HU180159B - Process for producing triazolo-pyridazine derivatives - Google Patents

Description

Találmányunk uj triazolo-piridazin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás /1/ általános képletű uj triazolo-piridazin-származékok /mely képletben

A jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkilosporttal helyettesített metilén-, etilén- vagy propilénosoport;

R¹ jelentése halogénatom, karboxil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, hidroxi-amino-karbonil-, hidrazino-karbonll-, merkapto-, kis szénatomszámú alkanoll-tiovagy fenll-/kia szénatomszámu/-alkil-tio-csoport;

R^ jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy aminocso3 ^p0ItÁ 3

Ir és R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy R^ hidrogénatomot és R^ hidroxilcsoportot képvisel;

R^ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben halogén-, nitro- és/vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesített fenilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport és amennyiben R* és R^ egyaránt hidrogén-’ atomot képvisel, a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő további szén-szén-kötést jelent, egyébként a 6,7-helyzetben csak egyes kötés van/ és az /1/ általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói előállítására.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek az Angiotensin átalakulását előidéző enzim /ACE/ működését

-1180Í59 lnvltro 60 in vivő gátolják. Az /1/ általános képletű vegyületek teljesen más kémiai szerkezetűek, mint pl. a 4,046.889 ez· Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásból ismert AOEinhibitorok - pl. a Capxopril - minthogy uj bicikllkus gyűrűrendszert és más oldalláncot tartalmaznak.

A leírásban használt ”kla szénatomszámu alkilcsoport” ki·* fejezéaen - önmagában Vagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazóláncű, előnyösen 1-6 szénatomos alkllcaoportok értendők /pl. metil-, etil-, propll-, izopropil-, butll-, tercler-butil» pentil-. hexilcsoport stb./ A ”kia azénatomszámu alkoxicsoport” kifejezés - önmagában yagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazólánou, előnyösen 1-6 szénatomos csoportokra vonatkozik /pl* metoxl-, etoxi-, propoxl-, izopropoxi-csoport stb./. A ”kla azénatomszámu aíkoxl-karbonil-csoportok” példájaként a mstoxi-karbonll-. etoxl-karbonil-csoportot stb. említjük meg. A kis szénatomszámu alkanoi1-tlo-caoportokban levő kis azénatomszámu alkanoilcsoportok egyenes* vagy elágazólánou, előnyösen legfel* jobb 6 szénatomos zsírsavakból /pl. ecetsav, propionaav, vajsav, ízovajsav, valerlánsav, pivallnsav stb/ származtathatók le; a « kis azénatomszámu alkaáoil-tlo-osoport ennek megfelelően pl. acetll-tio'-, proplonil-blo-csoport stb, lehet. A halogénátom** kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot foglalja magában,

Az /1/ általános képletű vegyületek előnyös osoportját képezik az A helyén etiléncsoportot tartalmazó származékok, Előnyösek továbbá az R¹ helyén kaxboxll-, hidroxl-amino-karbonilvagy merkapto-csoportoi tartalmazó származékok. R² előnyösen hlaroxllosopoitot képvisel, Ugyanosak előnyösnek bizonyultak a

6,7-helyzetben kettőskjtést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek. r5 előnyösen hidrogénatomot vagy adott esetben helyettesített fenilosoportót - különösen előnyösen feniloaoportot * jelent. ·

Az /1/ általános, képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:

5-kar boxi-2,3,5,8-tatx ahi dro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr i az olo /l,2-a7piridazin-2*ecetsav;

5-kar b oxi-2,3,5.8-tet rahi dr o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-tr1azold l1,2-a7 pír idazin-2-va j jav |

2-/2-kiór-e 111/-2,3,5,θ-t e t r ahi dr o-l, 3-dloxo-lH-l,2,4-tx1azolofl,2-^ pKidazin-5-karbonaav;

2-/3-ki6r-px opi1^-2,3,5,8-t etr ahldr o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-txiazoló£l,2-a/pír1dáj|n-5-karbonsav:

me111-5-karboxl-2.3,5,8-t etrahidr o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-triazolofl,2-a7píridagin-2-propionát;

5-karboxi-8-metiÍ-2,3,5,8“tetrahidro-l,3*dioxo-lH-l,2,4-triazolo^rl,2-a]piridázin-2-propionsav; . „ .

2-/2-benzilt;lo-a#ll/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,

2.4- triazolo/l,2-a/plridazin-5-karbonsav;

me t il-2-/ao étilt1o-metil/-2,3,5,B-tetrahidro-l,3-dloxo* -1H.-1,2,4-ίχ1»ζο1οΓ1,2-&7pir iö.aaln~5~k.&rboxilát;——— tβtο1ex-but11—2—/2—aoet11t1o—eti1/—2,3,5,8—tatüahidr0—1,

3-dioxo-lH-l,2,4-triazolori,2-a7piridazin-5-karboxilát;

téroler-but ll-2-; 2-/N-hldr oxi-karbamoll/-et 11.-2,3,5,8- . -tetrahidro-Í,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo/ll,2-a7plridazin-5-Kai!b|· oxllát; „ . ,,

2-/2-kar bamoil-et 11/-2,3,5,8-tetrahidr o-l, 3-dioxo-lH-l,

2.4- triazolqf1,2-a/ piridazin-5-ka*bonsav;

-2180159

5-karbamoll-2,3,5,8~tetrah1dxo-l_l3-dloxo-lH-l,2,4-txlazolo 1,2-a plrldazln-2-prűplonamld;

2-'2-/hldrazlno-karbonll/-etlI/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dlexo-lH-1,2,4-txiazolo'1,2-a,plridazin-5-karbonsav|

5~kar boxi-2,5,5,6,7,8-hexahldro-l,J-dioxo-lH-l,2,4-txlazolo 1,2-a plrldazln-2-ecetsav;

5-kar boxl-2,5,5,6,7,8-hexahldro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-txlazolo'1,2-a.piridazin-2-propionsav;

5-kar boxl-2,5,5,6,7,8-hexahldr o-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo'1,2-a plridazln-2-vajgav;

met 11—5-kax b oxi-2,3,5,6,7,8-hexahidxo-l ,3-dioxo-lH-l ,2,4-txlazolo 1,2-a.'plxidazin-2-propionát;

2-/2-kióx-e111/-2,3,5,6,7,8-hexahidx o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-txlazolo'1,2-a'plxldazin-5-kax bonsav;

benz ií-5-/met oxi-karbonll/-2,5,5,6,7,8-hexahldxo-l,3-dl-oxo-lH-1,2,4-trlazolo'1,2-a,piridazln-2-aoetátj me 111-2-/2-kiór-e 111/-2,5,5,6,7,8-hexah1 dx o-l,3-Hloxo-lH-1,2,4—txiazolo.i 1.2—a,’pixldazín-5-kaxboxilát;

meti 1-2 -/ ki őr -me 111/-2,5,5,6,7,8-he xahi dr o-l, 3-dl oxo-lH-1,2,4-triazolo 1,2-a. pírIdazln-5-karboxllát:

6,7—dlbróm—5—karboxl—hexahldro—1,3-dioxo-lH—1,2,4—triazo— lo'1,2-a plxidazin-2-pxopionsav;

5-kaiboxi-hexahldrο-7-hldroxl-l,3~dioxo-LH-l,2,4-trlazolo /1,2-a plxidazln-2-pxopionsaví tercler-butll-2-/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr1az olo¹1,2-a plx idazln-5-karboxllát;

metll-2,3,5,8-tetrahidro-5-/tercler-butoxi-karbonll/-l,3-dloxo-lH-I,2,4-trlazolo'1,2-a/ plrldazln-2-proplonát és meti1-2,5,5,8-1 e tr áhi dx ó-5-/me t oxl-kar bont1/-1, 3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo l,2-a/pirldazln-2-proplonát.

Az /1/ általános képletű vegyületek további előnyös kép^ viselői az alábbi származékok: ...

dimet1l-2-/2-me t oxlkar b on1l-e111/-2,3,5,8-t e tr abldr o-l,5-dloxo-lH-1,2,4-triazolo'1,2-a plxIdazln-5,8-dlkarboxllát1 c1s z-2-/2-kiór-e 111/-2,J,5,8-1 et r ahldx o-l, 3-di oxo-lH-1,2,

4-trlazolo'1,2-a'pirldazin-5-karbonsav; ' ” et il-cls z-2-/2-klór-etll/-8-fenil-2,3,5,8-tetrahiclr o-l,3· -dloxo-lH-1,2,4—tr iazolo/ 1,2-a/ plxidazin-5-karboxllát;

e 111—t r an s z —2—/2— kiór —e11l/-8-f en11-2,3,5,8-t etrahidxo^-1,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo ./1,2-á piridazln-5-karboxilát?

trans z-2-/2-klór-et11/-8-Ienll-2,5,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo'1,2-á⁷ píridazln-5-karbonsav:

metll-transz-2-/2-aoetiltio-etil/-8-fenll-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo’1,2-a’ piridazin-5-kaxboxllát| met il-o ia z—2-/2-acetllt1o-e t11/-8-Í eni1-2,3,5 «β-tetx ahl dro-l,3-1H-1,2,4-triazolo¹ 1,2-a¹plrldazln-5-karboxilat;

transz-2-/2-merkapto-etll/-8-fenil-2,3,5,8-tetrahldro-l, 3-dloxo-lH-l,2,4-triaz01o'l,2-a. pirtdazln-5-karbonsav;

e111-2,3,5,6,7,8-hexahldr O-2-/2-ki6r-e t11/-I,3-dloxo-8-fenll-lH-1,2,4-trlazolo'1,2-a⁷píridazln-5-karboxllátj e111-2.5,5,6,7,8-hexahi dr o-2-/2-ace11111o-e 111/-1,3-dloxo—8—f enll-lH-í ,2,4—tríazolofl .2-a.' plrldazln-5-karboxllát;

2,5.5,6,7,8-hexahldrö-2-/2-mer kapto-etll/-8-fenil-l,3-dioxo-lH-í,2,4-tr1azol0;1,2-a7plx1daz1η-5-karbonsavΓ etll-2-/2-klór-etll/-2,5,5,8-tetrahldro-8-/4-klór-fenll/-1,3-dioxo-lH-l,2,4-tr1azolo/1,2-a/píridazin-5-karboxllát1

-3180159 e 111-2-/2-kiór-et11/-2,3,5,6,7,8-hexahi dr 0-8-/4-kiór-fen11/-1,3-dioxo-lH-l,2.4-tr1az olol,2-a/ pír1dazin-5-kar boxilát;

e11l-2-/2-ace tilt io-e111/-2,3,5,6,7,8-hexahidro-8-/4-klóx-fenil/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolorl,2-aypirldazln-5-karboxllát;

8-/4—ki ór-f en11/-2,3,5,6,7,8-hexahidr o-2-/2-mer kapt o-etll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo/1,2-a'pirldazln-5-karbonsav;

etil-clsz-2—/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahidro~8-/4-.metoxl4 -fenll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-tirazolo;l,2-a7piridazln-5-karboxilát;

oiaz-2-/2-klór-et 11/-2,3,5,8-tetrahidro-8-/4-metoxl-feniV -1,3-dioxo-lH-l,2,4-tlr azolo í1,2-a/pir idazln-5-karbonsav;

etil-cisz-2-/2-klór~etl1/-2,3,5,8-tetrahidro-8-/4-nitro—fenil/-l,3—dioxo—1H—1,2,4—triazoloi1,2—á/ piridazln—5—karboxi— lát;

olaz-2-/2-kl6r-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-8-/4-nitro-fenll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a'piridazin-5-karbonsav;

et 1l-2-/klór-me 111/-2 * 3,5,8-1 e tr ahidr ο-8-fe ni1-1,3-di oxo-lH-l,2,4-triazolo^f1,2-a píridazln-5-karboxilát;

ét i l-2-/klór-met i 1/-2.3,5,6,7.8-hexahidr ο-8-feni1-1,3-dl<* oxo-lH-1,2,4—triazoloΠ,2-aypíridazin-5-karboxilát;

et 11-2-/aoet111 i o-me 111/-2,3,5,6,7,8-hexahidr ο-8-fen11-1.

3- dioxo-lH-l,2,4-triazolo/1,2-a?píridazin-5-karboxilátj

2.3.5.6.7.8- hexahidr o-2-/mer kapto-met il/-8-f enll-1,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo/1,2-a?píridazin-5-karbonsav;

2,3 j 5,8-tetr ahidr o-2-/mer kapt o-met11/-1,3-di oxo-lH-1,2,4— -triazolo/ 1,2-a' pir1dazin-5-karbonsav;

me 111-2,3,5,8-t e t r ahidr o-2-/3-ac e tilt!o-pr opl1/-1,3-dioxo-lH-1,2,4-trlazolo? 1,2-a' piridazin-5-karboxilát;

2,3,5,θ-tetrahidr o-2-/3-mer kapto-propil/-l,3-dioxo-lH-l,

2.4- trlazolo ^rl,2-ajplri daz ln-5-kax bonsav | metil-2-/klóx-metll/-2,3,5,6,7,8-hexahldro-l,3-dioxo-lH-1,2,4—trlazolo Γ1,2-β7 pir ldazln-5-karboxllát;

metil-2-/acetiltio-metil/-2,3,5,6,7,8-hexahidro-l,3-ö.loxo-lH~l,2,4-triazolo l,2-a/piridazin-5-karbonsav és

2.3.5.6.7.8- hexahidxo-2-/merkapto-met11/-1,3-dloxo-lH-l,

2.4- trlazolo1,2-a/ pírldazln-5~karbonsav.

Igen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi /1/ általános képletű vegyületek:

5-karboxi-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo /1,2-a/pír idaz in-2-pr oplons áv ;

5-karb oxi-8-f en11-2,3,5,8-t etr ahidr o-l,3-dloxo-lH-1,2,4-trlazolo/1,2-a/píridazln-2-proplonsav;

2-/2-me r kapt o-e t i 1/-2,3,5,8-t e tr ahl dr o-l, 3-di oxo-lH-1,2 j

4- triazoloí1,2-a/piridazln-5-karbonsav és

2- r2-/N-hldr oxi-karjiamoll/-e 1117—2,3,5,8-t etr ahidr o-l, 3-dioxo-lH-1,2,4-triazololl,2-a/ pir idaz in-5-karbonsav.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az /1/ általános képletű trlazolo-pixidazln-származékokat és az /1/ általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy a/ R^ helyén halogénatomot, karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxl-karbonll-csoportot és a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, r2 és r5 jelentése a fent megadott R? és R7 jelentése hidrogénatom, valamely /11/ általános képletü vegyületet /mely képletben RiO jelentése halogénatom, kar

-4180159 boxll-vogy kis szénatomszámu alkoxl-karbonil-csoport éa A jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű. vegyülettel reagáltatunk /mely képletben R² és R-⁷ jelentése a fent megadott/; vagy b/ R¹ helyén kis szénatomszárni alkanoll-tlo- vagy fenil-/ kis szénatomszámu/-alkll-tlo-oaoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R , R⁴, R-⁷ és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, valamely /la/ általános képletű vegyületet /mely képletben rH jelentése halogénatom és A, R², R², r\ R-⁷ és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ valamely /IV/ általános képletű vegyülettel /mely képletben R⁶ jelentése kis szénatomszámu alkanoll- vagy aril-fenil-/kla szenatomazámu/-alkil-osoport/ vagy egy R° helyén kis szénatomszámu alkanollcaoportót tartalmazó /IV/ általános képletű vegyület alkálifémsójával reagáltatunk} v&gy .

o/ R^x helyén merkaptocsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R²,R^ R^, és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, valamely /Ib/ általános képletű vegyületből /mely képletben A, R², R^, R⁶ és a szaggatott vonal jelentése a b/ eljárásnál megadott/ az R^fa csoportot ismert módon lehasitjuk, éspedig egy kis szénatomszámu alkanoll-csoportot előnyösen vizes alkálif ém-hidroxid-oldattal, vagy vizes ammónium-hldroxld-oldattal, vaj?y a megfelelő alkálifém-alkoholét jelenlétében kis szénatomszama alkanollal, vagy ásványi savval 100 0° körüli hőmérsékleten történő reagáltatással; illetve egy fenil-/kls szénatomszámu/-alkil-csoportot előnyösen nátriummal és folyékony ammóniával történő kezeléssel; vagy d/ R^ helyén amino-karbonll-, hldroxl-amlno-karbonil- vagy hidrazlno-karbonll-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R², R?, H⁴,.r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, valamelv /Ic/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, R², R^, R⁴, R> és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott és R12 jelentése kis szénatomszámu alkoxi-karbonll-csoport/ valamely /V/ általános képletű vegyülettel /mely képletben Y jelentése hidrogénatom, hidroxll- vagy amino-csopört/ vagy valamely hidroxilamln-aavaddiclóa sóval reagáltatunk, mimellett a fenti reakcióban az R² helyén lévő kis szénatomszámu alkoxicsoport - a térelér butoxiesoport kivételével - is reakolóba léphet az /V/ általános képletű vegyülettel; vagy e/ R^· helyén halogénatomot, karboxil-, amino-karbonil-, kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-, hldroxi-amino-kerbonil- vagy hidrazino-karbonll-osoportot. R* és R⁴ helyén hidrogénatomot és a 6,7-helyzetben egyeaköteat tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R² és R² jelentése a fent megadott/, a megfelelő a 6,7-helyzetben kettősköt éat tartalmazó /1/ általánoa képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük; vagy f/ valamely /VI/ általánoa képletű vegyületet /mely képletben R², R^, R*, R^ éa a azaggatott vonal jelentése a fent megadott/ egy /VII/ általánoa képletű vegyülettel reagáltatunk

-5180159 /mely képletben R*¹ és A jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport - előnyösen halogénatom -/; vagy g/ A helyén metiléncsoportot, B¹ helyén halogénatomot és, R² helyén kis szénatomszámu alkoxi- vagy aminocsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /mely* képletben R , R⁴, R^ és a szaggatott vonal jelentése a fent mégadott/, valamely /VIII/ általános képletü vegyületet /mely képletben R , R⁴, ír és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott és R²^ jelentése kis szénatomszámu alkoxi— vagy aminocsoport/ önmagában ismert módon megfelelően halogénezunk, előnyösen foszfox-triklórlddal, foszfor-pentakloriddal, foszfortribxomiddal vagy tion11-klórlddal történő reagáltatással; vagy h/ R^ és R⁴ helyén halogénatomot és a 6,7-helyzetben egyeskötést tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, Rl, R² és R> jelentése a fent megadott/, a megfelelő a 6,7-heíyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet hidrogénperoxid jelenlétében valamely hidrogen-halogenlddel reagáltatjuk} vagy

1/ R^ helyén hidrogénatomot és R⁴ helyén hidroxilosoportot és a 6.7-helyzetben egyes kötést tartalmazó /1/ általános

képletü vegyületet /ahol A, R¹, R² $_a jelentése a fent megadott/ hidrolizálunki vagy j/ helyén kis szénát óraszáma alkoxi-kar bonll-csoportot és/vagy R² helyen kisszénatomszámu alkoxicsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /ahol A, R⁵, R⁴, ΙΪ-⁵ és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, a megfelelő, R¹ helyén karboxllcsoportot éa/vagy R² helyén hidroxllcsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet /ahol'A, R2, R⁴, r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ észterezünk} vagy

1 k/ R helyén hidroxllcaoportot és/vagy R helyén karboxiloaoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /ahol A, r5, R⁴, r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, a megfelelő. R² helyén kla szénatomszámu alkoxi-csoportot és/vagy Rí helyen alkoxi-karbonll-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet /ahol A, R>, R⁴, R^ és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ valamely savval vagy bázissal kezeljük; majd kívánt esetben egy kapott racemátot az optikailag aktiul antipódokra szétválasztunk} és/vagy kívánt esetben az /1/ általános képletü karbonsavak sóinak előállítása esetén, egy /1/ általános képletü karbonsavat gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk.

Az a/ eljárás szerint egy /11/ általános képletü vegyületet valamely /111/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A reakciót célszerűen inéra szerves oldószerben végezhetjük el. Inéra szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket /pl. benzolt, toluolt stb./, halogénezett szénhidrogéneket /pl. metil én-klor időt , kloroformot, klór-benzolt stb.7, étereket /pl. diet Hétért, dioxánt stb/, etilaoetátot stb. alkalmazhatunk.

-6180159

A dioxán előnyös reakoióközegnek bizonyult. A reakciót kb. -10 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. Eljárásunk a/ változatának előnyös foganatosítási módja szerint a /11/ általános képletű vegyületet a /111/ általános képletű vegyüíettel in situ - azaz az előállításánál kapott reakcióelegyből való izolálás nélkül - reagáltatjuk.

A b/ eljárás szerint az /la/ és /IV/ általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen valamely inéra oldószerben, egy bázis jelenlétében végezzük el. Bázisként előnyösen alkállfém-hidroxidokat /pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot/, alkálifém-hldrldeket /pl. nátrium- vagy kállum-hidridet/, a kis szénatomszámú alkállfem-alkoholátokat /pl. nátrium-metilátot, nátriumetilátot stb/ vagy alkálifém-karbonátokat /pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot/ stb. alkalmazhatnnk. R⁶ helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó /IV/ általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén oldószerként előnyösen dl-/ kis szénatomszámu/-alkil-ketonokat /pl. acetont/ vagy dimetil-formamidot használhatunk. Amennyiben bázisként alkálifém-kar-* honátokat alkalmazunk, előnyösen víz és valamely klórozott szénhidrogén /pl. metllén-klorid/ vagy viz és etilacetát elegye szolgálhat reakcióközegként. R6 helyén fenll-/kis szénatomszámu/-alkll-csoportot tartalmazó /IV/ általános képletű vegyületek felhasználása esetén viz, dimetil-formamid stb. lehet az oldószer. Az R⁶ helyén kis szénatomszámu alkanoilcsoportot tartalmazó /IV/ általános képletű vegyületeket célszerűen alkálifém-sóik - pl. kálium-sóik - alakjában alkalmazhatjuk és a reakciót katalitikus mennyiségű alkállfém-jodld /pl. kallum-jodld/ jelenlétében hajthatjuk végre. Az /la/ és /IV/ általános képletű vegyületek reakcióját kb. 10 0° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy forráspontján - végezhetjük el.

A c/_gel^árás szerint az /Ib/ általános képletű vegyületek

függ. így pl. az R^b helyén levő kis szénatomszámu alkánollcsoportot vizes alkállfém-hldroxld-oldattal /pl. vizes nátriumvagy kálium-hidroxid-oldattal/, vizes ammónlum-hidroxld-oldattál. valamely kis szénatomszámu alkanállal /pl. metanollal/ a megfelelő alkállfém-alkoholát /pl. nátrlum-metilát/ jelenlétében vagy ásványi savval /pl. sósavval/ 100 0° törüli hőmérsékleten hasíthatjuk le. Az R6 helyén levő fenil-/kls szénatomszámu/-alkil-osogort lehasltását pl. nátriummal folyékony ammóniában végezhetjük el.

A d/ eljárás szerint valamely /Ic/ általános képletű vegyületet egy /V/ általános képletű vegyüíettel - azaz ammóniával, hidroxllaminnal vagy hidrazinnal - reagáltatunk. A reakolót célszerűen iners szerves oldószerben /pl· egy kis szénatomszámu alkanolban, mint pl. metanolban/ hajthatjuk végre. A reakciót kb. 0 0° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. A hldroxilamlnt valamely savaddioiós sója - pl. hidroklorid - alakjában alkalmazhatjuk; a reakaiót ez esetben megfelelő bázis /pl. alkálifém-hldroxidok mint pl. kálium-hidroxid/ jelenlétében hajthatjuk végre.

-7180159

Az e/ eljárás szerint a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk. Katalizátorként nemesfémeket /pl. palládiumot, platinát, ruténiumot, ródiumot/ vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk. A katalizátort megfelelő hordozóra felvitt formában is alkalmazhatjuk /pl. palládiumot szénhordozón vagy ródiumot alumlniumoxid ' hordozón stb./. A katalitikus hldrogénezést szokásos iners oldószerben /pl. aromás szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol, xilol stb; kis szénatomszámu alkanolok pl. metanol, etanol, stb. vagy éterek pl. dioxán stb./ végezhetjük el. Előnyösen szobahőmérsékleten &3 atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk.

A /VII/ általános képletű vegyületekben X bármely megfelelő szokásos kilépő csoportot jelenthet, Így X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, kis szénatomszámu alkilszulfonil-oxi-csoport /pl. metánszulfonlloxi-csoport/ vagy arilszulfoniloxl-csoport /pl. p-toluol-szulfonil-oxl-csoport/ lehet. X előnyösen brómatomot képvisel.

Az f/ eljárás szerint a /VI/ és /VII/ általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen iners szerves oldószerben valamely bázis jelenlétében végezhetjük el. A reakciót pl·, alkáli! ém-alkoholat /pl. kállum-tercler-butilát/ jelenlétében, a ’ megfelelő alkanolban /pl. tercier-butanolban/ vagy alkálifém-karbonát /pl. kálium-karbonát/ vagy alkáli!ém-hidrid /pl. nátrium-hldrid./ jelenlétében dimetil-formamidban végezhetjük el. A reakció-hőmerséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban elönyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk.

A g/ eljárás szerint valamely /VIII/ általános kégletü vegyületet önmagában Ismert módon halogénezünk. Halog éne zosz érként foszfor-triklór Időt, foszfor-pentakloridőt, foszfor-tribromidot vagy tionil-kloridot alkalmazhatunk. Előnyösen klórozást alkalmazhatunk, különösen előnyösen foszfor-pentakloriddal. A halogénezést célszerűen valamely éterben /pl. dietlléterben/ kb. -10 C° és +50 0° közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.

A h/ eljárás szerint a 6,7-üelyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet valamely hidrogén-halogeniddel hldrogénneroxid jelenlétében reagáltatunk. A hidrogén-halogenidet előnyösen vizes oldat alakjában alkalmazzuk, különösen előnyösen vizes hidrogén-bromidot használhatunk. A reakciót előnyösen -10 C° és +10 C^v közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen +5 C° körüli hőmérsékleten dolgozhatunk.

Az i/ eljárás szerint egy /XI/ általános képletű vegyületet hidrollzálunk. A hidrolízist valamely savval vagy bázissal önmagában Ismert módon végezhetjük el. így pl. sósavval, magasabb hőmérsékleten - pl. 100 C -on - dolgozhatunk.

Az R¹ helyén karboxilcsöpörtót és/vagy R²'helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletrevegyületeket a j/ eljárás szerint óazterezéssel a megfelelő, R¹ helyén kis szénatomszámú alkoxl-kaxbonll-osoportótés/vagy helyén kis szénatomszámú alkoxl-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az észterezéat önmagában ismert módon végezzük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy /1/ általános köpletü karbonsavat megfelelő sav /pl. ásványi sav, mint pl. sósav/ jelenlétében kis szénatomszámu alkanollal /pl. metanol, e— tanol stb/ kelesünk, vagy valamely diazo-alkánnal /pl. diazometán/ hozzuk reakoióba. Más módszer szerint az /1/ általános

-8180159 képletű karbonsavat előbb önmagában Ismert módon a megfelelő savklorlddá alakítjuk /pl. valamely klórozószerrel - mint pl. tlonil-klorlddal, foszíor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal történő kezeléssel/, majd a kapott savkloridot ugyancsak önmagában ismert módon egy kis szénatomazámu alkanollal reagáltatjuk. A tercier butllésztereket egy /1/ általános képletű karbonsav, lzobutén és kénsav jelenlétében történő reagáltatásával is előállíthatjuk.

A k/ eljárás szerint egy R helyén kis szénatomszámu alkoxicsoportot tartalmazó /1/ általános képletű észtert a megfelelő 1?^ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű karbonsavvá alakítunk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el pl. oly módon, hogy az /1/ általános képletű észtert vizes alkálifém-hid.roxid-oldattal /pl. vizes nátirum- vagy kálium-hidroxid-oldattal/ vagy vizes ásványi savval /pl. vizes sósavval/ kezeljük, célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A tercier-butil-észterek hidrolízisét valamely vízmentes savval történő kezeléssel is elvégezhetjük.

Az /1/ altalánosképletű karbonsavakat gyógyászatilag alkalmas bázissal történő kezeléssel sókká alakíthatjuk. A soképzéshez pl. alkálifém-hidroxldokat /pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot/, alkáliföldfém-hidroxldokat /pl. kalcium- vagy magnézi um-hidroxi dót/, szerves bázisokat /pl. diciklohexllamlnt/, bázikus aminosavakat /pl. lizint vagy arglnlnt/ alkalmaztatunk.

Az /1/ általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív alakban lehetnek jelen és találmányunk az /1/ általános képletű vegyületek racém és optikailag aktiv enantiomer formálnak előállítására egyaránt kiterjed. Az /1/ általános képletű racemátokat szokásos és ismert módszerekkel /pl. kromatográfiás utón vagy optikailag aktív bázisokkal - pl. <-metil-benzllaminnal - képezett dlasztereomer sópár frakcionált kristályosítása utján/ az optikailag aktív enantlomerekre szétválaszthatjuk.

A /11/ általános képletű kiindulási anyagok uj vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy valamely /XII/ általános képletű lzoclanátot /mely képletben A és Ri° jelentése a fent a /11/ képletével megadott/ egy kis szénatomszámu alkoxi-karbonilhidraziddal /pl. etoxl-karbonil-hidrazid/ reagáltatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben /pl· aromás szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol stb./ szobahőmérsékleten végezhetjük el.

A fenti reakcióban kapott /XIII/ általános képletű szemlkarbazldokat /mely képletben RÍ0 és A jelentése a fent megadott és W jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport/ gyürüzárással a /XIV/ általános képletű vegyületekké alakítjuk /mely képletben A éa R^-θ jelentése a fent megadott,/.

A /XIII/ általános képletű szemlkarbazidoknak a /XIV/ általános képletű vegyületekke történő gyürüzárását valamely alkállfém-hidroxiddal /pl. nátrium-hldroxlddal vagy - előnyösen kálium-hidroxiddal/ kb. 20-100 C°-oa hőmérsékleten - előnyösen 100 C*3-on — történő kezeléssel, majd megsavanyltással /pl. valamely ásványi savval, mint pl. sósavval vagy egy savas ioncserélővel/ végezhetjük el. A kapott terméket kívánt esetben önmagában ismert módon /pl. metanolos sósavval/ éazterezhetjük.

A /XIV/ általános képletű vegyületeket oxidációval alakíthatjuk a /11/ általános képletű vegyületekké. Oxidálószerként

-9180159 terolsr-batll-hlpokloritot, nltrogéntetroxldot, ólom-tetraacetátot stb. alkalmazhatunk. Az oxidációt célszer óén az a/ eljárásnál felsorolt valamely oldószerben. -10 C° és +30 C° közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. Mint már a korábbiakban említettük előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a /11/ általános képletü vegyületet izolálás nélkül közvetlenül alakítjuk a kívánt /1/ általános képletü vegyületté.

A /111/ általános képletü kiindulási anyagok Ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.

A /ív/, /V/ es /VII/ általános képletü kiindulási anyaületosoporthoz tartoznak

Az R² helyén hldroxilcspportot tartalmazó, a 6,7-helyzetben kettőskötést hordozó és R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó /VI/ általános képletü kiindulási anyagok ismert vegyületek. A

6,7-helyzetben kettőskötésü tartalmazó többi /VI/ általános képletü kiindulási anyagot az ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő. A 6,7-helyzetben egyeskötést tartalmazó /VI/ általános képletü kiindulási anyagokat a 6,7-helyzetben kettőskötést hordozó megfelelő /VI/ általános képletü vegyületekből az e/, h/ vagy 1/ eljárással analóg módon állitnatjuk elő.

A /VIII/ általános képletü kiindulási anyagok uj vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy egy /VI/ általános képletü vegyületet formaldehiddel kezelünk. Előnyösen vizes foriaaldehidet alkalmazhatunk magasabb hőmérsékleten, célszerűen 100 C° körüli hőmérsékleten.

A /XI/ általános képletü kiindulási anyagok uj vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy a 6,7-helyzetben kettoskötést tartalmazó /1/ általános képletü. vegyületeket higanyacetáttal kezeljük. A reakoiót előnyösen alkálifém-acetát - pl. nátriumacetát - jelenlétében jégecetber, vagy tetxahidrofurán és víz elegyében, vagy egy kis szénatomszáma alkanolban /pl. metanolban/ végezhetjük el. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A reakcióban képződő higanyt fizikai módszerekkel /pl. dekantálással stb./ vagy alkálifem-bórhidrides /pl. nátrium-bórhidrldes/ kezeléssel távolíthatjuk el. A reakcióban a /IX/ és /X/ általános képletü vegyületek keveréke keletkezik /a képletekben A, R , R és R^ jelentése a fent megadott/. A következő lépésben a /IX/ és /X/ általános képletü vegyületek keverékét katalitikusán hidrogénezzük. A reakciót az e/ eljárással analóg módon végezhetjük el. Előnyösen alumíniumra felvitt ródium-katalizátor jelenlétében jégecetes közegben dolgozhatunk. A katalitikus hidrogénezéssel /XI/ általános képletü vegyületekhez jutunk.

A /11/, /VI/ - azzal a feltétellel, hogy amennyiben a molekula a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmaz és R^d hidxoxilcsoportot képvisel, úgy r5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű /VIII/ /XI/ és /XIV/ általános kepletü vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.

Az /1/ általános képletü uj triazolo-plridazln-szarmazékok értékes antlhipertenziv hatással rendelkeznek. E vegyületek az Angiotensin I-nek Angiotensin ΙΙ-é történő átalakulását előidéző angiotensin-átalakitó enzimet /ACE/ gátolják és ezért az Angiotensin által előidézett fokozott izomfeszültség csökkentésére vagy enyhítésére alkalmasak.

-10180159

Az /1/ általános képletű trlazolo-pirldazin-származékok angiotensin-átalakitó enzimet gátló hatását in vitro az alábbi teszttel Igazoljuk:

A teszt-módszer Cushman és Cheung módszerén alapul / Biochem. Pharmacol. 20, 1637-1648/, Hayakari és taal módosításainak /Anal. Biochem. 84, 361-369/ figyelembevételével. A szubsztrátumot /hlppurll-hTsztldil-leucln. 2 millimól/ különböző koncentrációjú teszt-vegyület jelenlétében vagy anélkül 300 mlllimól nátrlum-klorldot tartalmazó kállum-foszfát-pufferben /pH 8,3. 100 millimól/ 25 percen át 37 C-on ACE-el inkubáljuk /összérték 500 ul/. A reakciót 3 ml kállum-főszfát-puffér /pH 8,3, 200 millimól/ 0 C°-on történő hozzáadásával megszakítjuk. Ezután 1,5 ml 3%-oa dioxános 2,4,6-trlklór-sz-triazin-oldattal elegyitjük, majd a kapott elegyet a sárga kromofor teljes kifejlődéséig rázatjuk. A mintákat a keletkező szilárd anyag eltávolítása céljából centrifugáljuk. A 2,4,6-trlklór-sz-triazin és a szabad hlppursav reakciója során keletkező sárga kromofort 382 nm mellett spektrofotometriásán megmérjük. ICcn értéknek.a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, mely a hippurilhisztidil-leucin ACE által történő fenti megbontásának 50 %-os csökkentéséhez szükséges.

Teszt-vegyületkent az /1/ általános képletű vegyületek alábbi reprezentatív képviselőit alkalmazzuk:

A-vegyület « 5-karboxi-2,3,5,8~tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,

2,4-triazolo/l,2-a/plridazin-2-propionsav;

B-vegyület = 2-/2-karbamoil-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-trlaz olo<1,2-aplr1daz in-5-kar bons av;

C-vegyület = 2-/2-/F-hldroxl-karbaiaoll/-etll/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4~triazolc·/ l,2-aJpirldazln-5-karbonsav;

D-vegyület a 2-/2-merkapto-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-aioxo-lH-1,2,4—trlazolo/1,2-a7 píri dazln-5-karbonsav.

A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk öazsze:

Teszt-vegyület

I0₅₀ /mól/

A

B

C

D

1.8 x 10“⁵

6,5 x 10~⁵

3,3 x 10“⁶

4.8 x 10“⁷

Az /1/ általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként enterális /pl. orális/ vagy parenterália adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat alkalmazhatunk, Így pl. víz, zselatin, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb. jöhetnek tekintetbe. A gyógyászati készítményeket szilárd /pl. tabletta, drazsé, kúp vagy

-11180159 kapszula/ vagy folyékony /pl. oldat, azuszpenzló vagy emulzió/ alakban készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati műveleteknek vethetők alá /pl. sterilezés/ és/vagy segédanyagokat /pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózis nyomás változását előidéző sók pufferek/ továbbá gyógyászatilag értékes további komponenseket tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítményeket felnőtteknek általában kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb. 1-50 mg hatóanyag napi dózisban adagolhatjuk. A napi hatóanyagmennyiséget egy vagy több részletben adhatjuk be. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti hatóanyagtartomány csupán tájékoztató jellegű és magasabb vagy alacsonyabb dózisokat 13 alkalmazhatunk a kezelendő betegség tüneteitől, a beteg állapotától és az adott eset más követelményeitől függően; az alkalmazandó dózist mindenkor a kezelő orvos állapítja meg.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1·. példa

A/ 18,0 g /0*17 mól/ etoxi-karbonil-hldrazin 400 ml vízmentes toluollal kepezett oldatát keverés közben 19,72 g /0,17 mól/ /metoxi-karbonil-metil/-izocianát és 70 ml vízmentes toluol oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízmentes toluollal mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályositjuk.28,54 g /76 %/ l-/etoxi-karbonil/-4-/metoxi-karbonil-metil/-szem^Akaxbazldot kapunk. Op.: 116121 C.

B/ 27,47 g /0,125 mól/ -l/etoxi-karbonll/-4-/metoxi-karbonll-metil/-szemlkarbazid és 95 ml /0,38 mól/ 4 n kálium-hidroxld-oldat elegyét 1,5 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, tömény sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd színtelen maradékot 3x90 ml forrásban levő metanollal extraháljuk. Az extraktumokat szűrjük, egyesítjük és 400 ml metanolos sósavhoz adjuk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjak, majd vákuumban bepároljuk. A színtelen maradék metanolos átkristályositása után 7,5 g /35 %/ metll-'>,5-dioxo-l,2,4-triazolidln-4acetátot kapunk. Op.: 215-218 0 .

0/ 0.5 g /2,9 millimól/ metil-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidln-4-acetát es 8,7 ml /8,7 millimól/ 1 n nátrium-hldroxid-oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot tömény sósavval megsavanyit juk és szárazra pároljak. A szilárd maradékot forrásban levő acetonitrillel extraháljak. Az acetonltriles extraktum bepárlása után kapott színtelen maradékot acetonitrilből átkristályositjuk. 0,15 g /35 %/ 3,5-dioxo-l,2,

4-triazolldin-4-ecetsavat kapunk. Op.: 220-223 C°.

D/ 1.69 g /0,011 mól/ 3.5-dloxo~l,2,4-triazolidin-4~ecetaav és 2 ml vízmentes dioxán szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenzióhoz 15 perc alatt 1,32 g /0,012 mól/ terciex-butll-hipoklorit és 4 ml vízmentes dioxán oldatát csepegtetjük. A kapott vörösszlnü oldatot 45 pero múlva szűrjük és vákuumban bepároljuk. A vörös szilárd maradékot 3θ ml dioxánban felvesszük és keverés közben részletekben 1,25 g /0,013 mól/ penta-2,4—dl én-sav 20 ml di-12180158 oxánnal képezett oldatához adjuk. Az egyes részletek hozzáadás* után megvárjuk, inig a vörösszln elhalvanyodik. Az adagolás befejeződése és a vörösszin elhalványodása után az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A színtelen szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1»17 g /43 %/ 5-karboxi-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo 1,2-a píridazln-2-ecetsavat kapunk. Op.» 219-211 C° /bomlás/.

2. példa

A/ Az 1. példa A/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon /2-metoxlkarbonll-etil/-izoolanátból kiindulva 70 %os kitermeléssel l-/etoxl-karbonil/-4-/2-metoxikarbonil-etil/-szemikarbazidot állítunk elő. Op.» 105-107 0°.

B/ Az 1. példa B/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon l-/etoxi-karboniI/-4-/2-metoxikarbonil-etil/-szemikarbazldból kiindulva 42 %-os kitermeléssel metll-3,5-dioxo-l,

2,4-triazolidin-4-propionátot állitunk elő. Op.» 150-153 C°.

0/ Az 1. példa 0/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dioxo-l,2,4-triazolldin-4-propionsavat állitunk elő. Op.» 180-183 C° /acetonitrilből/.

D/ Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-propionsavból kiindulva 6> %-os kitermeléssel 5-karboxi-2,J,5,8-tetrahidro-l,3~dioxo-lH-l,2,4-triazolo/l,2-a'plrldazin-2-proplonsavat állítunk elő. Op.» 172-175 0° /acetonitrilből/.

3. példa

A/ Az 1. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3-metoxi.karbonll-propil-lzocianátból kiindulva 76 %os kitermeléssel l-/etoxl-karbonil/-4-/3-metoxlkarbonll-propil/-szemlkarbgzidot állítunk elő. Ορ.» 95-9θ 0°.

Β/ 494 mg /2 millimól/ l-/etoxi-karbonil/-4-/3-metoxlkaíbonil-propil/-szemlkarbazid és 1,5 ml /6 millimól/ 4 n kálium-hidroxid oldatát egy órán át gőzfürdőn melegítjük. A kapott oldatot ioncserélő oszlopra /Dowex 50^-8, H⁺-forma/ visszük fel és vizzel eluáíjuk. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után kapott színtelen maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk; 120 mg /32 %/ 3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-vajsavat kapunk. Op.» 168-170 0°.

0/ Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-vajsavból kiindulva 44 %-os kitermeléssel 5-karboxl-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4- triazoloíl,2-ayplridazln-2-vajsavat állitunk elő. Op.i 130 Go. /acetonitrilből/

4. példa

A/ Az 1. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon /2-klór-etil/-izooiaúátból kiindulva 73 %—os kitermeléssel 4-/2-klór-etil/-l-/etoxl-karbonil-szemikarbazldot állítunk elő. Op.t 118-120 0°.

B/ 23,9 g /0,004 mól/ 4-/2-klór-etil/-l-/etoxi-karbonil/-szemlkarbazid és 57 ml /0.228 mól/ 4 n kálium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vizzel hígítjuk és ioncserélő oszlopra /Dowex 5O^A-e,

-13180'59

H -forma/ viaszük fel. Áz oszlopot vízzel eluáljuk, majd az eluátumot vákuumban bepótoljuk. A kapott színtelen szilárd maradék vizes átkristályosítása után 7,97 g /43 %/ 4-/2-klór-etil/—1,2,4-txiazolidln-3,5-diont képünk. Op.: 192-193 c°.

0/ Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etil/-l,2,4-txiazolldin-3,5-dlonból kiindulva 85 %-os kitermeléssel 2-/2-klór-etll/-2,3,5,8-tetrahldxo-l,3-dloxo-LH-l,2,4-triazolo 1,2-a piridazln-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 150-151 C°,

5» példa

A/ Az 1. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon /3-klóx-propil/-lzoclanátból kiindulva 78 %-os kitermeléssel 4-/3-klór-propil/-l-/etoxl-karbonil/-szemikarbazidot állítunk elő. Op.: 105-106 C°.

B/ A 4. példa B/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/3-klór-propil/-l-/etoxi-karbonil/-szemlkarbazidból kiindulva 14 %-os kitermeléssel 4-/5-kiór-propi1/-1,2,4-triazolidin-5,5~dlont állítunk elő. Op.: 168-170 C°.

C/ Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 4-/5-ki ór-propi1/-1,2,4-triazolidin-3,5-dlonból kiindul va 2-/5-klór-pr op11/-2,5,5,8-te tr ahidr o-l,3-dioxo-lE-1,2,

4-trlazolo^r1,2-a plrldazin-5-kacbonsavat állítunk elő.

6. példa

Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon metll-5,5-dioxo-l,2,4-triazolidln-4-proplonátból kiindulva 50 %-os kitermeléssel metil-5-kaxboxi-2,5»5,8-tetrahicLro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazoLo_íl,2-a pirldazin-2-propionátot állítunk elő. Op.: 150-153 0° /acetonitrilből/.

A racém metll-5-karboxi-2,3,5_í8-tetrahidro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-triazolo. 1,2-a piridazin-2-propionátot a megfelelŐY-metii-benzll-ammónium-són keresztül rezolváljuk. A /+/-®nantiomer olvadáspontja 180-181 ^gn = +1184° /c=0,5 metanol/és a /-/-enantiomer olvadáspontja 180-181 = -H81⁰ /c=0,5, metanol/.

7. példa

Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 5,>·dioxo-1,2,4-triazolidin-4-propionsav és hexa-2,4-diénsav reagáltatásávaí 76 %-os kitermeléssel 5-karboxi-2,3,5, 8-tetrahidr 0-8-met il-1,3-dioxo-lH-l,2,4-tr iazolo 1,2-a piridazln-2-propionsavat állítunk elő. Op.t 184-186 C° /acetoni tűiből/.

8. példa

Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dioxo-l,2,4—triazolidln—4—propionsav és 5-f®nil-í -penta-2,4—dlénsav reakciójával 23 %-os kitermeléssel 5-^arboxl-2,3,5,8-t etr ahidr 0-8-f enil-l, 3-dioxo-lH-l, 2,4— tr iaz olo 1,2-a.’ pirldazin-2-propionsavat állivünk elő. Ορ.ι 177-17θ 0° /aoetonitrllből/.

9. példa

1,3 g /0,005 mól/ 2-/2-klór-et11/-2,3,5,8-tetrahidro-l,

3-dioxo-lH-l,2,4-triazolori,2-a7piridazln-5-karbonsav 10 ml

-14180159 /0,10 mól/ 1 n nátrlum-hidroxlddal képezett oldatához 1 ml /0,008 mól/ benzll-merkaptánt adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 C°-on keverjük. A reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyltjuk és 2x20 ml etllaoetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a vizes kivonatot tömény sósavval megsavanyltjuk és 2x 25 ml etilacetáttal visszaextraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 2-/2-benzlltlo-et11/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dloxo-1H-I,2,^zi~trlazolo 1,2-a pírldazin-5-karbonsavat kapunk.

A fenti olajat 10 ml acetonitrilben oldjak és 2 ml dlciklohexllamlnt adunk hozzá. A kiváló színtelen szilárd anyagot szűrjük és acetonitrllból átkristályos ltjuk. 1,83 g /69 %/ 2-/2-benziltlo-et11/-2,3,5,8-tetrahidrc-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo

1,2-a pir idazin-5-karbonsav-diciklohexllammóniuin-sót kapunk. Op.: 201-203 Ο®,

10. példa

3,24 g /0,0125 mól/ metll-2-/klór-metll/-2,3,5,8-tetrahidr o-l,3-dioxo-lH-1,2,4-tr iaz olo 1,2-aJpiridazln-5-kar b oxilát, 2,29 8 /0,02 mól/ kálium-tio-acetát és 400 mlaceton elegyét katalitikus mennyiségű nátrium-jodld jelenlétében 19 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljak. Az aceton eltávolítása után kapott maradékot 250 ml etilacetát és 200 ml telített nátrium-klórid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljak· A kapott sárga olajat kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel eluáljuk. 2,19 g /59 %/ metil-2-/acetil-tlo-met11/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo;1,2-a/piridazin-5-karboxilátot kapunk 110-111 C°-on olvadó /klóroform-hexán-elegybői/ színtelen szilárd anyag alakjában.

11. példa

A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-2-/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a -plridazin-5~karboxilátból kiindulva tercier-butil-2-/2-acetlltlo-etll/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH,l,

2,4-triazolo. l,2-a;piridazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.» 102-103 C°.

12. példa

1,75 8 /0,0θ5 mól/ teroier-butil-2-/2-acetiltió-etll/-2,

3.5.8- tetrahidro-l,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo'1,2-a,plridazin-5-karboxilát és 20 ml trifluorecetsav oldatát egy orAn át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A kapott 2-/2-aoetlltio-etil/-2,3,

5.8- t etrahldr o-l, 3-dioxo-lH-l ,2,4-tr iazolo. 1,2-aJ pir idazin-5-karbonsavat 60 ml vízben oldjuk és nitrogén-atmoszférában 0,88 ml ammóniát, adunk hozzá. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavval megsavanyitjuk, nátrium-kloriddal telitjük és 3x150 ml kloroformmal kirazzuk. A kloröíormos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etilacetát—hexán—elegyből kristályosítjuk. 0,92 g /73 %/ 2,3.5,8-tetrahidro-2-/2-merkapto-e-

111/-1,3-dloxo-1H-1.2,4-t r i az ο1ο. 1,2-a pir1dazln-5-karbonsavat kapunk. Op.: I56-I50 C°.

-15180159

13. példa g /0,0147 mól/ metll-2,3,5,8-tetrahldro-5-/teroier-butóxl-karbonll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazoloFl,2-a/plrldazln-2-proplonát éa 30 ml metanol oldatához 8,24 g /0,118 mól/ hldroxllamln-hidroklorldot éa 6,41 g /0,118 mól/ kállum-hidroxldot adunk. A kapott szuszpenzlób egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,12 g /0,059 mól/ hidroxilamin-hidrokloridot és 3,20 £ /0,059 mól/ kállum-hidroxldot adunk hozzá éa további 88 órán at szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 80 ml vízben felvesszük, az oldatot 4 n kálium-hldroxld-oldattal meglugositjuk éa 2x150 ml éterrel kirázzuk. A vizee fázist 2 n kénsavval megsavanyitjuk, nátrium-klórlddal telítjük éa 4x100 ml kloroformmal kirázzak. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk éa bepároljuk. A kapott sárga olajat néhány osepp vizet tartalmazó 100 ml éterből kristályosítjuk. 3,81 g /76 %/ tercler-butil-2-/2-/N-hidroxi- kar b amo 1 l/-e 111 -2,3,5,8-1 e t r ah 1 dr o-l, 3~d 1 oxo-lH-1,2,4~t r 1 azolo'l,2-a plrldazln-5-karboxilátot kapunk. Op.; 75-78 0°. A fenti észtert 35 % hldrogén-bromidot tartalmazó ecetsavban oldjuk és szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. A terméket éter hozzáadásával kicsapjuk éa fagyasztva szárítjuk. Ily módon 80 %-os kitermeléssel 2-'2-/N-hidroxi-karbamoll/-et117-2,

3,5,8-tet r ahldr o-l.3~di oxo-lH-1,2,4-trlaz olo/1,2-aJ pir idaz ín~5“ -karbonsavat kapunk.

14. példa

2,83 g /0,01 mól/ m5tll-5-karboxi-2,3,5,8~tetrahldro-l,3-dioxo-ÍH-1,2 Jl-triazolo. l,2-e/piridazln-2-propionát éa 50 ml metanol oldatát ammóniával telítjük és a reakcióelegyet 72 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a kapott maradékot vízben felvesszük. A vizes oldatot loncserélőgyanta-ogzlopon /Zerollt 225 H -forma/ visszük át és az eluátumot bepároljuk. A színtelen szilárd maradékot metanolból átkristályősitjuk. 2,26 g /85 %/ 2-/2-karbamoil-etll/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-áioxo-lH-l,2,4~txiazoloí l,2-a./pirldazln-5-karbonsavat kapunk. Op. i 218-220 0° /bomlás/.

A fenti eljárással analóg módon metll-5-/metoxi-karbonll/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-clioxO'lH-l,2,4-triazoloa,2-a7pirldazln-2-proplonát és metanolos ammónia reakciójával 50 %-os kitermeléssel 5~karbamoll-2,3,5» 8—t etrahldrο—1,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo/l,2-aJpiridazln-2-pxoplonamld-monohidrátot állítunk elő. Op.» 240-243 0° /fagyasztva szárított/.

15. példa

283 mg /1 millimól/ metll-5-karboxl-2,3,5,8“tetrahidro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazoloEL,2-sűpiridazin-2-proplonát és 5 ml metanol oldatához 1,5 ml /25 millimól/ 85 %-os hidrazln-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló színtelen csapadékot szűrjük és denaturált alkoholból átkrlstályoslt juk. 50 mg /18 %/ 2-L2-/hidrazlno-karbonll/-θtil_/ ⁾ -2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo Zl,2-aJplrídazln-5-karbonsavat kapunk. Op.i 165-170 C° /bomlás/.

16. példa

0,75 g 5-karboxl-2,3.5,8-tetrahldro-l,3-clioxo-lH-l,2,4-triazoíoZl,2-aJpiridazln-2-eűetsavat 50 ml dioxánban 10 %-os palládium—szén katalizátor jelenlétében 3 órán át szobahőméx—

-16180159 aékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A színtelen szilárd maradékot aoetonltrilből átkristályositjuk. 0,50 g /67 %/ 5-karboxi-2,3,5,6,7,8-hexahldro-l,3,dioxo-lH-1,2,4—triazolo 1,2—a piridazin—2—ecetsavat kapunk. Op.: 224-226 C° /aoetonltrilből/.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

5-karboxl-2,3,5,6,7,8-hexahidr o-l,3-dloxo-lH-l.2,4ytriazolo ’l,2-a -píridazin-2-propionsav, op.: 189-192 C^.

5-karboxl-2,3,5,6,7,S-hexahldro-J,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo

1,2-a -pirldazin-2-vajsav, op.: 147-148 C°;

metil-2,3,5»6,7,8-hexahidro-l,3-cioxo-lH-l,2,4-triazolo¹1,2-á’ -pixidazln-2-propionát, op.: 147-148 C°;

2-/2-klór-et11/-2,3,5,6,7,8-hexahidr o-l,3-dloxo-lH-l,2,4-txlazolo 1,2-a píridazin-5-kaxbonsav, op.: 151-152 C°.

17. példa

7»25 6 /0,036 mól/ hexahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo /1,2-a piridazln-5-karbonsav 250 ml metanolos sósavval képezett elegyét 2 órán át visszafolyató bütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot metanolból át kristályősitjuk. 5,05 g /65 %/ metil-hexahldro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazol'l,2~á7piridazln-5-karboxllátot kapunk. Op.: 215216 C°.

1,50 g /0,007 mól/ metil-hexahidro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo]l,2-a?-pixidasin-5-karboxilát és 40 ml vízmentes terciex-butanol oldatát 0,87 g kálium-tércier-but Hátnak 50 ml vízmentes tercler-butanollal képezett oldatávl elegyítjük és nitrogén-atomoszférában 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 1,61 g /0,007 mól/ benzil-bróm-acetátot adunk hozzá és további 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen krómatogxafáljuk és kloroformmal eluáljuk. 1,32 g /52 %/ benzil-5-/metoxi~ kar b onil/-2,3,5,6,7,8-hexahidr o-l,3-dioxo-lH-l,2,4-tr iazolo/1, 2-aJpiridazin-2-acetátot kapunk. Op.: 103-106 C° /metilénklórid-hexán-elegyből/.

A fenti eljárással analóg módon metil-hexahldro-l,3-dloxo1H-1,2,4-tr iazolo.· 1,2-aj pír idaz ln-5-kar boxllát ot 1-br óm-2-klór-etánnal alkllezünkj metil-2-/2-klór-etil/-2,3,5,6,7,8-hexahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo!1,2-ajpiridazin-5-karboxllátot kapunk. Op.: 94-95 0°.

18. példa

2,3,5,8-tetrahidro-l,3—dioxo-lH-1,2,4-triazolo 1,2-aJ piridazin-5-karbonsav és metanolos sósav reakciójával a 17. példa

1. bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 74 %-os kitermeléssel metil-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4—triazolo[l,2-a pirldazln-5-karboxilátot állítunk elő. Op.: 210-213 0° /metanolból/.

7,92 g /0,033 mól/ metil-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-ólöxo-lH-l,2,

4-triazolo'1,2-a piridazln-5-kaxboxllát és 9 ml 40 %-os formaldehid elegyét gőzfürdőn 4,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárol·jak és a visszamaradó színtelen olajat metil én klór 1 d-hexán-e légyből kristályosítjuk. 3,97 g /50 %/ metil-2-/hidroxi-met11/-2,3,5,8-tetrahldxo-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo ^;l,2-aj'plrldazln-5-karboxllátot kapunk. Op.: 123-125 0 ·

-17180159

A met il-2~/hidroxl-met 11/-2,3,5,8-tetrahldr o-l,3-dioxo-1H-1,2,4-trlazolo 1,2-a piridazin-5-karboxllátot a következőképpen la előállíthatjuk: _

2,5,5,8-tetr ahidro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr1az oldl,2-a'pír idaz in-5-kar bonsavat a fenti módon formaldehiddel reagáltatunk. 44 %-os kitermeléssel 2,3,5,8-tetrahidro-2-/hidroxl-metil/-l,3-dioxo-lH-1,2,4-trlazolo;1,2-a/pirldazln-5-karbonaavat kapunk. Op.: 175-178 C°./izopropanolból/. A kapott savat éteres oldatban dlazometánnal épzterezzük. A kapott metll-2-/hidroxl-met11/-2,3,5,8-tetrahidr o-l,3-dioxo-lH-1,2,4-tr lazolof 1,2-a) pír idazin-5-karboxllát 123-125 0°-on olvad.

5,97 g /0,017 mól/ metil-2-/hidroxl-metll/-2,3,5,8-tetrahldr o-l,3-dloxo-lH-1,2,4—tr1azolo i1,2-aίplr idazln-5-kar boxilát 300 ml vízmentes éterrel képezett azuszpenzlójához 0 C°-on részletekben 3,49 g /0.017 mól/ foszfor-pentakloridőt adunk. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú klorofoxm-etilacetáteleggyel eluáljuk. 3,24 g /76 %/ metll-2-/klór-metil/-2,3,5,8tetrahldro-1,3-dioxo-lH-1,2,4—triazolo¹ 1,2-a'pírIdazin—5—kar— boxilátot kapunk. Op.: 164-165 0°.

19· példa

6,19 g /0,023 mól/ 5-karboxl~2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH-l,2,4—triazolo 1,2-a) plridazin-2-proplonsav és 115 ml 40 %-os vizes hidrogén-bromid oldatához 23 ml /kb. 0,23 mól/ ’ 30 %-os hldrogénper oxldot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át kb. 5 C°-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot aceton éa éter elegyéből kristályosítjuk. 3,63 g /57 %/

6,7-áibr óm-5-kar b oxl-hexahidr o-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr iaz olo d, 2-aJpiridazin-2-propionsavat kapunk. Op.: 221-222Co,

20. példa

7,14 g /0,024 mól/ metil-5-/metoxl-karbonil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-1,2,4-1r i az olo'1,2-a pir idaz in-2-pr opi onát, 7,63 g /0,024 mól/ higany-acetát, 3,94 g /0,048 mól/ vízmentes natrlum-acetát és 60 ml jégecet elegyét 5 órán át 100 C°-on melegítjük. A kapott oldatot a kiváló higanyról dekantáljuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloriddal többször extraháljuk, majd a metilén-kloridős extraktumokat bepároljuk. Világosaárga olaj alakjában a metil-7-&cetoxi-2,3,5,8-tetrahldxo-5-/metoxi-karbonil/-1,3-áioxo-IH-l,2,4-triazolof1,2-a' piridaz ln-2-pr opi onát és a metil-7-acötoxl-2,3,7,8-tetrahidro-5-/met oxi-kar bon11/-1,3-di oxo-lH-1,2,4-tr iazolo i1,2-aJ pir idaz in-2-proplonát keverékét kapjuk. Kitermelés: 7,8 g /91 %/.

2,8 g /0,0078 mól/ fenti keveréket 20 ml jégecetben oldunk és 400 mg ródium-aluminium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, a terméket kovasavgélen kromatografáljuk és 95:5 arányú kloroform-metanol-eleggyel eluáljuk. i,35 g /48 %/ metll-7-acetoxlhexahi dr 0- 5-/me t oxi-kar b on 11/-1,3-di oxo-lH-1,2,4-triazolo il, 2-a piridazln-2-propionátot kapunk sárga olaj alakjában.

A kapott termetet 20 ml 6 n sósavval 100 C°-on egy órán át hidrollzáljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot acetónból kristályosítjuk. 0,82 g /69 %/ 5-karboxi-hexahidro-7-hidroxl-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolori,2-a/piridazin-2-pro18

-18180159 plonsavat kapunk. Op.t 182-185 C°.

21. példa

A/ 0,1 mól 2-/2-klór-etil/-2-5,5,8-tetrahldro-l,5-<iioxo-IH-l,2,4-triazolo 1,2-a;pírldazln-5-karbonsav 500 ml dloxánnal vagy metilén-kloriddal képezett oldatához 12 ml tömény kénsavat, majd 500 ml lzobutént adunk. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel kirázzuk. Az éteres extraktumokat 10 %-os natrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott tereier-butll-2-/2-klór-eti1/-2,5,5,8-tetrahidro-l,5dioxo-lH-1,2,4-triazoloJ1,2-a/ pirldazin-5-karboxilát 87-88 C°on olvad.

B/ 5 millimól 2-/2-kló.r-etil/-*2,3,5,8-tetrahidro-l,5-dloxo-lH-1,2,4—triazoloil,2-a/piridazln-5-karbonsav, 40 ml vízmentes éter és 1,18 g /5,5 millimól/ foszfor-pentaklorld szuszpenzióját 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. majd a kívánt savkloridot 55 ml tercier-butanolban felvesszük és 2 ml /16 millimól/ Ν,Ν-dimetll-anilinnel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és 2 n sósav között megosztjuk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal, majd telített nátrlum-hiarogénkar bonát-oldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott texcler-buttl-2-/2~klór-etil/-2,5,5,8~tetr ahidro-l,5-dioxo-lH-l,2,4-tr1azoloi 1,2-a'pi x i daz in-5-karboxilát 87-88 C°-on olvad.

Az előző bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon metll-5-karboxl-2,5,5,8-tetrahldro-l,5-dioxo-lH-l,2,4-triazolo /_l,2-a/plrldazin-2-pr oplonátból metll-2,5,5,8~tetrahidro-5~/teroier-butoxi-karbonll/-l,5~áloxo-lH-l,2,4-triazoloi 1,2-aj¹ piridazln-2-propionátot állítunk elő. Op.I 77-78 C.

C/ A 17· példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 5-karboxl-2,5,5,8-tetrahidro-l,5-dloxo-lH-l,2,4-trlazolo'1,2-a¹pixidazin-2-propionaavból metil-2,5,5_t8-tetrahi dr o-5-/me t oxí-kax bon11/-1,5-dioxo-lH-1,2,4-t r i az olo/1,2-a'pirldazin-2-propionátot állítunk elő. Op.: 91-92 C°.

D/ 5-karboxl-2,5,5,8-tetrahidro-l,5-dloxo-lH-l,2,4-triazolo/1,2-a'píridazin-2-propionsav vizmentes éterrel képezett szuszpenzióját kis feleslegben vett éteres dlazometán-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 2 óra múlva 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metanolom átkristályositása után kapott metil-2,

5,5,8-t etr ahldr o-5-/met oxl-karb on11/-1,5-di oxo-lH-1,2,4-t rlazolon,2-ajplridazln-2-propionát 91-92 C°-on olvad.

22. példa

Me 111-5-kar b oxi-2,5,5,8-t e t r ahl dr o-l,5-dloxo-lH-1,2,4-trlazoloíl,2-aJpiridazln-2-proplonát metanolos oldatát 1.1 ekvivalens 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 2 órán át szobahőmersékxeten keverjük. A reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyltjuk és szárazra pároljuk. A maradékot aoetonltrillel extraháljuk· Az extraktumok bepárlása után kapott 5-kaiboxl-2,5,5,8-tetxahidro-1,5-dioxo-lH-l, 2,4-tr iaz oloí 1,2-a] pír idaz ln-2-pr oplons av 172-175 Co-on olvad /acetonltrllből/.

-19180159

A fenti eljárással analóg módon a megfelelő észterek elazappanos 1 táaával az alábbi kaebonaavakat állítjuk elő:

/+/-5-karboxl-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2.4-triazolo’1,2-a -piridazln-2-proplonaav, op.: 172-175 G°,'^jáO » ~ 35 c +1243° /0=0,5,metanol/j /-/-5-kar boxi-2, 3₁5,8-tetrahidr o-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr iazolo 1,2-a -piridazin-2-propionsav, op.: 172-175 C°,r<y s 20 -1245° /0=0,5, metanol/, ^L ' 365

2-/2-klór-e t i1/-2, 3,5,6,7,8-he xahidro-l,3-di oxo-lH-1,2,

4-triazolo_>l,2-aJplridazln-5-fcarbonsav, op.: 151-152 0°;

5-karboxl-2,5,6,?,8-hexahidxo-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a,'-píridazin-2-ecetsav, op.: 224-226 0°,

23· példa

Az l.pálda D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon metil-3,5-dioxo-l,2,4-trtazolidin-4-propionát éa hexa-2,4-dl én-diaav-dimetilész tér klóroform-dioxán-elegyben végrehajtott reakciójával 44 %-oa kitermeléssel dimet11-2-/2-metoxikarbon 11-et11/-2,3,5,8—tetrahldro-l,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo ^rl, 2-a_<Jpiridazln-5,8-dikarboxilátot állítunk elő. Op.: 139-1^1 0° /metanolból/.

A fenti vegyületet 6 n sósavval 100 C°-on 4 órán át hidrollzáljuk. Az oldat bepárlása után 72 %-os kitermeléssel higroszkópos szilárd anyag alakjában 2-/2-karboxl-etil/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3~dloxo-lH-1,2,4-triazol/l,2-aj píridazin-5,8-dikarbonsavat kapunk.

24. példa

Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-et11/-1,2.4-tr5azelidin-3,5-dion és 5-feBil-penta-2,4-diénsav reakciójával 75 %-os kitermeléssel cisz-2-/ 2-klór-etil/~2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dloxo-8-fenil~lH-l,2,4-tria· zolo’l,2-a'piridazin-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 20é—205 0° /acetonltrilből/.

25. példa

Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etil/-1.2,á-triazolidin-3,5-dion és 5-fe~ nil-penta-2,4-dlén-sav-etileszter reakciójával 83 %-os kitermeléssel etil-cla Z-2-/2-klór-et i1/-2,3,5,8-tetr ahi dr o-l.3-di oxo-8-fenll-lH-l,2,4-triazolo’ 1,2-aJ pir idazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.t Í3O-I3I 0° /etanolból/.

12,72 g /0,035 mól/ fenti vegyület és 2,87 g /0,035 mól/ vízmentes nátrlum-aoetát 100 ml acetonnal képezett elegyét 4 órán át viaszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az aceton eltávolítása után kapott maradékot kloroform és viz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szálfát felett szárítjuk és bepároljuk; a kapott etil-transz-2-/2-klór-et11/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-8-fenil-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a plridazln-5-karboxllát 117-119 C°“^{on olvad} /voluolbol/. Kitermelés: 81 %.

A fenti vegyületet 6 n sósavban 100 C°-on 4 órán át hid— rollzáljuk. A kapott oldatot bepároljuk. így tranaz-2-/2-klór-etl1/-2,3,5,8-t etr ahidr o-l,3-dlοχο-8-feniI-lH-1,2,4—t r iaz olo

-20180159

1,2-a pírtdazln-5-karbonsavat kapunk. Op.: 141-143 0°. Kitermelés: 80 %.

26. példa

12,08 g /0,036 mól/ oisz-2-/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-8-fenll-lH-l,2.4-triazolon,2-aJ pirldazin-5-karbonsav 180 ml metanollal képezett lehűtött oldatát 2,37 g /0,036 mól/ kálium-hldroxid és 15 ml metanol oldatával elegyítjük. A metanol eltávolítása után kapott maradékot 150 ml dimetll-szulfoxldban felvesszük. Az oldatot 4,91 g /0,043 mól/ káli um-tlo-aoeüáttal elegyítjük és 20 órán at 80 C°-on keverjüki A lehűtött elegyet 150 ml vízzel hígítjuk és éterrel kirázzuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat szokásos módon diazometannal kezeljük. A kapott sárga olajat kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú kloroform-etil-acetát-eleggyel eluáljuk. J,8 g /27 %/ metil-transz-2-/2-aoetll-tio-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-diοχο-8-íenil-lH—1,2,4-triazolo-/,l,2-a 'píridag Ιλί zwl l + rx +* /rxrx · *1 ΓΊΊ _Ί íAO 0+41οαα+ΑΉΗ0Ί/ áfl _ 1 ff n ·’/

-dioxo-8-fenil-lH-l,2,4-triazoloil,2-aJplrldazin-5-karboxiXátot kapunk szinteden olaj alakjában.

Me t i 1—t r an s z -2 -/2-ac etlltio-e t: 11/-2,3,5»8-tetrahidro-l.3-dioxo-8-fenil-lH-1,2.4-txlazoloíl ,2-aJ pír idazin-5-karboxilatot 2 n sósavval 3»5 órán át 100 0°-on hidrollzálunk. A kapott oldat bepárlása után 43 %-os kitermeléssel transz-2,3,5,8-^etr ahidr o-2-/2-mer kapt o-e t i 1/-1,3-di οχο-8-f en i 1-1II-1,2,4-1 r i az olo £l,2-a/piridazin-5-karbonsavat kapunk. Op.: 153-1540°.

27· példa

A/ 4,73 g /0,013 mól/ etll-olsz-2-/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-8-fenil-lH-l,2,4-triazoloLl,2-aJpixidazln-5-karboxllátót 300 ml etanolban 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szürletet hepároljuk. 3,13 g /66 %/ etil-2,

3,5,6,7,8-hexahi dr o-2-/2-kiór-e 111/-1,3-di οχο-8-f eni1-1H-1,2,4trlazolo/1,2-a pirldazin-5-karboxllátot kapunk. Op.: 87-89 C^ö /etanólból/.

B/ 3»6 g /0,01 mól/ fenti termék és 1,37 g /0,012 mól/ kállum-tio-acetát 160 ml aoetonnal képezett elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az aoeton eltávolítása és a maradék viz és etilacetát között történő megosztása után a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,5 g /85 %/ etil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-2-/2ac et1111o-et i1/-1,3-di οχο-8-f en i1-1H-1,2,4-tr i az oloül,2-a? pír 1dazin-5-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában.

C/ A fenti vegyületet 2 n sósavval 4 órán át 100 C°-on hidrolizáljuk. Ily módon 77 %-os kitermeléssel 2,3,5,6,7,8-hexahid r o-2-/2-mer kapt o-e 111/-1,3-di οχο-8-fen i1-1H-1,2,4-triazolo /1,2-a/pírldazin-5-karbonsavat kapunk.

28. példa

Az 1 példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etil/-l,2,4-trlazolldin-3,5-üion és 5-/4— klórfenil/-penta-2,4-dlén-sav-etilészter reakciójával 85 %-os ki-” termeléssel etil-2-/2-klór-et11/-2,3,5,8-tetrahidro-8-/4-klór21

-211801Β9 feni1/-1,3-dioxo-lH-l,2,A-triazolo,^rl,2-a^;píridazln-5-karboxilátót állítunk elő. Op.: 126-127 C° /kloroformból/.

A kapott vegyületet a 26. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és 80'%-os kiterme- léssel éti1-2-/2-klór-eti1/-2, 3»5»θ»7»8-hexahidro-8-/4-klór-fenil/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolc/1,2-a .'piridazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.í 111-112 0° /etanolból/.

A kapott vegyületet a 26. példa B/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon kálium-tio-acetáttal reagáltatjuk. Ily módon 46 %-os kitermeléssel világossárga olaj alakjában etll-2-/2-acetil-tio-etil/-2,3,5_í6»7,8-hexahidro-8-/4-klór-fen Í1/-1,3-dioxo-lH-l,2,^i—tr iazolo/ 1,2-a;píridazin-5-karboxilátót állítunk elő.

A kapott vegyületet 12 órán át 100 C°-on 2 n sósavval hidrolizáljuk. Ily módon 80 %-os kitermeléssel 8-/4-klór-feni1/-2, 3,5»6 . 7,8-hexahidr o-2-/2-mer kapi; o-e t i 1/-1,3-di oxo-lH-1,2,4- tr i azolo!l,2-a pirldazln-5-karbonsavat kapunk. Op.: 189-190 0°,

29· példa

Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etll/-l,2,4-triazolidln-3,5-dlon és 5-/4—metoxi-tfenil/-penta-2,4-dién-sav-etllészter reakciójával az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 70 %-os kitermeléssel etil-cisz-2-/2-klór-et11/-2,3,5,8~tetrahidro-8-/4-metoxi~fenll/1,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo/1,2-a;pir idazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.1 110-112 0° /etanolból/.

A kapott vegyületet 6 n sósavval 10 órán át 100 0°-on hidrollzáljuk és 30 %-os kitermeléssel cisz-2-/2-klór-etil/-2,3,5> 8-tetrahldro-8-/4—metoxi-fenll/’-l,3-dioxo-lH-l,2,4-tr iazolofl, 2-alplridazin-5-karbonsavat állítunk elő. Op.í 158-161 0° /etilacetat-hexán-elegyb 01/.

30. példa

Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etil/-l,2,4— triazolidin-3,5-dion és 5-/4—nitro-fenil/-penta-2.4-dién-sav-etilészter reakciójával 75 %-os kitermeléssel etil-olsz-2-/2-klór-etil/-2,3»5f8-tetrahidro-8-/4-nltr o-f enil/-l, 3-dioxo-lH-l ,2,4-tr iazolo /1 ,2-a?piridazin-5-karboxllátot állítunk elő. Op.: 142-143 C° /toluolból/.

A fenti vegyületet 6 n sósavval 100 C°-on 12 órán át hidrolizáljuk. Ily módon 34 %-os kitermeléssel cisz-2-/2-klór-e111/-2,3,5,8-t e t r a-hldr o-8-/4-ni t r o-fen i1/-1,3-di oxo-lH-1,2,4-triazoloí1,2-aJpiridazin-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 1921¼ C° /etilacetátból/.

31. példa

Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon l,2,4-triasolidin-3,5-dion és 5-f®Ell-penta-2,4-dlén-savetilészter reakciójával 81 %—os kitermeléssel etil-2,3,5,8-tet— r ahldr o-l,3-di οχο-8-fen i1-1H-1,2,4-tr i az olo11,2-aJpir1daz in-5-karboxilatot állítunk elő. Op.: 196-197 0° /etanolból/.

A fenti vegyületet a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon formaldehiddel reagáltatva 60 %—os kitermeléssel éti1-2-/hi dr oxi-me t i1/-2,3,5,8-1 e t r ahi dr o-l,3-diοχο-8-fenil-1H-1,2,4—triazolorl,2-ajpiridazln-5-karboxllátót állítunk elő. Op.» 129-133 0° /etilacetát-hexán-elegyből/.

-22180159

A kapott vegyületet a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon foszfor-pentaklorlddal reagáltatva 73 %-os kitermeléssel éti1-2—/klór—met11/-2,3,5,8-tetrahidro-1,3—dioxo—8-f e— nll-1,2,4-triazolo 1,2-a plridazln-5-karboxilátot állítunk elő. Op^t 145-146 C° /etilacetatból/.

A kapott vegyületet a 26. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezve 64 %-os kitermeléssel e 111-2-/kiór-me 111/-2,3,5,6,7,8-hexahi dr o-l, 3-diοχο-8-fenil-1H-1,2,4-triazolo'1,2-a píridazln-5-karboxilátót állítunk elő. Op.: 104-106 C° /etilacetát-hexán-elogyből/.

A kapott vegyületet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon kálium-tlo-aoetáttal reagáltatva 80 %-os kitermeléssel halványsárga olaj alakjában etil-2-/acetiltio-metil/-2,

5.5.6.7.8- hexa-hldr o-l,3-dioxo-8-fen11-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a] piridazin-5-kaxboxilátot állítunk elő.

A fenti vegyületet 2 n sósavval 100 C°-on 2,5 órán át hidrolizáljuk. A kapott oldatot bepároljuk és 81 %-os kitermeléssel 2,3,5,6,7,8-hexahi dr o-2-/mer kapt o-me 111/-1,3-di οχο-8-fenil-1H-1,2.4-triazolo 1,2-a píridazin-2-karbonsavat kapunk. Op.: 85-86 C /bomlás/.

52. példa

440 mg metil-2-/aoetil-tio-metil/-2,5,5,8-tetrahidro-l, 3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo/1,2-a'pir1dazin-5-karboxilát, 5 ml metanol és 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét nitrogén-atomoszférában 2 órán át 20 C°-on keverjük. A kapott oldatot megsavanyitjuk, nátrium-klóriddal telítjük és kloroformmal kirázzuk, A kloroíormos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetát és hexán elegyéből történő átkristályositás után 220 mg /62 %/ 2,5,5,8-tetrahidro-2-/merkapto-metil/-1,5-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a oirldazin-5-karbonsavat kapunk. Op.: 185-187 C ·

35« példa

Met11-2,5,5,8-tetrahidro-2-/5-klór-pr0PÍ1/-1,5-dioxo-lH- l,2,4-tríazoloCL,2-a/piridazin-5-karboxllatbol a 10. példában ismertetett eljárással analőg módon 40 %-os kitermeléssel olaj alakjában met11-2,5,5,8-tetrahidro-2-/5-acetilt1o-propil/-1,3dioxo-lH-1,2,4-triazolo/1,2-a/piridazin-5-karboxllatot állítunk elő.

A 32 példában ismertetett eljárással analóg módon metil-2,5,5»8-tetrahidro-2-/3-acetiltio-propll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a piridazin-5-karboxilátból 55 %-os kitermeléssel

2.3.5.8- te tr ahídr o-2-/5-mer kapto-propi1/-1,3-di oxo-lH-1,2,4-triazolo/l,2-a/piridazln-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 119121 0° /etlíacetat-hexán-elegyből/.

34. példa

A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-2-/klór-met11/-2,3,5,8-t etr ahidr o-l,3-dloxo-lH-l,2,4-tr iaz olo ⁷1,2-a'plrldazin-5-karboxilátból kiindulva metll-2-/klór-metil/-2,3,5,6,7,8-hexahldr o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-tr iaz olo 1,2-a'pir idazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.: 125-127 C°.

A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon metil—2—/klór-met11/-2,3,5,6,7,8-hexahi dro-l,3-di οχο-ΙΗ-1,2,4-tr iazolo ,'l,2-a<pirldazln-5-karboxilátból kiindulva 37 %-os kitérme23

-23180159 léssel me ti l-2-/acet llt 1 o-met 11/-2,3,5,6,7, 8-hexahidro-l, 3-dioxo-lH-1,2.,4-tilazolo 1,2-a píridazin-5-karboxilátót állítunk elő. Op.: 100-102 0° /erilaoetát-hexán elegyből/.

Λ 32. példában ismertetett eljárással analóg módon metll-2-/ace t1lt1-raet 11/-2,3,5,6,7,8-hexahldro-l,3~dl oxo-lH-1,2.4-triazolo 1,2-a piridazln-5-karboxilátból 2y %-os kitermeléssel

2,3,5,6,7,8-hexahldro-2-/merkapto-met11/-1,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo 1,2-a.'plrldazin-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 157,5-

158,5 C°/etilaoetát-hexán-elegyből/.

Az alábbi példában /1/ általános kéjpletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

35· példa

A gyógyszergyártás önmagukban összetételű tablettákat készítünk:

Komponens /1/ általános képletű vegyület Laktóz

Kukorloakeményltő

Talkum

Magnézlum-sztearát ismert módszereivel alábbi

Mennyiség, tablettánként

10,0 mg

125,0 mg

75,0 mg

4,0 mg

1,0 mg

36. példa

A gyógyszergyártás önmagukban összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens /1/ általános képletű vegyület Laktóz

Kukorloakeményltő

Talkum összsúly: 215,0 mg

Ismert módszereivel alábbi

Mennyiség, kapszulánként

25,0 mg

150,0 mg

20,0 mg

5,0 mg összsúly:200,0 mg

Szabadalmi Igénypontok

Claims (12)

1. Szabadalmi Igénypontok

   1/ Eljárás /1/ általános képletű trlazolo-plrldazin-származékok /mely képletben

   A jelentése adott esetben kis szénatomszárni alkilcsoporttal helyettesített metllén-, etilén- vagy propiléncsoport}

   R^ jelentése halogénatom, karboxil-, kis szénatomszámu alkoxl—karbonll-, amino—karbonil-, hidroxi-amino—karbonil—, hid— razino—karbonll-, merkapto—, kis szénatomszámu alkanoil-tio— vagy fenil-/kls szénatomszámu/-alkll-tlo-csoport} jelentése hldroxll-, kis szénatomszámu alkoxi,- vagy amino— osoport}

   R^ és R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy R⁵ hidrogénatomot és r4 hidroxllosoportot képvisel}

   -24180159 q

   R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámu alkilcsoport, adott esetben halogén-, nitro- és/vagy kis szénatomszámu alkoxi-helyettesitett fenilcsoport, vagy kis szénatomszámualkoxi-karbonil-csoport és amennyiben R^ és R^ egyaránt hidrogénatomot képvisel, a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő további szén-szén-kötést jelent, egyébként a 6,7-helyzetben csak egyes kötés van és az /1/ általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói előállítására, aszal jellemezve, hogy a/ R¹ helyén halogénatomot karboxll-, vagy kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoportot éa a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R-es R5 jelentése a fent megadott s R^és R^ hidrogénatom, valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben Rⁱ⁰ jelentése halogén-atom, karboxll- vagy kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport és A jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk /mely képletben R^ éa R·³ jelentése a fent megadott/; vagy b/ R¹ helyén kis szénatomszámu alkanoil-tio- vagy fenll/kis szénatomszámu/-alkil-tio-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R², R , R⁴, R^ és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben mega-, dott/, valamely /la/ általános képletű vegyületet /mely képletben R·*·¹· jelentése halogénatom és A_} R , R-⁵, R⁴, R-³ és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ valamely /IV/ általános képletű vegyülettel /mely képletben Rö jelentése kis szénatomazámu alkanoil- vagy fenll-/kis szénatomszámu/-alkll-csoport/ vagy egy R° helyén kis szénatomszámu alkanoilcsoportot tartalmazó /ϊν/ általános képletű vegyület alkálifémsójával reagáltatunk; vagy o/ R^· helyén merkaptocsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, r2, R , R , R^ és a szaggatott vonal jelentess a tárgyi körben megadott/, valamely /Vo/ általános képletű vegyülétből /mely képletben A, R², B*, R° és a szaggatott vonal jelentése a b/ eljárásnál megadott/ az R⁶ csoportot lehasltjuk, éspedig egy kis szénatomszámu alkanoilcsoportot előnyösen vizes alkalifém-hidroxid-oldattal, vagy vizes ammónium-hidroxld-oldattal, vagy a megfelelő alkálifém-alkoholát je?Lenlétében kis szénatomazámu alkanollal, vagy ásványi savval 100 C° körüli hőmérsékleten történő reagáltatássál; illetve egy fenil /kis szénatomszámu/-alkil-csoportot előnyösen nátriummal és folyékony ammóniával történő kezeléssel; vagy d/ R¹ helyén amino-karbonil-hidroxi-amlno-karbonil- vagy hldrazlno-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek ,előállítása ssstén /mely képletben A, R², R^, r5 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/, valamely /Ic/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, R, R , R^, R^ és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott és R^-2 jelentése kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport/ valamely /V/ általános képletű vegyülettel /mely képletben T jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy amino-csoport/ vagy valamely hidroxilamln-savaddioiós sóval reagáltatunk, mimelett a

   -25180159 ρ

   fenti reakcióbanaz I? helyén levő kis szénatomszámú alkoxicsoport - a tercier butoxicsoport kivételével - is reakcióba léphet az /V/ általános képletű vegyülettel; vagy e/ R¹ helyén halogénatomot, karboxil-, amino-karbonii-, kis szénatomszámú alkoxl-karbon droxi-amino-karbonil- vagy hidrazino-karbonil-csoportot, R^J és R⁴ helyén hidrogénatomot és a 6,7-helyzetben egyeskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R2 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott/, a megfelelő, a 6,7-helyzetben kettős kötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük; vagy f/ val^mel^ /VI/ általános képletű vegyületet /mely képletben R , R-⁷, R^1-, R·⁷ és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/ egy /VII/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk /mely képletben Rl és A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése kilépő csoport - előnyösen halogénatom -/; vagy .

   g/ A helyén metiléncsoportot, R helyén halogénatomot és R^ helyén kis szénatomszámú alkoxi- vagy aminöcsoportót tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben R^, ^s _a azaggaüott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/, valamely /VIII/ általános képletű vegyületet fent megadott és R^^u jelentése kis szénatomszámú alkoxi- vagy aminocsoport/ halogénezünk, előnyösen foszfox-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-tribromiddal vagy tionil-kíorIddal történő reagáltatással; vagy

   7 ZL h/ R^J és R^ helyén halogénatomot és a 6,7-helyzetben egyeskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, RÍ , R² és r5 jelentése a tárgyi körben megadott/, a megfelelő, a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ altalános képletű vegyületet hidrogénperoxld jelenlétében valamely hidrogén-halcgenlddel reagáltatjuk;vagy z , L· , *l/ R helyén hidrogénatomot es R helyen hidxoxilcsopor- képletü vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R¹·, R² és R-⁷ jelentése a tárgyi körben megadott/, valamely /XI/ általános képletű vegyületet /ahol A, Rl, R² és R-⁷ jelentése a fent megadott/ hidrolizálunk; vagy j/ R^ helyén kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot és/vagy R² helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó'. /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /ahol A, R3, RÜ r5 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/, a megfelelő, Rl helyén karboxilcsoportot és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /ahol A, R^, r\ r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ észterezzűk; vagy k/ R² helyén hidroxilcsoportot és/vagy R¹ helyén karboxilosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /ahol A, r3, r\ és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/, a megfelelő, R^ helyén kis szén26

   -26180158 atomssámu alkoxlosoportot és/vagy R¹ helyén alkoxl-karbonll-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /ahol A, r5 p4 _r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ valamely savval vagy bázissal kezeljük; majd kivánt esetben egy kapott racemátot az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk; és/vagy kivánt esetben az /1/ általános képiétü karbonsavak sóinak előállítása esetén, egy /1/ általános képletű karbonsavat gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk. /Elsőbbség» 1979, julius 2?./
2. 2/ Az 1, igénypont szerinti a/-f. vagy h/-k/ eljárás foganatosítás! módja A helyén etllénosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol Rl, r2, r3, r4, r5 és a szaggatott vonal jelentése az 1, igénypontban azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség» 1979. julius 2?./
3. 3/ Az 1. igénypont szerinti a/. o/-f/, h/, 1/, k/ eljárás vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Rl helyén karboxil-hidroxi-amlno-karbonil- vagy merkapto-osoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol A, R2, r3, R4_f p5és a szaggatott vonal jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzak.

   /Elsőbbség» 1979» julius 23·/
4. 4/ Az 1. igénypont szerinti a/-f/, h/, 1/, k/ eljárás, a 2. vagy 3. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítás i módja R² helyén hldroxilosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol A, R¹, R>, R⁴, R5 és a szaggatott vonal jelentése az 1., 2. vagy 3· igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   /Elsőbbség» 1979. julius 23·/
5. 5/ Az 1. igénypont szerinti a/-d/, f/ g/, j/, k/ eljárás vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosltásl módja a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol A, lA, R², r\ R⁴ és r5 jelentése az 1., 2.,3. vagy 4. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   /Elsőbbség» 1979. julius 23·/
6. 6/ Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foga4 natositásl módja R* helyén hidrogénatomot vagy adott esetben halogén-, nitro- és/vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesített fenllcsportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol A, R¹, R², R⁵, R⁴ és a szaggatott vohal jelentése az 1., 2., 3-,4. vagy 5. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   /Elsőbbség» 1979. julius 23·/
7. 7/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2,3,5,8-tetrahldro-2-/2-merkapto-etll/-l,3-dloxo-lH-1.2,4-trlazolo'l,2-a.'píridazln-5-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   180169 /Elsőbbségi 1979· július 23·/
8. 8/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja

   5-kar b oxi-2,3,5,8-te tr ahidxo-l,3-di oxo-lH-1.2,4-triaz olo Γ1,2-aJ pírldazln-2-propionsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   /Elsőbbségi 1979- július 23./
9. 9/ Az 1. Igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2- 2-/N-hldroxi-karbamoll/-etllJ-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo l,2-aJplrldazln-5-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy eTmegfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   /Elsőbbségi 1979» julius 23·/
10. 10/ Az 1. Igénypont szerinti eljárás foganatositási módja

    5-karboxi-2,3,5,8-tet r ahidrο-8-fen il-1,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a piridazin-2-propionsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbségi 1979. julius 23·/
11. 11/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2,3,5,8-tetrahldro-2-merkaptometil-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo/l,2-a'plridazln-5-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbségi 1980. április 22./
12. 12/ Eljárás gyógyászati készítmények, különösen antlhlÍertenziv készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy vaamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, B¹, R², R2, R⁴, r5 és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott/ vagy egy /1/ általános képletű karbonsav gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett addiolós sóját mint hatóanyagot iners szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.

    /Elsőbbségi 1979· julius 23·/

    3 db rajz

    F. k.: Hlm*r Zoltán Oraxágo* Találmányi Hivatal

    70 — OTH — 83.070