HU180931B - Process for preparing 2-substituted 19-nor-steroids - Google Patents
Process for preparing 2-substituted 19-nor-steroids Download PDFInfo
- Publication number
- HU180931B HU180931B HU79RO1045A HURO001045A HU180931B HU 180931 B HU180931 B HU 180931B HU 79RO1045 A HU79RO1045 A HU 79RO1045A HU RO001045 A HURO001045 A HU RO001045A HU 180931 B HU180931 B HU 180931B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- ethyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
- C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az olyan (Γ) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében.
R3 jelentése 2—3 szénatomos alkilcsoport,
R’4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkanoiloxi- vagypiridinil-karboniloxi-csoport és
Rí és R2 jelentése azonos 1—4 szénatomszámú alkil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (Γ) általános képletü vegyületekkel rokon szerkezetű vegyületeket a 2 322 606. és 2 364 655. számú francia szabadalmi leírásokban ismertették. A fenti leírásokban ismertetett vegyületekben azonban R3 jelentése metilcsoport, eltérően a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, amelyekben R;> 2—3 szénatomos alkilcsoportot jelent.
R’4 alkanoiloxicsoport jelentése telített alifás karbonsavakból levezethető csoportot jelent, például hangyasavból, ecetsavból, propionsavból, vaj savból, vagy izovaj savból levezethető csoportot.
R’í csoport olyan R”/, COO-általános képletü csoportot is jelenthet, amelyben az R’’^ csoport 3-piridinil- vagy 4-piridinil-csoport.
Rí és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, ez előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet.
A találmány szerinti eljárás különösen olyan (!’) általános képletü vegyületek előállítására vonatkozik, amelyeket az előzőekben definiáltunk és ahol R3 jelentése etilcsoport, továbbá olyanokra, amelyekben Rt és R2 jelentése egyaránt metilcsoport.
A találmány szerinti eljárás elsősorban az olyan (I”) általános képletü vegyületekre vonatkozik, amelyekben R4 jelentése megfelel az R’/, jelentésére előzőekben definiáltaknak.
Az előnyös vegyületek közül különösen azokat az (I’) általános képletü vegyületeket említjük, amelyekben R’4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport és azokat, amelyekben R’4 jelentése acetoxi- vagy 4-piridinil-karboniloxi— csoport.
A találmány szerinti eljárás különösen azoknak a vegyületeknek az előállítására vonatkozik, amelyeket a példákban leírunk és ezek közül is a 2,2-dimetil-13-etil-21-hidroxi-18, 19-dinor-pregn-4-én-3,20-dionra.
A találmány szerinti vegyületek közül az alábbiakat említjük:
— 2alfa, 2béta -dimetil-13-etil-18, 19-dinorpregn-4-én-3,20-dion, — 2alfa, 2béta-dimetil-13-etil-21-hidroxi-18, 19- dinor-pregn-4-én-3,20-dion, — 2alfa, 2béta-dipropil-13-etil-18, 19-dinorpregn-4-én-3,20-dion, — 2alfa, 2béta-dipropil-13-etil-21-hidroxi-18, 19-dinor-pregn-4-én-3,20-dion, — 2,2-dietil-13-etil-18, 19-dinor -pregn-4-én3,20-dion, — 21-acetoxi -2,2-dietil-13-etil-l 8, 19-dinorpr egn-4-én-3,20-dion, — 2,2-dietil-13-etil -21-hidroxi-18, 19-dinorpregn-4-én-3,20-dion.
Az (Γ) általános képletü vegyületeknek érdekes farmaikológiai tulajdonságai vannak: lerontják az aldoszteron hatását, másrészt pedig növelik a vizelet nátrium-tartalmát, de a szerves káliumvegyületeket visszatartják és ugyanakkor nincsenek mellékhatásaik. Azt is megállapítottuk, hogy az a dózis, amely a fent említett érdekes anti-aldoszteron hatást biztosítja, nem fejt ki anti-androgén vagy anti-ösztrogén hatást. Ezért ezeket az artériás hipertenzió és szívelégtelenségek gyógyítására használhatjuk.
A gyógyszerként használható találmány szerinti vegyületek közül különösen a 3. példa vegyületét emeljük ki.
A hasznos adag mennyiségét a kezelt betegség és az adagolás módja határozza meg. Felnőtteknél ez napi 10 mg és 1 g között változhat, orális adagolásnál. Az (I’) általános képletü vegyületeket adagolhatjuk bukkálisan, rektálisan, transzkután vagy intravénás injekcióban. Elkészíthetők préselt tabletták, bevont tabletták, pirulák, kapszulák, granulumok, emulziók, szirupok, végbélkúpok és injektálható szuszpenziók formájában.
Az (!’) általános képletü vegyületek tehát felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos gyógyászati hordozókkal összekeverhetjük. Ilyenek a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem vizes töltőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsíranyagok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló- vagy emulgeáló-szerek és konzerválószerek.
Az (Γ) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletü vegyületet, amelyben K és K’ jelentése egy ketál formájában blokkolt oxo-csoport és R.) jelentése 2—4 szénatomszámú alkilcsoport, Wittig reakció segítségével egy (III) általános képletü trifenil-etil-foszfóniumhalogeniddel kondenzálunk, amelyben Hal jelentése halogénatom, a kapott (IV) általános képletü vegyület cisz és transz izomerek elegyéből áll. Ezután a (IV) általános képletü vegyület izomerjeinek elegyét, valamely hidroborátozó szerrel, majd lúgos közegben, valamely oxidálószerrel reagáltatjuk és végül a kapott vegyületet deketálozva és ciklizálva megkapjuk az (V) általános képletü vegyületet, a 20R és 20S izomerek elegyeként. Az (V) általános képletü izomerek elegyében levő alkoholcsoportot valamely könnyen lehasítható éter formájában blokkoljuk, és az így kapott (VI) általános képletü 20R és 20S elegyét, amelyben -OD jelentése étercsoport, valamely alkil-halogeniddel reagáltatjuk lúgos közegben alacsony hőmérsékleten és a kapott (VII) általános képletü vegyületet amelyben Rt és R2 jelentése a fenti, 20R vagy 20S izomerek elegyeként valamely hidrolizálószerrel, majd ezt követően valamely oxidálószerrel kezeljük és a kapott (IA) általános képletü vegyületet kívánt esetben a) ólom-tetraacetáttal vagy b) valamely oxalilezőszerrel, majd egy halogénezőszerrel reagáltatjuk és a kapott 21-halogén-származékot egy acetoxilezőszerrel kezeljük. Az a) vagy b) eljárással kapott (IB ) általános képletü vegyületet kívánt esetben elszappanosítva (Ic) általános képletü vegyületet kapunk, amelyet kívánt esetben valamely piridinkarbonsavval, vagy valamely 1—4 szénatomszámú alkánsawal, vagy a fenti savak valamely funkcionális származékával reagáltatunk, az (la) általános képletü vegyületek előállítása céljából.
A találmány szerinti eljárás kivitelezésének egy előnyös változatában — R.i jelentése etilcsoport, — K és K’ jelentése 2—4 szénatomszámú gyűrűs alkilén-ketál-csoport és különösen etilénketál- vagy propilén-ketál-csoport, vagy még inkább dialkil-ketál-csoport, például dietil-ketál-csoport.
A Wittig reakciót az „Organic reactions” 14, 270 (1965.) c. folyóiratban leírt feltételek mellett végezzük.
Etil-trifenil-foszfónium-halogenid gyanánt etil-trifenil-foszfóniumbromidot használunk.
A Wittig reakcióban felhasznált erős bázis valamely alkálifém alkoholátja, például nátrium-, vagy káliumterc-amilát, vagy nátriumilletőleg káliumterc-butilát.
A Wittig reakciót valamely oldószerben, például benzolban, toluolban, tetrahidrofurában, dioxánban, vagy dimetilszulfoxidban végezzük.
A (IV) általános képletü olefinek hidratációját a Brown-féle módszerrel végezzük, amelynek leírását megtaláljuk az „Organic reactions” 13, 1 (1963.) számában; azaz
a) a hidroborátozó szer diborán, vagy a nátrium-bórhidrid és bórtrifluorid közvetlen reakciójával előállított diborán, vagy valamely dialkil-borán, mint például a 9-bór-biciklo-(3,3-l)nonán, vagy a diizoamil-borán.
b) Az alkálikus közegben alkalmazott oxidálószer nátrium-, vagy káliumhidroxid-oldat és hidrogén-peroxid elegye.
A deketálozáshoz, illetve a gyűrűzáráshoz célszerűen egyetlen reagenst használunk, például valamely erős savat, mint a kénsav, vagy sósav. De használható két különböző reagens is, például egy gyenge sav, (ecetsav) és aztán valamely lúgos reagens, például nátrium-, vagy kálium-hidroxid.
A reakció során keletkezett izomereket a klasszikus módszerekkel, például átkristályosítással, vagy kromatográfiásan választhatjuk szét.
Az alkohol-funkciót dihidropiránnal blokkoljuk.
Ha Rí és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, ezeket gem-dimetilezéssel visszük be a molekulába, metiljodid segítségével. A felhasznált lú180931 gos reagens valamely alkálifém-alkoholát, például kálium-tercbutilát.
A gem-dimetilezési reakciót célszerűen valamely nem-protonos oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük
A (VII) általános képletü vegyületnél felhasznált hidrolizáló szer célszerűen valamely sav, például sósav, kénsav, ecetsav, vagy para-toluolszulfonsav.
A (VII) általános képletü vegyület oxidálásához az úgynevezett Heilbron-Jones reagenst használjuk. Ez hígított kénsavban oldott krómsav-anhidrid.
Az ólom-tetraacetátos reakciót bór-trifluoridéterátos közegben végezzük.
Oxalilezőszer gyanánt etil-oxalátot használunk.
Acetoxilezőszer gyanánt kálium-acetátot használunk.
HalogénezősEer gyanánt jódot, vagy brómot alkalmazunk.
Az elszappanosítási célszerűen valamely alkálikus szerrel, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal ,kálium-karbonáttal, vagy káliumhidrogén-karbonáttal végezzük és a reakciót célszerűen, valamely rövidszénláncú alkoholban, például metanolban, vagy etanolban végezzük.
Sav-funkciós származékként, valamely savhalogenidet, például sav-bromidot-kloridot vagy éppen savanhidridet használunk.
A találmány szerinti intermedierjei közül a (IV), (V), (VI) és (VII) általános képletü vegyületek újak.
A (II) általános képletü vegyületek, melyeket a találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként használunk, ismert vegyületek, melyeket az 1 490 590 Jajsrtromszámú francia és a 136 115 lajstromszámú dán szabadalmi leírás alapján állíthatjuk elő.
A következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák.
1. példa
2,2-dimetil-l 3-etil-18, 19-dinor-pregn-43,20-dion előállítása
A lépés 13-etil-18,19-dinor-4,5-szeko-pregn(17/20)-én-3,5-dion-bisz- [gyűrűs (1,2-etándiil)acetálj-jának előállítására (Z és E izomerek elegye).
16,8 g kálium-tercbutilátot tartalmazó 136 ml dimetilszulfoxidban feloldunk 51,2 g trifeniletil-foszfónium-bromidot. Ezután 27,2 g 13-etil18,19-dinor -4,5-szeko -androsztán-3,5, 17-trion3,5-bisz[gyűrűs(l,2-etándiil)-acetát] adunk hozzá. Nitrogén-atmoszféra alatt melegítve keverjük 50 °C-on 65 óráig, majd reakcióelegyet 1.5 liter vízbe öntjük. Éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményítjuk. A trifenil-foszfónium-oxidot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet pedig szárazra pároljuk.
A kapott maradékot szilikagélen kromatográ fiásan tisztítjuk és az eluálást ciklohexán-etilacetá* 8:2 arányú elegyével végezzük. 27,35 g kívánt terméket kapunk, melyet a következő lépésben felhasználunk.
B lépés 13-etil-20(R, S)-hidroxi-18, 19-dinorpregn-4-én-3-on előállítása
Argon-atmoszféra alatt 1,9 g nátrium-hidroborátot szuszpendálunk 19 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A szuszpenziót —10 és —15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 19 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 6,25 ml bór-trifluoric’-éterátot adunk hozzá. A szuszpenziót 10 percig —5 °C-on keverjük, majd az előző lépésben kapott termék 10 g-ját 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva hozzáadjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és itt 1 óra 30 percig keverjük. Ezután —10 °C-ra hűtjük és nagyon lassan 30 ml nátriumhidroxi-oldatot és 30 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist dekantáljuk.
A szerves fázist 3 n nátrium-hidroxiddal kétszer mossuk, majd 100 ml 3 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A két fázist keveréssel emulgeáljuk és ezután lassan, szobahőmérsékleten 50 ml 33%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A keverést további 45 percig folytatjuk, majd a vizes fázist leöntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az újra egyesített szerves fázisokat 10°/o-os nátrium-trioszulfáttal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml etanolt és körülbelül 50 ml 5 n sósavat adunk és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 50 percig melegítjük. Ezután vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 9,8 g terméket kapunk, melyet izopropil-éterből való átkristályosítással tisztítunk. 5,1 g kívánt terméket kapunk, amely 140 °C-on olvad. Vizes metanolból történő átkristályosítás után 142 °C-on olvad. A terméket szilikagélen 1:1 arányú ciklohexán-etilacetát-elegyben kromatografálva a tiszta 20R izomer olvadáspontja 150 °C és a tiszta 20S izomer olvadáspontja 169 °C.
C lépés 13-etil-(2’RS, 2ORS)-20-[2’-(tetrahidropiranil)-oxi] -18,19-dinor-pregn-4-én-3-on előállítási
13,42 g 13-etil-20(R, S)-hidroxi -18,19-dinorpregn-4-én-3-ont feloldunk 135 ml vízmentes benzol és 27 ml dihidropropán elegyében. 135 mg para-toluol-szulfon-savat adunk hozzá és az oldatot 1 óráig hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután 1 ml trietilamint adunk hozzá, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
19,1 g kristályos maradékot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
D lépés (2’RS, 20RS)-2,2-dimetil-13-etil-20[2’- (tetrahidropiranil)-oxo] -18,19 -dinor-pregn-
4-én-3-on előállítása
A C lépésben kapott termék 6,6 g-ját feloldjuk 50 ml vízmentes tetrahidrofurán és 11 ml metil-jodid elegyében. Az oldatot nitrogén-at moszféra alatt —65 °C-ra hűtjük és 9,2 g kálium-terc-butilát 45 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá 20 perc leforgása alatt. A szuszpenziót további 30 percig keverjük —65 °C-on, majd vízzel felhígítjuk. Kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 7,1 g száraz extraktumot kapunk, amely a kívánt terméket is tartalmazza és amelyet ebben a formájában használunk fel a következő reakciólépésben.
E lépés 2,2-dimetil-13-etil -18,19-dinor-pregn4-én-3,20-dion előállítása
A D lépésben kapott termék 7,1 g-ját feloldjuk 70 ml etanol és 14 ml 2 n sósav elegyében. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy óráig melegítjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A száraz extraktumot (6,9 g) 200 ml acetonban feloldjuk. Az oldatot 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és 15 perc leforgása alatt 5 ml HeilbronJones reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd a reagens feleslegét metanol hozzáadásával elbontjuk, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. 5,9 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk. Az eluáíást ciklohexán-etil-acetát 85:15 arányú elegyével végezzük. 2,6 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 179°C metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből történő átkristályosítás után.
2. példa
21-acetoxi-2,2-dimetil-13-etil-18,19-dinorpregn-4-én-3,20-dion előállítása
a) Az előző példa szerint előállított termékből 1,92 g-ot feloldunk 20 ml vízmentes benzol és 2 ml etil-oxalát elegyében. Az oldathoz 450 mg nátrium-hidridet adunk 50%-os ásványolajos diszperzió formájában. A reakciót egy csepp etanollal indítjuk meg. A szuszpenziót 50 percig keverjük, amíg már a hidrogén-fejlődés megszűnik. Ezután a reakcióelegyet megs'avanyítjuk etil-acetátban oldott vízmentes sósavval. A kicsapódott ásványi sókat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers 21-oxalil-származékot, amely részben kristályos formájú, ebben a formájában használjuk fel a következő reakcióban.
b) Az a) lépésben kapott terméket feloldjuk 24 ml dimetilformamid és 4,3 ml 1,3 n metanolos káliumhidroxid-oldat elegyében. 2,15 g kálium-acetátot adunk hozzá. A szuszpenziót —5°Cra hűtjük, majd cseppenként 3 ml tetrahidrofurán és 15 ml dimetilformamid elegyében oldott 142 g jódot adunk hozzá. A —5°C-on történő keverést további 35 percig folytatjuk, amíg a hozzáadás befejeződik. A kapott szuszpenziót közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban.
c) A kapott szuszpenzióhoz 4,3 g kálium-acetátot adunk, és 100 °C-on 30 percig keverjük. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, (eluálás: benzol és etilacetát 9:1 arányú elegyével). 1,170 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 112 °C izopropil-éterből történő átkristályosítás után.
3. példa
2,2-dimetil-13-etil-21-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-én-3,20-dion előállítása
A 2. példa szerint előállított termékből 3,4 got feloldunk 68 ml metanolban. Az oldatot viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén átbuborékoltatása közben 15 percig melegítjük, majd 840 mg kálium-hidrogénkarbonátot és 8,4 ml vizet adunk hozzá. A visszafolyató hűtő alkalmazása és nitrogén átbuborékoltatása mellett történő melegítést még 30 percig folytatjuk, majd az oldatot lehűtjük és 1 ml ecetsiavat adunk hozzá. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 3,06 g terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk (az eluáíást benzol és etilacetát 8:2 arányú elegyével végezzük). 3 g kívánt terméket kapunk, amely vizes etanolból átkristályosítva 138 °C-on olvad.
4. példa
2,2~dimetil-13-etil-21-(4-piridinil-karboniloxi)-18,19-dinor-pregn~4-3,20-dion előállítása
Iners atmoszférában, —10 °C hőmérsékleten 541 ml izonikotinsavat szuszpendálunk 25 ml piridin és 760 mg tozil-klorid elegyében. A szuszpenziót —10 °C-on 20 percig keverjük, majd 717 mg 2,2-dimetil-13-etil-21-hidroxi-18, 19-dínor-pregn-4-én-3,20-diont adunk hozzá és az elegyet 1 óra 30 percig 10 °C-on keverjük. Az elegyet ezután vízre öntjük és nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával meglúgosítjuk. Metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk és benzol és etilacetát 6:4 arányú elegyével eluáljuk. 750 mg kívánt terméket kapunk, melyet izopropil-éterből átkristályosítunk. Olvadáspont: 156 °C.
5. példa
Gyógyászati kompozíció készítése
Tablettát sajtolunk a 3. példa szerinti hatóanyag felhasználásával.
3. példa szerinti termék ........................50 mg
Hordozók (talkum, keményítő, magnéziumsztearát).
Farmakológiai vizsgálatok
A 3. példa szerinti vegyület a továbbiakban. A termék anti-aldoszteron hatásának vizsgálata állatokon.
A vizsgálatokat Kagawa C. M. [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 99. 706, (1958.)] és Marcus [Endocrinology 50, 286, (1952.)] munkái alapján végeztük.
Az alábbi eljárást alkalmaztuk:
180 g súlyú Sprague Dawley SPF IFFA CREDO hím patkányok mellékveséjét a diurézis előtt 7 nappal eltávolítottuk Imalgennal (Ketamin) történt altatás mellett, melyet intraperitoneálisan adtunk be 100 mg/kg dózisban. Az operáció után, a kísérlet előtti napig, ivóvízként fiziológiás sóoldatot kaptak az állatok.
Az állatokat a diurézis előtt 17 órával szabadon engedtük és fiziológiás sóoldatot 5% glukóz tartalmú vízzel helyettesítettük.
A terméket orálisan adagoltuk egy órával a kalickába zárás előtt.
A diurézis kiváltásának pillanatában az állatok további sóoldatot kaptak, patkányonként 5 ml 9%-os fiziológiás sóoldatot intraperitoneális úton és másrészt 1/ug/kg aldoszteron-monoacetátot 2,5%-os alkoholos oldatban szubkután injekcióban.
A patkányokat ezután kettesével a diurézis kalickába helyeztük 4 órára étel és ital nélkül. Ezen idő elteltével forszírozott vizelési hajtottunk végre a hólyag nyomásával és az összegyűjtött vizeletet megmértük.
Miután a kalickát és az üvegedényeket gondosan kiöblítettük, 50 ml vizeletet vettünk le. A vizeletben levő nátrium és kálium mennyiségét lángfotometriásan mértük automata analizátor segítségével.
A kapott eredményeket Kagawa módszere szerint értékeltük (Endokronology 1960., 67, p. 125—132). Eszerint a szubkután injektált 1 /ug/ kg aldoszteron-monoacetát aktivitásának százalékos gátlását a nátrium- és kálium-koncentráció hányadosának logaritmusával fejeztük ki. Azt találtuk, hogy a 2 mg/kg mennyiségben, orálisan adagolt ,,A” termék nagyon határozott anti-aldoszteron aktivitást mutat. Ennél az adagnál a gátlás aránya körülbelül 60%.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I’) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletbenR3 jelentése 2—3 szénatomos alkilcsoport,R’z, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy piridinil-karboniloxi-csoport, ésRí és R2 jelentése azonosan 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II általános képletű vegyületet, amelynek képletében K és K’ jelentése egy ketál formájában védett oxocsoport, és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, Wittig reakcióban egy (III) általános képletű trifeniletil-foszfónium-halogeniddel kondenzálunk, amely képletében Hal jelentése halogénatom és a cisz és transz izomerek elegyeként kapott (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely hidroborátozószerrel, előnyösen diboránnal vagy egy dialkil-boránnal, így 9-bór—bicikló (3.3.1) 5 nonánnal vagy diizoamil-boránnal, majd lúgos közegben, valamely oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk, a kapott vegyületet erős savval, előnyösen sósavval vagy kénsavval vagy gyenge savval, előnyösen ecet10 savval, majd nátrium- vagy kálium-hidroxiddal deketálozzuk és ciklizáljuk, a 20R és 20S izomerek elegyeként kapott (V) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, hidroxilcsoportját, valamely 15 könnyen lehasítható éter formájában, előnyösen dihidropiránnal reagáltatva védjük és a 20R és 20S izomerek elegyeként kapott (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében -OD jelentése étercsoport és R3 jelentése a tár20 gyi kör szerinti, valamely alkil-halogeniddel reagáltatjuk lúgos közegben alacsony hőmérsékleten, a 20R és 20S izomerek elegyeként kapott (VII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rt, R2 és R3 jelentése a tárgyi 25 kör szerinti, hidrolizálószerrel, előnyösen sósavval, kénsavval, ecetsavval vagyp-toluolszulfonsavval, majd ezt követően valamely oxidálószerrel, előnyösen Heilbron-Jones reagenssel kezeljük, a kapott (IA ) általános képletű vegyüle30 tét, amelynek képletében Rt, R2 és R3 jelentése a tárgy kör szerinti, kívánt esetben a) ólom-tetraaceláttal vagy b) egy oxalilezőszerrel, előnyösen e il-oxaláttal, majd egy halogénezőszerrel, előnyösen jóddal vagy brómmal reagáltatjuk, 35 a kapott 21-jód- vagy bróm-származékot egy acetoxilezőszerrel, előnyösen káliumacetáttal kezeljük, majd az a) vagy b) eljárással kapott (1B ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rf, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, 40 kívánt esetben valamely lúggal, rövidszénláncú alkanolos közegben elszappanosítjuk és a kapott (Ic ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, kívánt esetben valamely 1—4 szén45 atomos alkánsawal vagy piridinkarbonsawal vagy a fenti savak valamely funkcionális származékával, előnyösen halogenidjével vagy anhidridjével reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosí50 tási módja, azzal j ellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R3 jelentése etilcsoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fo55 ganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a szintézis során a (VI) általános képletű vegyület 20S és 20R izomerjeinek elegyét metilhalogeniddel reagáltatjuk.
- 4. Az 1—3. igénypont bármelyike szerinti el60 járás foganatosítási módja, 2,2-dimetil-13-etil-21-hidroxi-18,19-dinor-pregn-4-én-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként 13-etiI-18,19-dinor-4,5-szekoandrcsztán-3,5,17-trion-3,5-bisz [gyűrűs(l,2-etán65 diil)~acetál] -t használunk.-511
- 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, R>, jelentése 4-piridinil-karboniloxi- 5 csoport, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (lc ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, izonikotinsavval vagy annak savhalogenidjével vagy sav- 10 anhidridjével reagáltatunk.
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az1. igénypont szerinti eljárással előállított (Γ) általános képletű hatóanyagot — ahol Rí, R2, R3 és Rz, jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos hordozókkal és adalékanyagokkal elkeverve gyógyszerré alakítunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 2,2-dimetil-13 - etil - 21 -hidr oxi-18,19dinor-pregn-4-én-3,20-diont használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7835046A FR2444047A1 (fr) | 1978-12-13 | 1978-12-13 | Nouveaux derives 2,2-dimethyl 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU180931B true HU180931B (en) | 1983-05-30 |
Family
ID=9216044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79RO1045A HU180931B (en) | 1978-12-13 | 1979-11-23 | Process for preparing 2-substituted 19-nor-steroids |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4263290A (hu) |
| EP (2) | EP0012641B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5585598A (hu) |
| AU (1) | AU527582B2 (hu) |
| CA (1) | CA1146531A (hu) |
| DK (1) | DK527379A (hu) |
| ES (1) | ES486791A0 (hu) |
| FI (1) | FI70027C (hu) |
| FR (1) | FR2444047A1 (hu) |
| HU (1) | HU180931B (hu) |
| IE (1) | IE49235B1 (hu) |
| PT (1) | PT70575A (hu) |
| SU (1) | SU1178325A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA796194B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012523A1 (en) * | 1992-11-30 | 1994-06-09 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Steroid-21-phosphate complex of technetium-99m |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| FR2917975B1 (fr) * | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
| US20090270356A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions and treatments of heart failure in non-human mammal animals |
| CA2813433C (en) | 2010-10-27 | 2019-08-20 | Dignity Health | Trimegestone (tmg) for treatment of preterm birth |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138460A (en) * | 1965-06-01 | 1969-01-01 | Merck & Co Inc | Steroid compounds |
| FR1476572A (fr) * | 1965-09-13 | 1967-04-14 | Gonènes synthétiques et leur procédé de préparation | |
| FR2322606A1 (fr) * | 1975-09-02 | 1977-04-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux 2,2-dimethyl steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2364655A1 (fr) * | 1976-09-17 | 1978-04-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 2,2-dimethyl 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1978
- 1978-12-13 FR FR7835046A patent/FR2444047A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-11-14 EP EP79400873A patent/EP0012641B1/fr not_active Expired
- 1979-11-14 EP EP81200353A patent/EP0044575B1/fr not_active Expired
- 1979-11-16 ZA ZA00796194A patent/ZA796194B/xx unknown
- 1979-11-23 HU HU79RO1045A patent/HU180931B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-11-30 US US06/098,766 patent/US4263290A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-10 FI FI793847A patent/FI70027C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 SU SU792850118A patent/SU1178325A3/ru active
- 1979-12-11 PT PT70575A patent/PT70575A/pt unknown
- 1979-12-12 DK DK527379A patent/DK527379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-12-12 CA CA000341751A patent/CA1146531A/fr not_active Expired
- 1979-12-12 ES ES486791A patent/ES486791A0/es active Granted
- 1979-12-12 AU AU53762/79A patent/AU527582B2/en not_active Ceased
- 1979-12-13 IE IE2420/79A patent/IE49235B1/en unknown
- 1979-12-13 JP JP16090879A patent/JPS5585598A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0044575A1 (fr) | 1982-01-27 |
| AU527582B2 (en) | 1983-03-10 |
| AU5376279A (en) | 1980-07-10 |
| ZA796194B (en) | 1980-11-26 |
| EP0012641A2 (fr) | 1980-06-25 |
| ES8102149A1 (es) | 1980-12-16 |
| DK527379A (da) | 1980-06-14 |
| FI70027B (fi) | 1986-01-31 |
| EP0012641A3 (en) | 1980-09-17 |
| US4263290A (en) | 1981-04-21 |
| ES486791A0 (es) | 1980-12-16 |
| JPS6337796B2 (hu) | 1988-07-27 |
| FI793847A (fi) | 1980-06-14 |
| FR2444047B1 (hu) | 1982-05-28 |
| EP0012641B1 (fr) | 1982-05-12 |
| IE792420L (en) | 1980-06-13 |
| SU1178325A3 (ru) | 1985-09-07 |
| PT70575A (fr) | 1980-01-01 |
| FR2444047A1 (fr) | 1980-07-11 |
| CA1146531A (fr) | 1983-05-17 |
| EP0044575B1 (fr) | 1984-03-21 |
| FI70027C (fi) | 1986-09-12 |
| JPS5585598A (en) | 1980-06-27 |
| IE49235B1 (en) | 1985-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61370B2 (bg) | Заместени андроста-1,4-диен-3,17-диони и метод затяхното получаване | |
| JP2717792B2 (ja) | 新規な７−置換１９−ノルステロイド、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| US4160027A (en) | Steroid cyanoketones and intermediates | |
| FR2644788A1 (fr) | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2643943B2 (ja) | 新規な６−もしくは７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| US4789668A (en) | 1α,7α-dithio-substituted spirolactones, processes for their preparation, and their use as medicines | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| EP0434571A2 (fr) | Nouveaux produits stéroides comportant, en position 10, un radical éthyle substitué, leur procédé de préparation, application comme médicament de l'un de ces produits et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| HU180931B (en) | Process for preparing 2-substituted 19-nor-steroids | |
| Weier et al. | 7. alpha.-Carboalkoxy steroidal spirolactones as aldosterone antagonists | |
| JP3466527B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| US4057561A (en) | D-Homo-19-norsteroids | |
| FR2658516A1 (fr) | Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0059146B1 (fr) | Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one et leur procédé de préparation | |
| JPH07635B2 (ja) | ステロイド系アロマタ−ゼ阻害剤 | |
| KR900006219B1 (ko) | 2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물의 제조방법 | |
| CA1096372A (fr) | Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl 19- nor steroides | |
| JPS6321680B2 (hu) | ||
| FR2645864A1 (fr) | Nouveaux derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US3772283A (en) | 3,5-androstadieno-(3,4-d)-2'-imino-3'-substituted)-thiazolines,isomers thereof,methods for their manufacture and intermediates useful therein | |
| US3717663A (en) | 9-alpha-methyl steroids | |
| JPH0133115B2 (hu) | ||
| EP0116329A1 (de) | Neue D-Homosteroide, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| US5100882A (en) | Antiandrogenic sulfonylsteroidofurans | |
| KR100468341B1 (ko) | 불포화 14,15-시클로프로판-안드로스탄, 이의 제조 방법및 이 화합물을 포함하는 제약 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |