HU180589B - Process for producing dihydronicotinic acid derivatives - Google Patents

Process for producing dihydronicotinic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180589B
HU180589B HU80801689A HU168980A HU180589B HU 180589 B HU180589 B HU 180589B HU 80801689 A HU80801689 A HU 80801689A HU 168980 A HU168980 A HU 168980A HU 180589 B HU180589 B HU 180589B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
naphthyl
ethyl
dihydro
acid
preparation
Prior art date
Application number
HU80801689A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Eduard Wick
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU180589B publication Critical patent/HU180589B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/08—Preparation by ring-closure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás dihidronikotinsav-származékok előállítására. Találmányunk közelebbről (I) általános képletü új 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav és észterei, továbbá e vegyületek alkálifém-, alkáliföldfém- és adott esetben helyettesített ammóniumsói előállítására vonatkozik (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport).
A leírásban használt „1—4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy tercier-butil-csoport).
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav és észterei (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport), továbbá e vegyületek alkálifém-, alkáliföldfémés adott esetben helyettesített ammóniumsói előállítására oly módon, hogy a megfelelő (II) általános képletü 1, 4, 5, 6-tetrahidro-nikotinsavat vagy észtereit (mely képletben R a fenti jelentésű) az 5, 6-helyzetben dehidrogénezzük és kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifém-, alkáliföldfém- vagy adott esetben helyettesített ammóniumsóvá alakítjuk, vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal észterezzük, vagy egy kapott metil-észtert elszappanosítunk.
A (II) általános képletü vegyületek dehidrogénezését önmagukban ismert módszerekkel vé180 589 gezhetjük el. A reakciót célszerűen valamely helyettesített benzokinon (pl. 2, 3-diklór-5, 6-diciano-1, 4-benzokinon — DDQ — vagy tetraklór-1,
4-benzokinon — Chloranil) felhasználásával, 5 iners szerves oldószerben (pl. metilén-klorid, benzol vagy dioxán) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Általában oly módon járhatunk el, hogy a (II) általános képletü vegyület oldatához 10 hozzácsepegtetjük a helyettesített benzokinon oldatát; célszerűen ügyelünk arra, hogy e vegyületek ekvimoláris mennyiségben kerüljenek felhasználásra. Színtelen kiindulási anyag felhasználása esetén a reakció végét a reakcióelegy 15 elszíneződése jelzi. A reakcióelegyből a terméket szokásos módszerekkel izoláljuk, és pl. átk ristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) ál20 talános képletü vegyületek észterezését, a sóképzést, valamint az R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek elszappanosítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.
A (II) általános képletü kiindulási anyagokat
2-naftil-aldehidből kiindulva az A-reakciósémán ismertetett módon állíthatjuk elő.
A (II) és (III) általános képletü közbenső termékek új vegyületek.
Az (I) általános képletü vegyületek farmako1 lógiai hatást mutatnak, éspedig elsősorban a központi idegrendszerre fejtenek ki serkentő hatást, akut toxicitásuk csekély. így például az 1-etil-,1, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav a Nomifensin hatását lényegesen felülmúlja, miközben LD50 értékük hozzávetőlegesen azonos. A fenti (I) általános 'képletü vegyület hatáserőssége a d-amfetaminéval és d-metamfetaminéval körülbelül azonos, LD50 értéke azonban lényegesen kedvezőbb (lásd. I. táblázat).
1. táblázat
Teszt-vegyület LD50 mg/kg egéren Forgó patkány teszt1 min. aktív dózis
(mg/i kg, i. p.)
1-etil-l, 4-dihidro-6· -(2-naftil)-4-oxo-niikotínsav 170 p. 0. 1
Nomifensin 300—600 p. 0. 3
d-amfetamin. 1/2 HjSO/, 35 p. 0. 1
d-metamfetamin. 14 i. v. 22 s. c. 9.5 i. v. 1
HC1 14 s. c.
= Arch. int. Pharmacodyn. Ther 217, 118—130 (1975).
Az (I) általános képletü vegyületeket és sóikat a gyógyászatban közvetlen vagy késleltetett hatóanyagleadású, központi idegrendszer serkentő hatású készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A készítményéket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készítjük ki. A készítmények szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, gumi arabikum, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkiléngliikolok, vazelin stb.) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban formulázhatók. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. további segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények előállítása a szakember számára jól ismert módszerekkel történhet a hatóanyagnak gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus, iners hordozóanyagokkal való öszszekeverése, majd a kapott keveréknek megfelelő galenikus formába hozása útján.
Az (I) általános képletü hatóanyagok napi dózisa általában kb. 100 /tg—10 mg/kg testsúly érték lehet; ezek az adatok csupán tájékoztató jellegűek.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 65
180589 4
1. példa g (38,8 millimól) metil-2-[(etilamino)-metilén]-5-(2-naftil)-3-oxo-4-pentenoátot 100 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 4 órán 5 át 150 °C-on keverjük. Az oldószer magas vákuumban 60 °C-on történő ledesztillálása után kapott sötétvörös sűrűnfolyó maradékot (12 g) 60 ml toluolban oldjuk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásig melegítjük, 10 majd 10,6 g (42,6 millimól) Chloraníl és 50 ml toluol oldatát lassan hozzácsepegtetjük. A kapott reakcióelegyet etilacetáttal elegyítjük, majd jéghideg 3 n sósavval háromszor kirázzuk. A savas extraktum pH-ját 4 n nátrium-hidroxid-ol15 dattal 6-ra állítjuk be, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 10 g barnásszínű olajat kapunk, melyet éter—metanol20 elegyből kristályosítunk. Színtelen kristályok alakjában 8,7 g 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 73%
Op.: 138—139 °C.
3,8 g 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilésztert 10 ml metanolban oldunk és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd etilacetáttal kétszer 30 extraháljuk és a. vizes fázist hűtés közben 1 n sósavval semlegesítjük. A kiváló szabad karbonsavat szűrjük, hideg vízzel és éterrel mossuk, majd etanol/metilén-klorid elegyből átkristályosítjuk. 3,1 g 1—etil—1, 4-dihidro-6-(2-naftíl)-4-oxo35 -nikotinsavat kapunk, 209—210 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 85,5 százalék.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
25 g (0,16 mól) 1-naftil-aldehid és 78 g (0,165 mól) 2-metoxi-3-(metoxi-karbonil)-allil-trifenil-foszfonium-bromid 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 84 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át, majd 40 ”C-on 1 órán át keverjük, végül a fázisokat szétválasztjuk. A vizes réteget metilén-kloriddal kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre 50 mossuk. Nátrium-.szulfát felett történő szárítás és az oldószer eltávolítása után részben kristályosodó, viszkózus, enyhén sárga olajat kapunk.
Az elegyet éter-etilacetát eleggyel digeráljuk, bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk, 29,4 g metil-3-metoxi-5-(2-naftil)-2, 4-pentadienoátot kapunk 94—96 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 68,5 százalék.
23,5 g (87,7 millimól) metil-3-metoxi-5-(2-naftil)-2, 4-pentadienoát 500 ml metanollal képezett oldatát 50 ml tömény sósavval elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 3 percen át keverjük. A kiváló fehér kristályos terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk és metilén-218051-:9
-kloridban oldjuk. A szerves fázist jéghideg te- : lített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot metanolból átkristályosíjuk. 20,8 g metil-5-(2-naftil)-3-oxo-4-pentenoátot kapunk 86—87 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában. Kitermelés: 93%.
g (35,4 millimól) metil-5-(2-naftil)-3-oxo-pentenoátot és 4,7 g (39 millimól) dímetil-formamid-dimetil-acetált 100 ml toluolban oldunk és az oldatot 22 órán át 60 °C-on keverjük. Lehűlés után a reakeióelegyet bepároljuk. Mintegy 10 g sötétvörös sűrűnfolyó olajat kapunk, melyet 100 g etilamin 1 liter etanollal képezett oldatával elegyítünk. A reakeióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk és a nyersterméket oszlopkromatográfiás úton (kovasavgél, 19:1 térfogat arányú metilénklorid-metanol elegy) tisztítjuk. Éter-pentán elegyből történő átkristályosítás után 6,0 g (55%) metil-2- [ (etilamin o)-metilén]-5-(2-naftil)-3-oxo-4-pentenoátot kapunk, 80—82 °C-on olvadó enyhén sárga kristályok alakjában.
2. példa
1,24 g metil-2-[(etilaminopmetilén]-5-(2-naftil)-3-oxo-4-pentenoátot 20 ml dimetil-formamidban oldunk és 5 órán át 150 °C-on keverjük. Az oldószert magas vákuumban 60 °C-on ledesztilláljuk, a visszamaradó viszkózus olajat kovasavgélen kromatografáljuk és 19:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol eleggyel eluáljuk. 1,1 g (88%) 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilésztert kapunk sárgás sűrűnfolyó olaj alakjában; a terméket IR- és NMR-spektrum, valamint elemi analízis alapján azonosítottuk.
1,0 g 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilészter, 10 ml metanol és 5,0 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat szuszpenzióját 50 °C-on 5 órán át melegítjük. A metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó oldatot 10 ml vízzel való hígítás után 1 n sósavval pH = 6 értékre savanyítjuk. A kiváló savat szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. 870 mg 1-etil, 4, 5, 6-tetrahidro-6(2-naiftil)-4-oxo-nikotinsavat kapunk. Kitermelés: 91%, op.: 172—173 °C.
0,35 g 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav és 0,35 g (1,42 millimól) klórami 18 ml toluollal képezett szuszpenzióját argonatmoszférában egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot etilaoetátban felvesszük és 4 n sósavval kirázzuk. Az etilacetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék metanol-éter elegyből történő kristályosítása után 0,3 g 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsavat kapunk, kitermelés: 86%. A színtelen kristályok olvadáspontja 209—210 °C.
mg 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav 50 ml, sósavval telített metanollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmzása mellett 1 órán át forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, szűrjük és metanol-észter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotmsav-metilészter 138—139 °C-on olvad.
239 mg 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)4-oxo-nikotinsav és 10 ml víz oldatához 1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a képződő oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és szárazra pároljuk. Metanolos kristályosítás után 205 °C-tól bomlás közben olvadó 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftíl)-4-oxo-nikotinsav-nátriumsót kapunk.
3. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel 120, illetve 500 mg hatóanyagot tartalmazó, alábbi összetételű tablettákat készítünk:
1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-
-naftil)-4-oxo-níkotinsav 10,0 mg 150 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg 160 mg
Tejcukor 58,0 mg 180 mg
Talkum 1,5 mg 7 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg 3 mg
120,0 mg 500 mg
Szabadalmi igénypontok

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletü 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav és 1—4 szénatomos alkil észterei (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport), továbbá e vegyületek alkálifém-, alkáliföldfém- és adott esetben helyettesített ammóniumsói előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletü 1, 4, 5, 6-tetrahidro-nikotinsavat vagy észterét (mely képletben R a fenti jelentésű) az 5, 6-helyzetben dehidrogénezzük — előnyösen valamely helyettesített benzokinonnal, különösen előnyösen 2,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-etil-l, 4-díhidro-6-(2-naftil)-4-oxonikotinsav előállítására azzal jellemezve, hogy 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6-(2-naftil)-4-oxo-mkotínsavat az 5, 6-helyzetben dehidrogénezünk; vagy 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilésztert elszappanosítunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1-etil-l, 4-dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy 1-etil-l, 4, 5, 6-tetrahidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nikotinsav-metilésztert az 5, 6-helyzetben dehidrogénezünk; vagy 1-etil-l, 4-
-3180589 dihidro-6-(2-naftil)-4-oxo-nil<otinsavat metanollal észterezünk.
3-diklór-5, 6-diciano-l, 4-benzokinonnal vagy tetraklór-1, 4-benzokinonnal —; és kívánt esetben a kapott vegyületet alkálifém-, alkáliföldfém- vagy adott esetben helyettesített ammóniumsóvá alakítjuk, vagy egy 1—4 szénatomos alkanollal észterezzük, vagy egy kapott észtert elszappanosítunk.
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) ál- 5 talános képletü vegyületet (mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy alkálifém-, alkáliföldfém- vagy adott esetben helyettesített ammóniumsóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU80801689A 1979-07-13 1980-07-07 Process for producing dihydronicotinic acid derivatives HU180589B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH655579 1979-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180589B true HU180589B (en) 1983-03-28

Family

ID=4311435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80801689A HU180589B (en) 1979-07-13 1980-07-07 Process for producing dihydronicotinic acid derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4278798A (hu)
EP (1) EP0023593B1 (hu)
JP (1) JPS5615269A (hu)
KR (1) KR840001034B1 (hu)
AR (1) AR225447A1 (hu)
AT (1) ATE2520T1 (hu)
AU (1) AU537900B2 (hu)
CA (1) CA1125762A (hu)
DE (1) DE3062022D1 (hu)
DK (1) DK148082B (hu)
ES (1) ES493355A0 (hu)
FI (1) FI802097A (hu)
GR (1) GR69304B (hu)
HU (1) HU180589B (hu)
IL (1) IL60513A (hu)
MC (1) MC1335A1 (hu)
NO (1) NO802099L (hu)
NZ (1) NZ194258A (hu)
PH (1) PH16046A (hu)
PT (1) PT71542B (hu)
ZA (1) ZA804079B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof
US4649157A (en) * 1986-03-28 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1,3-dioxoalkenyl compounds
US9988373B2 (en) 2013-12-26 2018-06-05 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing six-membered cyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051142A (en) * 1976-05-24 1977-09-27 Rohm And Haas Company 1-Aryl-4-pyridones
EP0001041A3 (en) * 1977-07-27 1979-06-27 Sandoz Ag Alpha(pyridonecarboxylamino)-alpha substituted acetamido penicillins and -cephalosporins, process for their preparation, their use in pharmaceuticals; pyridones used in the process
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US4278798A (en) 1981-07-14
IL60513A0 (en) 1980-09-16
PH16046A (en) 1983-06-02
AR225447A1 (es) 1982-03-31
AU6015380A (en) 1981-01-15
ES8105712A1 (es) 1981-06-16
JPS5615269A (en) 1981-02-14
ZA804079B (en) 1981-07-29
EP0023593B1 (de) 1983-02-16
KR840001034B1 (ko) 1984-07-26
FI802097A (fi) 1981-01-14
IL60513A (en) 1983-10-31
GR69304B (hu) 1982-05-14
NZ194258A (en) 1984-07-06
PT71542A (en) 1980-08-01
CA1125762A (en) 1982-06-15
DK148082B (da) 1985-02-25
ATE2520T1 (de) 1983-03-15
MC1335A1 (fr) 1981-04-21
DE3062022D1 (en) 1983-03-24
DK287080A (da) 1981-01-14
NO802099L (no) 1981-01-14
EP0023593A1 (de) 1981-02-11
ES493355A0 (es) 1981-06-16
KR830003423A (ko) 1983-06-20
AU537900B2 (en) 1984-07-19
PT71542B (en) 1981-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2919030B2 (ja) キノン誘導体
FI66368C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat
JPS6310784A (ja) 抗アレルギー剤
DE2814556A1 (de) Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
GB1561561A (en) Bis (i-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof process for their preparation and their use as medicaments
US4309407A (en) Alkenyl-substituted thienylalkanecarboxylic acids and derivatives thereof
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
JPS6228793B2 (hu)
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l&#39;ostéoporose et des affections inflammatoires
US3780061A (en) Tricyclic ketonic compounds
US4496735A (en) Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives
JPS5829950B2 (ja) 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類
HU180589B (en) Process for producing dihydronicotinic acid derivatives
GB2094301A (en) Improvements in or relating to organic compounds
US3923996A (en) 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity
US3558645A (en) 2-(4-(4&#39;,5-diphenyl - 2 - imidazolyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarboxylic acids
US3043746A (en) 2-(4-biphenylyl)-delta-hexenoic acid and derivatives as anticholesterinemic agents
US3558626A (en) 2-(4 - (diphenyl-2-pyrimidinyl)phenoxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters
IL34468A (en) Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US3474112A (en) Alpha-tetronic acid derivatives
GB2030136A (en) 1-phthalazone derivatives and acid addition salts their preparation and compositions containing them
US4314063A (en) 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof
US3598862A (en) 2 - (4 - (3&#39;,5&#39; - diphenylcyclohexyl) - phenoxy)lower aliphatic monocarbocylic acids and esters thereof
LU86706A1 (fr) Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4374261A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof