-222
245-247
278-282
260-264
291-293
270-272
210-212
238-240
Termelés
76,42 % 86,09 %
93,84%
86,32%
81,0%
69,1 %
86,41%
80,7 %
62,84%
95,0%
96,55%
27. példa
Transz-1 -metil-7-klór-4 (1 H)-kinolon-3 -akrilsavetilészter
3,6 g l-metil-7-klór-4(lH)-kinolon-3-akrilsav 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 4,36 g vízmentes nátrium-karbonáttal keverjük 70 °C-on egy óra hosszat. A reakcióelegyhez ezután 5,06 g dietilszulfátot csepegtetünk, majd 70 °C-on további 12 óra 3^ hosszat keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 200 ml vízzel fél óra hosszat intenzíven keverjük, majd leszűrjük és szárítjuk. Fehéres színű terméket kapunk, melyet dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet 4θ kapjuk. Op.: 235-237 °C, Termelés: 90,23%.
28-31. példák
Az alábbi vegyületeket állítottuk elő a 27. példában
leírt módon: Op- (°C) Termelés
l-metil-6-trifluormetil-4(lH)- kinolon-3-akrilsav-etilészler '194 94,81% 50
1 -metil-6-klór-4 (1 H)-kinolon3-akrilsav-etilészter 202-206 89,24%
1 -metil-7 -trifluormetil-4(l H)kinolon-3-akrilsav-etilészter 255-256 82%
l-metíl-6-nitro-4(lH)-kinolon- 55
3-akrilsav-metilészter 312-314 69,4%
32. példa
36,8 g l-metil-3-hidroxl-metil-4(lH)-kinolont 125 ml ecetsavanhidridben kismennyiségű (0,7 g) nátriumacetáttal együtt feloldunk és az oldatot 90 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződött.
Az elegyet vízzel hígítjuk, 20%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd 3X500 ml kloroformiriül extraháljuk és 3X1 liter vízzel mossuk az összeöntött szerves extraktumokat. Az extraktumokat magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldószert szűréssel és bepárlással eltávolítjuk, így l-metil-3-acetoxi-metil4-(lH)-kinolont kapunk fehéres színű termék formájában. Op.: 142-146 °C. Termelés: 76,25%.
29,5 g fent leírt módon előállított l-metil-3-acetoximetil-4(lH)-kinolon 57 ml jégecettel készített oldatát hozzácsepegtetjük 440 ml koncentrált kénsavhoz és a hőmérsékletet jeges fürdővel 5 °C alatt tartjuk. A kapott oldathoz 18 ml salétromsavat csepegtetünk és a hőmérsékletet hűtéssel 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet 5 °C alatt 5 percig keverjük, majd jég és víz elegyébe öntjük, majd 50 súly/térfogat %-os 1300 ml nátriurn-hidroxidoldattal a pH-t 11-re állítjuk be. A kicsapódott sárga anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Egy kismennyiségű l-metil-3-hidroxi-inetil-6-nitro-4(lH)-kinolont nagy térfogatú ctanolból kristályosítottunk át; op.: 242 °C. Termelés: 85%.
Az 1.. 14. és 27. példák szerinti módszerrel 3-hidroximetil-vegyületből l-metil-6-nitro-4(lH)-kinolon-3-akrilsaval és metilésztcrét állítottuk elő.
A 2. reakcióvázlatot az alábbi 33. példával szemléltetjük.
33. példa
27,9 g frissen desztillált anilint 50,7 g etil-etoxi-metilén-ciano-acetáttal együtt gőzfürdőn melegítünk 4 óra hosszat. A keletkezett etanolt vákuumban eltávolítjuk és közbenső termékként (anilino-metilén)-ciano-acetátot kapunk fehéres szilárd anyag formájában. Op.: 1145115 cC. Termelés: 100%.
A fenti intermediert ezután forrásban lévő 1400 ml difendéter és bifenil elegyében ciklizáljuk nitrogénatmoszférában. 3,5 óra múlva az elegyet lehűtjük és egyenlő térfogatú n-hexánnal együtt fél óráig keverjük. A kicsapódott barna terméket izoláljuk, hexánnal mossuk és szárítjuk. 4(lH)-kinolon-3-nitrilt kapunk, op.: 280 °C. Termelés: 35,7%.
g 4(lH)-kinolon-3-nitrilt és 16,12 g nátrium-hipofoszfdet ecetsav : víz: piridin = 125 ml: 125 ml:250 ml arányú elegyében feloldunk és 4 g Raney-nikkelt (W2 fok) adunk hozzá (Backeberg és Staskim, J. C. S. 1962, 3691). Az elegyet 60 °C-on 4 óra hosszat melegítjük, majd a forró szuszpenziót leszűrjük cs a katalizátorkalácsot meleg etanollal mossuk a szűrletben. Az egyesített szőrieteket és a mosott anyagokat az eredeti térfogat egyliarmadára bepároljuk és egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kívánt 3-formil-származékot világosbarna termek formájában kapjuk, amely 268- 270 °C-on olvad (3-forinil-4(lH)-kinolon). Termelés: 54,1%.
Az alábbi vegyületeket hasonlóan állítjuk elő:
Op. (°C) Termelés
3-formil-6-n-butil-4(lH)-kinolon 215-217 64% 3-formil-6-metoxi-4(lH)-kinolon 290 70,14%
3-formil-6,8-dimetoxi-4(lH)kinolon >260 52,75%
185 329
34. példa
Transz-4(1 H)-kinolon-3-akrilsav g 3-formil-4(lH)-kinolon (33. példa) és 18 g malonsav 300 ml piridinnel készített oldatát gőzfürdőn melegítjük 4 óra hosszat. Az elegyet ezután lepároljuk és a maradékot vízzel alaposan átmossuk. Dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 242—244 °C. Termelés: 74%.
35. példa
A 33. és 34. példákban leírt módon az alábbi vegyületet állítottuk elő:
Op. (°C) Termelés
6-n-butil-4(lH)-kinolon-3-akrilsav 253-254 88,23% nátriumhidroxidot adunk. Az elegyet keverjük és kis vizet adunk hozzá, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és 0,22 g (91,67 %) sárgásbarna szilárd terméket kapunk, op.: 250-254 °C.
39. példa
Az alábbi vegyületeket a tengerimalac „chopped” tüdő-teszttel vizsgáltuk és azt találtuk, hogy a mediator felszabadítást több mint 20%-kal gátolták:
4(1 H)-kinolon-3-akrilsav;
-metil-6-metoxi-4 (1 H)-kinolo n-3 -akrilsav;
-metil-8-klór-4 (1 H)-kinoIon-3-akrilsav;
-metil-6-nitro-4(l H)-kinolon-3-akrilsav,· l-metil-6-n-butil-4(lH)-kinolon-3-akrilsav;
l-n-butil-7-trifluormetil-4(lH)-kinolon-3-akrilsav.
Az alábbi kikészítési példákban hatóanyagként a 39.
példában szereplő valamelyik vegyületet vagy a találmány szerinti más vegyületet alkalmazhatjuk.
36. példa
Transz-6-metoxi-4 (1 H)-kinolon-3-akrilsav
8,16 g 3-formil-6-metoxi-4(lH)-kinolon és 16,79 g karbetoxi-metilén-trifenil-foszforán 400 ml dimetilformamiddal készített oldatát 70 °C-on 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot víz és toluol elegyével kirázzuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és vízzel, etanollal, majd toluollal a szűrőn mossuk, szárítjuk és dimetíl-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 277-279°C. Termelés: 59,25 %.
A kapott 5 g 6-nietoxi-4(lH)-kmolon-3-akrilsav-etilésztert 10 súly/térfogat %-os 60 ml nátrium-hidroxidoldattal melegítve feloldjuk és az oldatot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután aktív szénnel kezeljük a forrásponton 10 percig, majd leszűrjük és a szűrleteket koncentrált sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk. A kapott fehér csapadékot izoláljuk, 300 ml vízzel fél óra hosszat keverjük, majd ismét izoláljuk és a szűrőn vízzel mossuk, szárítjuk és a cím szerinti vegyületet kapjuk, melyet dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítunk. Op.: 260-262 °C. Termelés: 74,52%.
40. példa
Az alábbi komponensekből kemény zselatin kapszulákat állítunk elő:
Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag 250
Szárított keményítő 200
Magnéz.ium-sztearát 10
A fenti komponenseket összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
41. példa
A tablettát az alábbi komponensekből állítjuk elő:
Mennyiség
Hatóanyag 250
Mikrokristályos cellulóz 400
Füstölő szilícium-dioxid 10
Sztearinsav 5
A komponenseket összekeverjük és tablettákká préseljük.
37. példa
Az alábbi vegyületet a 36. példában leírt módon állítottuk eío:
Op. (°C) Termelés
6,8-dimetoxi-4(lH)-kinolon-3akrilsav 215-216 62,5%
38. példa (E)-3-( 1 -Metil-6-n-butil-4-1 H-kinolon)-2-propénsav nátrium sója
0,22 g (0,00077 mól) (E)-3-(l-metil-6-n-butil-4-lIIkinolon)-2-propénsavhoz 0,39 ml 0,00077 mól 2 mólos 6
42. példa
Aeroszol oldatot állítunk elő az alábbi komponensekből:
Súly %
Hatóanyag 0,25
Etanol 29,75
Hajtógáz 22 70 (Klór-difluor-metán)
A hatóanyagot etanollal összekeverjük és az elegyet a 22 hajtógázhoz adjuk és -30 °C-ra lehűtjük. Az elegyet ezután töltőberendezésbe tesszük. A kívánt mennyiséget rozsdamentes acéltárolóba tápláljuk és tovább hígítjuk a kimért mennyiségű hajtógázzal. A szelepegységeket ezután a konténerbe illesztjük.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek — ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; 5
    R* jelentése 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluorme ti lesöpört, halogénatom vagy nitrocsoport,
    R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1—4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet- 10 nek — és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletü vegyületet — ahol n, R1 és R2 jelentése a fenti —
    a) malonsawal reagáltatunk R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek előállítására, majd kívánt esetben R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a kapott vegyületet észterezzűk; vagy
    b) R3P = CHCOOR3 általános képletü iliddel vagy 20 (RO)2P(0)CH2COOR3 általános képletü foszfonáttal, ahol R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására 25 deészterezzük és kívánt esetben az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó, fenti módon kapott (I) általános képletü vegyületet sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletü vegyületek előállítására, 30 ahol n jelentése 0 vagy 1; R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifiuormetil- vagy nitrocsoport vagy klóratom és R1 a 6- vagy 8-helyzetben kapcsolódik és R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy rí, R'-R3 helyén a tárgyi körben megadott csoportokat tartalmazó (II) általános képletü vegyületekből R3P = CHCOOR3 ilidből vagy (RO)2P(O)CH2COOR3 általános képletü foszfonátból indulunk ki.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1 és az R1 szubsztituens a 6-helyzetben kapcsolódik, R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy n, R’-R3 helyén a tárgyi körben megadott csoportokat tartalmazó (II) általános képletü vegyületből. R3P = CHCOOR3 ilidből, vagy (RO)2P(O)CH2COOR3 általános képletü foszfonátból indulunk ki.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol n jelentése 0 vagy 1, R1 jelentése trifluormetilcsoport vagy klóratom a 7-helyzetben, R2 jelentése metil- vagy butilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy n, R’-R3 helyén a tárgyi körben megadott csoportokat tartalmazó (II) általános képletü vegyületből R3P = CHCOOR3 ilidből, vagy (RO)2P(O)CH2COOR3 általános képletü foszfonátból indulunk ki.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet ahol n, R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé készítjük ki.
HU813867A 1980-12-19 1981-12-18 Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU185329B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8040732 1980-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185329B true HU185329B (en) 1985-01-28

Family

ID=10518094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813867A HU185329B (en) 1980-12-19 1981-12-18 Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4390541A (hu)
EP (1) EP0055068B1 (hu)
JP (1) JPS57131766A (hu)
CA (1) CA1173445A (hu)
DE (1) DE3166737D1 (hu)
DK (1) DK565281A (hu)
GB (1) GB2089795B (hu)
GR (1) GR76691B (hu)
HU (1) HU185329B (hu)
IL (1) IL64544A (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3206146A1 (de) * 1982-02-20 1983-09-01 Vorwerk & Co Interholding Gmbh, 5600 Wuppertal Aerosol-reinigungsmittel
US4478820A (en) * 1982-09-30 1984-10-23 Eli Lilly And Company Anilino-substituted isoquinoline quinones, pharmaceutical compositions and method of use thereof
WO1995023787A1 (fr) * 1994-03-01 1995-09-08 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Procede de production de 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoleine
FR2783826B1 (fr) * 1998-09-29 2002-07-19 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US7355047B2 (en) * 2002-05-14 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Substituted quinolone carboxylic acids, their derivatives, site of action, and uses thereof
ES2656017T3 (es) 2004-06-24 2018-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR879283A (fr) * 1941-04-03 1943-02-18 Ig Farbenindustrie Ag Procédé pour la production de produits de condensation
GB830832A (en) 1957-02-15 1960-03-23 Ici Ltd New quinolones and therapeutic compositions containing them
GB1433774A (en) 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA1173445A (en) 1984-08-28
IL64544A (en) 1985-05-31
GB2089795B (en) 1985-05-30
GB2089795A (en) 1982-06-30
JPS57131766A (en) 1982-08-14
US4390541A (en) 1983-06-28
DE3166737D1 (en) 1984-11-22
EP0055068A1 (en) 1982-06-30
IL64544A0 (en) 1982-03-31
DK565281A (da) 1982-06-20
EP0055068B1 (en) 1984-10-17
GR76691B (hu) 1984-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
US4874764A (en) Benzoheterocyclic compounds
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
JPS597703B2 (ja) ピリジン誘導体の製造方法
JPH0314811B2 (hu)
JPH0454671B2 (hu)
FR2598709A1 (fr) Derives de l'acide quinoleinecarboxylique
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
NO134212B (hu)
EP0151539A2 (en) Benzobicyclic lactam acids, their derivatives, an intermediate in the preparation thereof and processes for the production thereof
HU185329B (en) Process for preparing quinolone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
HU195193B (en) Process for producing tricyclic dihydropyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same as active substance
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
NO146775B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive racemiske eller optisk aktive kondenserte pyrimidinderivater
JPH0144717B2 (hu)
CH630085A5 (fr) Nouvelles imidazoquinoleines et leurs sels, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
HUT50477A (en) Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
HU196188B (en) Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them
US3873538A (en) Amino-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroic acids
US4192880A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
KR100256461B1 (ko) 삼환 화합물의 제조 방법
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
JPH03209367A (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
JPS6246523B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628