HU181741B - Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives - Google Patents

Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU181741B
HU181741B HU802284A HU228480A HU181741B HU 181741 B HU181741 B HU 181741B HU 802284 A HU802284 A HU 802284A HU 228480 A HU228480 A HU 228480A HU 181741 B HU181741 B HU 181741B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
preparation
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU802284A
Other languages
English (en)
Inventor
Cedric H Hassall
Christopher J Moody
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU181741B publication Critical patent/HU181741B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

F. Hoffmann-La Roche Et. Co. Aktiengesellschaft, Basel, Svájc
Eljárás piridazo-piridazin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új piridazo-piridazin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 3 062 820 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban növényi növekedést szabályozó hatású piridazino[l,2-a]piridazin-l,4-dionokat és piridazin-3,6-dion közbenső termék felhasználásával történő előállításukat írták le. A 3 948 908 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban diuretikus hatású pirido[3,4-d]piridazin-származékok kerültek ismertetésre. Ezzel szemben a találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új j piridazo[l,2-a]piridazin-származékok értékes anti; hipertenzív tulajdonságokkal rendelkeznek.
ι A találmány értelmében az (I) általános képletü piridazo-piridazin-származékokat állítjuk elő — ahol
Rl jelentése merkapto-metil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoport;
R2 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport és a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő vegyértékkötést jelent —.
A leírásban és az igénypontsorozatban a „kis szénatomszámú alkilcsoport” megjelölésen — akár önmagában, akár kombinációiban alkalmazzuk egyenes- vagy elágazóláncú, 1—6 szénatomos alkilcso port okát, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tere, buti!-, pentil- és hexilcsoportot értünk. A „kis szénatomszámú alkoxiesoport” megjelölés egyenes vagy elágazóláncú, 1—6 szénatomos alkoxicsoportokra, így a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és hasonló csoportokra vonatkozik. A „kis 5 szénatomszámú alkanoil-tio-csoportokban” szereplő kis szénatomszámú alkanoilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen legföljebb 6 szénatomos zsírsavakból, például ecetsavból, propionsavból, vajsavból, izovajsavból, valeriánsavból stb. levezethető 10 csoport lehet; a kis szénatomszámú alkanoil-tio-csoport ennek megfelelően például acetil-tio-, propionil-tio· vagy hasonló csoportot képviselhet. A .halogénatom” megjelölésen fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletü vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyult a racém 8-(acetil-tio-metil)- oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a] piridazin-l -karbonsav-metilészter és a racém 8-(merkapto-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]pirid20 azin-l-karbonsav.
Az (I) általános képletü vegyületek további előnyös képviselői a következők:
racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazof 1,2-a]-piridazin-l -karbonsav-tere, butilészter, racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo30 -piridazoj 1,2-a]-piridazin-l -karbonsav,
-1181741 racém 8-(acetil-tio-metil)-l ,4,6,7,8,9-hexahidro•6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-ajpiridazin-l-karóonsav-metilészter racém 8-(merkapto-metil)-l ,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-l -karbonsav, (+)-8-(acetil-tio-metil)-l ,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-aJpiridazin-l -karbonsav-metilészter, (—)-8-(acetil-tio-metil)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-l -karbonsav-metilészter és (—)-8-(merkapto-metil)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-l -karbonsav.
Az (I) általános képletü piridazo-piridazin-származékokat a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő:
a) R3 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot és a 2,3-helyzetben egyeskötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén — ahol R1 jelentése a bevezetőben megadott —, valamely (II) általános képletü vegyületet - mely képletben R1 jelentése a fent megadott; R4 jelentése hidrogénatom, vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R30 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport — gyűrűzárásnak vetünk alá; mimellett a ciklizációt előnyösen foszfor-pentakloriddal, inért szerves oldószerben - különösen előnyösen dimetil-formamidban - 0 °C körüli hőmérsékleten, majd —R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagok felhasználása esetén - valamely szerves bázissal, előnyösen piridinnel, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végzett kezeléssel, illetve - R4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagok felhasználása esetén — megfelelő szerves savval, előnyösen ecetsawal történő melegítéssel hajthatjuk végre; vagy
b) R* helyén merkapto-metíl-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén - ahol R3 és a szaggatott vonal jelentése a bevezetőben megadott -, a megfelelő, R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületből — ahol R3 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott - a kis szénatomszámú alkanoilcsoportot lehasítjuk; előnyösen vizes alkálifém-hidroxiddal, különösen előnyösen vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vagy vizes ammónium-hidroxiddal vagy kis szénatomszámú alkohollal, előnyösen metanollal, a megfelelő alkálifém-alkoholát jelenlétében történő kezeléssel; mimellett vizes alkálifém-hidroxidok felhasználása esetén az R3 helyén adott esetben jelenlevő kisszénatomszámú alkoxicsoport hidroxilcsoporttá alakul; vagy
c) R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot, R3 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot és a 2,3-helyzetben egyeskötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, egy (IX) általános képletü vegyületet — a képletben R30 jelentése az a) eljárásnál megadott és Y1 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-tio-csoport — gyűrűzárásnak vetünk alá; mimellett a ciklizációt előnyösen foszfor-pentakloriddal inért szerves 5 oldószerben — különösen előnyösen tetrahidrofuránban — mintegy 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő kezeléssel végezhetjük el; vagy
d) R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio10 -metil-csoportot, R3 helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, valamely (X) általános képletü vegyületet - a képletben R2 és a szaggatott vonal jelentése a bevezetőben mégis adott — valamely kis szénatomszámú tio-alkánsawal reagáltatunk, előnyösen oly módon, hogy a két kiindulási anyag elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk; vagy
e) R3 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot 20 tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén — ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a bevezetőben megadott —, a megfelelő, R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet — ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott - észterezzük; mimellett az észterezést előnyösen kis szénatomszámú alkohollal - különösen metanollal vagy etanollal - megfelelő sav — előnyösen ásványi sav, különösen sósav — jelenlétében történő kezeléssel; vagy megfe30 lelő diazoalkánnal — előnyösen diazometánnal — történő reagáltatással; vagy klórozószerrel — előnyösen tionü-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal - történő reagáltatással, majd a képződő sav-klorid kis szénatomszámú alkohollal 35 való reagáltatásával; vagy — tercier butilészterek előállítása esetén - izobuténnel kénsav jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el; vagy
f) R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén — ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a bevezetőben megadott — a megfelelő, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet — ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott - savval vagy bázis45 sál kezeljük; mimellett a reakciót előnyösen alkálifém-hidroxiddal - különösen előnyösen nátriumvagy kálium-hidroxiddal — célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel; vagy - R2 helyén 50 tercier butoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek felhasználása esetén - vízmentes sawal való kezeléssel végezhetjük el; mimellett az R1 helyén adott esetben jelenlevő kis szénatom· számú alkanoil-tio-metil-csoport alkálifém-hidroxid55 dal való reagáltatás esetén lehasad és merkapto-metil-csoporttá alakul; és kívánt esetben egy bármely eljárással kapott diasztereoizomer-keveréket az egyes racemátokra szétválasztunk.
60 A találmány szerinti a) eljárásnál a (II) általános képletü vegyületek gyűrűzárására alkalmazható módszerek az R4 csoport jellegétől függően változnak. Ha R4 hidrogénatomot jelent, a gyűrűzárás víz lehasadása közben megy végbe. Ezt a gyűrűzárási 6S reakciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre,
-2181741 például úgy, hogy a kiindulási anyagot közömbös szerves oldószerben (így dimetil-formamidban), alacsony hőmérsékleten (például körülbelül 0°C-on) foszfor-pentakloriddal kezeljük, majd szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken egy szerves bázissal, 5 például piridinnel kezeljük. Amennyiben a (II) általános képletü .vegyületekben R4 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent, a gyűrűzárás R4—OH általános képletü alkohol lehasadása közben zajlik le. Ezt a gyűrűzárási reakciót önmagában ismert módon hajt- 10 hatjuk végre; így például a (II) általános képletü vegyületet megfelelő szerves sav, például ecetsav jelenlétében melegíthetjük.
Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket előnyösen elkülönítés 15 nélkül, azaz közvetlenül a képződési reakcióelegy formájában használjuk fel.
A találmány szerinti b) eljárás során a reakciót önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. 20 A felhasználandó módszer a lehasítandó csoport jellegétől függően változik. A kis szénatomszámú alkanoilcsoportot például vizes alkálifém-hidroxid-oldattal (így vizes nátrium-hidroxid- vagy vizes kálium-hidroxid-oldattal), vizes ammónium-hidroxid-oldat- 25 tál vagy a megfelelő alkálifém-alkoholát (például nátrium-metilát) jelenlétében egy kis szénatomszámú alkohollal (így metanollal) végzett kezeléssel hasíthatjuk le. Reagensként előnyösen vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk fel. jq
A c) eljárás szerinti reakciót — amikor a (IX) általános képletü vegyületeket víz lehasadása közben gyűrűzárásnak vetjük alá - önmagában ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási anyagot közömbös szerves oldószerben (így 35 tetrahidrofuránban), körülbelül O°C-tól szobahőmérsékletig teijedő hőmérséklet-tartományban foszfor-pentakloriddal kezeljük. A (IX) általános képletü vegyületeket előnyösen közvetlenül a képződési reakcióelegyben ciklizáljuk. 40
A találmány szerinti d) eljárás során a (X) általános képletü vegyületeket kis szénatomszámú tioalkánsavakkal reagáltatjuk. A reakciót úgy végezhetjük, hogy a két vegyület elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 45
Az e) eljárás értelmében az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket észterezzük. A reakciót önmagában ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az észterezést például úgy végezhetjük, hogy az R2 helyén hidr- so oxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyíUeteket megfelelő sav (például egy ásványi sav, így sósav) jelenlétében egy kis szénatomszámú alkohollal (így metanollal, etanollal vagy hasonló vegyületekkel) reagáltatjuk, vagy egy megfelelő diazoal- 55 kán-reagenssel, így diazometánnal kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket például klórozószerrel, így tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-trikloriddal reagáltatva a megfe- go lelő sav-kloridokká alakítjuk, majd a kapott termékeket ismert módon egy kis szénatomszámú alkohollal reagáltatjuk. A terc.-butil-észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletü karbonsavakat kénsav jelenlétében izobuténnel reagáltatjuk. ¢5
A találmány szerinti f) eljárás során az R2 helyén kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekké alakítjuk. Ezt a reakciót önmagában ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy a kiindulási anyagot alkálifém-hidroxiddal, igy nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban. Amennyiben R2 a kiindulási anyagban terc-butoxi-csoportot jelent, _ a kiindulási anyagot vízmentes savval is kezelhetjük.
Az (I) általános képletü vegyületek az 1-es és 8-as helyzetben aszimmetriacentrumot tartalmaznak, ennek megfelelően optikai antipódok vagy racemátok, illetve diasztereoizomerek formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletü vegyületek összes lehetséges sztereoizomeijének, valamint az összes lehetséges diasztereoizomer-elegynek és racemátnak az előállítására, továbbá a diasztereoizomer-elegyek szétválasztására is kiterjed. Az izomer-elegyekből önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el az egyedi izomereket.
A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletü vegyületek újak. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) képletü 1-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsavat — ahol Z benziloxikarbonil-csoportot jelent - a megfelelő, (XII) általános képletü kis szénatomszámú alkilészterré alakítjuk — ahol R20 és Z jelentése a fenti — a kapott kis szénatomszámú alkilésztert egy (XIII) általános képletü sáv-kloriddal reagáltatjuk — ahol R1 jelentése a fenti, R41 pedig rövidszén- / láncú alkoxi-csoportot vagy benziloxi-csoportot je- ' lent —, végül a kapott (XIV) általános képletü vegyületből - ahol R1, R20, R41 és Z jelentése a fenti - lehasítjuk a Z-vel jelölt benziloxikarbonil-csoportot.
A (XII) általános képletü kis szénatomszámú alkilésztereket önmagukban ismert, az ilyen típusú észterezéseknél általánosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A metilésztert előnyösen diazometános reakcióval alakítjuk ki.
A (XII) általános képletü kis szénatomszámú alkilésztereket a Schotten-Baumann reakciók körülményei között reagáltathatjuk a (XIII) általános képletü sav-kloridokkal. Ennek megfelelően a (XII) általános képletü kis szénatomszámú alkilésztereket (előnyösen a metilésztert) közömbös szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (így metüén-kloridban), híg vizes nátrium-Mdroxid-oldat jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten reagáltatjuk a (XIII) általános képletü savkloriddal.
A (XIV) általános képletü vegyületekböl önmagában ismert módon hasíthatjuk le a Z-vel jelölt benziloxikarbonil-csoportot. Hasítószerként előnyösen hidrogén-bromidot használunk fel jégecetes közegben, és a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. Amennyiben a (XIV) általános képletü vegyületekben R41 benziloxi-csoportot jelent, az említett körülmények között ez a csoport is lehasad. A ' (XIII) általános képletü karbonsav-kloridokat 3
-3181741 — amennyiben ezek előállítását korábban még nem ismertették — a példákban közöltek szerint vagy azokhoz hasonlóan állíthatjuk elő.
A későbbiekben említendő (III), (Vla), (VIb) és (VIII) általános képletü vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (III) általános képletü vegyületeket pl. a J. Chem. Soc. Perkin I, (1976) 2390 és a J. Chem. Soc. (C), 1971) 514 közleményekben; a (VI) általános képletü vegyületeket pl. a Beilstein IX, 638, Chemical Abstracts (1963) 442c és a Chem. Pharm. Bull. 17, 1990 (1969) irodalmi helyeken; és a (VIII) általános képletü vegyületeket pl. a Beilstein II., 230, Beilstein IX. 419 és Beilstein VI. 453 irodalomi helyeken írták le.
A (IX) általános képletü kiindulási anyagok új vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletü vegyül etekből lehasítjuk a benziloxikarbonil-csoportot, a kapott (XV) általános képletü vegyületeket - ahol R20 jelentése a fenti - itakonsavanhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (XVI) általános képletü vegyületeket — ahol R20 jelentése a fenti — (VIII) általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R6 kis szénatomszámú alkanoil-csoportot jelent.
A (XII) általános képletü vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le a benziloxikarbonil-csoportot, például úgy, hogy a benziloxikarbonil-vegyületet katalizátor, így csontszénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük.
A (XV) általános képletü vegyületeket előnyösen egy közömbös szerves oldószer, például egy éter (így dioxán) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken reagáltatjuk itakonsavanhidriddel.
A (XVI) általános képletü vegyületek és az R6 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületek reakcióját a d) eljárás analógiájára hajthatjuk végre.
A (X) általános képletü kiindulási anyagok új vegyületek. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVII) általános képletü vegyületeket
- ahol R2 és a szaggatott vonal jelentése a fenti egy triaril-foszfinnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket formaldehiddel kezeljük.
A fenti reakcióban előnyösen trifenil-foszfint használunk fel. A reakciót önmagában ismert módon, például szobahőmérsékleten, sav (így ecetsav) jelenlétében hajtjuk végre.
A kapott termék és a formaldehid reakciója során a formaldehidet előnyösen kevés metanolt is tartalmazó vizes oldat formájában használjuk fel. A reakciót célszerűen szobahőmérsékelten végezzük.
A (XVII) általános képletü vegyületek új anyagok. A 2,3-helyzetben kettős kötést tartalmazó (XVII) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3,6-dioxo-l ,2,3,6-tetrahidro-piridazint vagy
- előnyösen - e vegyület alkálifém-sóját (példáid kálium-sóját) oxidatív körülmények között egy (Vla) vagy (VIb) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, majd adott esetben az 1-es helyzetben levő hidroxi-metil-csoportot önmagában ismert módon karboxil-csoporttá alakítjuk.
A 3,6-dioxo-l ,2,3,6-tetrahidro-piridazint vagy alkálifém-sóját egy (Vla) vagy (VIb) általános képletű vegyülettel a következőképpen reagáltatunk: 4
A 3,6-dioxo-l ,2,3,6-tetrahidro-piridazint oxidatív körülmények között reagáltatjuk a (Vla) általános képletü vegyületekkel. Oxidálószerként például ólom-tetraacetátot, tere, butil-hipokloritot vagy 5 hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen egy közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket (így benzolt, toluolt és hasonló anyagokat), halogénezett szénhidrogéneket (így 10 metilén-kloridot, kloroformot, klórbenzolt és hasonló anyagokat), rövidszénláncú dialkil-ketonokat (így acetont, metil-etil-ketont és hasonló anyagokat), étereket (így dietilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt és hasonló anyagokat), acetonitrilt, etilacetátot és ha15 sonló vegyületeket használhatunk fel. A reakciót körülbelül -80°C-tól a reakcióelegy fonáspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre; előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk.
Az adott esetben végrehajtandó oxidációs lépést — azaz a hidroxi-metil-csoport karboxil-csoporttá alakítását a következőképpen végezhetjük el:
Az oxidációt önmagábam ismert, az alkoholok karbonsavakká történő oxidálására szokásosan alkal25 mázott módszerekkel oxidálhatjuk. A reakcióban például krómtartalmú oxidálószert használhatunk fel.
Azokat a (XVII) általános képletü vegyületeket, amelyek a 2,3-helyzetben egyes kötést tartalmaznak, 10 úgy állíthatjuk elő, hogy a 2,3-helyzetben kettős kötést tartalmazó (XVII) általános képletü vegyületeket katalitikusán hidrogénezzük.
Azokat a (XVII) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 hidroxilcsoportot jelent, úgy is elő55 állíthatjuk, hogy a (III) képletü hexahidro-piridazin-3-karbonsavat maleinsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót sav — előnyösen híg sósav — jelenlétében történő melegítéssel végezhetjük el.
Az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó 40 (XVII) általános képletü vegyületeket az f) eljárás analógiájára állíthatjuk elő az R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (XVII) általános képletü vegyületekből.
Az R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó(XVII) 45 általános képletü vegyületeket az e) eljárásváltozat analógiájára észterezhetjük; ekkor R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (XVII) általános képletü vegyületekhez jutunk. Az R2 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (XVII) általános 50 képletü vegyületek nemcsak az új piridazo-piridazin-származékok előállításának értékes kiindulási anyagai, hanem a találmány szerint előállított piridazo-piridazin-származékokéhoz hasonló farmakológiai aktivitással is rendelkeznek; ennek megfelelően az új 55 piridazo-piridazin-származékokéhoz hasonló módon és azokkal azonos adagolásban gyógyszerekként alkalmazhatók.
A találmány szerint előállított új piridazo-piridazin-származékok feszültségcsökkentő hatóanyagok60 ként használhatók fel. Ezek a vegyületek gátolják az angiotenzin-átalakító enzim (ACE) — azaz az angiotenzin I-ből angiotenzin ΙΙ-t képező enzim — működését, ennek megfelelően az angiotenzin által előidézett fokozott izomfeszültség csökkentésére 65 vagy csillapítására alkalmasak.
A találmány szerint felőállított piridazo-piridazin-származékoknak az angiotenzin-átalakító enzim (ACE) működésére in vitro körülmények között gyakorolt gátló hatását a következő kísérlettel határozhatjuk meg:
A vizsgálatot Cushman és Cheung módszerével (Biochem. Pharmacol. 20, 1637-1648) végezzük, a Hayakari és munkatársai (Anal. Biochem. 84, 361—369) által bevezetett módosítások figyelembevételével. Szubsztrátumként 2 mmól hippuril-hiszti- 10 dil-leucint használunk fel. A szubsztrátumot a vizsgálandó vegyület távollétében, illetve változó meríynyiségű vizsgálandó vegyület jelenlétében, 300 mmól nátriumkloridot is tartalmazó 100 mmól káliumfoszfát-pufferoldatban (pH = 8,3) 25 percig 37 °C-on 15 ACE-mel inkubáljuk (össztérfogat: 500 μΐ). A reakció leállítása céljából az elegyhez 0 °C-on 3 ml 200 mmólos káliumfoszfát-pufferoldatot (pH = 8,3) adunk. Ezután az elegyhez 3% 2,4,6-triklór-s-triazint tartalmazó 1,5 ml dioxánt adunk, és az elegyet a 20 sárga kromofór teljes mértékű kifejlődéséig rázzuk. Ezután az adott esetben képződő szilárd anyagok eltávolítása érdekében a mintákat centrifugáljuk, majd 382 nm hullámhosszon spektrofotometriás úton meghatározzuk a 2,4,6-triklór-s-triazin és a sza- 25 bad hippursav reakciójában képződött sárga kromofór mennyiségét. IC50 -értéknek azt a vegyületkoncentrádót tekintjük, amely a fenti körülmények között 50%-kal csökkenti a hippuril-hisztidil-leucin ACE által előidézett hasadását. 30
A racém 8-(merkapto-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazof 1,2-a]piridazin-1 -karbonsav IC5 0 (M) értéke a fenti körülmények között 6,25 · 10-8.
Az (I) általános képletü piridazo-piridazin-származékokat a gyógyászatban az (I) általános képletü 35 hatóanyagot megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel. Hordozóanyagokként enterdis (például orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat, 40 például vizet, zselatint, arabgumit, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint és hasonlókat használhatunk fel. A gyógyászati készítmények szilárd gyógyszerformák (például tabletták, drazsék, 45 kúpok vagy kapszulák) vagy folyékony kompozíciók (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A gyógyászati készítményeket szokásos gyógyszertechnológiai kezeléseknek, például sterilizálásnak vethetjük alá, és/vagy a gyógyászati 50 készítményekhez adalékanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást módosító sókat vagy pufferanyagokat is adhatunk. A gyógyászati készítmények egyéb gyógyászatilag 55 értékes anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított piridazo-piridazin-származékokat felnőttek kezelésére körülbelül 0,1—100 mg/kg-os, előnyösen körülbelül 1—50 mg/kg-os napi dózisban használhatjuk fel. A 60 szükséges napi dózist egyszerre vagy több részletre elosztva adhatjuk be. Hangsúlyozzuk, hogy a fent közölt dózisértékek csak példálódzó jellegűek; a szükséges napi dózis a kezelt tünetek erősségétől és a beteg állapotától függően a fent közölteknél na- 65 gyobb vagy kisebb érték is lehet. Az alkalmazandó dózist a kezelőorvos határozza meg.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
A) 18,0g (0,068 mól) racém benziloxikarbonil•hexahidro-piridazin-3-karbonsav 450 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához körülbelül 0,1 mól diazometán éteres oldatát adjuk. A kapott elegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd háromszor 100 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Barnás olaj formájábar 18,15 g (96%) racém 1-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsav-metilésztet kapunk.
B) 56 g (0,5 mól) itakonsavanhidrid és 54 g (0,5 mól) benzilalkohol elegyét 2 órán át vízfürdőn melegítjük. Az elegy lehűléskor kristályosodik. Toluol és \ petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után
74,22 g (67%) monobenzil-itakonátot kapunk; op.: 77-82 °C.
g (0,091 mól) monobenzil-itakonát és 9,5 ml (0,13 mól) tioecetsav elegyét 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a tioecetsav fölöslegét lepároljuk. 1 -Benzil-3-acetiltiometil-hidrogénszukcinátot kapunk.
A kapott félészter vízmentes dietiléterrel készített oldatát jégfürdőn lehűtjük és foszfor-pentakloriddal kezeljük. A megfelelő savkloridhoz jutunk.
C) 15,99 g (0,0575 mól) racém 1-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin -3-karbonsav-metilésztert (az
A) bekezdés szerint előállított termék) 350 ml metilén kloridban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, két különböző adagolótölcsérből egyszerre beadagoljuk a B) bekezdés szerint előállított savklorid-oldatot és 137 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot (= 0,068 mól nátriumhidroxid). A beadagolás 15 percet vesz igénybe. Az adagolás után az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, a szerves fázist 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 31,34 g barna, olajos maradékot kapunk. A kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 4 :1 arányú dieúléter-hexán-elegyet használunk. A racém 1-benziloxikarbonil-2-[2-(acetil-tio-metil)-3-benziloxikarbonil-propionil]-hexahidro -piridazin-karbonsavmetilészter két diasztereoizomeijét kapjuk. Az „A” diasztereoizomer Rf-értéke 0,6, míg a „B” diasztereoizomei Rf-értéke 0,5. összesen 20,21 g (63%) terméket kapunk.
D) ll,16g (0,02 mól) „A” diasztereoizomert 25 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 76 ml 45%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet 1,25 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 125 ml dimetil-formamidban felvesszük, az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 4,47 g (0,021 mól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyhez
-511 ml piridint adunk, és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 600 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymás után 110 ml 2 mólos vizes sósavoldattal, 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7,36 g barna olajos maradékot szÜikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú kloroform-etilacetát-elegyet használunk. 1,15 g (18%) racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro- 6,9-dioxo-piridazo[l ,2-ajpiridazin-l-karbonsav-metil-észtert („A” diasztereoizomer) kapunk; op.: 84-86 °C (etilacetát és hexán elegyéből).
Hasonlóan állítjuk elő a C) bekezdés szerint kapott „B” diasztereoizomerből 16%-os hozammal a racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a] piridazin-l-karbonsav-metilésztert („B” diasztereoizomer); op.: 130—132 °C (etil-acetát és hexán elegyéből).
2. példa
0,84 g (2,67 mmól) racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo [1,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter („A” diasztereoizomer; az 1. példa D) bekezdése szerint kapott termék) 5 ml metanol és 10 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 2 órán át keveijük. Ezután az oldatot vízzel hígítjuk és kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 0,74 g színtelen maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,36 g (52%) racém 8-(merkapto-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo [l,2-a]piridazin-l-karbonsavat (,A” diasztereoizomer) kapunk; op.: 195-196 °C.
3. példa
A) 3,2 g racém 1-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsav-terc.-butilésztert 30 ml metanolban oldva 320 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott nyers racém hexahidro-piridazin-3-karbonsav-terc.-butilésztert 30 ml dioxánba felvesszük, az elegyet 0°C-ra hűtjük, és 1,12 g itakonsavanhidrid 10 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Fehér kristályok formájában» 1,73 g (57%) racém 3-(terc.-butoxikarbonil)-hexahidro-a-metilén-y-oxo- piridazin-1-vajsavat kapunk; op.: 153—154 °C.
B) 5,5 g racém 3-(terc.-butoxikarbonil)-hexahidro-a-metilén-γ- oxo-piridazin-1-vajsav és 18 ml tioecetsav elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keveijük. A tioecetsav fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot 220 ml tetrahidrofuránban felvesszük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 3,85 g foszfor-pentaldoridot adunk hozzá, és a kapott elegyet fél órán át 0 °C-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kloroform és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos fázist félig telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 :1 arányú kloroform-etil-acetát-elegyet használunk. 4,05 g (62%) racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo [ 12 -ajpiridazin-1 -karbonsav-terc.-butilésztert kapunk diasztereoizomerek olajos elegye formájában. A terméket etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A „B” diasztereoizomert 124—128öC-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában kapjuk. Az anyalúg bepárlásakor olajos maradékot kapunk, amely főtömegében az „A” diasztereoizomerből áll.
C) 2,47 g nyers racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a] piridazin-1-karbonsav-terc.-butilészter (,A” diasztereoizomer) és 25 ml frissen desztillált trifluorecetsav elegyét 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz toluolt adunk, és az elegyet újból bepároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) elegyéből átkristályosítjuk. 1,57 g (75%) racém 8-(acetil-tio-metil>oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-1-karbonsavat („A” diasztereoizomer) kapunk 148-149 °C-on olvadó szilárd anyag formájában.
C) (ii) Az előző bekezdésben közöltek szerint állítunk elő 1,29 g racém 8-(acetil-tio-metil)- oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[r,2-a]piridazin-l -karbonsav-terc.-butilészterből („B” diasztereoizomer) 0,75 g (69%) 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a] piridazin-1-karbonsavat („B” diasztereoizomer) 206-207 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
D) (i) 0,08 g racém 8<acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a] piridazin-1-karbonsav („A” diasztereoizomer), 1 ml víz és 1 ml tömény vizes ammónia-oldat elegyét nitrogén-atmoszférában 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet pH=l-re savanyítjuk, az oldatot konyhasóval telítjük, majd kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,05 g (73%) racém 8-(merkapto-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo [1,2-a]piridazin-1-karbonsavat („A” diasztereoizomer) kapunk 194—196°C-on olvadó fehér szilárd anyagformájában.
D) (ii) Az előző bekezdésben közöltek szerint állítunk elő racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-aJpiridazin-1 -karbonsavból („B” diasztereoizomer) racém 8-(merkapto-metil)oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazm-l -karbonsavat („B” diasztereoizomer) 162-166 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
-613
4. példa
A) 163 g 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-piridazin-káliumsó, 122 g metil-penta-2,4-dienoát és 2,7 liter acetonitril elegyét nitrogén-atmoszférában -15 °C-on keverjük. Az elegyhez 35 perc alatt 130 ml terc.-butil-hipokloritot adunk. A kapott sárga szuszpenziót 2 órán át —15 °C-on keveijük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált barna szilárd anyagot leszűrjük, 200 ml acetonitrillel mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. 84,1 g (35%) racém
1,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo [1,2-a]piridazin-1-karbonsav-metilésztert kapunk 143-145 °C-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában.
B) 6g racém l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]-piridazin-l-karbonsav-metilésztert 70 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz 7,8 g trifenil-foszfint adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 11 ml 40%-os formalin-oldatot adunk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 70 ml tioecetsavban felvesszük, és az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ismét bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. 1,12 g (13%) racém 8-(acetil-tio-metil)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazm-1 -karbonsav-metilésztert kapunk fehér szilárd anyag formájában; op.: 135—136 °C (etilacetát és hexán elegyéből).
5. példa
A) 76,7g racém l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo· -piridazo[ 1,2-a]piridazin-l -karbőnsav-metilészter és 350 ml 2 n vizes sósavoldat elegyét 0,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 0 C-ra hűtjük és szűrjük. A maradékot vízből átkristályosítjuk. Fehér szilárd anyagként 55,15 g (71%) racém
1,4,6,9-tetrahidro-6,9- dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-1-karbonsav-monohidrátot kapunk; op.: 185— -187 °C (bomlás).
B) 6,24 g racém l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazofl,2-a]piridazin-l-karbonsav, 8,64 g trifenil-foszfin és 150 ml ecetsav elegyét rövid ideig melegítjük. Ezután az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 11 ml 40%-os formalin-oldatot adunk, az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot 80 ml tioecetsavban felvesszük, és az oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, az olajos maradékot dioxánban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz a sárga szín fennmaradásáig éteres diazometán-oldatot adunk. A diazometán fölöslegét ecetsavval elbontjuk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az oldatot egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és félig telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen 5 kromatografáljuk. 1,95 g (23%) racém 8-(acetil-tiometil)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piiidazo[ 1,2-a]piridazin-l -karbonsav-metilésztert kapunk; op.: 132-133 °C (etilacetát és hexán elegyéből).
C) A 2. példában ismertetett eljárással 0,94 g racém 8-(acetil-tio-metil)-1,4,6,7,8,9-hexahidro-
6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészterből etilacetát és toluol elegyéből végzett átkristályosítás után 0,32 g (41%) racém 8-(merkapto-metil)-1,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-1-karbonsavat állítunk elő; op.: 155— -162 °C (bomlás).
6. példa
A) (i) 2 g racém 1,4,6,9,-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert 50 ml metanolban, 200 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 2 órán át hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,75 g (37%) racém 1,2,3,4,6,9 -he xahidro-6,9-dioxo-piridazo [ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsav-metilésztert kapunk 121 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
A) (ii) 1,20 g racém hexahidro-piridazin-3-karbonsav 23 ml víz, 3 ml tömény sósavoldat és 1,5 ml metanol elegyével készített oldatához 0,90 g maleinsavanhidridet adunk, és az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 40 ml telített metanolos sósavoldatban oldjuk. Az oldatot 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A kapott barna, olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk. 0,63 g (30%) racém 1,2,3,4,6,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2 -a]piridazin-l -karbonsav-metilésztert kapunk, amely kloroform és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 121,5 °C-on olvad.
B) A 4. példa B) bekezdésében ismertetett eljárással 0,224 g racém l,2,3,4,6,9-hexahidro-6,9-dioxopiridazo[ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsav-metilészterből, etilacetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,04 g (13%) racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-l -karbonsav-metilésztert („B” diasztereoizomer) állítunk elő 128-132 °C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.
7. példa
A) 49,5 g racém l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[] ,2-a] piridazin-1-karbonsav 1 liter fonásban levő etanollal készített szuszpenziójához 26,6 g (+)-l-fenil-etilamin 200 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 0°C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályos szilárd anyagot leszűijük. A szilárd anyagot a forgatás-érték állandósulásáig etanolból átkristályosítjuk. 26,5 g 1,4,6,9-tetrahidro-6,9- dioxo-pi ridazo [ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsav-(+)-1 -fenil-715
-etilammóniumsót kapunk; [αβ® 6 = +898° (c = 0,5%, metanolban). Ezt a sót 1 liter 50%-os metanolban oldjuk, az oldathoz sziilfonsav ioncserélőt adunk, és az elegyet keverjük. Az ioncserélőt kiszűrjük, 50%-os metanollal mossuk, és a szürletet bepároljuk. A maradékot vízből kristályosítjuk. 15,3 g (+)-l ,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a] piridazin-l-karbonsav-hidrátot kapunk; [a]4®6 =+1043° (c = 0,5%, vízben).
Ugyanezzel az eljárással, (-)-l-fenil-etilamin felhasználásával állítjuk elő a (-)-l ,4,6,9-tetrahidro-6,9dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-hidrátot; [a]2°6 ? -1046° (c = 0,5%, vízben).
B) Az 5. példa B) bekezdésében ismertetett eljárással (+)-l ,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo- [ 1,2-a]piridazin-l -karbonsavból (+)-8-(acetil-tio-metil)-l ,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert (op.: 114-115 °C, [a]2®6 =+1486° (c = 0,5%, metanolban)], illetve (-)-l ,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a] piridazin-1 -karbonsavból (—)-8-(acetil-tio-metil)-1,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo[l ,2-a] piridazin-l-karbonsav-metilésztert (op.: 114-115 °C, [a]2 ° 6 1438° /c = 0,5%, metanolban/) állítunk elő.
C) 1,18 g (-)-8-(acetil-tio-metil)-l ,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo [1,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészterből a 2. példábam ismertetett eljárással, etilacetát és toluol elegyéből végzett átkristályosítás után 0,46 g (48%) (-)-8-merkaptometil-l,4,6,7,8,9-hexahidro- 6,9-dioxo-piridazo [ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsavat állítunk elő; op.: 139-146 °C (bomlás), [α]1 ° s = -1779 (c = 0,5%, metanolban).

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás (I) általános képletü piridazo-piridazin-származékok előállítására — ahol
    R1 jelentése merkapto-metil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoport;
    R2 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport és a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő vegyértékkötést jelent — azzal jellemezve, hogy
    a) R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot és a 2,3-helyzetben egyeskötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén — ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott —, valamely (II) általános képletü vegyületet — mely képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R20 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport — gyűrűzárásnak vetünk alá; mimellett a ciklizációt előnyösen foszfor-pentakloriddal, inért szerves oldószerben — különösen előnyösen dimetil-formamidban — 0 °C körüli hőmérsékleten, majd — R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagok felhasználása esetén — valamely szerves bázissal, előnyösen piridinnel, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végzett kezeléssel, illetve - R4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü kiindulási anyagok felhasználása esetén — megfelelő szerves savval, előnyösen1 ecetsavval történő melegítéssel hajthatjuk végre; vagy
    b) R1 helyén merkapto-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén - ahol R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott -, a megfelelő, R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületből — ahol R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott - a kis szénatomszámú alkanoilcsoportot lehasítjuk; előnyösen vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vagy vizes ammónium-hidroxiddal vagy kis szénatomszámú alkohollal, előnyösen metanollal, a megfelelő alkálifém-alkoholát jelenlétében történő kezeléssel; mimellett vizes alkálifém-hidroxidok felhasználása esetén az R2 helyén adott esetben jelenlevő kis szénatomszámú alkoxicsoport hidroxilcsoporttá alakul; vagy
    c) R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot és a 2,3-helyzetben egyeskötést tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, egy (IX) általános képletü vegyületet - a képletben R20 jelentése az a) eljárásnál megadott és Y1 jelentése kis szénatomszámú alkanoü-tio-csoport - gyűrűzárásnak vetünk alá; mimellett a ciklizációt előnyösen foszfor-pentakloriddal inért szerves oldószerben — különösen előnyösen tetrahidrofuránban - mintegy 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történő kezeléssel végezhetjük el; vagy
    d) Rl helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot, R2 helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - ahol a szaggatott vonal jelentése a tárgyi kör szerinti - előállítása esetén, valamely (X) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — valamely kis szénatomszámú tio-alkánsawal reagáltatunk, előnyösen oly módon, hogy a két kiindulási anyag elegyét szobahőmérsékleten állni hagyjuk; vagy
    e) R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott -, a megfelelő, R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — észterezzük; mimellett az észterezést előnyösen kis szénatomszámú alkohollal — különösen metanollal vagy etanollal - megfelelő sav — előnyösen ásványi sav, különösen sósav - jelenlétében történő kezeléssel; vagy megfelelő diazoalkánnal — előnyösen diazometánnal — történő reagáltatással; vagy klórozószerrel - előnyösen tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal — történő reagáltatással, majd a képződő sav-klorid kis szénatomszámú alkohollal való reagáltatásával; vagy — tercier butilészterek előállítása esetén - izobuténnel kénsav jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el; vagy
    f) R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén
    - ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — a megfelelő, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott - savval vagy bázissal kezeljük; mimellett a reakciót előnyösen alkálifém-hidroxiddal — különösen előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal — célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel; vagy — R2 helyén tercier butoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek felhasználása esetén - vízmentes savval való kezeléssel végezhetjük el; mimellett az R1 helyén adott esetben jelenlevő kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoport alkálifém-hidroxiddal való reagáltatás esetén lehasad és merkapto-metil-csoporttá alakul; és kívánt esetben egy bármely eljárással kapott diasztereoizomer-keveréket az egyes racemátokra szétválasztunk. (Elsőbbség: 1980. VII. 11.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű piridazo-piridazin-származékok előállítására — a képletben
    R1 jelentése merkapto-metil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoport;
    R2 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport és a szaggatott vonal helyén nincs további kötés azzal jellemezve, hogy
    a) R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot és a 2,3-helyzetben egyeskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott -, valamely (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott -, R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R20 jelentése kis szénatomszámú alkoxicso5 port — gyűrűzárásnak vetünk alá; mimellett a ciklizációt előnyösen foszfor-pentakloriddal, inért szerves oldószerben - különösen előnyösen dimetil-formamidban — 0 °C körüli hőmérsékleten, majd — R4 helyém hidrogénatomot tartalmazó (II) általános 10 képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén valamely szerves bázissal, előnyösen piridinnel, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végzett kezeléssel, illetve - R4 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási
    15 anyagok felhasználása esetén — megfelelő szerves savval, előnyösen ecetsawal történő melegítéssel hajthatjuk végre; vagy
    b) R1 helyén merkapto-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása ese20 tén — ahol R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott —, a megfelelő, R1 helyén kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből — ahol R2 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben meg25 adott - a kis szénatomszámú alkanoilcsoportot lehasítjuk; előnyösen vizes alkálifém-hidroxiddal, különösen előnyösen vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vagy vizes ammönium-hidroxiddal vagy kis szénatomszámú alkohollal, előnyösen metanollal,
    30 a megfelelő alkálifém-alkoholát jelenlétében történő kezeléssel; mimellett vizes alkálifém-hidroxidok felhasználása esetén az R2 helyén adott esetben jelenlevő kis szénatomszámú alkoxicsoport hidroxilcsoport tá alakul; vagy
    35 e) R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott —, a megfelelő, R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános
    40 képletű vegyületet — ahol Rl és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott - észterezzük; mimellett az észterezést előnyösen kis szénatomszámú alkohollal — különösen metanollal vagy etanollal -- megfelelő sav — előnyösen ásványi sav,
    45 különösen sósav - jelenlétében történő kezeléssel; vagy megfelelő diazoalkánnal - előnyösen diazometánnal - történő reagáltatással; vagy klórozószerrel — előnyösen tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal - történő reagáltatással,
    50 majd a képződő sav-klorid kis szénatomszámú alkohollal való reagáltatásával; vagy - tercier butilészterek előállítása esetén - izobuténnel kénsav jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el; vagy
    f) R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I)
    55 általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R1 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott — a megfelelő, R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 és a szaggatott
    50 vonal jelentése a tárgyi körben megadott — sawal vagy bázissal kezeljük; mimellett a reakciót előnyösen alkálifém-hidroxiddal - különösen előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal - célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti
    55 hőmérsékleten történő kezeléssel; vagy - R2 helyén
    -9181741 indulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. VII. 11.)
    5. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen antihipertenzív készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a—f) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3 és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott —, mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus adagolási formára hozunk. (Elsőbbség: 1980. VII. 11.)
    6. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen antihipertenzív készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti a), b), e) vagy f) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3 és a szaggatott vonal jelentése a 2. igénypontban megadott —, mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus adagolási formára hozunk. (Elsőbbség: 1979. IX. 19.) tercier butoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek felhasználása esetén - vízmentes savval való kezeléssel végezhetjük el; mimellett az R1 helyén adott esetben jelenlevő kis szénatomszámú alkanoil-tio-metil-csoport alkálifém-hidroxiddal 5 való reagáltatás esetén lehasad és merkapto-metil-csoporttá alakul; és kívánt esetben egy bármely eljárással kapott diasztereoizomer-keveréket az egyes racemátokra szétválasztunk. (Elsőbbség: 1979.
    IX. 19.) 10
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a), c), d) vagy e) / eljárás foganatosítási módja, racém 8-(acetil-tio-metil)-oktahidro- 6,9-dioxo-piridazo[ 1,2-a]piridazin-1 -karbonsavmetilészter előállítására, azzal jelle- 15 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1980. VII. 11.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b), vagy f) eljárás foganatosítási módja racém 8-(merkapto-metil)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a] piridazin-1-karbonsav 20 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő ki-
    2 lap képletekkel
HU802284A 1979-09-19 1980-09-17 Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives HU181741B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7932531 1979-09-19
GB8022701 1980-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181741B true HU181741B (en) 1983-11-28

Family

ID=26272942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802284A HU181741B (en) 1979-09-19 1980-09-17 Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4341781A (hu)
EP (1) EP0025941B1 (hu)
AR (1) AR227896A1 (hu)
AU (1) AU6235780A (hu)
DE (1) DE3062972D1 (hu)
DK (1) DK395880A (hu)
FI (1) FI802940A (hu)
GR (1) GR70210B (hu)
HU (1) HU181741B (hu)
IL (1) IL61040A0 (hu)
MC (1) MC1347A1 (hu)
NO (1) NO802771L (hu)
PH (1) PH15625A (hu)
PT (1) PT71812B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0042100A1 (de) * 1980-06-13 1981-12-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
NZ204130A (en) * 1982-05-12 1986-03-14 Hoffmann La Roche Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
US4692438A (en) * 1984-08-24 1987-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity
ZW11586A1 (en) * 1985-07-01 1987-12-30 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
US5552400A (en) * 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US6193345B1 (en) * 1997-10-30 2001-02-27 Hewlett-Packard Company Apparatus for generating high frequency ink ejection and ink chamber refill

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921068A (en) * 1957-11-19 1960-01-12 Sterling Drug Inc Mercurated 1, 6-diazabicyclo[4, 4, o] decane-7, 10-diones
US3062820A (en) * 1960-05-02 1962-11-06 Du Pont Pyridazino[1, 2-a]-pyridazine-1, 4-diones and pyridazino[1, 2-b]-phthalazine-6, 11-diones
JPS5130077B2 (hu) * 1971-12-28 1976-08-30
AT322562B (de) * 1971-12-28 1975-05-26 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von neuen pyridopyridazinderivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen salzen
AR206889A1 (es) * 1973-04-27 1976-08-31 Lepetit Spa Un procedimiento para preparar la ftalazino(2,3-b)ftalazina-5(14h),12(7h)-diona

Also Published As

Publication number Publication date
IL61040A0 (en) 1980-11-30
EP0025941A1 (de) 1981-04-01
DE3062972D1 (en) 1983-06-09
AR227896A1 (es) 1982-12-30
DK395880A (da) 1981-03-20
PH15625A (en) 1983-03-11
PT71812B (en) 1982-06-09
PT71812A (en) 1980-10-01
MC1347A1 (fr) 1981-06-22
NO802771L (no) 1981-03-20
EP0025941B1 (de) 1983-05-04
FI802940A (fi) 1981-03-20
AU6235780A (en) 1981-03-26
GR70210B (hu) 1982-08-31
US4341781A (en) 1982-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4658024A (en) Pyrazolo [1,2-a][1,2]-diazepines useful as antihypertensives
AU603577B2 (en) Imidazoquinolinylether derivatives
US4355040A (en) Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
US4399136A (en) Pyrazolopyridazine antihypertensives
US4826980A (en) Pyridazine intermediates
US4808713A (en) Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines
EP0018104B1 (en) Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
US4757069A (en) Pyridazodiazepine derivatives
US5268386A (en) Certain 3,4-dihydro 4-oxospiro [2H-1 benzopyrans] useful for treating hyperuricemia
EP0147805B1 (en) Spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones and process for their preparation
US4996204A (en) Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
HU181741B (en) Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US3525750A (en) 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
HU198937B (en) Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FI86849B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter.
EP0039920B1 (en) Triazaloquinoxalin-1,4-diones
FR2593179A1 (fr) Derives d&#39;imidazo(1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique
PT94775A (pt) Processo para a preparacao de derivados de isotiazol substutuidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU180439B (en) Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives
KR840001034B1 (ko) 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법
US3562271A (en) 3-cycloamino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes