HU181743B

HU181743B - Eljárás N-ciano-származékok előállítására

Info

Publication number: HU181743B
Application number: HU238980A
Authority: HU
Inventors: Jozsef Reiter; Tamas Somorai; Endre Kasztreiner; Lajos Toldy; Tibor Somogyi; Tibor Balogh
Original assignee: Gyogyszerkutato Intezet
Priority date: 1980-10-01
Filing date: 1980-10-01
Publication date: 1983-11-28

Description

A találmány tárgya új eljárás az I általános képletü N-ciano-származékok előállítására, ahol

R jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, helyettesítetlen, vagy a benzolgyűrűn halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal helyettesített benzil-csoport,

Q jelentése amino-csoport, vagy —SR általános képletü csoport, ahol R jelentése a fenti.

A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek fontos kulcsanyagai a gyógyhatású 1,6-bisz[5-(4-klórfenil)-biguanido]-hexán (a továbbiakban klórhexidin) és sói előállításának (173 205 számú és 175 371 számú magyar szabadalmi leírások), továbbá az ugyancsak gyógyhatású N-ciano-N’-/2-[(5-metil-4-imidazolil)-metiltio]-etil/-N”metil-guanidin (továbbiakban cimetidin)-nek.

Azon I általános képletü vegyületek, melyek Q helyén amino-csoportot tartalmaznak, különböző tautomer formában létezhetnek.

Az I általános képletü vegyületek egy része az irodalomból ismert. így például a 2 697 727 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti azokat az I általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése alkil-csoport, Q pedig amino-csoportot jelent. E vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy II általános képletü izotiokarbamid-származékot, ahol R jelentése alkil-csoport, klórciánnal reagál tat2 nak. E módszer hátránya, hogy a klórcián rendkívül mérgező vegyüíet (N. I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp. kiadása, New York (1951, 119. old.), s előállítása az ugyancsak mérgező (fent idézett mű 118. oldala) alkálicianidokból klórozással történik (W. C. Frenelius /Ed./: Inorganic Synthesis II., Mc Graw Hill Comp. Inc. kiadása, New York 1946, 90. old.). A módszer ipari jellegű kivitelezése tehát rendkívül mérgező anyagok 10 nagy mennyiségben való alkalmazását teszi szükségessé.

Egy másik eljárás szerint (Synthesis 1975, 332. old.) az olyan I általános képletü vegyületet, ahol R jelentése metil-csoport és Q jelentése amino-csoport, 15 úgy készítik, hogy egy olyan I általános képletü vegyületet, melyben R jelentése metil-csoport és Q jelentése metiltio-csoport, izopropanolban oldva vizes ammóniával szobahőfokon 24 órán át reagáltatják. E módszer hátránya a rendkívül hosszú reakció20 idő.

Az utóbbi eljárás kivitelezéséhez szükséges I általános képletü vegyületet, melyben R jelentése metil-csoport és Q metiltio-csoportot jelent, úgy készítik [Liebigs Ann. 331, 281 (1904)], hogy egy III általá25 nos képletü vegyületet, melyben M jelentése ezüstatom, feleslegben vett metiljodiddal reagáltatnak. E módszer hátránya, hogy az ezüst-só igen költséges.

Azon I általános képletü vegyülethez, melyben R jelentése metil-csoport, Q pedig metiltio-csoportot 30 jelent, egy másik módszer szerint [J. Org. Chem. 32,

-1r 81743

1569 (1967)] úgy is el lehet jutni, hogy valamely III általános képletü vegyületet, melyben M jelentése káliumatom, vizes-acetonos közegben metiljodiddal kezelnek, és az így kapott IV általános képletü vegyületet egy következő lépésben, vízmentes acetonban, feleslegben vett metiljodiddal reagáltatják. E módszer egyik hátránya az, hogy a szóban forgó I általános képletü vegyületet két lépésben készítik, a közbenső, IV általános képletü monokálium-só elkülönítésével. A módszer másik hátránya, hogy a kiindulási anyagként szereplő III általános képletü vegyületet, ahol M jelentése káliumatom, csak vízmentes ciánamidból kiindulva lehet elkészíteni, mely utóbbi viszonylagos labilitása miatt nagy mennyiségben nem tárolható.

A fenti eljárások hátrányainak kiküszöbölésére irányul a 46/26 482 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amelynek értelmében egy olyan I általános képletü vegyületet, melyben R jelentése metil-csoport, Q pedig metiltio-csoportot jelent, úgy állítják elő, hogy 1 mól vizes ciánamid-oldatot acetonos közegben sztöchiometrikus menynyiségű nátrium-hidroxiddal, 0,64 mól széndiszulfiddal és 1 mól metiljodiddal kezelnek. A reakció kivitelezését a szabadalmi leírásban megadott módon eleve kérdésessé teszi az a tény, hogy a kitermelésként megadott mennyiség az elméleti hozam 126%-a. Saját, számos kísérletünk eredménye szerint a fenti szabadalmi leírásban közölt módszer alapján ciánamidra vonatkoztatva legfeljebb 40-43%-os hozam érhető el. Ettől eltekintve, a módszer hátránya az igen nagy térfogatigény: i kg termék elkészítéséhez több mint 20 liter térfogat szükséges.

Egy japán közleményben (Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi 1976, 34/6, 427-30; C. A. 85: 159372) megemlítik az olyan I általános képletü vegyületeket, ahol R jelentése metil-, propil-, butil- és benzil-csoport, Q pedig amino-csoportot jelent, továbbalakítását a megfelelő diciano-guanidin-származékokká, előállításukat azonban nem közlik.

A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan új eljárás biztosítása, mely egyszerű módon, egy technológiai lépésben, biztonságosan, nehezen kezelhető anyagok kizárásával, ipari méretű tételek előállítása során is jó hozammal teszi lehetővé az I általános képletü vegyületek előállítását.

A találmány alapja az a felismerés, hogy a ciánamid, vizes oldatban 2—3 szénatomot tartalmazó alkanol és alkálifém-hidroxid jelenlétében széndiszulfiddal könnyen átalakítható az N-ciánimido-ditioszénsav di-alkálisójává, mely elkülönítés nélkül kölcsönhatásba hozható az V általános képletü halogén-vegyülettel - ahol R jelentése a fenti, X jelentése pedig klór-, bróm- vagy jódatom —, vagy a VI általános képletü kénsavészterrel — ahol R jelentése a fenti —, és az így nyert, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben felvett azon I általános képletü vegyület, melyben R jelentése a fenti, Q. jelentése —SR általános képletü csoport, a szerves oldószer lepárlása után hűtéssel részben kristályos masszává alakítható, majd szűréssel és 1—3 szénatomot tartalmazó alifás alkohollal való mosással tisztán kinyerhető, vagy kívánt esetben a szerves oldószerben minden további kezelés nélkül, meghatározott mennviségű 1-3 szénatomot tartalmazó alkanol vagy 3-5 szénatomot tartalmazó alifás keton jelenlétében ammóniagázzal vagy ammónia vizes oldatával olyan I általános képletü vegyületté alakítható, ahol R jelentése a fenti, Q pedig amino-csoportot jelent.

Ez a felismerés a következő okokból meglepő:

Ismeretes, hogy a széndiszulfid vízben gyakorlatilag oldhatatlan (25 ° C-on, 100 ml vízben 0,169 g széndiszulfid oldódik, lásd K. Seidell, Solubility of Inorganic and Metál Organic Compounds, 3rd Edition, Vol. I., 238. o.). Ezért a ciánamid egyedül vízben mint oldószerben alkálifém-hidroxid jelenlétében sem reagál széndiszulfiddal. A széndiszulfid oldékonysága víz és nagy feleslegben vett aceton elegyében is csekély, és ennek következtében, amint arra fentebb rámutattunk, a 46/26 482 számú japán szabadalmi leírás szerint sem állítható elő megfelelő hozammal az olyan I általános képletü vegyület, ahol R metil-csoportot, GL pedig metiltio-csoportot jelent. Ugyanezt tapasztaltuk egyéb, vízzel teljesen vagy részben elegyedő szerves oldószerek, mint pl. metanol, butanol vagy acetonitril esetében is. Meglepő módon viszont etanol, propanol vagy izopropanol jelenlétében a széndiszulfid jól oldódik a vizes ciánamid-oldatban, így alkálifém-hidroxid jelenlétében kitűnő hozammal képződik az N-ciánimido-ditioszénsav dialkálisója, mely elkülönítés nélkül, egyetlen lépésben, jó hozammal alkilezhető olyan I általános képletü vegyületekké, melyekben Q jelentése -SR általános képletü csoport, R jelentése pedig a fenti.

A találmány további alapja az a felismerés, hogy azon I általános képletü vegyületek, ahol Q -SR általános képletü csoportot jelent, R jelentése pedig a fenti, vízzel nem elegyedő szerves oldószerben meghatározott mennyiségű 1-3 szénatomot tartalmazó alkanol vagy 3—5 szénatomot tartalmazó alifás keton jelenlétében könnyen reagálnak gáz alakú ammóniával vagy ammónia vizes oldatával. Ez a felismerés azért meglepő, mert a gáz alakú ammónia vízzel nem elegyedő szerves oldószerben gyakorlatilag nem oldódik, vizes ammónia alkalmazásakor pedig az ammóniának gyakorlatilag teljes mennyisége az elkülönülő vizes fázisban van (International Critical Tables of Numerical Data of Physics, Chemistry and Technology, Vol. III, p. 420, McGraw Hiíl Book Comp., Inc. New York and London, 1928), ugyanakkor az alkalmazott rövidszénláncú alkanol vagy alifás keton az ammónia vízzel nem elegyedő szerves oldószerekben való oldékonyságát csak kevésbé befolyásolja. Ezért nem volt várható, hogy az adott körülmények között az olyan I általános képletü vegyületek — ahol Q —SR általános képletü csoportot jelent, R jelentése pedig a fenti — ammóniával könnyen átalakulnak olyan I általános képletü vegyületekké, ahol R jelentése a fenti, Q pedig aminocsoportot jelent, s még kevésbé volt várható, hogy ez utóbbi vegyületek az átkristályosításukra különben egyáltalán nem alkalmas fenti oldószerelegyekből tisztán, egységesen és jól szűrhető, kristályos formában válnak ki.

A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I „1.^1

-2181743

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, helyettesítetlen vagy a benzolgyűrűn halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoporttal helyettesített benzil-csoport,

Q jelentése amino-csoport vagy —SR általános képletü csoport, ahol R jelentése a fenti — előállítására vizes ciánamid oldat, széndiszulfid és valamely alkálifém-hidroxid reakciója, a keletkezett N-ciánimido-ditioszénsav dialkálisó alkilezése, majd kívánt esetben a keletkezett termék amidálása útján, amely abban áll, hogy a ciánamid vizes oldatát 2—3 szénatomot tartalmazó alkanol jelenlétében széndiszulfiddal és alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk, s a keletkezett N-ciánimido-ditioszénsav dialkálisót elkülönítés nélkül valamely V általános képletü halogén-vegyülettel — ahol R jelentése a fenti és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom —, vagy valamely VI általános képletü kénsav-észterrel — ahol R jelentése a fenti - alkilezzük, majd a kapott I általános képletü vegyületet, ahol R jelentése a fenti és Q jelentése —SR általános képletü csoport, önmagában ismert módon elkülönítjük, vagy kívánt esetben elkülönítés nélkül, valamely vízzel nem elegyedő oldószerben, 1—3 szénatomot tartalmazó alkanol, vagy 3—5 szénatomot tartalmazó alifás keton jelenlétében ammónia gázzal vagy vizes ammónium-hidroxiddal tovább reagáltatjuk, s a reakcióelegyből tisztán kikristályosodó I általános képletü vegyületet — ahol R jelentése a fenti és Q amino-csoportot jelent — elkülönítjük.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól, a kereskedelemből beszerezhető, 40—60%-os vizes ciánamid oldathoz 4-6-szoros térfogatú etanolt, n-propanolt vagy izopropanolt és 1,1 mól széndiszulfidot adunk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 0—20 °C hőmérsékleten 2 mól 30—60%-os vizes alkálifém-hidroxid oldatot csepegtetünk, és az így kapott oldatot 0—50 ^ÖC közötti hőmérsékleten 2,1 mól megfelelő dialkilszulfáttal vagy alkilhalogeniddel, illetve aralkilhalogeniddel kezeljük. A reakció befejezése után a reakcióelegy pH-ját nátriumkarbonáttal 8-ra állítjuk, a reakcióelegyhez benzolt, toluolt, dietilétert, kloroformot vagy diklóretánt és vizet adunk, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vizzel mossuk, majd kétféleképpen dolgozhatjuk fel:

a) amennyiben azon I általános képletü vegyületek kinyerése a célunk, ahol R jelentése a fenti, Q pedig -SR általános képletü csoportot jelent, az oldatot bepároljuk, a maradékot 0-10 °C-ra hűtjük, és a kikristályosodott, tiszta terméket szüljük, majd jeges metanollal, etanollal, n-propanollal vagy izopropanollal mossuk.

b) amennyiben azon I általános képletü vegyületek kinyerése a célunk, ahol R jelentése a fenti, Q pedig amino-csoportot jelent, az olyan I általános képletü vegyület, ahol R jelentése a fenti és Q jelentése —SR általános képletü csoport, vízzel nem elegyedő szerves oldószenei készített oldatához 1—5 térfogat-százaléknyi metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, aceton vagy metil-etil-keton hozzáadása után 20—40 °C hőmérsékleten ammónia-gázt vezetünk vagy vizes ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk.

Ammónia-gáz bevezetése esetén a fentebb említett alkanol vagy alifás keton mennyisége határozza meg az elnyelődő ammónia mennyiségét, tehát a gáz bevezetését telítésig folytatjuk. Vizes ammónium-hidroxid oldat alkalmazása esetén a benzolos oldatban jelen levő I általános képletü vegyületre - ahol R jelentése a fenti, Q jelentése - SR általános képletü csoport - számítva 1—1,5 mól ammóniát adunk a reakcióelegyhez. A reakció befejeződése után a kivált kristályos terméket szüljük és az alkalmazott, vízzel nem elegyedő szerves oldószenei mossuk. Vizes ammónium-hidroxid oldat alkalmazása esetén úgy is el lehet járni, hogy a vízzel nem elegyedő szerves oldószert lepároljuk, a maradékot metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, acetonban vagy metil-etil-ketonban felvesszük, és a vizes ammónium-hidroxidot a kapott oldathoz adagoljuk.

A találmány szerinti eljárás főbb előnyei az irodalomból ismert eljárásokkal szemben a következők:

a) A vizes ciánamid oldat és a széndiszulfid a 2—3 szénatomos alkanol jelenlétében oldatot képez, és ez biztosítja az I általános képletü vegyületek - ahol R jelentése a fenti és Q jelentése -SR általános képletü csoport - jó hozammal való képződését.

b) Az erősen allergén tulajdonságú azon I általános képletü vegyületek, ahol R jelentése a fenti, Q pedig -SR általános képletü csoportot jelent, kinyerése igen egyszerűen a bepárlást és hűtést követő szűréssel, majd a kristályok oldószenei történő felszuszpendálásával, illetve fedésével történhet.

c) Azon I általános képletü vegyületek, ahol R jelentése a fenti, Q pedig amino-csoportot jelent, könnyen előállíthatók olyan módon, hogy I általános képletü vegyületek, ahol R jelentése a fenti és Q jelentése —SR általános képletü csoport, vízzel nem elegyedő szerves oldószenei alkotott oldatát ammónia-gázzal vagy vizes ammónium-hidroxid oldattal kezeljük.

d) Az I általános képletü vegyületek - ahol R jelentése a fenti, Q pedig -SR általános képletü csoportot jelent - vízzel nem elegyedő szerves oldószenei képzett oldatához adott rövidszénláncú alkanol vagy alifás keton mennyisége megszabja az elnyelt ammónia mennyiségét, tehát az ammóniagáz bevezetése során nincsen szükség a bevezetett ammónia mennyiségének - esetleg nehézkes - megállapítására.

e) Az I általános képletü vegyületek — ahol R jelentése a fenti és Q jelentése -SR általános képletü csoport — vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel készült oldatának ammóniával való reakciója során képződött I általános képletü vegyületek — ahol R jelentése a fenti, Q pedig amino-csoportot jelent — tisztán, kristályos és jól szűrhető formában különülnek el, mert a kiindulási I általános képletü vegyületek - ahol R jelentése a fenti, Q jelentése —SR általános képletü csoport —, illetőleg a reakció során képződő melléktermékek a vízzel nem elegyedő szerves oldószerben maradnak.

-3181743

A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.

1. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter g (0,5 mól) 50%-os vizes ciánamid oldat, 200 ml etanol és 42 g (0,55 mól) széndiszulfid oldatát szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd enyhe hűtés közben, 10—30 °C közötti hőmérsékleten 40 g (1,0 mól) nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Eközben a reakcióelegy két fázisra különül el. Ezt követően további hűtés mellett 0°C és 20 °C között 132,4 g (1,05 mól) dimetilszulfátot csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd 30 °C-ra melegítjük, és ezen a hőfokon tartjuk 1 órán át. Lehűlés után a reakcióelegy pH-ját telített nátriumkarbonát oldattal 8-ra állítjuk, 200 ml vizet és 300 ml benzolt adunk hozzá, 10 percen át szobahőfokon kevertetjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A benzolos fázist 600 ml vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 67 g (91,5%) olajos N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilésztert kapunk, mely lehűléskor bekristályosodik. A terméket 0 °C-ra való hűtés után leszűrjük, a kristályokat a szűrőn 20 ml izopropanollal 'felszuszpendáljuk, majd háromszor 10 ml izopropanollal fedjük. Vákuumban való szárítás után 46 g fehér kristályos terméket kapunk, mely 51-54 °C-on olvad (a többszörösen átkristályosított termék olvadáspontja 54—55 C). Kitermelés 63,0%. A termék közvetlenül alkalmas cimetidin előállítására.

2. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a vizes ciánamid oldathoz 200 ml etanol helyett 240 ml izopropanolt adunk. Kitermelés 66,0 g (90%) olajos N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter; kristályosodás, majd izojjropanolos mosás után 45 g (61,6%), op.: 52-54 ^bC. A termék azonos az 1. példában kapottal.

3. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióban a 40 g nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készített oldata helyett 56 g (1,0 mól) kálium-hidroxid 56 ml vízzel készített oldatát alkalmazzuk. Kitermelés 72 g (98,5%) olajos N -cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter; kristályosodás, majd izopropanolos mosás után 50 g (68,5%), op.: 51— 54 °C. A termék azonos az 1. példában kapottal.

4. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter

Mindenben az 1, példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a dimetilszulfát beadagolása után a reakcióelegyet nem 30 °C-on keverjük 1 órán át, hanem 50°C-on 15 percen keresztül. Kitermelés 65 g (88,8%) olajos N-cián-imido-ditioszénsav-dime10 tilészter; kristályosodás, majd izopropanolos mosás után 42 g (57,5%), op.: 52-54 °C. A termék azonos az 1. példában kapottal.

5. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a 20 különbséggel, hogy a reakcióelegyhez dimetilszulfát helyett 149,0 g (1,05 mól) metiljodidot adagolunk, s ennek 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten való beadagolása után a reakcióelegyet 30 °C-on 2 órán át kevertetve tesszük teljessé a reakciót. Kitermelés 2S 66 g (90%) olajos N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter; kristályosodás, majd izopropanolos mosás után 43 g (59,0%), op.: 51-54 °C. A termék azonos az 1. példában kapottal.

6. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a 35 különbséggel, hogy a keletkező N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilésztert a reakcióelegyből 300 ml benzol helyett 300 ml dietiléterrel rázzuk ki. Ily módon vizes mosás, majd bepárlás után 66,0 g (90%) olajos terméket kapunk. Kristályosítás, majd izopropanolos 40 mosás után a kitermelés 46 g (63%), op.: 52—54 °C.

A termék azonos az 1. példában kapottal.

7. példa 45

N-Cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a keletkező N-cián-imido-ditio50 szénsav-dimetilésztert a reakcióelegyből 300 ml benzol helyett 300 ml kloroformmal rázzuk ki. Ily módon vizes mosás, majd bepárlás után 70 g (95,7%) olajos terméket kapunk. Kristályosítás, majd izopropanolos mosás után a kitermelés 45 g 55 (61,6%), op.: 52—54 °C. A termék azonos az 1.

példában kapottal.

8. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 67 g (91,5%) olajos terméket 65 bekristályosodás és hűtés után izopropanol helyett

-4181743 jeges metanollal mossuk. Kitermelés 45 g (61,6%), op.: 52—54 °C. A termék azonos az 1. példában kapottal.

9. példa

N-Ciano-S-metil-izotiokarbamid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter 300 ml benzolban felvett oldatát vizes mosás után nem pároljuk vákuumban szárazra, hanem 10 ml metanolt adunk hozzá, majd keverés közben 20-40 °C között ammónia-gázt vezetünk bele mindaddig, amíg már további csapadék nem képződik (ez kb. 2 órát vesz igénybe). A kivált kristályos N-Ciano-S-metil-izotiokarbamidot leszűrjük, 30 ml benzollal felszuszpendálva mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés 47,5 g (82,5%), op.: 164-170 °C (a többszörösen átkristályosított termék 171—171 °C-on olvad). A termék közvetlenül alkalmas klórhexidin előállítására.

10. példa

N-Ciano-S-metil-izotiokarbamid

Mindenben a 9. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az N-áán-imido-ditioszénsav-dimetilészter 300 ml benzolban felvett oldatához metanol helyett 15 ml izopropanolt adunk. Kitermelés:

46,6 g (80,9%), op.: 165-170 °C. A termék azonos a 9. példában kapott vegyülettel.

11. példa

N-Ciano-S-metil-izotiokarbamid

Mindenben a 9. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilészter 300 ml benzolban felvett oldatához metanol helyett 15 ml acetont adunk. Kitermelés:

46,1 g (80,1%), op.: 165-170 °C. A termék azonos a 9. példában kapottal.

12. példa

N-Ciano-S-metil-izotiokarbamid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a benzolos oldat bepárlása után visszamaradó olajos N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilészterhez 50 ml izopropanolt és 50 ml koncentrált ammónium-hidröxid oldatot adunk, majd 40 °C-on keveijük 3 órán keresztül. Lehűlés után a kivált terméket szüljük, 50 ml vízzel felszuszpendálva átmossuk és szárítjuk. Kitermelés: 43,4 g (75,4%), op.: 168—171 °C. A termék megegyezik a 9. példában kapott vegyülettel.

13. példa

N-Ciano-S-metil-izotiokarbamid

Mindenben a 12. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a bepárlás után visszamaradó olajos N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilészteihez izopropanol helyett 50 ml etanolt adunk. Kitermelés:

39,8 g (69,1%), op.: 169-171 °C. A termék azonos a 9. példában kapott vegyülettel.

14. példa

N-Ciano-S-metil-izotiokarbamid

Mindenben a 12. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a bepárlás után visszamaradó olajos N-cián-imido-ditioszénsav-dimetilészterhez izopropanol helyett 50 ml metil-etil-ketont adunk. Kitermelés: 35,6 g (61,8%), op.: 169—171 °C. A termék azonos a 9. példában kapott vegyülettel.

15. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-di-n-butilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez dimetilszulfát helyett 143,9 g (1,05 mól) n-butilbromidot adunk, s ennek 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten való beadagolása után a reakcióelegy 40 °C-on két órán át tartó keverésével tesszük teljessé a reakciót. Kitermelés: 99,2 g (86,1%) olajos N-cián-imido-ditioszénsav-di-n-butilészter, mely közvetlenül alkalmas a cimetidin előállítására.

Rf = 0,9 Kieselgel 60 HF Merck rétegen benzol-etilacetát 1 :2 arányú elegyében futtatva.

16. példa

N-Ciano-S-n-butil-izotiokarbamid

2,3 g (0,01 mól) a 15. példa szerint előállított N-cián-imido-ditioszénsav-di-n-butilésztert 5 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 1,5 ml koncentrált vizes ammónium-hidröxid oldatot, majd a reakcióelegyet keverés közben 80°C-on tartjuk 2 órán keresztül. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 1,5 g (95,4%) kristályos terméket kapunk, mely benzolból átkristályosítva 79-80 ^eC-on olvad. A termék közvetlenül alkalmas klórhexidin előállítására.

17. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-diizopropilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez dimetilszulfát helyett 178,5 g (1,05 mól) izopropiljodidot adunk, s ennek 15 °C és 20 °C között történő beadagolása után a reackióelegyet 50°C-ra melegítjük, majd e 5

-511 hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Kitermelés:

44,1 g (21,8%) olajos N-cián-imido-ditioszénsav-diizopropilészter, mely közvetlenül alkalmas a cimetidin előállítására.

Rf = 0,5 Kieselgel 60 HF Merck rétegen ciklohexán-etilacetát 5 :1 arányú elegyében futtatva.

18. példa

N-Ciano-S-izopropil-izotiokarbamid

2,0 g (0,01 mól) a 17. példa szerint előállított N-cián-imido-ditíoszénsav-diizopropilésztert 5 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 1,5 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldatot, majd a reakcióelegyet keverés közben 80 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. Az oldószert vákuumban ledesztillálva

1,2 g (83,4%) kristályos terméket kamunk, mely izopropanolból átkristályosítva 94-97 C-on olvad. A termék közvetlenül alkalmas klórhexidin előállítására.

szüljük, vízzel mossuk, majd az anyalúgot az 1. példa szerint dolgozzuk fel. Ily módon 48 g (26,1%) első generációt (op.: 111- 112°C), és az anyalúg feldolgozása révén 104 g (56,6%) második generációt (op.: 111—112 °C) kapunk, ami 82,7%-os együttes kitermelésnek felel meg. A termék közvetlenül alkalmas cimetidin előállítására.

22. példa

N-Ciano-S-(4-klór-benzil)-izotiokarbamid

36,7 g (0,1 mól) a 21. példa szerint előállított N-cián-imido-ditioszénsav-di-(4-klór-benzil)-észtert feloldunk 200 ml benzol és 20 ml metanol elegyében, majd az oldatba keverés közben ammónia-gázt vezetünk 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül. A kivált N-cián-S-(4-klór-benzil)-izotiokarbamidot leszűrjük és benzollal mossuk. Kitermelés: 21,4 g (94,8%), op.: 176-179 °C. A termék közvetlenül alkalmas klórhexidin előállítására.

19. példa

N-Cián-imido-ditioszénsav-dibenzilészter

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez dimetilszulfát helyett 139,2 g (1,1 mól) benzilkloridot adunk, s ennek 30 °C-on történő beadagolása után a reakcióelegyet 50 °C-on 2 órán át keverve tesszük teljessé a reakciót. Kitermelés: 129,8 g (87%) olajos, lassan bekristályosodó N-cián-imido-ditioszénsav-dibenzilészter, mely közvetlenül alkalmas cimetidin előállítására. A termék izopropanolból átkristályosítva 81-82 °C-on olvad.

20. példa

N-Ciano-S-benzil-izotiokarbamid

3,0 g (0,01 mól) a 19. példa szerint előállított N-cián-imido-ditíoszénsav-dibenzilésztert 5 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 1,5 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldatot, majd a reakcióelegyet 50 °C-on keverjük 2 órán keresztül. Az oldószert ledesztillálva 1,8 g (94,2%) kristályos terméket ka púnk, mely etanolból átkristályosítva 159—161 °C-on olvad. A termék közvetlenül alkalmas klórhexidin előállítására.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás 1 általános képietű N-ciano-származékok — ahol

R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, helyettesítetlen vagy a benzolgyűrűn halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó aUdl-csoporttal helyettesített benzil-csoport,

Q jelentése amino-csoport vagy

-SR általános képietű csoport, ahol R jelentése a fenti előállítására, vizes ciánamid oldat, széndiszulfid és valamely alkálifém-hidroxid reakciója, a keletkezett N-cián-imido-ditioszénsav dialkálisó alkilezése, majd kívánt esetben a keletkezett termék amidálása útján, azzal jellemezve, hogy a ciánamid vizes oldatát 2—3 szénatomot tartalmazó alkanol jelenlétében széndiszulfiddal és alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk, és a keletkezett N-cián-imido-ditioszénsav-dialkálisót elkülönítés nélkül valamely V általános képietű halogén vegyülettel - ahol R jelentése a fenti, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — vagy valamely VI általános képietű kénsav-észterrel - ahol R jelentése a fenti - alkilezzük, majd akapott I általános képietű vegyületet, ahol R jelentése a fenti és Q jelentése —SR általános képietű csoport, elkülönítjük, vagy kívánt esetben elkülönítés nélkül, valamely vízzel nem elegyedő oldószerben, 1—3 szénatomot tartalmazó alkanol vagy 3—5 szénatomot tartalmazó alifás keton jelenlétében ammónia-gázzal vagy vizes ammónium-hidroxiddal tovább reagáltatjuk, és a rekacióelegyből tisztán kikristályosodó I általános képietű vegyületet - ahol R jelentése a fenti és Q amino-csoportot jelent — elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az N-cián-imido-ditioszénsav-dialkáíisót 50%-os vizes ciánamidból, szén-613 diszulfidból és 40-50%-os vizes nátrium· vagy kálium-hidroxidból kiindulva, 0-20°C-on, etilalkohol jelenlétében állítjuk elő.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a fenti és Q amino-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan I általános képletű vegyületek vízzel nem elegyedő szerves oldószeres oldatához, ahol R jelentése a fenti és Q jelentése —SR általános képletű csoport, 2-6 térfogatai metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, acetont vagy metil-etil-ketont adunk, majd az oldatot 20-40®C közötti hőmérsékleten ammónia-gázzal telítjük, és a kikristályosodott terméket leszűrjük.