HU181232B - Process for preparing new derivatives of thiazolo-isoquinoline - Google Patents

Process for preparing new derivatives of thiazolo-isoquinoline Download PDF

Info

Publication number
HU181232B
HU181232B HU80802864A HU286480A HU181232B HU 181232 B HU181232 B HU 181232B HU 80802864 A HU80802864 A HU 80802864A HU 286480 A HU286480 A HU 286480A HU 181232 B HU181232 B HU 181232B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
isoquinolyl
isoquinoline
salt
Prior art date
Application number
HU80802864A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Farge
Lain Jossin
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7929751A external-priority patent/FR2470772A1/fr
Priority claimed from FR8022260A external-priority patent/FR2492379A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of HU181232B publication Critical patent/HU181232B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Farge Dániel vegyészmérnök, Thiais, Jossin Alain vegyészmérnök, St-Cloud, Ponsinet Gérard vegyészmérnök. Suey-en-Brie, Reisdort Dániel vegyészmérnök Thiais, Franciaország
Szabadalmas:
Rhone-Poulenc Industries, Párizs, Franciaország
Eljárás új tiazolo izokinolin-származékok előállítására
5-izokinolilcsoportot. hidrogén atomokat jefájdalomcsillapító és
A találmány tárgya eljárás új izokinolin-származékok és sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 844 927 számú belga szabadalmi leírás a. VIII 5 általános képletü tiazolo[3.4-b]izokinolinokat ismerteti: ebben a képletben
A 3- vagy 4-piridil- vagy X., X2 és X3 többek között lentenek.
Ezeknek a vegyületeknek lázcsillapító hatásuk van.
A 863 083 számú belga szabadalmi leírás a IX általános képletü - ebben a képletben R 1-10 15 szénatomos alkilcsoportot jelent — fájdalomcsillapító, gyulladásellenes és lázcsillapító hatású tiazolo[3,4-b]izokinolinokat ismerteti.
A jelen találmány tárgya eljárás az (S) alakban 20 vagy (RS) alakban levő vagy ezek keverékeiként létező, I általános képletü, új tiazalo[3,4-b]izokinolin-származékok, ezek sói — amennyiben ezek léteznek —, és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 25
Az I általános képletben A 8-izokinolil-, 3-metil-8-izokinolil-, 3-hidroximetil-5-izokinolil-, 3-karboximetil-5- izokinolil-, 5-kinolil-, tienopiridil·, benzimidazolil-, tienil- vagy tiazolil-csoportot, az egyenes 30 vagy elágazó láncú alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó 4-(vagy 5-)karboxialkil-2-tiazolilcsoprtot, 1.3,4-tiadiazol-2-il-, pirazolil-, pirimidinil-, piridazinilvagy pirazinilcsoportot jelent, és a fent említett egygyűrűs heterociklusos csoportok 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva.
a) Az I általános képletü vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy II általános képletü amint egy III általános képletü sóval reagáltatunk; ezekben a képletekben Rt klóratomot vagy 1—4 szénatomos alkiltio- vagy benziltiocsoportot és A® egy aniont jelent. Bázisos közegben, 15 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Ha Rí klóratomot és Af kloridiont jelent, akkor a reakciót szerves oldószerben, például acetonitrilben, bázis, például trietilamin jelenlétében hajtjuk végre.
Ha Rí alkiltio- vagy benziltiocsoportot és A® jodid-, szulfát, tetrafluorborát- vagy fluorszulfonátiont jelent, akkor a reakciót szerves bázikus oldószerben, például piridinben hajtjuk végre.
A III általános képletü sót a 844 927 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.
A II általános képletü aminokat az eljárást szemléltető példákban leírt vagy ezekkel analóg módszerek szerint állíthatjuk elő.
-1181232
b) A találmány szerint azokat az 1 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A 3-hidroximetil-5-izokiriolilcsoportot jelent, egy olyan VI általános képletű észter redukálásával is előállíthatjuk, amelynek képletében alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A redukálást bármely olyan ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely egy észternek alkohollá való redukálására használható. Többek között in situ előállított lítiumbórhidriddel 0°C és 20 °C közötti 1() hőmérsékleten, szerves oldószerben, például metilénglikol-dimetiléterben vagy in situ előállított kalciumbórhidriddel 20 °C körüli hőmérsékleten, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban redukálhatunk. 15
c) A találmány szerint azokat az I általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében A 3-karboximetil-5-izokinolilcsoportot vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 4-(vagy 5-)karboxialkil-2-tiazolilcsoportot jelent, egy VII általános 20 képletű észterből - ebben a képletben alk a fenti jelentésű, és A' izokinolin-5.3-diil-csoportot és alk, / -fííetiléncsoportot jelent, vagy A' adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált tiazol-2.4- vagy -2,5-diil-csoportot és alki ezesetben 1—4 szénatomos, egyenes 25 vagy elágazó láncú alkiléncsoportot jelent — bármely olyan ismert módszerrel is előállíthatjuk, amely módszer egy savnak észterből való előállítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül használható. 30
Savas vagy alkálikus hidrolízist alkalmazhatunk; nevezetesen 100 °C körüli hőmérsékleten sósavat, előnyösen 2n—4n vizes sósavat használhatunk, vagy nátriumhidoxiddal vagy káliumhidroxiddal visszafo- 35 lyatási hőmérsékleten, előnyösen ln-5n koncentrációjú vizes vagy vizes-alkoholos nátriumhidroxid-oldattal hidrolizálhatunk.
A VI és VII általános képletű vegyületeket a megfelelő II és III általános képletű vegyületek reá- 40 gáltatásával úgy állítjuk elő. amint az előbbiekben az 1 általános képletű vegyületeknél leírtuk.
Ha a találmány szerinti új vegyületek képletében A tienilcsoporttól eltérő jelentésű, úgy ezeket a vegyületeket savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. 45
A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő. hogy a vegyületeket alkalmas oldószerben megfelelő savval reagáltatjuk: szerves oldószerként például alkoholokat. ketonokat, étereket vagy klórozott szénhidrogéneket használtunk. 50
Ha a találmány szerinti vegyületek képletében A 3-karboximetil-5-izokinolilcsoportot vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 4-(vagy 5-)karboxialkil-2-tiazolilcsoportot jelent, akkor ezeket az új vegyületeket fémsókká vagy nitrogénbázissal addí- 55 ciós sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben vagy vízben, fémbázissal (nevezetesen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal). ammóniával, vagy szerves nitrogénbázissal reagáltatva állítjuk elő. vagy egy szer- 6C vés sav sójával cserebomlási reakciót hajtunk végre.
A keletkezett só az oldatból kiválik, vagy adott esetben az oldat bepárlása után válik ki. és szűréssel vagy dekantálással különíthető el.
A sót oldatából liofilizálással is ki lehet nyerni.
Az 1 általános képletű új vegyületeket és/vagy sóikat (ha ilyenek vannak) adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti új vegyületeknek és fiziológiailag elfogadható sóiknak figyelemreméltó farmakológiái tulajdonságaik vannak.
Vírusellenes hatásuk különösen a rhinovirus csoportba tartozó vírusok ellen hasznosítható eredményesen.
Az IB típusú emberi rhinovírussal (R 1112 törzs) fertőzött MRC—5 emberi fibroblast (rostképző kötőszöveti sejt) sejttenyészetén a találmány szerinti vegyületek a citopatogén hatásnak és a vírus szaporodásának tökéletes gátlását 7-125 pg/ml koncentrációban (legnagyobb nem-citotoxikus koncentráció) és 0,016—30 gg/ml koncentrációban (legkisebb gátló koncentráció) idézik elő.
A találmány szerinti vegyületek közül egyesek érzéstelenítő, lázcsillapító és gyulladásellenes szerekként is értékesek.
A gyulladásellenes hatást patkányokkal végzett állatkísérletekben K. F. Benitz és L. M. Hall módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 144. 185 (1963)] szerint vizsgálva, a hatás 50 és 200 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél mutatkozott.
Az érzéstelenítő hatást patkányokkal E. Siegmund és munkatársai módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95. 729 (1957)] szerint vizsgálva, a hatás 20 és 200 mg/kg közötti perorális adagmennyiségnél mutatkozott.
A lázcsillapító hatást patkányokkal J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appl. Pharmacol.. 22, 674 (1972)] szerint vizsgálva, a hatás 20 és 200 mg/kg közötti perorális adagmennyiségeknél jelentkezett.
Egyébként a találmány szerinti vegyületek heveny toxicitását DL5o-ként (50% halálozást okozó adagmennyiség) kifejezve, egerekkel végzett állatkísérletekben határoztuk meg. és 300 és 900 mg/kg közötti vagy 900 mg/kg-nél nagyobb perorális adagmennyiségnek találtuk.
Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A 8-izokinolil·.
3-metil-8-izokinolil-, 3-hidroximetil-5-izokinolil-.
5-kinolil-, 3-tienopiridil-. 5-benzimidazolil-. 2-tienil-.
2- tiazolil-csoportot. az egyenes vagy elágazó alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó 4-(vagy 5-)-karboxialkil-2-tiazolilcsoportot. 1,3.4-tiadiazol-2-il-.
3- pirazolil-, 2-pirimidinil-. 3-piridazinil- vagy 2-pirazinilcsoportot jelent, és a fent említett egygyűrűs heterociklusok 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva.
Ezek között a vegyületek között megkülönböztetetten hatásosak azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A 8-izokinolil-. 3-metil-8-izokinolil-, 3-hidroximetil-5-izokinolil-. 5-kinolil-. 2-tienil-, 2-tiazolil-csoportot. az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó 4-karboxialkil-2-tiazolilcsoportot, 3-pirazolil-csoportot, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 2-pirimidinil-csoportot, 3-pirid65 azinil- vagy 2-pirazinilcsoportot jelent.
-2181232
Orvosi célokra az új vegyületek farmakológiailag elfogadható, azaz a használt adagmennyiségben nem toxikus sóik alakjában alkalmazhatók.
A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók példáiként megemlítjük az ásványi savak sóit, például a hidrokloridokat. szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, vagy a szerves savak sóit, például az acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, tartarátokat, teofillinacetátokat, szalicilátokat, fenolftaleinátokat, metilén-bisz-0-oxinaftoátokat vagy az ilyen savak szubsztituációs származékaival alkotott sókat.
A fémsók vagy a nitrogénbázisokkal alkotott addíciós sók közül például a nátrium-, kálium-, kalcium-. lizin- és etanolaminsókat említjük meg.
A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de oltalmi igényünket semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa g bisz(2-amino-tiofén-hidroklorid)-tetraklórsztannát 500 ml vízzel készült oldatán kénhidrogén-áramot vezetünk át addig, amíg óndiszulfid többé már nem válik ki. Az oldhatatlan csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a visszamaradt kénhidrogént a szüredékből nitrogénárammal űzzük ki. Ezután az oldatot 13,7 g (S)-3-metiltio-1.5.10-10a- tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodid 300ml piridinnel készült szuszpenziójához csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket 17 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten keverjük, majd 25 Torr (3.3 kPa) nyomáson és 60°-on bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml 2 n nátriumhidroxid-oldat és 250 ml metilénklorid elegyében feloldjuk.
A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd 40°-on. 40 Torr (5.3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd az oldatot 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva. 10 ml jéghideg acetonitrillel mosva és 40°-on 1 Torr (0,13 kPa) nyomáson szárítva. 5.4 g (S)-3-(2-tienilimino)-1.5-10.10a-tetrahidro- tiazolo[3.4-b]izokinolint kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 112°. (a)™ - -273+4° (c = 0,5; kloroform).
A bisz(2-amino-tiofén -hidroklorid)-tetraklórsztannátot W. Steinkopf módszerével [H. Hartough: The Cemistry of Heterocyclic Compunds: Thiophene and its derivatives, Interscience Publishers, (1952). 513 old.] állíthatjuk elő.
2. példa
10,0 g 2-amino-tiazol 500 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 18,2 g (S)-3-metiltio-l,5,- 60 10.lOa-tetrahidro- tiazolo[3,4-b]izokinolinium-jodidot. A kapott szuszpenzió lassanként oldatba megy. A reakciókeveréket 3 napig 20° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékot 300 ml víz és 300 ml meti- 65 lénklorid elegyében feloldjuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk. szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 25 Torr (3.3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz 250 ml propánok adunk, felforraljuk, és forrón szűrjük. A szüredékből lehűlés hatására kivált kristályokat szűréssel elválasztva, háromszor 10 ml propanollal mosva és 40°-on 1 Torr (0.13 kPa) nyomáson szárítva. 11,9 g terméket kapunk. Ezt 250 ml acetonitrilből átkristályosítva és a kristályokat 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson, 60°-on szárítva, fehér kristályok alakjában 10.6 g (S)-3-(2-tÍazolil-imino)-l .5,10,1 0a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 158°.
(a)]}0 = -235±2° (c = 2; kloroform).
3. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 18,2 g (S)-3-metiltio-1.5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot és 15,7 g 2-amino-5-(terc-butil)-l,3,4-tiadiazolt használva, fehér kristályok alakjában 7,0 g (S)-3-[5-(terc-butil)-1.3,4-tiadiazoí-2-il-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 137° (α)ι7° = -203+2° (c = 2; kloroform).
A 2-amino-5-(terc-butil)-1,3,4-tiadiazolt F. Chubb módszere fCanad. J. Chem.. 37, 1121 (1959)] szerint állíthatjuk elő.
4. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
18.2 g (S)-3-metiltio-1.5.10.10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]- izokinolinium-jodidot és 8,3 g 3-amino-pirazolt használva, fehér kristályok alakjában 7,0 g (S)-3(3-pirazolil-imino)- 1.5.10.lOa-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 161°. (a)p =—256±3° (c = 1; kloroform).
5. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
18.2 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodidot és 3,0 g 2-amino-4-metil-pirimidint használva, fehér kristályok alakjában 3,0g (S)-3-[(4-metil-2-pirimidinil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 179°.
(a)p° = —266± 3° (c = 1: kloroform).
6. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
18.2 g (S)-3-metiltio-l,5,10.10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodidot és 9,5 g 3-amino-piridazint használva, világos barnássárga kristályok alakjában 9,3 g (S)-3-(3-piridazinil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b] izokinolint kapunk. Olvadáspontja 140—142°.
(α)θ = —276±3° (c = 2; kloroform).
-3181232
7. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
16,3 g (S)-3-metiltio-1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo- [3,4-b]izokinolinium-jodidot és 8,5 g 2-amino-pirazint használva, fehér kristályok alakjában 7,6 g (S)-3-(2-pirazinil-imino)-1,5,10,1 Oa-te trahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 140°. (a)2® = —283±3° (c = 1; kloroform).
8. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
10,1 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodidot és 6,4 g 3-amino-tieno[2,3-c]piridint használva, fehér kristályok alakjában
6,4 g (S)-3-(3-tieno[2.3-c]piridil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b] izokinolint kapunk. Olvadáspontja 180°.
(a)2 = -2O5±3° (c = 1: kloroform).
A 3-amino-tieno[2.3-c]piridint L. H. Klemm módszere [J. Hét. Chem., 14, 299 (1977)] szerint állíthatjuk elő.
9. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 6,7g (S)-3-metiltio-1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]-izokinolinium-jodidot és 2,8 g 3-amino-tieno[2,3-b]piridint használva, barnássárga kristályok alakjában 4,6 g (S)-3-(3-tieno[2,3-b]piridil-imino)-l,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolop,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 145—146 .
(a)2 = —204+3° (c - 0,5; kloroform).
A 3-amino-tieno[2,3-b]piridint L. H. Klemm és munkatársai módszere [J. Hét. Chem., 7, 373 (1970)] szerint állíthatjuk elő.
10. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 18 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolinium-jodídot és 10 g 5-amino-benzimidazol-hidrokloridot használva, rózsaszínű kristályok alakjában 11,7 g (S)-3-[5-(vagy 6)-benzimidazolil-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 220°.
(a)2^ = -236±3° (c = 1; metanol).
Az 5-amino-benzimidazol-hidrokloridot D.Woolley módszere [J. Bioi. Chem., 152, 225 (1944)] szerint állíthatjuk elő.
11. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
18,2 g (S)-3-metiltio-1.5,10,10a-tetrahidro-tiazolo [3,4-b]izokinolinium-jodidot és 10.9 g 8-amino-izokinolint használva, halványsárga kristályok alakjában
11,8 g (S)-3-(8-izokinolil-imino)-l ,5,10,10a-tetrahid- ro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 206°.
(a)™ = —197±2° (c = 1; kloroform).
A 8-amino-izokinolint D. H. Hey módszere [J.
Chem.. Soc., 3882 (1961)] szerint állíthatjuk elő.
12. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 8g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolinium-jodidot és 3.5 g 8-amino-3-metil-izokinolint használva, sárga kristályok alakjában
4,1 g (S)-3-(3-metil-8-izokinolil-imino)-l,5,10,10atetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 156°.
(a)^ =-186° ±3° (c - 1; kloroform).
A 8-amino-3-metil-izokinolint a következő módon állítjuk elő:
10,8g 5-bróm-3-metil-8-nitro-izokinolin 200 ml etanollal készült oldatához 5 g 3-97 súlyszázalékos palládium-szén katalizátort adunk. Ezt a szuszpenziót nitrogén-atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és 30 perc alatt 25 ml hidrazinhidrátot csepegtetünk hozzá. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket visszafolyatás közben további 2 óra hosszat forraljuk. A szuszpenziót kovaföldön forrón megszűrjük, és a szüredéket 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson. 40°-on bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml 0,5 n sósavban oldjuk, és az oldatot kétszer 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Ezután a vizes fázist nátriumhidroxiddal lOpH-ra meglúgosítjuk, és háromszor 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson, 40°-on bepárolva, 4,4 g 8-amino-3-metü-izokinolint kapunk. A barnássárga szilárd termék olvadáspontja 175°.
Az 5-bróm-3-metil-8-nitro-izokinolint a következő módszerrel állíthatjuk elő.
17,2 g 5-bróm-3-metil-izokinolint 100 ml. 1,83 fajsúlyú (34 n) kénsavba feloldunk, és az oldathoz keverés közben 30 perc alatt 8.1 g káliumnitrátot adunk, miközben a hőmérsékletet jégfürdő segítségével 0° és 5° között tartjuk. Ezután az elegyet körülbelül 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten a keverést további 5 óra hosszat folytatjuk. Az oldatot ezután 600 ml víz és jég keverékére öntjük, és 20%-os ammóniumhidroxiddal (fajsúlya 0.9) 10pH-ra lúgosítjuk meg, hogy a hőmérséklet közben a 30°-ot ne haladja meg. A kapott sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és 300 ml etanolból átkristályosítjuk.
A kristályokat szűréssel elválasztva és szárítva, barnássárga szilárd termékként 12,3 g 5-bróm-3-metil-8-nitro-izokinolint kapunk. Olvadáspontja 146°.
Az 5-bróm-3-metil-izokinolint M. Gordon és munkatársai módszere [J. Hét. Chem.. 4, 410 (1967)] szerint állíthatjuk elő.
-4181232
13. példa
A 2. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
18,2 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo [3.4-b]izokinolinium-jodidot és 14,4 g 5-amino-kinolint használva, világos barnássárga kristályok alakjában 15.0g (S)-3-(5-kinolil-imino)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazclo [3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 194°.
(a)p - -195±2° (c = 2; kloroform).
14. példa
1,01 g lítiumklorid, 0,91 g nátriumbórhidrid és 100 ml dietilénglikol-dimetiléter 0°-on készült keve» rékét 30 percig 0°-on keverjük, és ezalatt 4,7 g (S)-3-[(3-metoxikarbonil-5-izokinolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint adunk hozzá, majd a keverést egy óra hosszat 0°-on és további két óra hosszat 20°-on folytatjuk. A reakciókeverékhez 1 liter vizet adunk, és háromszor 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 40 Torr (5,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot 120g kovasavgélt metilénkloridban tartalmazó. 3 cm átmérőjű oszlopra viszszük fel. 70:30 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán-eleggyel eluálunk, és 300ml-es frakciókat gyűjtünk. A 7-11. frakciókat egyesítjük, és 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson, 40°-on bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml butilacetátból átkristályosítva, a kristályokat szűréssel elválasztva, izopropiléterrel mosva és szárítva, fehér szilárd termékként 2 g (S)-3-[(3-hidroximetil-5-izokinolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 210°.
(a)p° = —172±3° (c = 0.5: kloroform).
Az (S)-3-[(3-metoxikarbonil-5-izokinolil)-imino]-1.5.10,10a- tetrahidro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő:
g 5-amino-3-metoxikarbonil-izokinolin 400 ml piridinnel készült oldatához 22,4g (S)-3-metiltio-l,5.10,10a- tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodidót adunk. A szuszpenzió fokozatosan oldatba megy. Miután a reakciókeveréket 3 napon át 20° körüli hőmérsékleten kevertük, 60°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot ? 500 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot három- szor 300 ml n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk. és a szüredéket 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson, 40°-on bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel elválasztva, izopropiléterrel mosva és szárítva, halványsárga szilárd termékként 12,8 g (S)-3-[(3-metoxikarbonil-5-izokinolil)-imino]-l,5,10,1 Oa-tetrahidro-izokinolint kapunk. Olvadáspontja
200°.
Az 5-amino-3-metoxikarbonil-izokinolint a következő módszerrel állíthatjuk elő:
liter metanolhoz 25 g 5-amino-3-izokinolin-karbonsavat adunk, visszafolyatás közben forraljuk és 3 óra hosszat vízmentes hidrogénklorid-gázáramot ve zetünk át rajta, majd a visszafolyatás közben való forralást további 3 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson, 60°-on bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml 5 vízben oldjuk, és kétszer 100 ml etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot káliumkarbonáttal 9 pH-ra meglúgosítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva, vízzel mosva és szárítva, 20,3 g 5-amino-3-metoxikarbonil-izokinolint kapunk.
Az 5-amino-3-izokinolin-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
g 5-nitro-3-izokinolin-karbonsavat 3 liter metanolban feloldunk, és 15 g 3:97 súlyarányú palládium-szén katalizátort adunk hozzá, majd atmoszfé15 rikus nyomáson, 20° és 25° közötti hőmérsékleten hidrogénezzük. 5 óra hosszat tartó keverés után az abszorbeált hidrogén térfogata 13,9 liter. A reakciókeveréket kovaföldön megszűrjük, és a szüredéket 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson, 60°-on bepároljuk. Ily 20 módon 35 g 5-amino-3-izokinolin-karbonsavat kapunk.
Az 5-nitro-izokinolin-karbonsavat a R. C. Elderfield és munkatársai módszere [J. Org. Chem., 23, 435 (1958)] szerint állíthatjuk elő.
15. példa
3.8 g (S)-3-[(3-etoxikarbonilmetil-5-izokinolil)-imino]-l ,5 .lÓ.IOa-tetrahidro- tiazolo[3.4-b]izokinolin
60 ml 3 n sósavval készült oldatát 6 óra hosszat 100°-on melegítjük. A reakciókeverék pH-ját lehűlése után 5 n nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be, majd kétszer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton 35 szárítjuk, majd bepároljuk, a száraz maradékot 60 ml 2 : 1 térfogatarányú dimetilformamid-víz-elegyben feloldjuk, forraljuk, 0,3 g aktív szenet adunk hozzá, és forrón megszűrjük. A szüredéket 5°-on 20 óra hosszat hűtjük, majd a kivált kristályokat 40 szűréssel elválasztjuk, és izopropiléterrel mossuk. A kristályokat 70°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 1,7 g (S)-3-[(3-karboximetil-5-izokinolil)imino]-1.5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 200° körül van (bomlik).
(a)p° = -152±2° (c = 1; kloroform).
Az (S)-3-[(3-etoxikarbonilmetil-5-izokinolil)-imino]- 1,5 10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő:
15.8 g 5-amino-izokinolin-3-ecetsav-etilészter 50 200 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk
18,5 g (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo [3,4-b]izokinolinium-jodidot. A reakciókeveréket 15 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. 55 A maradékot 2 liter metilénklorid és 1 liter 5 n nátriumhidroxid-oldat elegyében feloldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson 100 ml-re bepároljuk.
Ezt a maradék oldatot 600 g kovasavgélt tartalmazó, 5,5 cm átmérőjű oszlopra visszük fel. Metilénkloriddal eluáljuk, és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk az eluálással. A 18-24. frakciókat egyesítve és bepárolva, majd a száraz maradékot 10:50 térfogat65 arányú acetonitril-dietiléter-elegyből átkristályosítva,
-511 sárga kristályok alakjában 9,1 g (S)-3-[(3-etoxikarbonilmetil-5-izokinolil)-imino]-1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 112°. (α)θ° = -146±2° (c = 1; kloroform).
Az 5-amino-izokinolin-3-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
g 5-nitro-izokinolin-3-cetsav-etilésztert 1 liter etilacetátban oldunk, és az oldathoz 3 :97 súlyszázalékos palládiumszén katalizátort adunk, majd 50°-on 2 óra hosszat atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket diatoma kovaföldön szüljük át, és a szüredéket 50°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, mire száraz maradékként 15,8 g 5-amino-izokinolin-3-ecetsav-etilésztert kapunk. A barnássárga kristályok olvadáspontja 90°.
Az 5-nitro-izokinolin-3-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
21,5 g izokinolin-3-ecetsav-etilészter 300 ml metilénkloriddal készült oldatát hozzácsepegtetjük 10°-on hűtött olyan 1700 ml metilénkloridos szuszpenzióba, amely nitronium-trifluormetin-szulfonátot tartalmaz; ezt in situ úgy állítjuk elő, hogy a metilénkloridhoz egymás után 70 ml trifluormetánszulfonsavat és 15,1 ml 1,52 fajsúlyú (23 n) salétromsavat adunk. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 10°-on tartjuk, majd 20° körüli hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni.
Ezután a reakciókeveréket keverés közben nátriumkarbonáttal közömbösítjük. A szerves fázist dekantáljuk, háromszor 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott terméket 4,5 cm átmérőjű oszlopban levő 400 g kovasavgélen kromatografálva tisztítjuk, egymás után 2 liter metilénkloriddal. 2 liter 98 : 2 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel és 4 liter 96 :4 térfogatarányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluálunk, és 800 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 7-9. frakciókat egyesítve és bepárolva, barna kristályok alakjában 20 g 5-nitro-izokinolin-3-ecetsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 90°.
Az izokinolin-3-ecetsav-etilésztert P. Crooks módszere [J. Med. Chem.. 21. 585 (1978)] szerint állíthatjuk elő.
16. példa
7,9 g (S)-3-[(5-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 20 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20°-ra való lehűlése után 10 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, háromszor 50 ml vízzel, majd 50 ml etanollal és 20 ml dietiléterrel mossuk. A terméket 15 ml, 75°-os dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz 80 ml etanolt adunk, és 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 50 ml etanollal, majd 20 ml dietiléterrel mossuk, és 50°-on 0,1 Torr (0.013 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott 6,8 g (S)-3-[(5-karboximetil-2- tiazolil)-imino]-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-hidroklorid olvadáspontja 240°.
(α)θ° = -301±4° (c = 0,5; metanol).
Az (S)-3-[(5-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]-1,5,10,10a- tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint a következő módon állítjuk elő:
5,1 g (2-amino-5-tiazolil)-ecetsav-etilésztert
150 ml piridinnel készült oldatához 10 g (S)-3-metiltio-1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo{ 3,4-b]izokinolinium-jodidot adunk. A reakciókeveréket 48 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml metilénklorid és 10 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 40°-on 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot átkristályositjuk úgy. hogy 100 ml forró etanolban oldjuk, majd 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 30 ml etanollal és 20 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva,
7,9 g (S)-3-[(5-etoxikarbonilmetil- 2-tiazolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 132°.
A (2-amino-5-tiazolil)-ecetsav-etilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
14,5 g tiokarbamid és 39.8 g 3-bróm-3-formil-propionsav-etilészter keverékét 250 ml etanolban 20° körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ezalatt a reagáló anyagok fokozatos oldódását figyelhetjük meg. Az oldatot 25 Tón (3.3 kPa) nyomáson 40°-on bepároljuk, és a száraz maradékot 200 ml metilénklorid és 200 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson, 40°-on bepároljuk. A maradékot az átkristályosítás céljára 150 ml forró vízben 3 g aktív szén jelenlétében oldjuk, az oldatot forrón szüljük, és a szüredéket 5°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, vízzel mosva és 20°-on, 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson foszforpentoxid jelenlétében szárítva, 7,2 g (2-amino-5-tiazolilj-ecetsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 101?
A 3-bróm-3-formil-propionsav-etilésztert M. Aeberli és H. Erlenmeyer módszere [Helv. Chim. Acta, 33. 503 (1950)] szerint állíthatjuk elő.
17. példa g (S)-3-[(4-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]-l ,5.10.10a-tetrahidro- tiazolo[3,4-b]izokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 30 ml 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Miután a reakciókeverék 20°-ra lehűlt, 11 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk. A kivált fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és 20 °-on 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítjuk. A kapott szilárd terméket 200 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot hűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk: majd az újabb kristályosításhoz 60 ml 100°-os dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz 120 ml etanolt adunk, és 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva. 20 ml etanollal, majd 20 ml dietiléterrel mosva és 40°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 5,6 g (S)-3-[(4-karb
-613 oximetil-2- tiazolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro- tiazolo[3,4-b]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 206 .
(0¾0 = -267+3° (c= 1; metanol).
Ultraibolya spektruma (metanol); Amax = 305 mm (e= 16370).
0,5 g (S)-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-l,5,10, 10a- tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b jizokinolin-hidroklorid 30 ml metanollal készült oldatához 0,8 g propilénoxidot adunk, és 16 óra hosszat 20°-on keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva és 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 40°-on szárítva, 0,2 g (S)-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-1.5,10.10atetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. A fehér szilárd termék olvadáspontja 185°.
Az (S )-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-1,5 .10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolinból a nátriumsót a következő módon állíthatjuk elő:
0,17 g (S)-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-l,-
5,10.1 Oa-tetrahidro-tiazolo [ 3,4-b jizokinolin 10 ml vízzel készült szuszpenziójához keverés közben 5 ml, 0.1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatból a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. és a szüredéket 60°-on, 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott fehér szilárd terméket 60°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 0,17 g (S)-3-[(4-karboximetil-2-tiazolil)-imino]-l.5,10.IOa-tetrahidro-tiazolo [3,4-b]izokinolin-nátriumsót kapunk.
Ultraibolya spektrum (víz): Amax = 305 nm (e= 12300).
Az (S)- 3-[(4-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-imino]• 1,5,10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő:
g (2-amino-4-tiazolil)-ecetsav etilészter 300 ml piridinnel készült oldatához 18,1 g (S)-3-metiltio-l.5,10.10a- tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b]izokinolinium-jodidot adunk. 48 óra 20°-on való tartás után a kapott oldatot 60°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml metilénklorid és 100 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében feloldjuk. A szerves fázist dekantáljuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 40°-on, 25 Torr (3.3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml forró acetonitrilben feloldjuk, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva. 20 ml acetonitrillel, majd 20 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0.1 Torr (0.013 kPa) nyomáson szárítva. 11.7 g (S)-3-[(4-etoxikarbonilmetil-2-tiazolil)-iminoj- 1,5.10,1 Oa-tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b jizokinolint kapunk. Olvadáspontja 105°.
A (2-amino-4-tiazolil)-ecetsav-etilésztert M. Steude módszere (Liebigs Ann. Chem., 22 (1891)] szerint állíthatjuk elő.
18. példa
7,4 g (S)-3-/[4-(4-metoxikarbonil-butil)-2-tiazolil]-imino/· 1.5.10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b jizokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 20 ml 5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20°-ra való lehűlés után 10 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk, majd 30 ml dietilétert adunk hozzá, és 0°-on hűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, négyszer 15 ml vízzel, kétszer 10 ml etanollal és kétszer 30 ml dietiléterrel mossuk, majd 200 ml forró 2-propanolban oldva és az olda5 tót 0°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kapott kristályokat szűréssel elválasztva, 20 ml 2-propanollal és 50 ml dietiléterrel mosva és 45°-on, 0.1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, 4,9 g (S)-3-/[4-(4-karboxi-butil)-2-tiazolil]-imino(- 1.5 ,'10,10a-tetrahidro-tiazo10 lo[3.4 b]izokinolín-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 214°.
(α)θ° = —226±3° (c= 1; metanol).
Az ( S ) - 3-/[ 4-(4-me toxikarb onil-b util)- 2-tiazolil ] -i mi no'- 1,5.10,10a- te trahid ro-tiazolo[ 3.4-b jizokino15 lint a következő módon állíthatjuk elő:
5.9 g 5-(2-amino-4-tiazolil)-valeriánsav-metilészter 150 ml piridinnel készült oldatához 10 g (S)-3-metiltio-1,5,10,10a- tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolinium-jodidot adunk. Miután a reakciókeveréket 48 óra 20 hosszat 20° körüli hőmérsékleten tartottuk, az oldatot 60°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 250 ml metilénklorid és 100 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében keverjük.
Az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, 25 vízzel, majd etanollal mossuk, és 100 ml forró etanolban és utána 0°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk. 20 ml etanollal és 20 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0.1 Torr (0.013 kPa) nyomáson szárítva, fehér szilárd 30 termékként 7.4 g (S)-3-/[4-(4- metoxikarbonil-butil)-2-tiazolil]-imino/-l .5.10,1 Oa-tetrahidro- tiazolo[3.4-bjizokinolint kapunk. Olvadáspontja 92°.
Az 5-(2-amino-4-tiazolil)-valeriánsav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő:
35 2 00 ml etanolban 15.7 g tiokarbamidot és 39.7 g
7-klór-5-oxo-heptánsav-metilésztert 20° körüli hőmérsékleten 20 óra hosszat keverünk, miközben a reagáló anyagok fokozatos oldódását figyelhetjük meg. Az oldatot 40°-on, 25 Torr (3.3 kPa) nyomá40 són bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml metilénklorid és 250 ml n nátriumhidroxid-oldat elegyében keverjük. Az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és 350 ml forró vízben feloldva és 5°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kapott 45 kristály okat háromszor 30 ml vízzel, háromszor ml etanollal és kétszer 50 ml dietüéterrel mosva és 20° on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, g 5-(2-amino-4-tiazolil)-valeriánsav-metilésztert kapunk, A fehér szilárd termék olvadáspontja 131°.
5° A 7-klór-6-oxo-heptánsav-metilésztert a 867 128 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
19. példa
8.2 g (10a S)-3-/[4-(l-etoxikarbonil-l-etil)-2-tiazolil]-imino/-I,5,10,10a-tetrahidro- tiazolo[3,4-b]izokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 20 ml 5 n 60 nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra való lehűlés után 10 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk. A reakciókeverékhez 30 ml dietilétert adunk, és 0°-on hűtjük. A kivált kristályokat 65 szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd etanollal mossuk,
-7181232 és 80 ml forró etanolból átkristályosítjuk. A hűtés hatására kivált kristályokat etanollal mosva és 50°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva,
3,8 g (10a S)-3-/[4-(l- karboxi-l-etil)-2-tia2olil]-imino/-1,5,10,10a- tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 200—210°. (a),3° = - 234±3° (c = 0,5; metanol).
A (10a S)-3-/[4-(l-etoxikarbonil-l-etil)-2-tiazolil]-imino/- l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő:
5,5 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-propionsav-etilészter 150 ml piridinnel készült oldatához 10 g (S)-3-metiltio-1,5,10,10a-tetrahidro[3,4-b]izokinolinium-jodidot adunk. Miután a reakciókeveréket 48 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten tartottuk, a ka- 1 pott oldatot 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml metilénklorid és 100 ml n nátriumhidroxid-oldat keverékében feloldjuk, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor 50 ml Ί vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 40 -on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. Sárga olaj alakjában 8,2 g (10a S)-3-/[4-(l-etoxikarbonil-l-etil)- 2 -1 iazolilj-imino/-1,5.10,10a- tetrahidro-tiazolo[3,-
4-b]izokinolint kapunk.
A 2-(2-amino-4-tiazolil)-propionsav-etilésztert R. G. Woodbridge és G. Dougherty módszere [J. Am. Chern. Soc., 71, 1744 (1949)] szerint állíthatjuk elő.
20. példa
8.1 g (S)-3-[(5-metoxikarbonilmetil-4-metil-2-tiazolil )-imino]- 1,5.10.10a-tetrahidrotiazolo[ 3,4-b]izokinolin 60 ml etanollal készült oldatához 20 ml 5 n , nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket 20-ra való lehűlése után 10 ml 12 n (1,19 fajsúlyú) sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, ötször 25 ml vízzel, háromszor 15 ml etanollal és kétszer 25 ml dietiléterrel mossuk, majd 80 ml dimetilformamidban 150°-on feloldva és az oldatot 0°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kapott kristályokat szűréssel elválasztva, 10 ml dimetilformamiddal, majd négyszer 15 ml etanollal és három- , szór 15 ml dimetiléterrel mosva és 45°-on. 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, fehér szilárd termékként 4,8 g (S)-3-[(5-karboximetil-4-metil-2-tiazolil)-imino]- 1,5,10.l0a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 250. <
(a)G° = - 293+3 (c = 0.5; metanol).
Az (S)-3-[(5-metoxikarbonilmetil-4-metil-2-tiazolil)-imino]- 1.5,10.10a-tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: <
5.5 g (2-amino-4-metil-5-tiazolil)-ecetsav-etilészter 150 ml piridinnel készült oldatához 10 g (S)-3-metiltio- 1.5,10.10a- tetrahidro-tiazolo[3.4-b]izokinolinium-jodidot adunk. A reakciókeveréket 48 óra hosszat 20°-on tartjuk, majd a kapott oldatot < 60°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml metilénklorid és 100 ml n nátriumhidroxid-oldat keverékében feloldjuk, a szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűre- <
déket 40°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 120 ml forró etanolban oldva, majd az oldatot 0°-on hűtve, átkristályosítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, 5 30 ml etanollal és 20 ml dietiléterrel mosva és 20°-on, 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson szárítva, fehér szilárd termékként 8,1 g (S)-3-[(5-metoxikarbonilmetil-4-metil-2-tiazolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 0 66°.
A (2-amino-4-metil-5-tiazolil)-ecetsav-etilésztert H. Yasuda módszere [J. Sci. Research Inst. Tokyo 51, 32 (1957)] szerint állíthatjuk elő.
Szabadalmi igénypontok:

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I általános képletü tiazolo[3.4-b]izokinolin-származékok - ebben a képletben A 8-izokiq nőül-, 3-metil-8-izokinolil-. 3-hidroximetil-5-izokinolil-, 3-karboximetil-5-izokinolil-. 5-kinolil-, tienopiridil-, benzimidazolil-. tienil- vagy tiazolil-csoportot, az alkilrészben 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú 4-(vagy 5-)-karboxialkil-2-tiazolil-, 5 l,3,4-tiadiazol-2-il-, pirazolil-. pirimidinil-, piridazinilvagy pirazinilcsoportot jelent, és az említett monociklusos heterociklusos csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva -. (S)- vagy (R.S)-formáik 0 vagy elegyeik, valamint ha A tienilcsoporttól eltérő jelentésű, savaddiciós sóik, és ha A adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 3-karboximetil-5-izokinolil- vagy 4-(vagy 5-)-karboxialkil-2- tiazolil-csoport. fémsóik vagy nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott i5 addíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletü amint - ebben a képletben A a fenti jelentésű - egy lll általános képletü sóval reagáltatunk - ebben a képletben R]
    10 klóratomot és A? kloridiont jelent, vagy R1 1-4 szénatomos alkiltio- vagy benziltio-csoportot és A] jodid-. szulfát-, tetrafluoroborát- vagy fluoroszulfonát-iont jelent, és a kapott terméket kívánt esetben — ha A tienilcsoporttól eltérő — savaddiciós sójává, >5 vagy — ha A karboxilcsoportot tartalmaz — fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sójává alakítjuk, vagy
    b) olyan 1 általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében A 3-hidroximetil-5-izokinolil- i0 -csoportot jelent, egy VI általános képletü észtert — ebben a képletben alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — redukálunk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddiciós sójává alakítjuk, vagy
    c) olyan I általános képletü vegyületek előállítási sára, amelyek képletében A 3-karboximetil-5-izoki- nolil- vagy 4<vagy 5-)-karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-2-tiazolil-csoportot jelent, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, egy VII általános képletü észtert - ebben a képlet>0 ben alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A’ izokinolin-5,3-diil-csoport és alk! metiléncsoport. vagy A' adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált tiazol-2,4- vagy -2.5-diil-csoport és alkt ezesetben egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos, al55 kiléncsoport - szabad savvá elbontunk, és a kapott
    -8181232 terméket kívánt esetben savaddíciós sójává, fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. XII. 02.).
  2. 2. Eljárás az I általános képletü tiazolo[3.4-b]izo- 5 kinolin-származékok - ebben a képletben A 8-izokinolil-. 3-metil-8-izokinolil-, 3-hidroximetil-5-izokinolil-. 3-karboximetil-5-izokinolil-. 5-kinolil-. tienopiridil-. benzimidazolil-. tienil-, tiazolil-. 1,3.4-tiadiazol-2-il-. pirazolil-. pirimidinil-. piridazinil- vagy pirazi- 10 nilcsoportot jelent, és az említett monociklusos heterociklusos csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú. 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva -. (S)- és (R.S)-formáik vagy elegyeik. valamint ha A tienilcsoporttól eltérő, sav- 15 addíciós sóik, és ha A 3-karboximetil-5-izokinolilcsoportot jelent, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. fémsóik és nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy 20
    a) egy II általános képletü amint - ebben a képletben A a fenti jelentésű - egy III általános képletü sóval reagáltatunk, - ebben a képletben Rt klóratomot és Aj kloridiont jelent, vagy R] 1-4 szénatomos alkiltio- vagy benziltiocsoportot és Aj jodid-. 25 szulfát-, tetrafluoroborát-, fluoroszulfonát-iont jelent -. és a kapott terméket kívánt esetben - ha A tienilcsoporttól eltérő jelentésű — savaddíciós sójává vagy — ha A karboxilcsoportot tartalmaz — fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós 30 sójává alakítjuk, vagy
    b) olyan I általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében A 3-hidroximetil-5-izokinolilcsoport. egy VI általános képletü észtert - ebben a képletben alk 1—4 szénatomos alkilcsoport — redu- 35 kálunk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk, vagy
    c) olyan I általános képletü vegyület előállítására, amelynek képletében A 3-karboximetil-5-izokinolil csoport, egy VII általános képletü észtert — ebben a képletben alk 1-4 szénatomos alkilcsoport. A' izokinolin-3.5-diil-csoport és alk! metiléncsoport szabad savvá elbontunk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá, fémsóvá vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. XII. 04.)
  3. 3. Eljárás az I általános képletü tiazolo[3.
  4. 4-b]izokinolin-származékok - ebben a képletben A 4- vagy
  5. 5-karboxialkil-2-tiazolilcsoportot jelent, amelyben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú és 1-4 szénatomos, és a heterociklusos csoport egyenes vagy elágazó szénláncú. 1—4 szénatomos alkilcsoportta' lehet szubsztituálva - (S)- és (R.S)-formáik vagy elegyeik. valamint savaddíciós sóik, fémsóik és nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletü amint - ebben a képletben A a fenti jelentésű - egy lll általános képletü sóval reagáltatunk ebben a képletben Rt klóratomot és Aj kloridiont, vagy Rj 1- 4 szénatomos alkiltio- vagy benziltio-csoportot és Aj jodid-. szulfát-, tetrafluoroborát- vagy fluoroszulfonát-iont jelent . majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sójává vagy fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sójává alakítjuk, vagy
    b) egy VII általános képletü észtert - ebben a képletben alk 1-4 szénatomos alkilcsoport. A' adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált tiazol-2.4- vagy -4,5-diil-csoport és alk] egyenes vagy elágazó szénláncú. 1—4 szénatomos alkiléncsoport — szabad savvá elbontunk, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sójává vagy fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. X. 17.)
    2 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    84.4288.- Zrínyi Nyomda, Budapest
    -9181232
    Nemzetközi osztályozás:
    C 07 D 513/04, 519/00
HU80802864A 1979-12-04 1980-12-02 Process for preparing new derivatives of thiazolo-isoquinoline HU181232B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7929751A FR2470772A1 (fr) 1979-12-04 1979-12-04 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR8022260A FR2492379A2 (fr) 1980-10-17 1980-10-17 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181232B true HU181232B (en) 1983-06-28

Family

ID=26221466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80802864A HU181232B (en) 1979-12-04 1980-12-02 Process for preparing new derivatives of thiazolo-isoquinoline

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4363909A (hu)
EP (1) EP0030198B1 (hu)
AU (1) AU6496380A (hu)
CA (1) CA1155117A (hu)
DE (1) DE3062230D1 (hu)
DK (1) DK516180A (hu)
ES (1) ES497398A0 (hu)
FI (1) FI803775L (hu)
HU (1) HU181232B (hu)
NO (1) NO803656L (hu)
NZ (1) NZ195721A (hu)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA05403A (fr) * 1975-08-06 1981-02-28 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation.
FR2351655A1 (fr) * 1976-05-18 1977-12-16 Rhone Poulenc Ind Nouveau derive de la thiazolo (3,4-b) isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent
FR2320098A1 (fr) * 1975-08-06 1977-03-04 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la thiazilo (3,4-b) isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2378030A1 (fr) * 1977-01-20 1978-08-18 Rhone Poulenc Ind Nouveau derive de l'isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent
NL7800383A (nl) * 1977-01-20 1978-07-24 Rhone Poulenc Ind Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten die de isochinolinederivaten bevatten.

Also Published As

Publication number Publication date
US4363909A (en) 1982-12-14
EP0030198B1 (fr) 1983-03-02
NZ195721A (en) 1982-09-14
ES8200898A1 (es) 1981-11-16
NO803656L (no) 1981-06-05
DK516180A (da) 1981-06-05
FI803775L (fi) 1981-06-05
CA1155117A (fr) 1983-10-11
AU6496380A (en) 1981-06-11
EP0030198A1 (fr) 1981-06-10
ES497398A0 (es) 1981-11-16
DE3062230D1 (en) 1983-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Acheson et al. Addition reactions of heterocyclic compounds. Part 74. Products from dimethyl acetylenedicarboxylate with thiourea, thioamide, and guanidine derivatives
EP0506194B1 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
CA1216291A (en) Imidazoquinoxaline compounds
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
AU639043B2 (en) Pyridazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1247099A (en) 2-oxoindole 3-carboxamide derivative antiinflammatory agents
FI76809C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat.
PL108413B1 (en) Method of producing new thiazolo/3,4-b/isoquinoline derivatives
CA1082714A (en) Indazole derivatives
CA1144165A (en) N-pyrrolyl pyridazineamines
PL144341B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
US3842082A (en) 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines
Yamada et al. Pyridazinones. 1. Synthesis, antisecretory, and antiulcer activities of thio amide derivatives
HU181232B (en) Process for preparing new derivatives of thiazolo-isoquinoline
FI80457B (fi) Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
Esser et al. Cyclic Guanidines; IV. Intramolecular Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen in (3-Nitrophenyl) guanidines
JPH0131502B2 (hu)
US3478028A (en) 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines
NL8503426A (nl) 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4180578A (en) 2,4-Diamino-5-(4&#39;-methylthio)benzylpyrimidenes, compounds, compositions and method of use
CA1050985A (en) Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof
GB1565734A (en) Fused triazoles
FI66858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
NO148556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner.
Pakrashi et al. Studies on 4-quinazolinones. 8. Studies on Indian medicinal plants. XXXVII. Mechanism of chromic acid oxidation of arborine