HU183282B - Process for preparing new aniline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing new aniline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU183282B
HU183282B HU8141A HU4181A HU183282B HU 183282 B HU183282 B HU 183282B HU 8141 A HU8141 A HU 8141A HU 4181 A HU4181 A HU 4181A HU 183282 B HU183282 B HU 183282B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
phenyl
aniline
acid
Prior art date
Application number
HU8141A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Heinrich Hausberg
Juergen Uhl
Klaus Minck
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU183282B publication Critical patent/HU183282B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új anilin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint új I általános képletű anilin-származékokat és azok fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő. Λζ I általános képletben
Árjelentése fluor- vagy klóratommal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, metiléndioxicsoporttal, trimetiléncsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R jelentése -CH(C6H5 )-CH2 CH2-N(CH3)2 képletű csoport vagy 2-(l-metil-2-piperidil)-etilcsoport.
A találmány célja az volt, hogy gyógyszergyártáshoz alkalmas új vegyületeket állítsunk elő. Ezt a feladatot az I általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg.
Azt találtuk, hogy az J általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre hatnak és elsősorban antidepresszív hatást mutatnak. Kimutattuk az új vegyületek Reserpin antagonisztikus hatását, melyet pl. egéren reserpinnel szemben Askew módszere alapján állapítottunk meg (Life Science 10. kötet (1963) 725- 730. oldal). Kimutattunk továbbá egy antikataleptikus hatást, melyet patkányon tetrabenazinnal szemben vizsgáltunk Giurgea és társai módszere alapján (Medicina Experimentális, 9. kötet (1963) 249—262. oldal), egy antiptozisos hatást állapítottunk meg pl. reserpinnel szemben Domenjoz és Theobald módszere alapján, Arch. int. pharmacodyn 120. kötet (1959) 450. oldal és a kiértékelést Rubin és társai szerint végeztük (J. Pharmacol. Exp. Therap., 120. kötet (1957) 125-136. oldal). Az 5-hidroxitriptofán hatása egéren továbbá potenciálható (módszer hasonló mint Ross és társai, Acta pharmacol. et toxicol., 39. kötet (1976) 152-166. oldal), továbbá fokozhatok és/vagy meghosszabbíthatók az ingerlés és a hőmérséklet-emelkedés által kiváltott centrális hatások, amelyeket D-amfetaminszulfát (pl. 1 órával a szintén szubkután alkalmazott vizsgált anyag beadása után 1.5 mg/kg szubkután adagban adagolva) és aggregáció (5 patkány egy üvegben) váltanak ki (Müller—Calgan és társai módszere (Zippel, Η. P. /kiadó/: Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York — London, 1973. 87-125. old.). Az anyagok a központi idegrendszer biogén aminjaira is hatást gyakorolnak, így például in vitro gátolják a noradrenalin, az 5-hidroxitriptamin és a dopamin felvételét (Kannengiesser és társai módszere: Biochem. Pharmacol., 22. kötet (1973), 73—84. oldal). A szinaptoszomákban és in vivő gátolják (Carlsson és társai módszere, Europ. J. Pharmacol., 5. kötet (1969),
357—366.; 367--373, oldalak), a tiramin-származékokkal indukált kateholamin- és szerotonin felszabadítást az agyban. Az új vegyületek továbbá antagonizálják a p-klóranfetaminnal előidézett szerotonin tükörcsökkenést patkányon orális adagolás esetén. (Fuller es társai módszere, Biochem. Pharmacol., 27. kötet (1978). 193-198. oldal). Továbbá spazmolitikus hatások is fellépnek, melyeket az itt megadott szokásos módszerekkel mutathatunk ki.
Hasonló vegyületek ismertek pl. a Chemical Abstracts
67, 116667 k referátumból, de ezek kevésbé hatékonyak. így pl. a találmány szerint előállított termék, a p-klór-N-me til-N-(1 -fenil-3-dime tilaminopropil)-anilin 2,7-szeresen potencirozta az 5-hidroxi-triptofánt egéren az irodalomban leírt p-klór-N-( 1 -feniI-3-dimetilamino30 propil(-anilinnal összevetve.
Az új 1 általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit tehát gyógyszerhatóanyagként és más gyógyszerhatóanyagok közbenső termékeiként alkalmazhatjuk.
A találmány szerint tehát 1 általános képletű anilinszármazékokat és ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit állítjuk elő.
Ar-csoport jelentésében az alkoxi előnyösen metoxi-, továbbá etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-. η-butoxi-, izo40 butoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportokat jelenthet.
Az Ar-csoport például az alábbi csoportokat jelentheti: fluorfenil-, klórfenil-, metoxifenil-, 4- vagy 5-indanil-, vagy trifluormetilfenil, különösen p-fluorfenil-.
ρ-klórfenii-, o- vagy ρ-metoxifenil-, 5-indanil- vagy p-trifluormetilfenilcsoport.
Ar jelentheti továbbá az alábbi csoportokat is: o- vagy m-fluorferiil-, o- vagy m-klórfenil-, m-metoxifenil-, o-. mvagy ρ-etoxifenil-, ο-, m- vagy p-n-propoxifenii-, o-. m50 vagy p-izopropoxifenil-, ο-, m- vagy p-n-butoxifenil-. o-. m- vagy ρ-izobutoxifenil-, ο-, m- vagy p-szek-butoxifenil-, ο-, m- vagy p-terc-butoxifenil-. 2.3- vagy 3,4-metiléndioxifenil-, ο-, m- vagy ρ-hidroxifenil-, 4-indanil- vagy ο-, m-trifluormetilfenilcsoport.
R jelentése előnyösen 1 -fenil-3-dimetilamino-propilcsoport.
Ennek megfelelően a találmány szerint különösen azokat az I általános képletű vegyületeket állítjuk elő. amelyeknél legalább egy szubsztituens a fent megadott előnyös csoportok valamelyikét jelenti.
Az 1 általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Tehát racemátok formájában és több aszimmetrikus szénatom esetén több racemát elegye formájában, valamint optikailag aktív formában is előfordulhatnak.
-2183 282
A találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására oly módon, hogy
a) valamely II általános képletű amint - ahol Ar jelentése a fenti — vagy sóját valamely III általános képletű aminnal — ahol Xjelentése klór-, bróm-vagy jódatom vagy hidroxilcsoport és R jelentése a fenti - vagy reakcióképes előnyösen tartalmazó 1-6 szénatomos alkil- vagy 6—10 szénatomos alkilszulfonilcsoportot származékával reagáltatunk, vagy
b) valamely IV általános képletű amint - ahol Y jelentése —NH—R, N-metil-N-(l-fenil-3-aminopropil)-amino- vagy N-metil-N-[2-(2-piperidil)-etil]-aminocsoport és Ar és Rjelentése a fenti vagy Ar hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — metilezünk, vagy
c) valamely V általános képletű amint - ahol Ar és X jelentése a fenti — vagy valamely reakcióképes előnyösen 1-6 szénatomos alkilszulfonátot vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonát származékát valamely VI képletű aminnal - reagáltatunk, vagy
d) valamely Vili általános képletű vegyületet - ahol Q -CH(C„ H5 )-CH=CH-N(CH3 )2,
-CH(C6H5)-CH2 -CO-N(CH3)2,
CH(C6H5 )-CH2 -CH2-N(CHO)-CH3,
-2-( 1 -metil-6-oxo-2-piperidiI)-etilcsoport vagy
IX általános képletű csoport - redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel, pl. lítium-alurníniumhidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű bázist savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddiciós sójává alakítunk.
Az I általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, vagy az irodalomban leírt módon állíthatjuk elő (lásd pl. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie. Gerog-Thieme—Verlag, Stuttgart; Organic Reactions. John Wiley and Sons, Inc., New York), méghozzá olyan reakciófeltételek mellett, amelyek a fent megadott reakciókra ismertek és megfelelőek.
Az ismert és itt közelebbről nem említett eljárásváltozatokat is alkalmazhatjuk.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ is képezhetők oly módon, hogy a vegyületeket a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal I általános képletű vegyületekké reagáltatjuk.
Az I általános képletű vegyületeket a II általános képletű aminok vagy sóik III általános képletű vegyületekkel való reagáltatásával állíthatjuk elő.
A II általános képletű aminok nagyrészt ismertek és ismert módon előállíthatók pl. Ar—NH2 általános képletű anilinek metilezéscvel.
A 111 és V általános képletű vegyületekben az Xjelentése előnyösen klór- vagy brómatom. Ezeknek a vegyületeknek a reakcióképes származékait különösen a III és V általános képletű alkoholok (X = hidroxilcsoport) reakcióképes észterei előnyösen a megfelelő alkilszulfonátok (ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomos lehet) és a megfelelő arilszulfonátok (ahol az arilcsoport 6—10 szénatomos lehet) pl. a megfelelő metán-, benzol-, p-toluolvagy naftalin-1- vagy -2-szulfonát.
A III általános képletű vegyületek nagyrészt ismertek és ismert módon előállíthatók. így pl. a 3-dimetilamino1-fenil-propán-l-ol előállítható acetofenonból, formaldehidből és dimetilaminból Mannich-r.eakcióval és a kapott keton redukciójával. Az 1 -metil-2-(2-hidroxietil)piperidin előállítható például a 2-(2-hidroxi-etil)-piperidin N-metilezésével, a III általános képletű vegyületek, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előállíthatók alkoholokból, a szervetlen halogenidekkel, pl. SOC12, PBr3 vagy HJ-vel történő reagáltatással és a szulfonátok az alkoholok megfelelő szulfonilkloridokkal történő észterezésével.
A II és III általános képletű vegyületeket célszerűen N-alkilezési körülmények mellett iners oldószer jelenlétében vagy távollétében, 0 és 250 °C, előnyösen 60 és 180 °C közötti hőmérsékleten és 1 és 50 bar közötti nyomáson végezhetjük. Oldószerként alkalmazhatunk szénhidrogéneket, mint pl. hexánt, benzolt, toluolt, vagy xilolt; étereket (pl. dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dietilénglikolt, dimetilétert; amidokat, pl. dimetilformamidot; szulfoxidokat, pl. dimetilszulfoxidot; alkoholokat, pl. metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt. Kívánt esetben katalizátort is alkalmazhatunk. Ha X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó kiindulási anyagot használunk, akkor ajánlatos bázis hozzáadása, pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, trietilamin vagy piridin jöhetnek szóba. A II általános képletű anilinszármazék feleslege bázisként és/vagy oldószerként is szolgálhat.
Az 1 általános képletű anilinszármazékokat továbbá a IV általános képletű vegyületek metilezésével is előállíthatjuk.
A IV általános képletű kiindulási anyagokat (Y =-NHR) például úgy állíthatjuk elő, hogy az ArNH2 általános képletű anilineket X R (III), általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, az. Y helyén X-metilN-( 1 -fenil-3-aminopropil)-aminocsoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületeket pedig úgy állíthatjuk elő. hogy fahéjsavriitrilre Ar-NH—CH3 általános képletű metilanilin-származékot addieionálunk, majd a kapott terméket redukáljuk és az Y helyén N-metil-N-[2-( 2-piperídil)-etil-]-aniinocsoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületeket pedig a megfelelő 1 -benzil-2-piperidil-származékok hidrogenolízisével állíthatjuk elő.
A IV általános képletű vegyületek metilezését általában 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen formaldehid és hangyasav elegyével célszerűen mintegy 3721-os vizes formaldehid oldattal hangyasav feleslegében 90—1 10 °C-on végezzük. Lehetséges formaldehid és nátriumciánobórhidrid elegyével végzett reduktív alkilezés is, melyet célszerűen iners oldószer, pl. tetrahidrofurán jelenlétében gyengén savas közegben 0 és 40 “C közötti hőmérsékleten végzünk és közbenső termékként valószínűleg a megfelelő aldehid ammónia keletkezik, melyet nem szükséges izolálni. A reakció során használhatunk továbbá metilkloridot, metilbromidot, metiljodidot vagy metil-p-toluolszulfonátot és célszerűen az N-alkilezésre fennmaradó feltételeket alkalmazzuk.
Az Ar-\(CH3) CH(CbH5) CH; CH2 NH2 általános képletű primer aminokat metile/hetjük metanollal, Raney-nikkel jelenlétében magasabb hőmérsékleten és az Ar-N(CH3)-CH(C6H5) CH; CH: XH CH, általános képletű monometilaminokat kapjuk.
Azokat az I általános képletű vegyületeket. amelyekben Rjelentése CH(C(, IL )-CH2 —CH; -N(CH3 )2 általános képletű csoport, előállíthatjuk továbbá V általános képletű aminok vagy reakcióképes származékaik VI általános képletű aminokkal (metilaminnal vagv dimetilaminnal) történő reagáltatással.
-3183 282
Az V általános képletű X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok pl. a II Ar—NH—CH3 általános képletű anilin-származékok és 3-fenil-3-klór-propán-l-ol reakciójából állíthatók elő. Az X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó V általános képletű vegyületeket ebből a vegyületből szervetlen halogenidekkel, pl. SOCb-vel, PBr3-mal vagy HJ-vel történő reagáltatással és a megfelelő szulfonátokat a víz helyén hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholok szultonilkloriddal történő észterezésével kaphatjuk.
A V és VI általános képletű vegyületeket alkilezési feltételek mellett célszerűen a megfelelő iners oldószerek egyikének jelenlétében 20 és 140°C. előnyösen 80 és 120 °C között, előnyösen legfeljebb 100 bar-ig terjedő nyomáson reagáltathatjuk.
Az I általános képletű anilin-származékok előállításának további módja redukálható csoportokat és/vagy C C- és/vagy C- N-kettős vagy hármas kötést tartalmazó megfelelő kiindulási anyagok redukálása.
A redukálható kiindulási anyagok közül előnyösen a Vili általános képletű vegyületeket használjuk. A képletben
Q jelentése -CH(C6H5)-CH=CH-N(CH3)2 CH(C6H5 ) CH; CO-N(CH3)2.
CH(C6H5) -CH: - CH2 -N(CHO)-CH3.
2-( 1 -metil-6-oxo-2-piperidil)-etilcsoport vagy (X általános képletű csoport, ahol
Air jelentése erős sav anionja és
Ar jelentése a fenti.
A Vili általános képletű vegyületet előállíthatjuk például az Ar NH CH3 11 általános képletű anilinek Q-X általános képletű vegyületekkel, ahol - X és Q jelentése a fenti — történő reagáltatásával. Az Ar-N(CH3)~ CH(C6H5) CH2-C0-N(CH3 )2 képletű amidokat előállíthatjuk az Ar N(CH3)-CH(C6H5) CH2-COOalkil általános képletű karbonsavészterek amidálásával (ahol az alkilcsoport 1 4 szénatomot jelenthet) és az ArN(CH3 1 CH(C6Hs) CH2 CHj -N(CHO)-CH3 általános képletű X-formil vegyületek előallithatók az ArN(CHj)- CH(C6H5 )-CH2CH2 -NH-CH3 általános képletű NH-vegyületek formilezésével is.
Kiindulási anyagnak alkalmazhatunk továbbá olyan 1 általános képletű vegyületeket is, amelyek az Ar-csoport helyér, hidroxicsoport helyett benziloxicsoportot tartalmaznak.
A VIII általános képletű kiindulási anyagok és az egyéb redukálható kiindulási anyagok pl. katalitikus hidrogénezéssel, naszcensz hidrogénnel, komplex fémhidridekkel, vagy más kémiai redukálószer segítségével is átalakíthatok I általános képletű vegyületekké. Az egyes kiindulási anyagoknak megfelelő redukciós módszerek általában a csoport természetétől függnek és a szakember számára az irodalmi adatok alapján nyilvánvaló. Itt például a kvaterner piridiniumsókat és olefines vegyületeket különösen előnyösen katalitikusán hidrogénezhetjük. A savamidok redukciója ezzel szemben előnyösen komplex fémhidridekkel vagy diboránnal történik.
Katalitikus hidrogénezéshez pl. nemesfém-, nikkelvagy kobaltkatalizátorokat, továbbá vegyes katalizátorokat, pl. rézkrómoxidot használhatunk. Nemesfémként elsősorban a platina és a palládium jöhetnek szóba, melyeket hordozókon, pl. kálciumkarbonáton vagy stronciumkarbonáton, vagy oxidokként, pl. platinaoxidként vagy finomeloszlású formában használhatunk.
A nikkel- és kobaltkatalizátorokat célszerűen Raneyfémként alkalmazzuk. A redukciót célszerűen nyomáson, pl. 1 és 200 bar között, és —80 és +150 °C között végezhetjük. A hidrogénezést iners oldószer, pl. alkoholok, pl. metanol, etanol vagy izopropanol, karbonsav, pl. ecetsav, észter pl. etilacetát, éter pl. tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében végezhetjük. Oldószerelegyeket is alkalmazhatunk, így pl. vizet is tartalmazó elegyeket. Előnyösen a hidrogénezést enyhe feltételek mellett, pl. 0 és 80 °C vagy normális atmoszféranyomáson hajtjuk végre.
Redukálószerként alkalmazhatók pl. komplex fémhidiidek, mint litíuinalumíniumhidríd, nátriumbórhidrid vagy-' NaAl(OCH2CH2OCH3)jHj, valamint diborán, kívánt esetben katalizátorokat, bórtrifluoridot, aluminiumtrikloridot vagy lítiumbronridot is használhatunk. Oldószerként különösen az éterek, pl. a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán vagy dietilénglikoldirretiléter továbbá szénhidrogének, pl. benzol alkalmazható. A nátriumbórhidriddel végzett redukciónál oldószerként elsősorban alkoholok, pl. metán vagy etanol felelnek meg. A módszer szerint előnyös -80 és +150 °C. különösen 20 és 120 °C között végezzük a reakciót.
Redukáló módszerként továbbá használhatjuk a naszcensz hidrogénnel végzett redukciót. A naszcensz hidrogént pl. úgy kapjuk, hogy fémeket savval vagy bázissal kezelünk, így pl. a cink,'sav. zink/alkálilúg. vas/sav vagy ón/sav rendszert alkalmazhatjuk. Savként, különösen sósavat vagy' ecetsavat használunk. Alkálifémként nátriumot alkalmazunk alkoholban, pl. etanolban, izopropanolban. n-butanolban, amilalkoholban, izoamilalkoholban vagy fenolban, továbbá alumíniumnikkel ötvözetet lúgos-vizes vagy lúgos-vizes-alkoholos oldatban, továbbá nátrium vagy alumínium amalgámot vizes-alkoholos vagy vizes oldatban. Ezeknél a módszereknél a reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 120°C között van.
Az Ar-N(CH3)-CH(C6HS)-CH;CH; -NH-CH3 általános képletű anilinszármazékok előnyösen előállíthatok a megfelelően védett VIII általánosképletű vegyületek amino-védőcsoportjainak szolvolitikus, előnyösen ind rolitikus lehasításával.
Az amino-vcdőcsoport kifejezés általánosan ismert és olyan csoportokra vonatkozik, melyek alkalmasak a szekunderaminocsoportok megvédésére és amelyek könnyen eltávolíthatók, miután a kivánt kémiai reakciót a molekula másik végén már végrehajtottuk. Mivel az aminovédőcsoportot a szolvolízisnél eltávolítjuk, fajtája és nagysága nem döntő. Aminovédőcsoportként előnyösek a különösen 1 -20 szénatomos, előnyösen 1-8 szénatomos aciícsoport ok. Az aciícsoport kifejezést ebben az összefüggésben a legtágabb értelemben kell felfogni. Magábanfoglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy a szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, továbbá pl. az alkoxikarbonil-, az ar loxikarbonil- és az aralkoxikarbonilcsoportokat. Előnyös aminovédőcsoportok a formil-, az acetil-, a trifluoracetil- és a benzoilcsoport.
A VII általános képletű kiindulási anyagokat az Ar— NH-CH3 általános képletű metilanilinek XC'H(C6H5)-CH2 — CHj -N(CH3)-W általános képletű vegyületekkel vagy azok reakcióképes származékaikkal — ahol Ar, X és W jelentése a fenti - történő reagáltatással állíthatjuk elő.
A VII általános képletű vegyületek szolvolitikus hasítását 0 és 120 °C közötti hőmérsékleten oldószer, pl. víz
183 282 (hidrolízis) vagy 1—4 szénatomos alkohol (alkoholízís) hatására savas vagy bázikus katalizátor, pl. ásványi sav. mint kénsav vagy sósav, fémhidroxid, pl. nátrium, kálium, kálcium, bárium, ólom, ezüsthidroxid vagy fém vagy ammóniumsó, pl. nátrium- vagy káliumkarbonát vagy ammóniumklorid jelenlétében hajthatjuk végre. Alkoholként előnyösen metanolt, etanolt vagy izopropanolt használunk, de alkalmazhatók ezen alkoholok vízzel alkotott elegyei is. A W helyén CHO-csoportot tartalmazó előnyös formilszármazékok előállításánál célszerűen vízes-etanolos káliumhidroxidoldatot használunk forráshőmérsékletén, mint sz.olvolizálószert.
Az Ar-N(CH3)-CH(CéH3 )-CH: -CH;-NH CH3 általános képletű szekunder aminokat kívánt esetben az egyik fent megjelölt módszerrel az Ar-N(CHj)CH(CéHs )-CH2 -CHi -N(CH3) általános képletű megfelelő tercier aminokká metilezzük.
Kívánt esetben Ar helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó I általános képletű fenolt alkilezhetünk és ekkor Av helyén alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületet kapunk. Alkilezőszerként pl. alkilhalogenideket. mint pl. meíilkloridot. metilbromidot vagy jodidot, továbbá dialkilszulfátokat. pl. dimetilszulfátot vagy szulfonsavalkilésztert, pl. metil-p-toluolszulfonátot használhatunk. Az O-alkilezést célszerűen 0 és 150, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten iners oldószerben hajthatjuk végre. Iners oldószerként pl. alkoholokat, pl. metanolt vagy etanolt. vagy szénhidrogéneket, pl. benzolt vagy amidot, pl. dimetilformamidot, étert, pl. tetrahidrofuránt vagy amint. pl. piridint használhatunk. Halogenidek alkalmazása esetén célszerűen bázis, pl. nátriunrhidroxid. káliumhidroxid. trietilamin vagy piridin jelenlétében dolgozunk és oldószerként ennek a bázisnak a feleslege szolgálhat.
Az Ar helyén alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó I általános képletű étereket az irodalomból ismert módon hasíthatjuk. Eközben a megfelelő Ar-helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot 1 általános képletű fenolok keletkeznek. Az étert pl. hidrobromidos vagy hidrojodidos kezeléssel, vizes vagy ecetsavas oldatban Lewis-savakkal, pl. alumíniurnkloriddal vagy bórtrihalogeniddel történő melegítéssel vagy piridin- vagy anilinhidrohalogeniddel. előnyösen piridin-hidrokloriddal kb. 150 250'C-on történő ömlesztéssel hasíthatjuk.
Valamely kapott 1 általános képletű bázist savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A reakcióhoz olyan savakat használtunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. Ilyen szervetlen savak pl. a kénsav, a hidrogénhalogenidek, a foszforsavak, pl. ortofoszforsav. salétromsav, szult’aminsav, továbbá szerves savak, pl. alifás, aliciklikus. aralifás. aromás vagy heterociklusos egy vagy több bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, pl. hangyasav. ecetsav. propionsav. pivalínsav, dietilécetsav, malonsav, borostyánkősav. pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav. almasav, benzoésav, szalicilsav, 2-fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav. p-toluolszulfonsav, naftalin-, mono- és diszulfonsavak, laurilkénsav. A szabad I általános képletű bázisokat kívánt esetben sóikból, erős savakkal, pl. nátriumvagy káliumhidroxiddal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal történő kezeléssel szabadíthatjuk fel.
A találmány szerint az 1 általános képletű vegyületekből és fiziológiailag elfogadható sóikból gyógyászati készítményeket állíthatunk elő nem kémiai úton. A hatóanyagokat legalább egy hordozóval vagy segédanyaggal, adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva megfelelő dózisformában hozhatjuk.
A találmány szerint különösen az I általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő. Ezeket a gyógyászati készítményeket a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, amelyek alkalmasak enterális, pl. orális, parenterális vagy topikus adagolásra és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen segédanyagok pl. a víz, a növényi olajok, benziialkoholok, polietilénglikolok, zselatin, szénhidrátok, pl. laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát. talkum és vazelin. Enterális alkalmazáshoz különösen a tabletta, drazsé, szirup, szörp vagy csepp vagy kúp forma, parenterális alkalmazáshoz az oldat, előnyösen olajos vagy vizes oldat, továbbá szuszpenzió, emulzió vagy implantáturnok, topikus alkalmazásra kenőcs, krém vagy por felel meg. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is és a kapott liofilizátumokat pl. injekciós készítmények előállításához használhatjuk fel. A megadott készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, pl. csúszást elősegítő, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő szert, emulgeátorokat. az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat. színező-. ízesítőés/vagy aromátumokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy további hatóanyagot, pl. egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított 1 általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket betegségek legyőzésére, különösen különböző aetológiájú és tüneti depressziók kezelésére használhatjuk. A gyógyászati készítményekkel az emberi vagy az állati testet is gyógykezelhetjük.
A találmány szerint előállított anyagokat rendszerint az ismert kereskedelmi forgalomban lévő ps/ihofarmakonokhoz. pl. imipraminhoz hasonlóan adagoljuk, előnyösen 2 és 500 mg, még előnyösebben 10 és 50 mg, dózisegység dózisban. A napi dózis előnyösen 0.05 és 10 mg/kg (testsúly) között változhat. Az egyes pácienseknél alkalmazott speciális dózis azonban különböző tényezőktől, pl. az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, az ételtől, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszer-kombinációtól. a betegség súlyosságától függ. Eló'nyös az orális alkalmazásmód.
A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg.
Az alábbi példákban a szokott módon történő feldolgozáson a következő feldolgoz.ásmódot értjük:
Nátriumhidroxid oldathoz adunk hozzá, szerves oldószerrel, pl. benzollal, kloroformmal vagy diklórmetánnal extrahálunk, a terméket elválasztjuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
Az Rf-értékeket kovasavgélen toluol és trietilamin 8 : 2 arányú elegyével, mint oldószerrel állapítottuk meg;
-5183 282
1. példa
14,2 g p-klór-N-metilanilin, 23,4 g l-fenil-3-dimetilamino-propilklorid-hidroklorid (vagy 32,3 g 1 -fenil-3-dimetilamino-propilbromidhidrobromid), 27,6 g káliumkarbonát és 250 ml dimetilformamid elegyét 12 óra hosszat forraljuk. Az elegy lehűlése és a szokott módon történő feldolgozása után p-klór-N-metil-N-(l-fenil-3-dimetilaminopropílj-anilint kapunk. A dihidroklorid 164 °C-on olvad. Termelés: 28 g.
2-16. példa
Az 1. példával analóg módon a megfelelő N-metil-anilinekből az alábbi termékeket kapjuk:
2. o-fluor-N-metil-N-( 1 -fenil-3-dimetilaminopropil )anilin;
3. m-fluor-N-metil-N-(l-fenil-3-dimetilaminopropil)anilin;
4. p-fluor-N-metil-N-( 1 -fenil-3-dimetilaminopropil)anilin, dihidroklorid, 204 °C;
5. o-klór-N-metil-N-( l-fenil-3-dimetilaminopropil)anilin;
6. m-klór-N-metil-N-( l-fenil-3-dimetílaminopropil)anilin;
7. o-metoxi-N-metil-N-( l-fenil-3-dimetilaminopropil)anilin, oxalát, (o.-p.: 139 °C. fumarát) o.-p.: 114 °C.
8. m-metoxi-N-metil-N-( l-fenil-3-dimetilaminopropil)anilin;
9. p-metoxi-N-metil-\'-(l-fenil-3-dimetilamínopropil)anilin, dihidroklorid, o.-p.: !94 °C;
10. p-n-butoxi-N-metil-N-( 1 -fenil-3-dimetilaminopropil)anilin;
11. 3,4-metiléndioxi-N-metil-N-(l-fenil-3-dimetilaminopropilj-anilin, dihidroklorid, o.-p.: 218-220 °C;
12. o-trifluormetil-N-metil-N-( l-fenil-3-dimetilaminopropil )-anil in;
13. m-trifiuormetil-N-meti]-N-(l-fenil-3-dimetiIaminopropilj-anilin;
14. p-trifluormetil-N-metil-N-(l-feniI-3-dimetilaminopropil )-anilin;
15. 4-(N metil-N-l-fenil-3-dimetilamino-propilamino)indún;
16. 5-ÍN-metil-N-1 -fenil-3-dimetiIamino-propilamino)indán. dihidroklorid, o.-p.: 184 °C, oxalát,
o.-p.: 185-186°C;
/ 7- 33. példák
Az 1. példához hasonlóan I-metil-2-(2-klóretil )-piperídinből kiindulva az alábbi vegyületeket kapjuk:
17. o-fIuor-N-metil-N-[2-( 1 -metil-2-piperidinil>-etil]anilin:
18. m-fluor-N-metil-N-|2-( 1 -metil-2-piperidil )-etil ]anilin;
19. p-fluor-N-ine til-N-[2-(l-metil-2-piperidil)-etil janilin;
20. o-klór-N-metil-N-| 2-( 1 -metil-2-piperidil)-etiljanilin;
21. m-klór-N-metil-N-[2-(l-metil-2-piperídir)-etil]-anilin;
22. p-klór-N-metil-N-(2-( 1 -metil-2-píperidil)-etil]anilin, Rf = 0,38.
23. o-metoxi-N-metil-N-[2-(l-metil-2-piperidil)-eti]janilin:
24. m-metoxi-N-nietil-N-[2-( 1 -metii-2-piperidil)-etiljanilin;
25. p-metoxi-N-metil-N-[2-(l-metil-2-piperidil)-etiljanílin, hidroklorid, o.-p.: 138 °C.
26. p-n-butcxi-N-metiI-N-[2-(l-metil-2-piperidil)-etil]anilin;
27. 3,4-metiléndioxi-N-metil-N-[2-(l-metil-2-piperidil)etilj-anilin;
28. o-trifluormetil-N-meti]-N-[2-(l-metil-2-piperidil)etílj-anilín;
29. m-trifIuormeti1-N-metil-N-[2-(l-metil-2-piperidiI)etilj-anilin;
30. p-trifluormetil-N-inetil-N-[2-(l-metil-2-piperidil·)etilj-anilin, Rf = 0,42.
31. 4-(N-metil-N-(2-(l-metil-2-piperidil)-etil)-amino]mdán;
32. 5-(N-metil-N-(2-( ] -metil-2-piperidil)-etil)-amino]indán.
33. példa p-klór-anilinből és 1 -fenil-3-dimetilamino-propil-kloridból kapott 29 g p-klór-N-(l-fenil-3-dimetilamino-propil)-anilinhez jeges hűtés közben 23 g 85%-os hangyasavai, majd 9,9 g 37%-os vizes formaldehid oldatot adunk. Az elegyet 5 óra hosszat melegítjük 100°C-on, megsavanyítjuk, bepároljuk, majd a maradékot a szokott módon feldolgozzuk. p-klór-N-metil-N-(l-fenil-3-dimetilamino-propil)-anilint kapunk. A dihidroklorid 164 °C-on olvad. Termelés: 25 g
34. példa
25.1 g p-klór-N-[ 2-( 1 -metil-2-piperidil)-etil]-anilint 2C0 ml tetrahídrofuránban és 100 ml vízben oldunk. pH — 5 érték eléréséig sósavat adunk hozzá és 120 ml 37%-os vizes formaldehidoldattal elegyítjük. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 18,9 g nátriumcianobórhidrid 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A pH-t sósav hozzáadásával 6 értéken tartjuk. Az elegyet még 2 óra hosszat 20°C-on kevertetjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, éterrel mossuk, meglúgosítjuk, a szokott módon feldolgozzuk és p-klórN-metil-N-[2-(l -metil-2-piperidil)-etil]-anilint kapunk. Rf = 0,38. Termelés: 19 g.
35. példa
31.1 g l-amino-3-fenil-3-(p-klór-N-metilanilino)-propán-lűdroklorid (melyet úgy állítunk elő, hogy p-klór-Nmetiianilint fahéjsavaldehidre addicionálunk cs a kapott
3-feril-3-(p-klór-N-metilanilino)-propanált ammóniával iminné reagáltatjuk, majd hidrogénezzük) 50 ml hangyasav, 7 g nátriumformiát és 40 ml 40%-os formaldehidoldat elegyét 3 óra hosszat 60 °C-on melegítjük, majd 12 óra hosszat 100 °C-on melegítünk. A szokott módon történő feldolgozás után p-klór-N-metil-N-(I-fenil-3-dimetilaminopropil)-anilint kapunk. A dihidroklorid 164°C-on olvad. Termelés: 18 g.
36. példa
A 35. példában leírt módon p-klór-N-metil-N-[2-(2piperidil)-etil]-anilinből hangyasav, nátriumformiát és formaldehid elegyével p-k!ór-N-metil-N-[2-( 1 -metil-2-piperidil)-etil]-aniíínt állítunk elő. Rf = 0,38.
37. példa p-Klór-N-metil-anilin 3-klór-3-fenil-propanol reagáltatásávil és tozilezéssel előállított 4,30 g 1-p-toluolszulfo-61
183 282 niloxi-3-fenil-3-(p-klór-N-metil-anilino)-propán és 30 g dimetilamin 100 ml metanollal készített oldatát autoklávban 2 óra hosszat 120°C-on melegítjük. Hűtés és a szokott feldolgozás után p-klór-N-metil-N-(l-fenil-3-dímetilamino-propilj-anilint kapunk. A dihidroklorid 164 °C-on olvad. Termelés: 1,9 g
38. példa
A 37. példában leírt módon a megfelelő 1-p-toluolszulfoniloxi, 1-klór- vagy 1 -bróm-3-fenil-3-N-rnetil-anilino-propán dimetilaminnal történő reagáltatásával a
2— 16. példákban megadott vegyületeket kapjuk.
39. példa
27,9 g 3-fenil-3-(N-metil-N-5-indanilamino)-propanal (5-metilaminoindán és fahéjsavaldehid reakciójából kapjuk) lOOg dimetilamin és 300 ml etanol elegyét 12 óra hosszat hidrogénezzük 2 g 5%-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében 100 °C-on 5 bar nyomásnál. Közbenső termékként feltehetőleg l-dimetilamino-3-fenil-3-N-metil-N-(5-indanil)-aminopropén keletkezik, melyet nem izolálunk. Bepárlás és a szokott módon történő feldolgozás után 5-(N-metil-\-l-feníl-3-dimetilamino-propil-aminoj-indánt kapunk. A dihidroklorid olvadáspontja 184 °C. Termelés: 22 g.
40. példa
7,6 g lítiumalumíniumhidrid 250 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 30 g 3-fenil-3-(p-fluor-N-mettl-anilino)-propánsav-N.N-dimetilamid (előállítása úgy történik, hogy p-fluor-N-metilanilint fahéjsavetílészterre addicionálunk és a kapott
3- fenil-3-(p-fluor-\-metil-anílino)-propánsav etilésztert dimetilaminnal reagáltatjuk) 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, az elegyet 16 óra hosszat forraljuk és hűtés közben etilacetáttal elegyítjük, majd 32%-os nátriumhidroxidot adunk hozzá cs az elegyet a szokott módon feldolgozzuk. p-Fluor-N-metil-N-( 1-fenil3-dimetil-aminopropil)-anílint kapunk. A dihidroklorid olvadáspontja 204 °C. Termelés: 24,5 g.
41. példa
A 40. példában leírt módon p-írifluormetil-N-metilN-[ 2-(l -metil-6-oxo-2-piperidil)-etil]-anilinből (amelyet az 1. példában leírt módon p-trifluormetil-N-metilanilinböl és 2-( 1 -metil-6-oxo-2-piperidil)-etilkloridból állítjuk elő) lítiumalumíniurnhidrídes redukcióval p-trifluormetilN-metil-N-[2-( 1 -metil-2-piperidil)-etil J-anilin t kapunk. Rf-0.42.
42. példa
31,7 g p-klór-N-metíl-N-( 1 -feniI-3-N-metil-formamidopropilj-anilint, melyet p-klór-N-metil-N-( 1-fenil-3-metilaminopropil)-anilin etilformiáttal történő 2 óra hosszat tartó forralásával állítunk elő) 600 ml tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 3,8 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat 20°C-on keverjük, majd telített nátriumszulfát oldatot adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a szokott módon feldolgozzuk. p-Klór-Nmetil-N-(l -fenil-3-dimetilaminopropiI)-anílint kapunk. A dihidroklorid 164°C-on olvad. Termelés: 18,7 g.
43. példa p-Metoxi-N-metilanilin 1 -metil-2-(2 -klóré til)-piridiniumklorid)-dal történő reakciójával kapott 1 g 1-metil-2-[ l-p-metoxi-N-metilanilino)-etil ]-piridiniumklorídot 25 ml metanolban oldunk, 0,1 g platina jelenlétében hidrogénezünk 21 °C-on 1 bár nyomáson, amíg a reakció végbe nem megy, majd az elegyet leszűrjük, bepároljuk és a szokott módon feldolgozzuk. p-Metoxi-N-metilN-[2-(l-metil-2-píperidil)-etil]-anilint kapunk. A hidrokloríd 138 °C-on olvad. Termelés: 0.7 g.
44. példa
30,6 g l-dimetilamino-3-fenil-3-N-metil-N-(5-indanil) -amino-propén (melyet 5-metilaminoindán és fahéjsavaldehid reagáltatásával, majd a kapott 3-fenil-3-N-metilN-(5-indanil)-aminopropanál dimetilaminnal történő reagáltatásával állítunk elő) 250 ml dioxánnal készített oldatát 2g 2%-os palládiumcsontszén katalizátor jelenlétében 20 °C-on és atmoszféra nyomáson 1 mól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, bepároljuk és 5-(N-metil-N-1 -fenil-3-dímetilamÍnopropiliminoj-indánt kapunk. A dihidroklorid 184°C-on olvad. Termelés: 29 g.
45. példa
A 35. példában leírt módon 1 -metilamino-3-feníl-3-(pfluor-N-metilanilino)-propán-hidrokloridból és hangyasavból, nátriumformiátból, valamint formaldehidből pfluor-N-mctil-N-( 1 -fenil -3-dimetilaminopropil)-anilint kapunk. A dihidroklorid 204 °C-on olvad.
46. példa
24,8 g p-hidroxi-\-metil-N-|2-( I-metil-2-pipendil Ie:ilj-anilin, 100 ml abszolút etanol és 200 ml 0.5 n etanolos káliumhidroxid elegyét 1 óra hosszat 20°C-on keverjük és bepároljuk. A maradékot 250 ml abszolút d metil formamidban oldjuk és adagonként keverés közben 12,6 g dimetilszulfáttal elegyítjük. A szokott módon feldolgozzuk és p-metoxi-N-metil-\-|2-( 1-metil-2-píperidill-etílj-anilint kapunk. .Ahidroklorid olvadáspontja 1 38 °C. Termelés: 22 g.
Az alábbi példákban az I általános képletű aminokat vagy savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket szemléltetjük.
A! pék la
Tabletta kg p-klór-N-metil-N-( 1-fenil-3-dimetilamino-propíl)anilin-hidroklorid, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát elegyet a szokott módon tablettákká préseljük ügy. hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
B! példa
Drazsé
Az A) példához hasonlóan tablettákat préselünk, melyeket ezután a szokott módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumbói. tragantmézgából és színezékből álló bevonattal vonunk be.
Cí példa
Kapszula kg p-klór-N-meti!-N-( I-feniI-3-dimetiIaminopropil)anilinhidrokloridot a szokott módon kemény zselatin7
183 282 kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
D) példa
Ampulla kg p-klór-N-metil-N-(l-fenil-3-dimetilamino-propil)3nilin-hidroklorid 30 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük és steril feltételek mellett liofílizáljuk és sterilen lezátjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz. ]
Analóg módon egy vagy több más 1 általános képletű hatóanyagot és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat állíthatunk elő.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás I általános képletű anilinszármazékok — ahol a képletben
Ar jelentése fluor-, vagy klóratommal, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, metiléndioxi-, trimetilén, vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R jelentése -CH(C6HS)-CH2CH2 -N(CH3)2 képletű csoport vagy
2-(l -metil-2-piperidilj-etilcsoport vagy ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely Π általános képletű amint - ahol Ar jelentése a fenti — vagy ennek egyik sóját valamely III általános képletű aminnal - ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilesoport és R jelentése a fenti vagy reakcióképes — előnyösen 1—6 szénatomos alkil- vagy 6—10 szénatomos arilszulfonilcsoportot tartalmazó-származékával reagáltatunk, vagy
b) valamely IV általános képletű amint — ahol Y jelentése -NHR, N-metil-N-( 1 -fenil-3-aminopropil)-amino5 csoport vagy N-metil-N-[2-(2-piperidil)-etil]-aminocsoport és Ar és R jelentése a fenti vagy Ar hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilesoportot jelent - metilezünk, vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése -CH(C6H5)—CH2—CH2 —
0 N(CH3)2 csoport,
c) valamely V általános képletű amint - ahol Ar és X jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes, előnyösen 1—6 szénatomos alkilszulfonát vagy 6—10 szénatomos arilszulfonát származékát valamely VI képletű
5 aminnal — reagáltatunk vagy
d) valamely VIII általános képletű vegyületet - ahol Q -CH(C6H5)-CH=CH-N(CH3)2,
-CH(C6 h5 )-CH2 -CO-N(CH3)2,
-CH(C6Hs )-CH2 -CH2 -N(CH0)-CH3,
0 -2-(l-metil-6-oxo-2-piperidil)-etilcsoport vagy
IX általános képletű csoport - redukálószerrel, előnyösen komplex fémhidriddel, pl. lítium-alumíniumhidriddel vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezelünk, majd kívánt esetben egy kapott 1 általános
5 képletű bázist savval kezelünk és így fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag el,0 fogadható savaddíciós sóját — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott — legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több, az 1 általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató b további hatóanyaggal összekeverünk és megfelelő dózisformává alakítunk.
HU8141A 1980-01-08 1981-01-08 Process for preparing new aniline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof HU183282B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803000441 DE3000441A1 (de) 1980-01-08 1980-01-08 Anilinderivate,,diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183282B true HU183282B (en) 1984-04-28

Family

ID=6091666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8141A HU183282B (en) 1980-01-08 1981-01-08 Process for preparing new aniline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0031910B1 (hu)
JP (1) JPS56100744A (hu)
AT (1) ATE3031T1 (hu)
AU (1) AU539617B2 (hu)
CA (1) CA1161844A (hu)
DE (2) DE3000441A1 (hu)
ES (4) ES498351A0 (hu)
HU (1) HU183282B (hu)
IL (1) IL61868A (hu)
YU (1) YU326880A (hu)
ZA (1) ZA81100B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW198008B (hu) * 1991-04-08 1993-01-11 Green Cross Corp

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2742174A1 (de) * 1977-09-20 1979-03-29 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von aminen
ZA793568B (en) * 1978-07-26 1981-02-25 Duphar Int Res Algicidal composition

Also Published As

Publication number Publication date
ES8306993A1 (es) 1983-06-16
ES8205191A1 (es) 1982-06-01
CA1161844A (en) 1984-02-07
YU326880A (en) 1983-12-31
ES509187A0 (es) 1982-12-16
ES498351A0 (es) 1982-06-01
JPS56100744A (en) 1981-08-12
ATE3031T1 (de) 1983-04-15
ES509188A0 (es) 1983-06-16
IL61868A (en) 1983-11-30
ES8301880A1 (es) 1982-12-16
ES8306471A1 (es) 1983-06-01
DE3000441A1 (de) 1981-07-09
AU6603781A (en) 1981-07-16
ZA81100B (en) 1982-01-27
AU539617B2 (en) 1984-10-11
EP0031910A1 (de) 1981-07-15
ES509186A0 (es) 1983-06-01
DE3062786D1 (en) 1983-05-19
EP0031910B1 (de) 1983-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7951821B2 (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy
US6900327B2 (en) 4-phenylpiperidine compounds
ES2230846T3 (es) 4-fenilpiperidinas para el tratamiento de la dermatosis de prurito.
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
JP2003515588A (ja) アルフェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルの新合成法
IL36237A (en) Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
NZ205269A (en) 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US3804899A (en) 3-alkylamino-2-(3,4-dihydroxyphenyl)propanols and the salts thereof
JPS62187438A (ja) エタノ−ルアミン化合物
JPH0597805A (ja) 新規シクロヘキシルベンズアミド誘導体、それらの調製法及びそれらの医薬への適用
JPH06340661A (ja) オキサゾリジノン化合物
HU186768B (en) Process for preparing cyclopropane derivatives
HU183265B (en) Process for preparing basic ethers and pharmaceutical compositions containing thereof
NZ233929A (en) Diphenylsulphide derivatives and pharmaceutical compositions
US4225608A (en) Phenoxy heterocyclic amines and use thereof
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
WO1993012080A1 (en) Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors
EP1325912A1 (en) 2,2-diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same
JPS6047255B2 (ja) ２−アミノ−５−スルフアモイル−安息香酸アミドの製法
HU183282B (en) Process for preparing new aniline derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0724578A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
IL93814A (en) History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH09124646A (ja) ピペリジニルメチルオキサゾリジノン
Craig et al. Amine Exchange Reactions. Mannich Bases from Primary Aliphatic Amines and from Amino Acids1